DE69534809T2

DE69534809T2 - Verfahren und Vorrichtung zur Messung der Konzentration einer Substanz in einer Lösung

Info

Publication number: DE69534809T2
Application number: DE69534809T
Authority: DE
Inventors: Raymond Milton Edgson; Bo Olde; Lars-Fride Olsson; Arfon Milton Road Goodman-Jones
Original assignee: Gambro Lundia AB
Current assignee: Gambro Lundia AB
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1995-07-28
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2015-07-29
Also published as: EP0772693A1; BR9508456A; AU693233B2; ES2194916T3; DE69534809D1; US6521184B1; EP1182264A3; US6114176A; ATE242338T1; CA2196161C; AU3090695A; EP0772693B1; JP3616644B2; DE69530986T2; CA2196161A1; WO1996004401A1; EP1182264A2; EP1182264B1; DE69530986D1; JPH10504190A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Messen der Konzentration von Harnstoff oder einer ähnlichen Substanz in einer Verbundlösung. Es ist schwierig, die Konzentration des Harnstoffs direkt zu messen, weshalb der Harnstoff durch Urease katalytisch zersetzt wird und die Differenzleitfähigkeit gemessen wird.
Die Lösung ist vorzugsweise eine medizinische Lösung, kann jedoch auch eine biologische Lösung, wie etwa Plasma, sein. Die Erfindung betrifft die Messung der Konzentration von Harnstoff in Verbindung mit einer Dialyse.
STAND DER TECHNIK
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Technik, die im Dokument EP-A2-0 437 789 offenbart ist. Dieses Patentdokument offenbart ein System zum Messen z. B. der Harnstoffkonzentration in einer komplexen Lösung durch Zersetzen des Harnstoffs in Ammoniumionen, wobei das Zersetzen durch Urease katalysiert wird. Es ist schwierig, den Harnstoff direkt zu messen und er muss zuerst in Ammoniumionen umgewandelt werden. Die Änderung der Leitfähigkeit infolge des Beitrags der Ammoniumionen wird mittels einer Leitfähigkeitsmesseinrichtung gemessen.
Im Patent DE-C1-3 900 119 ist ein Harnstoffsensor oder ein ähnlicher Typ beschrieben. Eine Kapillare ist in einem Rohr angeordnet, durch welches Blut geleitet wird. Mittels der Kapillaren wird Plasma aus dem Blut gesaugt und es wird ermöglicht, dass es zu einer Ureasesäule fließt. Die Dif ferenz der Leitfähigkeit vor und nach der Ureasesäule wird gemessen und die Differenz wird mit dem Harnstoffgehalt korreliert. Um die Temperatur in der Messvorrichtung konstant zu halten, wird eine Zirkulation des Dialysefluids in einer geschlossenen Schleife um die Ureasesäule und die beiden Leitfähigkeitsmesszellen bewirkt.
Das Dokument JP-60 165551 offenbart eine ähnliche Anordnung, bei der eine Ionenaustauschersäule verwendet wird, um Elektrolyte durch Anionen-Kationen-Austausch zu entfernen. Auf diese Weise wird die Genauigkeit der gemessenen Werte beträchtlich verbessert, da die relative Änderung der Leitfähigkeit infolge der Tatsache, dass die ursprüngliche Leitfähigkeit niedriger oder nahezu null ist, größer wird. Ferner wird ein Puffer zugesetzt.
Das Dokument US-A-3.930.957 beschreibt einen Harnstoffsensor, bei dem eine organische Pufferlösung zugesetzt wird. Als ein Beispiel kann eine Lösung von 0,05 M Tris-(Hydroxymethyl-)Aminomethan verwendet werden, die durch Zusatz von Glycin auf einen pH-Wert von etwa 6–7 eingestellt ist.
Das Dokument NL-A-8 300 782 offenbart ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Messen von Harnstoff in einem wässrigen Medium, das durch einen ersten Zweig geführt und in einer Heizzone erhitzt wird, um den Harnstoff zu zersetzen und eine erste Leitfähigkeit zu messen. Ein unreagiertes Medium wird durch einen zweiten Zweig geführt, um eine zweite Leitfähigkeit zu messen. Ein Temperaturausgleich des reagierten und des unreagierten Mediums erfolgt in einer Kühlvorrichtung vor den jeweiligen Leitfähigkeitsmessungen. Die Differenzleitfähigkeit zwischen dem reagierten und dem unreagierten Medium liefert eine Angabe der Konzentration des Harnstoffs in den Medium.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Messen der Konzentration von Harnstoff oder einer ähnlichen Substanz in einer Verbundlösung zu schaffen durch heterogene katalytische Reaktion des Harnstoffs oder der ähnlichen Substanz mit Urease oder einem ähnlichen enzymartigen Katalysator in einer Reaktorsäule, um ihn bzw. sie zu zersetzen, und durch Messen der Differenzleitfähigkeit zwischen reagierter Lösung und unreagierter Lösung zum Bereitstellen einer Angabe der Konzentration des Harnstoffs oder der ähnlichen Substanz.
Gemäß der Erfindung werden zwei Leitfähigkeiten mit zwei getrennten Leitfähigkeitszellen gemessen, wovon eine erste Leitfähigkeitszelle in einem ersten Zweig, der die Reaktorsäule enthält, angeordnet ist und eine zweite Leitfähigkeitszelle in einem Zweig, der die Reaktorsäule umgeht, angeordnet ist. Da die Messung der Leitfähigkeit stark von der Temperatur abhängig ist, müssen die Messwerte bezüglich der Temperatur korrigiert werden.
Durch das Anordnen der beiden Leitfähigkeitszellen in enger Nähe zueinander und durch das Leiten der beiden Lösungen durch Wärmeaustauschschlangen in einem Wärmetauscher weisen die beiden Lösungen die gleiche Temperatur auf.
Die vorliegende Erfindung ist gekennzeichnet durch

– katalytisches Zersetzen der Substanz durch ein Enzym;
– Berechnen der temperaturkompensierten Differenzleitfähigkeit mittels einer gemessenen mittleren Temperatur des Wärmetauschers
– Berechnen der Substanzkonzentration.

Weitere Merkmale, Eigenschaften und Vorteile ergeben sich aus den beigefügten Ansprüchen.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung genauer beschrieben.
1 ist eine schematische Ansicht eines Harnstoffsensors;
2 ist eine schematische Ansicht, die 1 ähnlich ist und die Verwendung von zwei parallelen Leitfähigkeitsmesseinrichtungen zeigt;
3 ist eine schematische Ansicht und zeigt Ventile, die ein und dieselbe Messzelle vor bzw. nach der Reaktorsäule ansteuern,
4 ist ein Ventildiagramm, das die Schaltfolge für die Ventile gemäß 3 zeigt;
5 ist eine schematische Ansicht eines Abschnitts von 1 und zeigt die Zuführung von Kohlendioxidgas in eine Probeleitung;
6 ist eine schematische Ansicht eines Abschnitts von 1 und zeigt ein alternatives Verfahren zum Entfernen von Blasen des Kohlendioxidgases;
7 ist eine schematische Ansicht, die 1 ähnlich ist und die Verwendung von zwei Leitfähigkeitsmesseinrichtungen zeigt;
8 ist eine schematische Ansicht, die 1 ähnlich ist und die Verwendung eines Wärmetauschers zeigt;
9 ist eine genaue schematische Ansicht einer bevorzugten Ausführungsform des Harnstoffsensors gemäß der vorliegenden Erfindung;
10 ist eine Schnittansicht durch den Wärmetauscher, der in dem Harnstoffsensor gemäß 9 enthalten ist;
11 ist eine perspektivische Explosionsansicht einer doppelten Leitfähigkeitszelle, die am Boden des Wärmetauschers gemäß 10 angeordnet ist; und
die 12 und 13 sind schematische Ansichten, die 9 ähnlich sind und den Harnstoffsensor während einer Desinfektion zeigen.
BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
1 zeigt einen Harnstoffsensor bzw. eine Harnstoffmesseinrichtung.
Ein Fluid oder eine Lösung, an dem bzw. an der die Messung auszuführen ist, bewegt sich durch eine Leitung 1. Diese Lösung kann eine Dialyselösung sein, die direkt oder indirekt von einer Dialyseeinrichtung kommt.
Eine Probevorrichtung 3 entnimmt eine Teilmenge der Lösung aus der Leitung 1 und transportiert die Probe zu einer Einlassleitung 2. Die Probevorrichtung ist in 1 durch eine Pumpe 6 beispielhaft veranschaulicht.
Eine Ladevorrichtung 4 ist mit der Einlassleitung 2 verbunden, um eine oder mehrere Substanzen zuzusetzen. Das Zusetzen wird in 1 durch eine Pumpe gesteuert.
Die Probelösung wird einer Reaktorsäule zugeführt und kann sich durch diese hindurchbewegen. Die Reaktorsäule kann Urease zum Katalysieren der Zersetzung des Harnstoffs in Ammoniumionen und Bicarbonationen enthalten.
Die Probe wird aus der Reaktorsäule 10 zu einer Messvorrichtung 7 geleitet, die das in der Reaktorsäule zersetzte Produkt misst. Die Messvorrichtung 7 kann eine Differenzleitfähigkeitszelle sein, die die Änderung der Leitfähigkeit vor bzw. nach der Reaktorsäule 10 misst.
Die Probe wird aus der Messvorrichtung 7 zu einer Auslassanordnung 8 geleitet.
Ein Ionenaustauscher kann in der Einlassleitung enthalten sein, um den Anteil von unerwünschten Ionen zu verringern, um dadurch die Genauigkeit der Messvorrichtung zu verbessern.
Die Erfindung betrifft hauptsächlich die Messung von Harnstoff, wobei die Reaktion der Reaktorsäule durch das Zusetzen von Kohlendioxid linear gemacht wird.
Die Löslichkeit des Kohlendioxids wird durch einen hohen Druck verbessert, wobei wenigstens die Leitfähigkeitsmessung bei einem erhöhten Druck stattfinden kann.
Durch Senken der Temperatur erhöht sich die Löslichkeit des Kohlendioxids, was ebenfalls in der vorliegenden Erfindung vorteilhaft angewendet werden kann.
LÖSUNG
Die Verbundlösung, die in der Leitung 1 vorhanden ist und bei der der Anteil einer Substanz gemessen werden soll, ist eine Lösung eines medizinischen und/oder biologischen Typs.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Lösung eine Dialyselösung, deren Harnstoffkonzentration bestimmt werden soll. Eine Dialyselösung enthält Elektrolyte, wie z. B. Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺, Cl^–, HCO₃ ^–, CH₃COO^– in vorgegebenen Konzentrationen und Kombinationen sowie möglicherweise weitere Substanzen, wie etwa Glycose. Wenn die Dialyselösung einen Dialysator durchläuft, erfolgt ein Austausch von Substanzen mit geringem Molekulargewicht zwischen dem Blut auf einer Seite der Membran des Dialysators und der Dialyselösung auf der anderen Seite der Membran. Verschiedene Substanzen bewegen sich dadurch vom Blut in die Dialyselösung, wie etwa Harnstoff, Kreatinin usw. Gleichzeitig bewegen sich bestimmte Substanzen von der Dialyselösung in das Blut, wie etwa Bicarbonationen HCO₃.
Ein weiterer Typ der Lösung, bei dem die vorliegende Erfindung angewendet werden kann, ist Blut, wobei Substanzen mit höheren Molekulargewicht vorzugsweise zuerst separiert werden, z. B. durch eine Membran, woraufhin das Ultrafiltrat, d. h. das Blutplasma analysiert wird.
Weitere Typen von Lösungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Dialyselösungen, die für eine Peritonealdialyse verwendet werden, wobei die abgehende PD-Lösung analysiert wird.
Zusätzliche weitere Lösungen, die analysiert werden können, sind Urin, Schweiß, Tränenflüssigkeit, Speichel oder andere extrazelluläre Flüssigkeiten, die durch die Haut abgesaugt oder auf andere Weise ausgeschieden werden.
Die Lösung in der Leitung 1 kann außerdem eine frische Dialyselösung oder Infusionslösung sein, wobei die Konzentration einer bestimmten Substanz, z. B. Glycose oder Penicillin bestimmt werden soll.
Die Substanzen, von denen die Konzentration in der Lösung bestimmt werden soll, sind vorzugsweise derartige Substanzen, bei denen eine katalytische Zersetzung erforderlich ist, damit sie gemessen werden können, oder insbesondere die Substanzen, bei denen ein pH-Wert in einem engen Bereich liegen muss, d. h. bei denen die Anwesenheit eines Puffers erforderlich ist. Beispiele derartiger Substanzen sind: Harnstoff, L-Glutamin, L-Citrullin, N-Acylaminosäure, Penicillin, L-Asparagin, Cholesterol, Glycose. Es kann bewirkt werden, dass diese Substanzen zersetzt werden oder unter Enzymeinfluss in der Reaktorsäule 10 über bekannte entsprechende Enzyme reagieren. Für eine genauere Bestimmung von geeigneten Kombinationen erfolgt ein Verweis auf die Dokumente EP-A2 0 437 789 und US-A-4 311 789.
Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Harnstoff und Urease beschrieben, sie kann jedoch außerdem auf die oben erwähnten Substanzen sowie weitere ähnliche Substanzen angewendet werden.
PROBEVORRICHTUNG
Aus der Lösung, die sich in der Leitung 1 befindet, wird mittels einer Probevorrichtung 3 eine Probe entnommen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Probevorrichtung eine Pumpe 6, die so angesteuert wird, dass aus der Leitung 1 eine konstante geringe Strömung entnommen wird. Der Probestrom kann im Bereich von etwa 0,1 bis 10 ml/min und vorzugsweise im Bereich zwischen etwa 0,5 bis 5 ml/min, wie z. B. bei 1 ml/min liegen.
Die Vorrichtung zur Probenahme kann außerdem intermittierend angesteuert werden, so dass eine Probe pro Zeiteinheit, z. B. in einem Intervall im Bereich von 5 bis 60 Minuten, z. B. nach jeweils 30 Minuten entnommen wird. Das Volumen der Probe kann dadurch im Bereich von etwa 1 bis 100 ml/Probe und vorzugsweise im Bereich von etwa 5 bis 50 ml/Probe, wie z. B. bei 10 ml/Probe liegen.
In einer Ausführungsform wird die Pumpe in der Probevorrichtung 3 in der Weise angesteuert, dass der Probenstrom zu der Einlassleitung 2 dem Strom in der Lösungsleitung 1 mit einer bestimmten Proportionalitätskonstante proportional ist. Wenn die Lösung in der Leitung 1 z. B. eine Dialyselösung ist, die bei etwa 500 ml/min strömt, wird ein Fünfhundertstel, d. h. etwa 1 ml/min über die Probevorrichtung 3 entnommen. Wenn sich die Strömung in der Leitung 1 ändert, ändert sich auch die Strömung in der Einlassleitung 2. Der Vorteil besteht bei dieser Ausführungsform darin, dass die vorliegende Erfindung dadurch mit der Erfindung kombiniert werden kann, die in der europäischen Patentanmeldung EP 94.102 383.0 offenbart ist. Die Pumpe der Probevorrichtung 3 kann außerdem intermittierend betrieben werden, jedoch jedes Mal in der Wei se, dass die entnommene Probeströmung ein bestimmter Anteil der Lösungsströmung in der Leitung 1 ist.
Die Pumpe 6 kann eine Keramikpumpe mit einer konstanten Verdrängung pro Umdrehung sein und kann vom selben Typ sein, der in dem Monitor GAMBRO AK 100 verwendet wird. Dadurch kann eine sehr genau abgemessene Menge aus der Leitung 1 entnommen werden. Alternativ können eine bekannte peristaltische Pumpe oder ähnliche Pumpen verwendet werden.
Wenn der Inhalt in der Leitung 1 Blut ist, kann die gleiche Technik verwendet werden, die im Dokument DE-C1 39 00 119 beschrieben ist, bei der eine Hohlfaser des gleichen Typs, der in einem Hohlfaserdialysator verwendet wird, für die Probenahme verwendet wird. Der für die Entnahme des Ultrafiltrats, d. h. des Plasmas erforderliche Unterdruck wird durch eine Pumpe erzeugt.
Es ist außerdem möglich, die Probenahme aus einem Behälter, der die zu analysierende Lösung enthält, ausgeführt wird. Dabei ersetzt der Behälter die Leitung 1.
LADEVORRICHTUNG
Die Probe, die mittels der Probevorrichtung 3 entnommen wird, wird zu der Einlassleitung 2 geführt. Ein Zusatz wird möglicherweise in dieser Leitung zugesetzt. In bestimmten Fällen soll der pH-Wert für die Lösung in der Weise eingestellt werden, dass in der Reaktorsäule 10 die gewünschte Reaktion erhalten wird.
In der bevorzugten Ausführungsform ist die zu analysierende Lösung eine Dialyselösung, die Harnstoff enthält und normalerweise einen pH-Wert von etwa 7,4 aufweist. Die Zersetzung in Ammoniumionen bringt eine Erhöhung dieses pH-Wertes mit sich.
Das Dokument US-A-3.930.957 beschreibt den Zusatz eines organischen Puffers in flüssiger Form. Ein alternatives Flüssigpuffersystem, dass verwendet werden kann, ist ein so genannter Phosphatpuffer, der H₂PO₄ ^–/HPO₄ ^2– enthält, das einen pH-Wert von näherungsweise 7 besitzt.
Ein Nachteil eines Puffers in flüssiger Form besteht jedoch darin, dass er sich in der Lösung löst und Ionen hinzufügt und dadurch die Leitfähigkeit der Lösung vor der Reaktion in der Reaktorsäule ändert.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Puffer in Gasform verwendet und zwar Kohlendioxid (CO₂), das mit dem Bicarbonat-Puffer, der in der Dialyselösung bereits vorhanden ist, zusammenwirkt. Dabei wird Kohlendioxid in Gasform von der Ladevorrichtung 4 über die Pumpe 5 zu der Einlassleitung 2 geliefert. Eine genauere Beschreibung erfolgt später.
Die Verwendung von Kohlendioxid als ein Zusatz für die Dialyselösung, die Bicarbonat umfasst, und zur Anwendung beim Messen der Leitfähigkeit ergibt wenigstens zwei Vorteile in Bezug auf einen Puffer in flüssiger Form und zwar, dass der Zusatz von Kohlendioxid keine Volumenänderung und somit keine Verdünnung der Lösung zur Folge hat und dass außerdem das gelöste Kohlendioxid keine inhärente Leitfähigkeit besitzt.
Durch die Verwendung eines Puffersystems in Verbindung mit einer Dialyselösung, die Harnstoff enthält, und insbesondere durch die Verwendung von Kohlendioxidgas kann der pH-Wert so gesteuert werden, dass von der Urease die optimale Wirkung erhalten wird. Gleichzeitig wird ein Ausfällen von Calciumcarbonat vermieden.
REAKTORSÄULE
Eine Ausführungsform der Reaktorsäule 10 ist in 7 gezeigt und umfasst einen zylindrischen Behälter, der das benötigte Enzym enthält. In der bevorzugten Ausführungsform enthält die Säule 10 Urease 11, die mittels Granulat aus Aluminiumoxid 12 gebunden ist. Engmaschige Filter 13, 14 sind am Einlass und am Auslass angeordnet. Die Filter verhindern, dass die Urease und das Aluminiumoxid, wenn sie freigegeben werden, aus der Säule 10 entweichen. Die Filter verhindern außerdem, dass größere Partikel in die Säule eintreten.
Der zylindrische Behälter 10 muss ein ausreichend großes Volumen haben, damit die Substanz, die umgewandelt werden soll, in der Lage ist, für die Zeitdauer mit dem entsprechenden Enzym in Kontakt zu gelangen oder sich diesem zu nähern, damit die Zersetzungsreaktion katalysiert wird. Die Säule ist vorzugsweise so angeordnet, dass die Probelösung, die die Substanz enthält, die Aktivierungsumgebung des Enzyms zu wenigstens 99% erreicht, solange die entsprechende Reaktion katalysiert wird.
Es ist vorzuziehen, die Lösung von unten über einen Einlass 15 zuzuführen und die reagierte Lösung am oberen Ende der Säule über einen Auslass 16 abzuführen. Außerdem ist ein Filter 17 vorgesehen, der einen oberen Abschnitt der Säule 10 trennt, der lediglich Aluminiumoxid 18, d. h. keine Urease enthält.
Es ist klar, dass die Säule 10 in Abhängigkeit von der Substanz, die analysiert werden soll, und dem verwendeten Enzym verschiedene Konstruktionen aufweisen kann. Daher kann die Säule auch horizontal sein oder die Strömung kann umgekehrt verlaufen und sich von oben nach unten bewegen. Es ist außerdem möglich, bei einer intermittierenden Funktion die Probe in die Säule einzuführen und diese so lange in der Säule zu lassen, bis eine Reaktion erreicht wird, woraufhin die Probe zur Analyse und Messung entnommen wird.
In der bevorzugten Ausführungsform sind Protein und Fett in der Dialyselösung enthalten. Es ist erwünscht, Protein und Fett vor oder nach der Säule abzutrennen, wodurch einer der Filter oder beide Filter 13 und 14 einen Doppelfilter enthalten, wobei eine Hälfte des Filters die Aufgabe der Filterung der ankommenden oder abgehenden Lösung und das Zurückhalten der Urease besitzt, während die andere Hälfte des Filters ein Zellulosefilter bildet, der mit Aktivkohle imprägniert ist. In einem derartigen Filter werden organische Moleküle praktisch vollständig absorbiert. Andere Filterentwürfe können außerdem verwendet werden.
MESSVORRICHTUNG
Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ist eine Vorrichtung zum Messen der Konzentration einer Substanz in einer Verbundlösung, wobei die Substanz eine Zersetzung erfordert, um gemessen werden zu können, wobei die Vorrichtung umfasst: eine Probevorrichtung 6 zum Nehmen einer Probelösung, einen ersten Zweig mit einem Mittel 10 zum Zersetzen der Substanz und einer ersten Leitfähigkeitszelle 7a, einen zweiten Zweig mit einer zweiten Leitfähigkeitszelle 7b, ein Mittel zum Aufteilen der Probelösung in eine erste Probelösung und eine zweite Probelösung, ein Mittel zum Leiten der ersten Probelösung durch den ersten Zweig und zum Leiten der zweiten Probelösung durch den zweiten Zweig, einen Wärmetauscher 70, 77 zum Ausgleich der Temperatur der ersten und zweiten Probelösung vor der ersten und der zweiten Leitfähigkeitszelle, ein Mittel 78 zum Messen einer Differenzleitfähigkeit zwischen der ersten Probelösung und der zweiten Probelösung, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfasst: ein Mittel 10 mit einem Enzym zum katalytischen Zersetzen der Substanz durch das Enzym, einen Temperatursensor 110 zum Messen der mittleren Temperatur des Wärmetauschers 70, 77 und eine Berechnungsvorrichtung 78 zur Kompensation einer gemessenen Differenzleitfähigkeit in Bezug auf die mittlere Temperatur und zum Berechnung der Substanzkonzentration. Diese ist in 8 dargestellt.
Die Messvorrichtung 7 hängt von der Substanz ab, die in der Lösung analysiert werden soll. Wenn Harnstoff analysiert werden soll, wird im Stand der Technik eine Messvorrichtung offenbart, die eine auf Ammoniumionen empfindliche Elektrode sein kann, die den Gehalt an Ammoniumionen in der Lösung nach dem Reaktor 10 ermittelt. Eine derartige Messvorrichtung ist in den Dokumenten WO 94/08641 und US-A-4.686.479 offenbart.
Eine weitere Messvorrichtung des Standes der Technik ist eine Messeinrichtung des pH-Wertes oder eine Messeinrichtung für Gas, das freigegeben wird, wie etwa Ammoniak, siehe WO 93/22668.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Messvorrichtung jedoch eine Anordnung zum Messen der Differenz der Leitfähigkeit der Lösung vor und nach der Säule 10.
In 1 befindet sich vor der Reaktorsäule 10 ein Dreiwegeventil 20, durch das die Einlassströmung zu einer Nebenschlussleitung 9 und einem zweiten Dreiwegeventil 23 an der Reaktorsäule 10 vorbei umgeleitet werden kann. Wenn die Dreiwegeventile 20 und 23 in den entgegengesetzten Stellungen zu den Stellungen von 1 sind, bewegt sich die Dialyselösung vor der Säule 10 über die Nebenschlussleitung 9 direkt zu der Messzelle 7 zur Messung der ursprünglichen oder unreagierten Leitfähigkeit der Dialyselösung, d. h. ohne Zersetzung des Harnstoffs. Dann werden die Dreiwegeventile 20 und 23 in ihre in 1 gezeigten Stellungen umgeschaltet, so dass sich die Lösung durch die Reaktorsäule 10 und weiter zur Messzelle 7 bewegen kann, wobei ein Reaktionsleitfähigkeitswert gemessen wird. Bei dieser Ausführungsform wird sowohl für den unreagierten als auch für den reagierten Leitfähigkeitswert vorteilhaft die gleiche Messzelle 7 verwendet.
Um die Messung noch zuverlässiger auszuführen, kann es vorteilhaft sein, eine Verzögerungsleitung 22 mit dem gleichen Volumen wie die Reaktorsäule 10 in die Nebenschlussleitung 21 einzusetzen, wie in 2 gezeigt ist. Die Verzögerungsleitung 22 umfasst vorzugsweise die gleiche Menge Aluminiumoxide wie die Ureasesäule 10, so dass der Beitrag des Aluminiumoxids zur Leitfähigkeit berücksichtigt wird. In der Ausführungsform von 2 werden zwei unterschiedliche Leitfähigkeitszellen verwendet, die jedoch kalibriert werden können, wie später zu sehen ist.
Ein weiteres Verfahren zum Bestimmen der Leitfähigkeit vor bzw. nach der Reaktorsäule besteht darin, eine Messzelle vor und eine Messzelle nach der Säule anzuordnen, wie in 7 gezeigt ist.
Ein bevorzugtes Messverfahren ist in 8 offenbart und beinhaltet, dass die Probelösung in zwei parallele Ströme aufgeteilt wird und Messungen an entsprechenden Strömen mit separaten Messzellen ausgeführt werden, um gleichzeitig die ursprüngliche Leitfähigkeit und die Reaktionsleitfähigkeit zu bestimmen. Es dauert vorteilhaft die gleiche Zeit, bis die Probelösung die entsprechende Messzelle erreicht, so dass die beiden Messungen an näherungsweise der gleichen Probe ausgeführt werden.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die gleiche Messzelle zum Messen der Leitfähigkeit an der gleichen speziellen Probe nicht nur vor, sondern auch nach der Reaktorsäule 10 zu verwenden. 3 zeigt die Reaktorsäule 10 und eine Messzelle 7, die mit mehreren Ventilen 31a, 31b, 32a, 32b, 33, 34, 35 und 36 untereinander verbunden sind. Die Ventile werden gemäß dem Ventilschema von 4 betätigt, wobei O ein offenes Ventil und C ein geschlossenes Ventil definiert. Das Schaltschema hat zwölf Schritte, die mit T1 bis T12 bezeichnet sind. Anschließend wird erneut der gleiche Zyklus verwendet.
Zum Zeitpunkt T1 sind die Ventile 31a, 32a, 33 und 34 offen und die Strömung erfolgt zuerst durch die Messvorrichtung 7 und anschließend durch die Reaktorsäule 10. Diese Position wird während einer verhältnismäßig langen Zeitperiode beibehalten, so dass die Reaktorsäule 10 und die Leitungen mit einer Probe gefüllt werden und eine anfängliche Leitfähigkeit gemessen wird.
Zum Zeitpunkt T7 sind die Ventile in der Weise umgeschaltet worden, dass die Ventile 31b, 32b, 35 und 36 offen sind. In dieser Position fließt die Probe, die zuvor durch die Messvorrichtung 7 in die Reaktorsäule 10 geströmt ist, durch diese Messvorrichtung 7. Außerdem wird diese Position T7 während einer ausreichend langen Zeitperiode beibehalten, so dass von der Messvorrichtung 7 ein zuverlässig gemessener Wert der Reaktionsleitfähigkeit erhalten werden kann.
Auf diese Weise fließt die gleiche Probe oder Fluidmenge zweimal (jedoch in unterschiedlichen Richtungen) durch die Messvorrichtung 7 und hat in der Zwischenzeit die Reaktorsäule 10 durchlaufen. Auf diese Weise kann eine besonders genaue Messung erhalten werden.
Die verschiedenen Schaltschritte T2 bis T6 sowie T8 bis T12 haben die Aufgabe, Druckimpulse zu beseitigen, in Verbindung mit dem Umschalten infolge der Tatsache entstehen, dass die Messvorrichtung 7 während des Schaltvorgangs mit den Nebenschlussleitungen 37, 38 parallel geschaltet ist. Es können natürlich andere Ventilschemen als das in 4 gezeigte Schema verwendet werden. Gleichfalls können die diskreten Ventile 31 bis 36 durch Dreiwegeventile ersetzt werden, die ähnliche Funktionen ausführen. Einem Fachmann ist klar, wie derartige Ventile bei dem Leitweg, der durch die 3 und 4 angegeben ist, geschaltet werden sollten.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Messvorrichtung 7 eine Leitfähigkeitsmesszelle, die die Leitfähigkeit der Lösung misst, die sich durch die Messvorrichtung bewegt.
Die Leitfähigkeitsmesszelle kann von dem so genannten Vierpoltyp sein, bei dem die elektrische Spannung an zwei Speiseelektroden geliefert wird, die in einem Abstand voneinander angeordnet sind. Zwischen ihnen sind zwei Detektorelektroden angeordnet. Die Spannung über den Detektorelektroden wird gemessen und die Spannung, die an die Speiseelektroden geliefert wird, wird in der Weise geregelt, dass die gemessene Spannung konstant ist. Der resultierende Strom wird gemessen und ist zur Leitfähigkeit der Lösung proportional. Durch die Vierpunktmessung wird vermieden, dass Übergangswiderstände zwischen den Versorgungselektroden und der Lösung die Messung beeinflussen. Die Speisespannung ist eine Wechselspannung.
Eine Leitfähigkeitsmesszelle besitzt eine verhältnismäßig starke Temperaturabhängigkeit, aus diesem Grund ist es erforderlich, die Temperatur konstant zu halten und/oder für Temperaturänderungen zu korrigieren, wie später genauer beschrieben wird.
Für Kalibrierungszwecke oder zur Tarierung ist in 2 eine Nebenschlussleitung 24 gezeigt, wobei diese Nebenschlussleitung den Einlass der zwei Leitfähigkeitszellen 7a und 7b miteinander verbindet. Durch das Einschalten dieser Leitung können die Leitfähigkeitszellen so ausgeglichen werden, dass sie den gleichen Messwert liefern. Wenn die Leitung 24 doppelt vorhanden ist, können die Leitfähigkeitszellen für den Vergleich der Messwerte kreuzgekoppelt werden.
AUSLASSANORDNUNG
Die Probe wird von der Messvorrichtung 7 zu einer Auslassanordnung 8 geführt, die in 1 in Form eines Sammelgefäßes gezeigt ist.
Die Probelösung kann alternativ zu einem Ablauf geleitet werden oder in Verarbeitungsrichtung hinter der Probevorrichtung 3 zurück zur Leitung 1 geführt werden.
Wenn die vorliegende Erfindung mit der Erfindung gemäß EP 94.102383.0 kombiniert werden soll, wie oben beschrieben wurde, wird ein zusätzliches Dreiwegeventil 25 verwendet, wobei dieses Ventil in der Nebenschlussleitung 9 (siehe 1) oder hinter der Leitfähigkeitszelle 7b in der entsprechenden Leitung auf der linken Seite in 2 dort angeordnet ist, wo die Lösung die Ureasesäule nicht durchlaufen hat. Um sicherzustellen, dass ein bestimmter Anteil der Dialyselösung in der Leitung 1 durch die Nebenschlussleitung fließt, wird eine separate Pumpe 26 verwendet (siehe 2). Die Lösung wird von dem Dreiwegeventil 25 zu einem separaten Sammelbeutel 27 geführt. Das Volumen der Lösung in dem Sammelbeutel 27 weist somit eine vorgegebene Beziehung zu der Menge der Lösung auf, die sich durch die Leitung 1 bewegt hat, von z. B. 1:500. Ferner ist die Konzentration der Substanzen, die in dem Sammelbeutel enthalten sind, die gleiche wie im Durchschnitt in der Leitung 1. Durch Integrieren der gemessenen Werte für den Harnstoffsensor über die Dialysedauer wird ein Gesamtwert des Harnstoffs erhalten, der mit der Konzentration in dem Sammelbeutel (der auf andere Weise analysiert wird) verglichen wird. Auf diese Weise kann die Funktion des Harnstoffsensors überwacht werden und es wird eine doppelte Sicherheit erreicht. Da der Harnstoff in dem rechten Zweig zersetzt wurde, kann die Lösung, die sich auf dieser Route bewegt hat, nicht für diesen Zweck verwendet werden.
IONENAUSTAUSCHER
In bestimmten Fällen ist es erwünscht, Elektrolyte aus der Probelösung zu entfernen, bevor sie in die Reaktorsäule 10 und die Messvorrichtung 7 geführt wird. Es wird die Differenz zwischen der Leitfähigkeit vor und nach der Reaktorsäule 10 gemessen. Wenn der gemessene Wert vor der Reaktorsäule 10 niedrig oder null ist, wird eine größere Genauigkeit erreicht. Aus diesem Grund kann in der Einlassleitung 2 vor der Reaktorsäule 10 ein Ionenaustauscher vorhanden sein (der nicht gezeigt ist).
Ein derartiger Ionenaustauscher kann einen herkömmlichen Aufbau besitzen, wobei die Ionen gegen entsprechende Wasserstoffionen oder Hydroxidionen, die Wasser bilden, ausgetauscht werden. Ein derartiger Ionenaustauscher kann sehr wirkungsvoll sein, benötigt jedoch gewöhnlich einen großen Raum.
Andere Verfahren können außerdem verwendet werden, um die Elektrolyte in der Lösung vor der Reaktorsäule 10 minimal zu machen oder zu eliminieren. Ein Beispiel ist die Verwendung eines elektrostatischen Verfahrens, bei dem bewirkt wird, dass sich die Lösung in der Einlassleitung 2 an geladenen Elektrodenflächen vorbeibewegt, wobei die geladenen Ionen von den Elektrodenflächen angezogen werden, während die ungeladenen Substanzen, wie etwa Harnstoff, nicht beeinflusst werden.
Zusätzliche andere bekannte Ionenaustauschtechniken können verwendet werden.
HARNSTOFF
Die vorliegende Erfindung ist insbesondere zum Messen der Harnstoffkonzentration in einer Dialyselösung nach einem Dialysator vorgesehen. Die Harnstoffkonzentration in dieser Dialyselösung wird mit dem Harnstoffgehalt in dem Blut, das von dem Dialysator gereinigt wird, in Beziehung gebracht.
Harnstoff wird häufig als eine Anzeige für eine adäquate Dialyse verwendet. Die genaue Angabe, wie die Harnstoffmessung bei der Dialyse mit der Harnstoffkonzentration im Blut in Beziehung gebracht wird bzw. wie diese interpretiert wird, um festzustellen, ob die erforderliche Dialyse erreicht wurde, ist nicht Aufgabe dieser Erfindung und wird im Weiteren nicht beschrieben. Es gibt in der Literatur eine große Anzahl von Artikeln, die diese Fragen erläutern, wobei die Aufmerksamkeit auf die Dokumente EP-A1-0 547 025 sowie WO 94/08641 gelenkt wird.
Die Harnstoffkonzentration kann nicht auf einfache Weise direkt gemessen werden. Wie oben beschrieben wurde, muss die Lösung, die Harnstoff enthält, eine Reaktorsäule 10 durchlaufen, die Urease enthält. Urease ist ein Enzym, das die Umwandlung von Harnstoff in Ammoniumionen gemäß der folgenden Reaktion (1) katalysiert:
Die Ausbeute beträgt praktisch 100%, wenn der Kontakt zwischen dem Harnstoff und der Urease ausreichend wirkungsvoll ist.
Andererseits wird Ammonium in Abhängigkeit von dem pH-Wert der Lösung gemäß der folgenden Gleichgewichtsreaktion (2) in Ammoniumionen umgewandelt: NH₃ + H₂O ⇔ NH₄ ⁺ + OH^– (2)
Wenn die Lösung ein Puffersystem enthält, wie etwa den oben erwähnten Phosphatpuffer, wird diese Gleichgewichtsreaktion (2) bei einem ausreichend niedrigen pH-Wert, der z. B. bei pH = 7 liegt, durch die folgende Reaktion (3) ersetzt: NH₃ + H₂PO₄ ^– → NH₄ ⁺ + HPO₄ ^2– (3)
Mit dem oben erwähnten Phosphatpuffer kann der pH-Wert auf etwa 7 eingestellt werden, wobei die Menge des Puffers, die diesen pH-Wert verschiebt, lediglich eine sehr geringe Menge ist. Auf diese Weise kann durch eine geeignete Wahl des pH-Wertes praktisch das gesamte Ammonium in Ammoniumionen umgewandelt werden. Andere Puffersysteme können außerdem verwendet werden, wie etwa das im Dokument US-A-3.930.957 offenbarte System.
Der Nachteil bei der Verwendung eines Puffers des Phosphatpuffertyps besteht darin, dass er die Lösung verdünnt und zu der Leitfähigkeit vor der Umwandlung in der Reaktorsäule beiträgt, was die Messung der Differenzleitfähigkeit zusätzlich erschwert. Dieses Problem wird im Dokument US-A-3.930.957 behandelt, in dem gepufferte organische Trägerlösungen vorgeschlagen werden, die selbst eine sehr geringe elektrische Leitfähigkeit besitzen und nicht mit dem verwendeten Enzym reagieren.
KOHLENDIOXID
In einer Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorgeschlagen, dass ein Puffersystem, das Kohlendioxid und Wasserstoffcarbonationen (Bicarbonationen) enthält, verwendet wird. Insbesondere bei der Messung der Harnstoffkonzentration in einer Dialyselösung kann ein großer Vorteil erreicht werden. Die Dialyselösung enthält normalerweise Bicarbonat, das gemeinsam mit Kohlendioxid das Puffersystem bildet.
Kohlendioxid reagiert mit Ammonium gemäß der folgenden Reaktion (4): NH₃ + CO₂ + H₂O → NH₄ ⁺ + HCO₃ ^– (4)
Die Reaktion, auf der die vorliegende Erfindung basiert, ist die Summe der Reaktionen (1) und (4), wodurch sich die folgende Reaktion (5) ergibt: (NH₂)₂CO + CO₂ + 3H₂O → 2NH₄ ⁺ + 2HCO₃ ^– (5)
Wie aus der Reaktion (5) klar ist, erhält man aus jedem Harnstoffmolekül zwei Ammoniumionen und zwei Wasserstoffcarbonationen, wobei alle vier Ionen zur Vergrößerung der Leitfähigkeit beitragen. Da Kohlendioxid im Überschuss zugesetzt wird, wird die Reaktion (5) nach rechts verschoben, so dass der Austausch praktisch 100% erreicht. Durch das Zusetzen von überschüssigem Kohlendioxid wird ferner erreicht, dass der pH-Wert für die Lösung verhältnismäßig niedrig ist, wodurch das Ausfällen von Calciumcarbonat verhindert wird.
Wenn der pH-Wert unter einem Wert von etwa 7,5 liegt, beträgt der Austausch in der oben genannten Reaktion etwa 99,5%. Die Reaktionsfähigkeit der Urease ist außerdem im Bereich des pH-Wertes von etwa 6 bis etwa 8 am größten. Wenn gleichzeitig die Verweildauer für die Lösung in der Ureasesäule ausreichend lang ist, wird ein Gesamtaustausch von über 99% erreicht. Dadurch ist ein pH-Wert für die Lösung vorzuziehen, der nach der Ureasesäule zwischen etwa 6 und etwa 8 liegt, wobei ein Wert zwischen 6,2 und 7,4 bevorzugt ist.
Das Kohlendioxid wird mittels der Ladevorrichtung 4 zugesetzt. Ein Verfahren, um Kohlendioxidgas der Probelösung in der Leitung 2 zuzusetzen, ist in 5 genauer gezeigt.
Die Ladevorrichtung umfasst eine mit Druck beaufschlagte Quelle 41 des Kohlendioxids sowie ein Druckreduzierungsventil 42. Das Kohlendioxidgas wird von dieser Quelle mit einem vorbestimmten Druck zu einer Leitung 43 geführt. Die Leitung 43 ist an ihrem unteren Ende mit einem Verbinder 44 versehen, der durch die Wand in die Leitung 2 in die Probelösung führt.
Ein Silikonrohr bzw. -schlauch 45 oder ein anderes gasdurchlässiges Rohr ist mit der Kupplung 44 verbunden, wobei das Rohr in der Leitung 2 im Wesentlichen konzentrisch zu diesem über eine vorgegebene Länge angeordnet ist. Das Silikon besitzt die Eigenschaft, dass Kohlendioxidgas, das in dem Rohr 45 vorhanden ist, durch das Silikonmaterial diffundieren und in die in der Leitung 2 befindliche Lösung abgegeben werden kann.
Die Regelung des Druckreglers 42 wird durch zwei Druckmesser 46, 47 gesteuert, die die Druckdifferenz über das Rohr 45 erfassen. Diese beiden Druckmesser können natürlich in einem Differenzdruckmesser kombiniert sein.
Die Diffusionsgeschwindigkeit hängt von dem Differenzdruck über dem Rohr 45 ab. Durch Anpassen der Länge des Rohrs sowie der Druckdifferenz kann die gewünschte Menge Kohlendioxid in die in der Leitung 2 befindliche Lösung eingeleitet werden. Vorzugsweise wird so viel Kohlendioxid zugesetzt, dass die Probelösung im Wesentlichen gesättigt ist. In diesem Kontext ist normalerweise eine ausreichende Menge des Kohlendioxids eine solche Menge, die in der Reaktion (5) verwendet werden kann, um den gesamten Harnstoff in Ammoniumionen zu zerlegen.
Bei hohen Harnstoffkonzentrationen ist es schwierig, eine ausreichende Menge Kohlendioxidgas zuzusetzen, die sich in der Probelösung auflöst. In diesem Fall kann ein Überschuss von Kohlendioxidgas zugesetzt werden, wobei das Gas in der Probelösung in Form von Mikroblasen oder mehr oder weniger großen Blasen vorhanden ist. Dieses Gas löst sich teilweise in der Probelösung während des Transports zur Ureasesäule und die verbleibende Menge des Kohlendioxidgases wird während der Reaktion in der Ureasesäule verwendet.
5 zeigt ein weiteres Verfahren zum Einleiten von Kohlendioxidgas in die in der Leitung 2 befindliche Probelösung. Wie in 5 gezeigt ist, ist eine mit Druck beaufschlagte Quelle 41 des Kohlendioxidgases vorgesehen. Zusätzlich sind zwei Ventile 49 und 50 vorgesehen, zwischen denen ein Behälter 48 mit einem vorgegebenen Volumen angeordnet ist. Das Ventil 49 verbindet den Behälter 48 mit der Quelle 41 und das Ventil 50 verbindet den Behälter 48 mit der Leitung 2. Zwei Druckmesser 51a und 51b sind über dem Ventil 50 angebracht.
Die Funktionsweise der Ladevorrichtung gemäß 7 ist folgendermaßen. Das Ventil 49 wird geöffnet und Kohlendioxid wird von der Quelle 41 zu dem Behälter 48 geführt, bis der Druckmesser 51a einen vorgegebenen Druck erfasst. Das Ventil 49 wird dann geschlossen und das Ventil 50 wird geöffnet, wodurch der Inhalt des Behälters 48 an die Leitung 2 abgegeben wird.
Wenn der Druckmesser 51a oder 51b einen niedrigen Druck erfasst, wird das Ventil 50 geschlossen und das Ventil 49 wird für ein erneutes Füllen des Behälters 48 geöffnet.
Da das Volumen des Behälters 48 und die Druckdifferenz bekannt sind, kann die abgegebene Menge des Kohlendioxids in der Leitung 2 bestimmt werden.
Das Ventil 50 kann im geöffneten Zustand eine bestimmte Drosselung ausführen, so dass die Abgabe des Kohlendioxidgases bei einer verhältnismäßig gleichmäßigen Geschwindigkeit erfolgt. Durch Regeln des Grades der Drosselung in dem Ventil 50 während seiner Öffnungszeit kann die Menge des Gases, die pro Zeiteinheit abgegeben wird, geregelt werden.
Das Ventil 50 kann außerdem in der Weise betätigt werden, dass eine große Blase Kohlendioxidgas in die Probeleitung 2 geführt wird, so dass die Blase den vollständigen Querschnitt der Leitung 2 füllt. Während des anschließenden Transports zu der Reaktorsäule löst sich die Blase aus Kohlendioxidgas teilweise in der sie umgebenden Probelösung, so dass diese mit Kohlendioxid im Wesentlichen gesättigt wird. Die restliche Menge des Kohlendioxidgases wird schließlich durch den Filter 13 in der Reaktorsäule 10 (siehe 2) fein verteilt, so dass das Kohlendioxidgas in der Probelösung gleichmäßig verteilt ist. Die Einlassleitung 15 sollte deswegen konisch geformt sein, damit die Probelösung über den gesamten Querschnitt der Reaktorsäule 10 verteilt wird. Während des Durchgangs durch die Reaktorsäule 10 wird das Kohlendioxid in der Reaktion (5) verwendet, wodurch der Überschuss an Kohlendioxid verbraucht wird.
Um sicherzustellen, dass kein Kohlendioxid in der Lösung, die die Reaktorsäule 10 verlässt, in Gasform verbleibt, was die folgende Leitfähigkeitsmessungen stören würde, kann die Auslassleitung 16 (siehe 7) mit einem Blasendetektor 52, z. B. ein Ultraschall-Detektor versehen sein. Das Ausgangssignal eines derartigen Blasendetektors kann auf viele Arten verwendet werden. Es kann verwendet werden, um möglicherweise fehlerhafte Messwerte anzuzeigen und/oder die Abgabe des Kohlendioxidgases zu regeln. Im zuletzt genannten Fall sollte beachtet werden, dass die Zeitverzögerung von der Abgabe bis zur Erfassung verhältnismäßig groß ist und beispielsweise 4 Minuten beträgt. Wenn sich die Konzentration des Harnstoffs nicht zu schnell ändert, kann jedoch eine wirkungsvolle und optimale Regelung erreicht werden.
In Verbindung mit dem Blasendetektor 52 kann eine Gastrenneinrichtung 62 (siehe 6) vorhanden sein, die möglicherweise vorhandenes Gas aus der Lösung, die sich im Auslass 16 befindet, trennt.
Die Quelle 41 des Kohlendioxidgases wird vorzugsweise durch einen Druckbehälter mit Kohlendioxidgas in kondensierter Form, das bei der Freigabe sofort verdampft, und eine entsprechende Reduzierungseinrich tung des Drucks gebildet. Derartige Kohlendioxidpatronen stehen in verschiedenen Größen zur Verfügung. Der Verbrauch des Kohlendioxidgases ist jedoch immer so gering, dass eine derartige Kohlendioxidpatrone mit kleinen Abmessungen für sehr lange Betriebsperioden ausreicht.
Eine alternative Quelle des Kohlendioxidgases kann die Herstellung von Kohlendioxid vor Ort sein. Eine Möglichkeit besteht darin, Natriumbicarbonatpulver (NaHCO₃) auf eine hohe Temperatur, z. B. auf über 50°C zu erhitzen. Auf diese Weise wird das Natriumbicarbonat zersetzt und das Kohlendioxidgas wird abgegeben. Das Bicarbonat kann in einem kleinen Behälter bereitgestellt werden, der auf einem Heizelement angeordnet ist. Wenn die Vorrichtung verwendet werden soll, wird die Heizquelle aktiviert und das Kohlendioxidgas wird nach kurzer Zeit abgegeben. Die Patrone ist natürlich austauschbar. Weitere Verfahren sind im Stand der Technik bekannt. Das genaue Verfahren der Herstellung von Kohlendioxidgas ist nicht Teil des Gegenstands der vorliegenden Erfindung, sondern es erfolgt ein Hinweis auf das Dokument EP-A-0 481 257, in dem das Verfahren zum Herstellen von Kohlendioxid beschrieben ist.
Während der Reaktion in der Ureasesäule 10 steigt der pH-Wert der Lösung an, insbesondere dann, wenn die Harnstoffkonzentration hoch ist und der Gehalt an Kohlendioxidgas zu niedrig ist. Wenn der pH-Wert auf einen Wert größer als etwa 7,4 ansteigt, besteht die Gefahr der Ausfällung von Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonat (Calciumionen und Magnesiumionen sind normalerweise Bestandteile der Dialyselösung). Wenn eine derartige Ausfällung in der Messzelle 7 erfolgt, kann das sehr rasch zu fehlerhaft gemessenen Werten führen und die Messvorrichtung muss gereinigt werden.
Um einen ausreichend niedrigen pH-Wert in der Lösung zu erhalten, die sich durch die Messzelle 7 bewegt, kann es erwünscht sein, Kohlendioxidgas außerdem am Auslass von der Ureasesäule 10, d. h. am Auslass 16 zuzusetzen.
Es ist außerdem möglich, die Säule 10 mit einem zweiten Einlass für Kohlendioxid in der Nähe des Filters 17 (siehe 7) oder an anderen Stellen zu versehen, wodurch sichergestellt wird, dass der pH-Wert stets ausreichend niedrig ist, um ein Ausfällen von Calciumcarbonat in der Leitfähigkeitsmesszelle zu verhindern.
Bevorzugte pH-Werte (an einer Position nach oder in der Leitfähigkeitszelle) liegen zwischen 5,5 und 8 und vorzugsweise zwischen 6 und 8. Bei der Verwendung von Kohlendioxid und Bicarbonat als Puffer ist es vorzuziehen, dass der pH-Wert zwischen etwa 6,2 und etwa 7,7 und vorzugsweise zwischen 6,3 und 7,4 liegt.
DRUCK
Es ist bekannt, dass die Löslichkeit von Kohlendioxidgas in Wasser im Wesentlichen zu dem Druck in dem Wasser proportional ist. Diese Tatsache wird in der Ausführungsform verwendet, die in 7 gezeigt ist.
Ein einstellbares Drosselventil 53 ist nach dem Auslass 16 der Ureasesäule angeordnet. Das Drosselventil 53 wirkt mit der Pumpe 6 zusammen, um den Druck in der Leitung 2 und der Ureasesäule sowie in der Messvorrichtung 7a zu erhöhen, wenn Blasen durch den Blasendetektor 52 erfasst werden. Das Kohlendioxidgas löst sich dann infolge der vergrößerten Löslichkeit. Der Druck wird in geeigneter Weise wieder auf Normal druck eingestellt, sobald die Zufuhr des Kohlendioxids verringert wird, so dass keine Blasen zurückbleiben.
In einer weiteren Ausführungsform wird das Drosselventil 53 als eine Ersetzung des Blasendetektors 52 oder eine Ergänzung dafür gemeinsam mit der Messvorrichtung 7a verwendet, um das Auftreten von Blasen in der Probelösung zu erfassen, durch die die Messung in der Messvorrichtung 7a gestört wird. Wenn in vorgegebenen Intervallen geprüft werden soll, ob die gemessenen Werte zuverlässig sind, wird der Druck durch Aktivieren des Drosselventils 53 plötzlich angehoben. Der Druckanstieg kann durch den Druckmesser 51b oder einen separaten Druckmesser überwacht werden. Wenn der Druck ansteigt, ergibt sich eine Änderung bei dem gemessenen Wert in der Messvorrichtung 7a, wobei das ein Zeichen dafür ist, dass die Probelösung Gasblasen enthält, die die Messung stören. Diese Informationen können verwendet werden, um die Zufuhr von Kohlendioxidgas zu verringern, wobei daraufhin nach einer bestimmten Zeit eine neue Prüfung ausgeführt wird, um festzustellen, ob die Änderung die gewünschte Wirkung erzielt hat.
Der Druckmesser 51b kann außerdem verwendet werden, um sicherzustellen, dass die Probelösung 2 stets mit näherungsweise gleichem Druck, z. B. dem atmosphärischen Druck beaufschlagt ist. Wenn die Probenahme am Auslass einer Dialysemaschine erfolgt, kann der Druck vor der Pumpe 6 beträchtlich schwanken. Wenn die Entladevorrichtung 8 durch eine Rückleitung zur Leitung 1 gebildet ist, wird die gesamte Probeleitung 2 mit dem Druck beaufschlagt, der in der Leitung 1 vorhanden ist. Durch Betätigen des Drosselventils 53 und der Pumpe 6, was mittels des Druckmessers 51b überwacht wird, kann der gewünschte Druck in der Probeleitung 2 sowie in der Messvorrichtung 7a, z. B. auf einen Wert, der etwa größer als der atmosphärische Druck ist, eingestellt werden.
Der oben erwähnte Druckanstieg beeinflusst das Messergebnis in der Messvorrichtung 7a in normalen Fällen, wenn die Messvorrichtung 7a eine Leitfähigkeitszelle ist, nur in einem sehr geringen Umfang. Bei der Verwendung von anderen Typen der Messvorrichtungen muss für die Druckabhängigkeit der Messvorrichtungen korrigiert werden, wenn das oben erwähnte Verfahren mit dem Druckanstieg angewendet wird.
Als eine Alternative zu dem oben beschriebenen Verfahren kann ein lokaler Druckanstieg lediglich an der Messvorrichtung 7a verwendet werden. Dafür werden eine zusätzliche Pumpe, die vor der Messvorrichtung 7a angeordnet ist, und ein Drosselventil, das nach der Messvorrichtung 7a angeordnet ist, verwendet. Die zusätzliche Pumpe und das Drosselventil 53 werden so gesteuert, dass der Druck in der Reaktorsäule 10 nicht beeinflusst wird. Abgesehen davon ist die Funktionsweise die gleiche wie oben.
Es ist außerdem möglich, einen dauerhaften Druckanstieg zu verwenden. Der Druckanstieg könnte im Bereich von 0,03 bis 0,3 MPa und vorzugsweise bei etwa 0,1 MPa liegen. Auf diese Weise kann sich in der gleichen Zeit eine ausreichende Menge Kohlendioxidgas lösen, um sicherzustellen, dass ein pH-Wert am Auslass bis zu einer Harnstoffkonzentration von etwa 35 mM ohne die zusätzliche Zugabe von Kohlendioxidgas unter einem Wert von etwa 7,4 liegt.
TEMPERATUR
Es ist bekannt, das der Logarithmus der Löslichkeit von Kohlendioxidgas in der Probelösung, die sich in der Leitung 2 befindet, zur Temperatur umgekehrt proportional ist. Normalerweise beträgt die Temperatur der verwendeten Dialyselösung etwa 36 bis 37°C.
Um eine Abhängigkeit von der Temperatur bei dem ankommenden Dialysefluid zu vermeiden, kann die Probelösung mittels eines Heizelements auf eine feste Temperatur erhitzt werden, die bei einem Wert zwischen 38 und etwa 45°c liegt, wobei ein Wert von etwa 40°C bevorzugt ist. Der Grund dafür, dass die gewählte Temperatur so hoch ist, besteht darin, dass sie höher als alle erwarteten Ankunftstemperaturen ist, da aus diesem Grund keine Kühlung erforderlich ist und unabhängig von der Ankunftstemperatur konsistente Messungen erhalten werden.
Es ist erwünscht, die Temperatur während des Durchgangs der Probelösung durch die Vorrichtung, d. h. von der Probevorrichtung 3 durch die Reaktorsäule 10 und die Messvorrichtung 7 im Wesentlichen konstant zu halten. Wenigstens die Temperatur der Reaktorsäule sollte konstant sein, um eine gleichmäßige Aktivität zu erhalten. Die Temperatur sollte jedoch vor der Leitfähigkeitsmesszelle nicht (wenigstens nicht zu stark) angehoben werden, um eine mögliche Blasenbildung infolge des überschüssigen Kohlendioxids zu vermeiden.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Temperatur dagegen bei der ankommenden Probelösung durch Kühlen verringert. Eine derartige Kühlung kann auf viele unterschiedliche Arten erfolgen, da jedoch die Menge der Lösung, die gekühlt werden soll, verhältnismäßig klein ist, können Peltier-Elemente verwendet werden, bei denen der elektrische Strom direkt zur Kühlung umgesetzt wird. Es wird bewirkt, dass sich die Probelösung an einem Peltier-Element 55 vorbeibewegt und es wird ein Strom zugeführt, so dass der geforderte Temperaturabfall erreicht wird, wie in 6 mit gestrichelten Linien gezeigt ist, der durch einen Temperatursensor 56 erfasst wird, der stromabwärts vom Peltier-Ele ment 55 angeordnet ist. Eine geeignete Temperatur liegt bei dieser alternativen Ausführungsform bei etwa 25°C.
Die verwendeten Temperaturen sollten in einem Bereich von etwa 20°C bis etwa 50°C liegen. Der Grund dafür besteht darin, dass das Urase-Enzym unterhalb von etwa 20°C einer geringe Wirksamkeit besitzt, was bedeutet, dass die Umwandlung von Harnstoff in Ammoniumionen zu lange dauert. Über etwa 50°C wird das Urase-Enzym zersetzt, was natürlich unerwünscht ist. Eine Temperatur zwischen etwa 25°C und etwa 45°C ist daher bevorzugt.
Durch die Absenkung der Temperatur unter Verwendung von Peltier-Elementen wird sichergestellt, dass sich stets eine ausreichende Menge des Kohlendioxidgases in der Leitung 2 in der Probelösung lösen kann.
Eine Absenkung der Temperatur in Verbindung mit der Messzelle kann verwendet werden, um das Vorhandensein von Kohlendioxidgas, das die Messung stört, zu erfassen. Bei einer Verringerung der Temperatur in der Messzelle vergrößert sich die Löslichkeit des Kohlendioxids und das Kohlendioxidgas in Blasenform wird sich möglicherweise auflösen. Um die Leitfähigkeitswerte vor und nach einer derartigen Temperaturverringerung zu vergleichen, ist jedoch eine Temperaturkompensation der gemessenen Werte erforderlich, die mit der gewünschten Genauigkeit schwer zu erreichen ist.
6 zeigt eine Gasfalle 62 in Form eines gasdurchlässigen Rohrs 57 aus Silikon. Außerhalb des Rohrs ist eine Lösung mit einem geringen Gehalt an Kohlendioxid vorhanden, z. B. Dialyselösung, wie etwa der Inhalt in dem Wärmetauscher, der in Verbindung mit der bevorzugten Ausführungsform von 8 beschrieben ist (siehe unten). Der Überschuss des Kohlendioxidgases in dem Rohr 57 kann möglicherweise an das Fluid außerhalb des Rohrs 57 abgegeben werden, insbesondere dann, wenn ein Druckunterschied vorhanden ist. Andere Typen von Gastrenneinrichtungen können außerdem verwendet werden.
VORBEREITUNG
Die Ureasesäule 10 enthält ein Trockenpulver, das vor der Verwendung angefeuchtet werden muss. Das kann erfolgen, indem zugelassen wird, dass physiologische Kochsalzlösung durch die Ureasesäule und die Messvorrichtung 7 läuft.
Alternativ kann die Dialyselösung verwendet werden, die von der Dialysemaschine während der Anlaufperiode verwendet wird, um die Ureasesäule zu befeuchten und in einen betriebsfähigen Zustand zu versetzen. Die Dialysemaschine führt eine Anlaufprozedur aus, die als "Vorbereitung" bezeichnet wird, wodurch die Dialyselösung durch das System der Dialysemaschine, jedoch nicht durch den Dialysator, der überbrückt ist, in Umlauf gebracht wird. Diese Lösung kann außerdem zum Vorbereiten des Harnstoffsensors verwendet werden.
DESINFEKTION
Normalerweise ist keine spezielle Reinigung des Harnstoffsensors erforderlich. Es wird jedoch empfohlen, den Harnstoffsensor nach abgeschlossener Verwendung auszuspülen, indem z. B. zugelassen wird, dass eine physiologische Kochsalzlösung für eine vorgegebene Zeitdauer durch den Harnstoffsensor läuft. Eine Desinfektion bei erhöhter Temperatur ist normalerweise nicht erforderlich. Die Desinfektion des Dialysemonitors und des Harnstoffsensors kann so koordiniert werden, dass die Desinfektions lösung auch durch den Harnstoffsensor fließen kann. In diesem Fall ist eine Desinfektion durch Hitze bevorzugt, es kann jedoch auch eine Desinfektion unter Verwendung von Zitronensäure usw. verwendet werden (CleanCart).
In bestimmten Fällen enthält die Dialyselösung Glycose, die Probleme verursachen kann. Durch Spülen nach der Verwendung können diese Probleme jedoch verhindert werden.
Der Harnstoffsensor gemäß der Erfindung kann vollkommen separat von einem Dialysemonitor verwendet werden. In diesem Fall ist der Harnstoffsensor mit dem Auslassrohr des Monitors verbunden. Der Harnstoffsensor kann natürlich an dem Gehäuse der Vorrichtung befestigt sein und an einer anderen Stelle angeschlossen sein, z. B. unmittelbar hinter dem Dialysator. Es ist außerdem möglich, den Harnstoffsensor vollständig in die Dialysemaschine zu integrieren und/oder den Harnstoffsensor mit einer elektronischen Schnittstelle zur Dialysemaschine zu versehen.
QUALITÄTSPRÜFUNG
Bevor der Harnstoffsensor verwendet wird, sollte festgestellt werden, dass alles zufrieden stellend funktioniert. Zu diesem Zweck wird eine kleine Menge Lösung, die Harnstoff in einer bekannten Konzentration enthält, der Leitung 2 zugeführt und kann durch den Harnstoffsensor laufen. Wenn die Messvorrichtung 7 nicht den erwarteten Messwert erzeugt, muss sie ausgetauscht und zur Reparatur/Wartung eingeschickt werden.
Eine derartige Qualitätskontrolle kann auf eine verhältnismäßig einfache Weise ausgeführt werden, da die Ureasesäule 10 an ihren Einlass 15 eine kleine Menge Harnstoff in Pulverform enthält. Wenn die physiologische Kochsalzlösung oder eine andere Lösung zur Vorbereitung zugeführt wird, wird das Harnstoffpulver gelöst und durch die Ureasesäule 10 in Ammoniumionen umgewandelt, die einen Messwert an der Messvorrichtung 7 ergeben. Auf diese Weise ist eine austauschbare Einwegeinheit erforderlich, und zwar die Ureasesäule 10, die das Harnstoffpulver enthält.
Die Ureasesäule 10 enthält eine Patrone, die ausgetauscht werden kann. Vor einer Dialysebehandlung wird eine neue Patrone eingesetzt und es erfolgt eine Vorbereitung in der oben beschriebenen Weise.
Wenn Kohlendioxidgas vor Ort hergestellt wird, kann eine zweite Patrone verwendet werden, die die erforderlichen Bestandteile enthält. Diese beiden Patronen können eine Einheit bilden, indem sie in geeigneter Weise miteinander verbunden werden. Die Einheit wird in Verbindung mit jeder Messung ausgetauscht und ist so dimensioniert, dass sie die Messung während einer normalen Dialysebehandlung ermöglicht, die bei Hämodialyse etwa vier Stunden dauern kann.
BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORM
8 zeigt eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung. Eine Probepumpe 6 entnimmt eine Probelösung aus dem Inhalt der Leitung 1. Diese Probelösung wird in zwei parallele Zweige unterteilt mit näherungsweise gleichen Mengen in jedem Zweig. Der erste Zweig (in 8 rechts) enthält die Ureasesäule 10 sowie die Zuführung des Kohlendioxids von einer Kohlendioxidquelle 41 über ein Dosierungsventil 60. Der zweite Zweig enthält eine Verzögerungsleitung oder ein Verzögerungsgefäß 22, das die gleiche Menge Aluminiumoxid enthält wie die Ureasesäule 10 sowie außerdem die gleiche Durchflussrate wie die Ureasesäule 10 besitzt, jedoch keine Urease enthält.
Der Inhalt der Ureasesäule 10 und der Verzögerungsleitung 22 werden an Wärmetauscherschlangen 71, 72 eines Wärmetauschers 70 geliefert, der eine große Menge Fluid enthält. Der Inhalt der Zweige 71, 72 wird jeweils an eine Leitfähigkeitszelle 7a bzw. 7b übergeben. Nach den Leitfähigkeitszellen werden die beiden Zweige zu einer einzelnen Auslassleitung 73 kombiniert, in der die veränderbare Drosselvorrichtung 53 angeordnet ist und die Probelösung wird schließlich an einen Sammelbehälter 8 (oder an die Leitung 1) abgegeben. Der Innenraum des Wärmetauschers ist mit einem Fluid gefüllt, das sehr genau auf einer konstanten Temperatur gehalten wird. Dieses Fluid kann Dialysefluid sein, das sich durch die Leitung 1 bewegt, oder es kann ein anderes Fluid sein, das auf eine gewünschte konstante Temperatur erhitzt wird. Um die Temperatur zu regeln, befinden sich ein Heizelement 74 an einem Einlass 75 des Wärmetauschers und ein Temperatursensor 76 an einem Auslass 77 des Wärmetauschers. Zusätzliche Temperatursensoren können an wichtigen Positionen im Wärmetauscher 70 angeordnet sein. Der Wärmetauscher ist gegen die Umgebung in einem Umfang isoliert, der in geeigneter Weise praktikabel ist.
Die Leitfähigkeitszellen 7a und 7b sind an eine elektronische Vorrichtung 78 angeschlossen, die die erforderlichen Spannungen und Messvorrichtungen bereitstellt, um die Leitfähigkeitsmessung auszuführen. Die elektronische Vorrichtung 78 umfasst ferner eine Subtraktionsschaltung, um eine Differenz zwischen den gemessenen Werten von den Zellen 7a und 7b zu erhalten, sowie weitere mögliche Anordnungen zum Kompensieren der gemessenen Werte für die Temperatur. Diese Funktionen werden vorzugsweise mit Hilfe eines Mikrocomputers ausgeführt. Der Mikrocomputer setzt außerdem die gemessenen Werte direkt in die in der Probelösung enthaltene Harnstoffkonzentration um.
Die gemessenen Werte können gemäß bekannten Techniken in Bezug auf die Vorlauftemperatur korrigiert werden. Die Temperatur der Lösung in den Sensoren 7a und 7b wird durch Temperatursensoren 79 und 80 gemessen. Da jedoch die Strömungsrate an den Messpunkten sehr gering ist, ist es schwierig, Temperaturmessungen zu erhalten.
Um eine ausreichende Genauigkeit bei der Bestimmung der Harnstoffkonzentration zu erhalten, ist es erforderlich, dass die Temperaturdifferenz zwischen den Lösungen in den Zellen 7a und 7b auf einem sehr kleinen Wert, d. h. in der Größenordnung von ±0,01°C gehalten wird. Es ist festgestellt worden, dass dann, wenn die Rohre ausreichend lang sind und die Temperatur in dem Wärmetauscher konstant ist, ausreichend genaue Messwerte erreicht werden können.
In diesem Fall ist eine Temperaturkompensation der Leitfähigkeitswerte nicht erforderlich, bevor sie subtrahiert werden, die Temperaturkompensation kann dagegen an der Differenzleitfähigkeit ausgeführt werden. Dann kann ein Temperaturwert, der der Mittelwert der beiden Lösungen ist, verwendet werden.
Als Mittelwert kann die Temperatur des Wärmetauscherfluids in dem Wärmetauscher, jedoch außerhalb der Schlangen 71, 72 verwendet werden. Diese Temperatur kann von einem Temperatursensor erhalten werden, wie etwa der Temperatursensor 110, der in 9 gezeigt ist. Die Genauigkeit der mittleren Temperatur muss nicht so hoch sein, wie oben erwähnt wurde, sondern kann ±0,4°C betragen.
Das Fluid, das in dem Wärmetauscher 70 vorhanden ist, ist vorzugsweise Dialysefluid von der Leitung 1. Auf diese Weise kann eine verhältnismäßig große Durchflussmenge durch den Wärmetauscher 70 hindurchgehen, was sicherstellt, dass die Temperatur im Wesentlichen konstant ist.
Alternativ kann ein geschlossenes System verwendet werden, das in 8 mit gestrichelten Linien gezeigt ist, bei dem eine Pumpe 81 das Fluid in einem äußeren geschlossenen Kreis 82 umlaufen lässt.
Die bevorzugte Ausführungsform gemäß 8 kann zusätzlich in dem linken Zweig durch eine Ablaufvorrichtung 25, 27 gemäß 1 ergänzt sein, die dadurch eine separate Ventilanordnung oder Pumpe enthält.
In einer weiteren Alternative ist die Anordnung gemäß 8 mit einer Kreuzkopplung versehen, die die Ureasesäule 10 mit einem Rohr 72 und den Verzögerungskreis 22 mit dem Rohr 71 verbindet. Auf diese Weise können die Messzellen 7a bzw. 7b abwechselnd für die Ureasesäule 10 und den Verzögerungskreis 22 verwendet werden, wodurch eine zuverlässige Kalibrierung erreicht werden kann.
Durch die Verwendung der Drosselvorrichtung 53 und der Pumpe 6 kann in dem Ureasesensor ein Überdruck in der Größenordnung von 0,1 MPa erreicht werden, wodurch eine ausreichend hohe Löslichkeit für das Kohlendioxid vor der Ureasesäule 10 für den beabsichtigten linearen Messbereich bis zu einer Harnstoffkonzentration von 35 mM erreicht werden kann. Der Grund für diese Linearität besteht vor allem darin, dass die Umsetzung auf der Reaktion (5) basiert, die infolge der Katalyse durch Urease und den Überschuss von Kohlendioxid sowie einen niedrigen pH-Wert stark nach rechts verschoben ist.
9 zeigt einen genaueren Ablaufplan der bevorzugten Ausführungsform des Harnstoffsensors. Die Lösung tritt von einer Dialysemaschine über eine Einlassleitung 111 ein und tritt in eine Heizeinrichtung 112 ein und fließt von dieser zu einer Blasentrenneinrichtung 113. Von dort wird das Dialysat weiter zu einem Wärmetauscher 114 und über eine Auslassleitung 115 zu einem Auslass geleitet, wie durch den Pfeil 116 gezeigt ist.
Die Heizeinrichtung 112 umfasst einen Heizstab 117 und einen Temperatursensor 118. Ein weiterer Temperatursensor 119 ist in der Einlassleitung 111 unmittelbar vor der Heizeinrichtung 112 angeordnet und misst die Temperatur des eingelassenen Dialysats. Darüber hinaus gibt es eine Leistungsmessvorrichtung 120 zum Messen der Leistung, die über eine geeignete Stromquelle 121 an den Heizstab 117 geliefert wird. Die Einlasstemperatur des Dialysats in der Leitung 111 liegt vorzugsweise zwischen etwa 20 und 37°C, z. B. bei etwa 34°C. Der Heizstab 117 kann die Temperatur z. B. auf etwa 42°C anheben, die durch einen Temperatursensor 110 erfasst wird, der am Wärmetauscher 110 angeordnet ist.
Durch Messen der Temperaturdifferenz zwischen dem Temperatursensor 110 und dem Temperatursensor 119 und der von der Stromquelle 121 gelieferten Leistung durch den Leistungsmesser 120 kann die Massenströmungsrate des Dialysats durch die Leitung 111 bestimmt werden (eine so genannte Messeinrichtung der Wärmedurchflussmenge). Da das Dialysat eine im Wesentlichen konstante Zusammensetzung hat, ist seine spezifische Wärmekapazität und Dichte näherungsweise konstant und die Menge des Dialysats, die durch den Heizstab 117 erhitzt wird, kann in Form ihrer Masse und/oder ihres Volumens bestimmt werden.
Da der Anstieg der Temperatur mittels des Heizstabs 117 verhältnismäßig gering ist, ist die Genauigkeit einer derartigen Messeinrichtung der Wärmedurchflussmenge gering. Die Messeinrichtung der Durchflussmenge kann verwendet werden, um zu erfassen, dass die Einlassfluidströmung über die Einlassleitung 111 innerhalb vorgegebener Grenzen liegt. Weitere Verwendungsmöglichkeiten ergeben sich aus der folgenden Beschreibung.
Die Blasentrenneinrichtung 113 umfasst eine Kammer mit einem verhältnismäßig großen Querschnitt, so dass die Strömungsgeschwindigkeit durch die Kammer von einem Einlass 122 am unteren Ende der Kammer zu einem Auslass 123 am oberen Ende der Kammer niedrig ist. Die Blasentrenneinrichtung 113 ist mit einer Trennwand 124 versehen und ein zweiter Auslass 125 ist hinter der Trennwand 123 in Bezug auf den Einlass 122 vorgesehen, um den Auslass vor Verwirbelungen zu schützen. Vom Auslass 125 wird eine kleine Teilmenge des Dialysats entnommen, eine so genannte Probelösung von z. B. etwa höchstens 1%, die die Teilmenge des Fluids darstellt, das auf den Gehalt an Harnstoff (oder eine andere Substanz, die von Interesse ist) analysiert werden soll. Deswegen ist die Probelösung, die über den Auslass 25 entnommen wird, vergleichsweise frei von Gasblasen.
Die entnommene Probelösung läuft vom Auslass 125 über eine Leitung 126 zu einem Verzweigungspunkt 127. Die Leitung 126 umfasst eine Einlasskupplung 128 für einen Beutel 129, der eine Prüflösung enthält, und eine Masseverbindung 130 zum Erden der Fluideingabeleitung 126. Darüber hinaus gibt es ein Lüftungsventil 131. Die Leitung 126 kann ferner mit einigen Umdrehungen um die Dialysatleitung 115 gewickelt sein, wie am Bezugszeichen 132 gezeigt ist, um mögliche Temperaturdifferenzen zwischen den Fluiden in den Leitungen auszugleichen.
Die Kupplung 128 ist für eine Zusammenwirkung mit einem Verbinder 133 vorgesehen. Wenn der Verbinder 133 in die Kupplung 128 eingesetzt wird, ist ein Ventil 134 in der Leitung 126 vor der Kupplung 128 geschlos sen, so dass an Stelle der Probelösung der Inhalt des Beutels 129 durch die Leitung 126 zu dem Verzeigungspunkt 127 läuft.
Die Beutellösung 129, die eine Prüflösung enthält, kann etwa 50 bis 100 ml Prüflösung umfassen, die Harnstoff in einer bekannten Konzentration enthält. Die Prüflösung kann kälter als die Temperatur des Dialysats der Probelösung sein und deswegen heizt der Wärmetauscher 132 die Probelösung auf einen bestimmten Wert. Ein Volumen von etwa 55 ml ist ausreichend für eine Verwendung der Prüflösung von etwa 20 Minuten.
An dem Verzeigungspunkt 127 wird die Probelösung von der Leitung 126 in drei Zweige unterteilt. Der erste Zweig verläuft über eine Leitung 135 zu einer Pumpe 136 des peristaltischen Typs. Der zweite Zweig verläuft über ein Blindvolumen 137 zu einer zweiten Pumpe 138 des peristaltischen Typs. Der dritte Zweig verläuft über eine Leitung 139 zu einer dritten Pumpe 138 des peristaltischen Typs.
Von der Pumpe 136 bewegt sich die Probelösung weiter über die Leitung 142 zu einer Ureasesäule 141 in Form eines Wegwerfartikels. Die Säule umfasst eine ausreichende Menge Urease sowie ferner Material, das für die Umwandlung des Harnstoffgehalts der Probelösung in Ammoniumionen und Bicarbonationen in der oben beschriebenen Weise erforderlich ist. Die Säule 141 ist als eine Patrone mit einer speziellen Form sowie mit Anschlüssen gebildet, so dass sie leicht an den Harnstoffsensor angeschlossen werden kann.
Vor die Ureasesäule 141 wird Kohlendioxidgas z. B. in einer T-Kupplung 143 der Leitung 142 zugeführt. Der Druck des zugeführten Gases wird durch einen Druckmesser 144 gemessen. Die Menge des zugeführten Ga ses wird durch eine Ventilanordnung gesteuert, wie später genauer beschrieben wird.
In der Ureasesäule 141 wird der Harnstoffinhalt der Lösung in Ammoniumionen und Bicarbonationen zersetzt. Die umgewandelte Lösung wird über eine Leitung 145 zu einer Blasentrenneinrichtung 146 geleitet. Von dem Auslassanschluss der Blasentrenneinrichtung läuft die Lösung weiter über ein Ventil 147 (das später genauer beschrieben wird) und über eine Leitung 148 zu einer vierten Pumpe 149.
Alle Pumpen 136, 138, 140, 149 werden von einem gemeinsamen Motor 150 über eine gemeinsame Welle oder über eine geeignete Kraftübertragung angetrieben. Die Pumpen sind vorzugsweise so genannte peristaltische Pumpen. Die Pumpe 136 hat vorzugsweise eine geringfügig größere Kapazität als die anderen Pumpen, die untereinander die gleiche Kapazität besitzen, die für die Pumpen 138, 140, 149 etwa 0,6 ml/min betragen kann und für die Pumpe 136 um etwa 20% größer als dieser Wert sein kann. Die Pumpe 140 kann eine unterschiedliche und/oder separate Kapazität aufweisen.
Während des normalen Betriebs besteht ein geschlossenes System zwischen der ersten Pumpe 136, der Leitung 142, der Ureasesäule 141, der Leitung 145, der Blasentrenneinrichtung 146 über das Ventil 147, die Leitung 148 und die Pumpe 139. Dadurch muss die Kapazitätsdifferenz (etwa 20%) zwischen den Pumpen 136 und 139 über die zweite Leitung 151 der Blasentrenneinrichtung 146 für getrennte Gases abgegeben werden. Dadurch wird die über die Leitung 145 zu der Blasentrenneinrichtung 146 eingelassene Lösung in zwei Strömungen aufgeteilt, 20% über die Leitung 151 und 80% über die Leitung 148. Der Hauptanteil des Gas gehalts der Einlassleitung 145 tritt über den oberen Auslass zur Leitung 151 aus.
Die Lösung, die durch die Leitung 148 zur Pumpe 149 bewegt, ist daher mehr oder weniger frei von Gasen. Diese Lösung wird über eine Leitung 152 zu einer Leitfähigkeitsmesszelle 153 (die im Folgenden als Condcell bezeichnet wird) weitergeleitet.
Von dem Verzeigungspunkt 127 wird eine Teilmenge der Probelösung über das Volumen 137 und die Pumpe 154 zu einer zweiten Condcell 155 geleitet. Auf diese Weise wird eine Verzögerungszeit der Teilmenge, die durch das Volumen 137 fließt, erreicht, die näherungsweise gleich der Verzögerungszeit für die Teilmenge ist, die durch die Ureasesäule fließt.
Bevor die Lösungen in den Leitungen 152 und 154 die entsprechende Condcell 153, 155 erreichen, fließen die Lösungen durch Rohre, z. B. in der Form von Wärmetauscherschlangen 156, 157, die in dem Wärmetauscher 114 angeordnet sind, und sind somit von Dialyselösung mit verhältnismäßig konstanter Temperatur umgeben. Die Bedingungen sind derart, dass die Lösungen in den beiden Schlangen 156, 157 näherungsweise die gleichen Volumen und Leitungslängen auf ihrem Weg zu den Schlangen 156, 157 durchlaufen haben. Darüber hinaus sind die Schlangen sehr eng aneinander in dem Wärmetauscher angeordnet, was bedeutet, dass die Temperatur der beiden Lösungen gleich oder sehr ähnlich sind, wobei typischerweise eine Differenz kleiner als 0,01°C vorhanden ist.
Die Differenz der Leitfähigkeit zwischen den Lösungen hängt vom Gehalt an Ammoniumionen und Bicarbonationen in der katalytisch zersetzten Lösung ab, die dadurch gemessen und mit dem Harnstoffgehalt korreliert werden kann.
Infolge der Zufuhr von Kohlendioxid ist die Beziehung zwischen der Menge des Harnstoffs und den Ammoniumionen über einen großen Bereich linear, der für die Messung der vorliegenden Erfindung ausreichend ist. Dadurch sind für Korrekturen für mögliche Abweichungen von einer linearen Beziehung keine Kalibrierungen erforderlich.
Von den beiden Condcells 153, 155 bewegt sich die Lösung weiter über eine gemeinsame Leitung 158 zu einer Druckausgleichvorrichtung 159. In der Leitung 158 ist ferner eine Masseverbindung 160 angeordnet, um sicherzustellen, dass keine elektrischen Störungen über die Lösung aus der Umgebung eintreten.
Die Druckausgleichvorrichtung 159 umfasst einen Behälter 161 mit einem Einlassanschluss von der Leitung 158 und einem Auslassanschluss zu einer Auslassleitung 162, die sich beide vorzugsweise an der Unterseite 161 befinden. In dem oberen Ende des Behälters gibt es einen Anschluss an eine Leitung 163, die an einem Druckmesser 165 endet. Das Signal von dem Druckmesser 165 steuert den Öffnungsgrad eines Ventils 164, das in der Auslassleitung 162 angeordnet ist.
Wenn Lösung über die Leitung 161 in den Behälter 161 eintritt, wird der Behälter gefüllt und Luft wird über die Leitung 163 abgeleitet und beeinflusst den Druckmesser 165. Wenn in dem Behälter 161 ein bestimmter Druck vorherrscht, wird das Ventil 164 geöffnet und es wird ermöglicht, dass die Lösung über die Leitung 162 und das Ventil 164 fließt. Dadurch wird ein bestimmter vorgegebener Druck in dem Behälter 161 aufrechter halten und über die verbleibende Menge von Luft in dem Behälter 161 und das Ventil 164 gesteuert.
Die verbleibende Menge von Luft in dem Behälter 161 wirkt als ein Luftkissen, das mögliche Druckschwankungen dämpft, die z. B. während eines Pumpenhubs möglicherweise auftreten. Mittels der Vorrichtung 159 wird in den Leitungen zwischen den Pumpen und bis zur Vorrichtung 159 ein Überdruck erreicht. Dieser Überdruck bedeutet, dass sich restliches Kohlendioxid, das möglicherweise in der Lösung, die durch die Leitung 152 läuft, vorhanden ist und andere restliche Gasblasen, die sich möglicherweise in den Lösungen befinden, die die Condcells erreichen, in der Flüssigkeit lösen. Auf diese Weise werden Probleme in Verbindung mit der Messung in den Condcells vermieden. Es ist bekannt, dass Gasblasen die Messung in den Condcells beträchtlich stören.
Es ist außerdem möglich, den Druck der Vorrichtung 159 durch Schließen des Ventils 164 so zu ändern, dass sich der Druck vorübergehend oder intermittierend erhöht. Eine Änderung des Leitfähigkeitswertes (insbesondere eine Vergrößerung) bei einem erhöhten Druck zeigt einen Fehler in den Condcells an, wie oben beschrieben wurde.
Bei der vorliegenden Erfindung wird eine doppelte Gastrenneinrichtung verwendet, eine erste Trenneinrichtung 122 zum Nehmen einer Probe aus der Dialyselösung, die im Wesentlichen frei von Blasen ist, und eine zweite Trenneinrichtung 146, die einen möglichen Überschuss von zugeführtem Kohlendioxidgas trennt. Darüber hinaus wird eine zusätzliche Sicherheitsmaßnahme gegen einen erhöhten Druck angewendet. Die Löslichkeit von Gas in einer Flüssigkeit verringert sich mit der erhöhten Temperatur, die Temperatur ist jedoch in der vorliegenden Erfindung verhältnismäßig konstant.
Vom Ventil 164 läuft die Lösung zu der Auslassleitung 115 als eine Dialyselösung und wird an eine Abfallsammelstelle usw. abgegeben.
Die dritte Pumpe 140 ist über die Leitung 139 mit dem Verzweigungspunkt 127 verbunden und entnimmt eine Prüfprobe mit konstanter Strömungsgeschwindigkeit, z. B. etwa 0,6 ml/min. Diese Probelösung läuft von der Pumpe 140 über die Leitung 166 zu einem Auslass 167 und über ein Ventil 171 zur Auslassleitung 115. In den Auslass 167 kann ein Verbinder 170 eingesetzt sein, der über eine Leitung 169 mit einem Sammelbeutel 168 verbunden ist. Wenn der Verbinder 170 in den Auslass 167 eingesetzt ist, wird das Ventil 171 geschlossen und die gesamte Lösung in der Leitung 166 muss das Sammelgefäß 168 durchlaufen.
Die Pumpe 150 wird vorzugsweise mit konstanter Drehzahl betrieben, um eine konstante Teilmenge der Dialyselösung, die durch den gesamten Harnstoffsensor läuft, zu entnehmen. Alternativ kann die Pumpe 150 bei einer Drehzahl betrieben werden, die zu der Menge der Dialyselösung, die in die Auslassleitung 115 läuft, z. B. mit einer Proportionalitätskonstante von 1:500 proportional ist und wird für den Zweck verwendet, der in der europäischen Patentanmeldung 94.102383.0 angegeben ist. In diesem Fall wird der Motor 150, der die Pumpen 136, 138, 140, 149 antreibt, durch ein Signal, das von der Dialysemaschine erhalten wird, in der Weise gesteuert, dass die Proportionalitätskonstante eingehalten wird. Alternativ ist es möglich, die Messung der Dialyseströmung zu verwenden, die über den Heizstab 117 und die entsprechenden Temperatursensoren 110, 119 erhalten wird.
Kohlendioxidgas wird über die T-Verbindung 143 in der oben beschriebenen Weise an die Probelösung abgegeben. Das Kohlendioxidgas wird von einer geeigneten Quelle 132 für Kohlendioxidgas erhalten, die eine Kohlendioxidpatrone oder eine Vorrichtung zum Erzeugen von Kohlendioxidgas vor Ort sein kann.
Der Druck von der Quelle des Kohlendioxidgases wird mit einem Regler 173 mit bekanntem Aufbau gesteuert und der Ausgangsdruck wird über einen Drucksensor überwacht.
Zwei Ventile 175, 176 sind in einer Leitung 177 vorgesehen, die von dem Druckregler 173 zu der T-Kupplung 143 führt. Die Ventile 175, 176 werden in der Weise gesteuert, dass dann, wenn eines der Ventile geöffnet ist, das andere Ventil geschlossen ist. Durch Steuerung der Häufigkeit des Öffnens und Schließens der Ventile wird die Menge des Kohlendioxidgases, das durch die Ventile 175, 176 strömt, gesteuert, wenn die Druckdifferenz über die Ventile bekannt ist. Die Druckdifferenz wird durch die Drucksensoren 174 und 144 gemessen.
Die Menge des Kohlendioxidgases, das in den Verzeigungspunkt 143 eingeleitet wird, wird in der Weise gesteuert, dass eine ausreichende Menge Kohlendioxidgas eingeleitet wird, wobei ein zu großer Überschuss vermieden wird.
Die Leitung 177 umfasst ein Ventil 178, das die Leitung 177 bei bestimmten Betriebszuständen, wie etwa Desinfektion des Systems, mit einem Behälter 159 verbindet.
Es gibt eine Bypassleitung 179, die die Ureasesäule 141 umgeht, wenn diese aus ihrem Halter genommen wird.
Der Wärmetauscher 114 umfasst eine zylindrischen oder rechtwinkligen Behälter 180, der ein verhältnismäßig großes Volumen von beispielsweise 2 dl besitzt. Das Dialysat umgibt die Wärmeschlangen 156, 157, so dass sie die gleiche Temperatur wie das Dialysat und untereinander die gleiche Temperatur mit einer sehr hohen Genauigkeit annehmen.
Die Condcells 153, 155 sind in der Unterseite des Behälters an der Außenseite des Behälters 180 angeordnet, wie aus 10 deutlicher ersichtlich ist. Die Wärmeschlangen 156, 157 enden in zwei Öffnungen 181 und 182 durch den verhältnismäßig dicken Boden 183 des Behälters. An der Außenseite des Bodens 183 (oder in einer Ausnehmung in der Bodenplatte) sind die beiden Condcells 153, 155 auf demselben Substrat als einzelne Einheit integriert. Dadurch ist sichergestellt, dass sie die gleiche Temperatur annehmen. Indem die beiden Zellen sich in enger thermischer Nähe befinden, verringert sich die Genauigkeit, die für die Temperatursensoren erforderlich ist.
Wie in 11 gezeigt ist, umfassen die Condcells zwei Platten 184, 185, die z. B. aus Saphir hergestellt sind, und enthalten jeweils eine konkave Längsausnehmung 187 bzw. 188. Die Platten sind vollkommen symmetrisch und sind einander zugewandt und untereinander mit federbelasteten Befestigungselementen (die in 11 nicht gezeigt sind) verbunden, so dass eine Dichtung 186 zwischen den Saphirplatten stets belastet ist. Die Dichtung 186 kann sehr dünn hergestellt sein und ist aus einem Kunststoff hergestellt, der in Bezug auf das Dialysat reaktionsträge ist, wie etwa Polypropylen.
Der entsprechenden Ausnehmung 187, 188 gegenüberliegend sind mehrere Goldelektroden 189, 190 vorhanden, die sich bis zu den Seiten der Platte erstrecken. Jede Elektrode wirkt mit einem entsprechenden Kontakt 191 zusammen, wobei lediglich einer davon in 11 gezeigt ist. Es sind prinzipiell sechs gleiche Elektroden 189 vorhanden, die symmetrisch um eine gemeinsame Elektrode 190 angeordnet sind.
Zwischen den beiden äußeren Elektroden 189 und der Elektrode 190 wird über einen Stromgenerator ein elektrischer Strom angelegt. Die Spannung über den beiden nächsten folgenden Elektroden auf jeder Seite wird gemessen und ergibt zwei Messsignale, die (möglicherweise nach einer Korrektur infolge unterschiedlicher Abstände) prinzipiell gleichgroß sein sollten.
Die Goldelektroden 189, 190 können mittels bekannter Techniken aufgebracht sein, wie etwa Plattieren oder mittels Ionenverstärkung oder Ionenimplantation. Andere bekannte Verfahren können außerdem verwendet werden.
Da die Platten aus Saphir hergestellt sind, der eine gute Wärmeleitfähigkeit besitzt, treten in der Condcell lediglich geringe Temperaturunterschiede auf. Es können natürlich andere herkömmliche Werkstoffe verwendet werden.
Die Probelösung tritt durch Durchgangslöcher 181, 182 ein, erreicht die Längsausnehmungen 187, 188 und läuft in der gleichen Richtung zu Austrittslöchern 192, 193, um ähnliche Temperaturzustände einzunehmen. Es ist alternativ möglich, dass die Strömung durch die Ausnehmungen in entgegengesetzten Richtungen erfolgen.
In einer alternativen Ausführungsform hat jede Platte zwei Ausnehmungen und die Platten sind in der Weise positioniert, dass jede Ausnehmung einer entsprechenden Ausnehmung in der anderen Platte zugewandt ist.
Eine weitere Alternative besteht darin, dass eine Platte mit zwei Ausnehmungen versehen wird, während die andere Platte eben ist und die Elektroden aufweist. Abgesehen davon ist die Funktionsweise mit der oben beschriebenen Ausführungsform identisch.
Die Platten 184, 185 werden mittels federbelasteten Befestigungsmitteln gegenseitig gehalten, wie in 10 gezeigt ist. Es können viele derartige Befestigungsmittel über den Umfang der Platten verteilt sein, damit sich eine gleichmäßige Druckverteilung auf den Platten 184, 185 und der Dichtung 186, die zwischen ihnen eingeschoben ist, ergibt. Außerdem tragen die Kontakte 191 dazu bei, die Platten zusammenzuhalten.
Der oben beschriebene Harnstoffsensor erfordert eine Reinigung und Desinfektion in regelmäßigen Intervallen, um eine hohe Genauigkeit aufrechtzuerhalten. Eine Desinfektion durch Hitze kann zur gleichen Zeit ausgeführt werden, wenn die Dialysemaschine mit dem Harnstoffsensor verbunden ist. Eine Desinfektion kann nach jeder Behandlung oder täglich stattfinden.
Wenn die Dialysemaschine desinfiziert wird, läuft Dialysat mit einer erhöhten Temperatur, die durch die Temperatursensoren 119 und 110 erfasst wird, durch den Harnstoffsensor. Dann wird die Funktion des Harnstoffsensors ebenfalls auf Desinfektion mittels Hitze umgeschaltet und der Heizstab 117 heizt das eingelassene Dialysat weiter auf eine Temperatur von etwa 95°C. Da das Harnstoffmaterial hohen Temperaturen nicht widersteht, müssen die Ureasesäule 141 abgetrennt und die Bypassleitung 179 aktiviert werden. Auf diese Weise wird eine wirkungsvolle Desinfektion des Harnstoffsensors durch Hitze erreicht. Der Harnstoffsensor kann außerdem durch chemische Mittel gereinigt werden.
Bei einer Desinfektion (chemische Desinfektion und/oder mit Hitze) werden die Ventile in bestimmte Stellungen gebracht, wie in den 12 und 13 gezeigt ist. 12 zeigt die Phase eins der Desinfektion. Dabei fließt Fluid vom Einlass über die Leitung 126, das Ventil 131 und die Schlange 132 zum Punkt 127. Vom Punkt 127 fließt das Fluid weiter über die Pumpe 138, die Leitung 154, die Schlange 157, die Zelle 155, die Leitung 158, das Gefäß 161 und das Ventil 164 zum Auslass 116. Darüber hinaus fließt die Lösung vom Punkt 127 über die Leitung 139, die Pumpe 140, die Leitung 166 und den Verbinder 167 zum Ventil 171.
Das Ventil 180, das das Ventil 171 mit dem Auslass verbindet, ist jedoch geschlossen, wie in 12 durch das Kreuz 181 angegeben ist. Dadurch muss die Lösung in der Leitung 166 über das Ventil 171 und in der Leitung 151 zurück zur Blasentrenneinrichtung 146 und dann über das Ventil 147, die Leitung 148, die Pumpe 149, die Leitung 152, die Schlange 156 und die Zelle 153 zur Leitung 158 und weiter zum Auslass fließen.
Gleichzeitig fließt die Lösung vom Punkt 127 über die Leitung 135 und die Pumpe 136 zur Leitung 142. Infolge der Strömungsbedingungen sind der Druck am Punkt 143 und der Druck am Einlass der Blasenkammer 146 näherungsweise gleich und deswegen fließt die Lösung nicht durch die Bypassleitung 179 über die Leitung 145 zur Blasentrenneinrichtung 146, sondern statt dessen von dem Verzeigungspunkt 143 und in der Leitung 177 zurück (in der sie normalerweise lediglich Kohlendioxid ist) und dann über das Ventil 178 und die Leitung 182 zum oberen Ende der Kammer 159. In dieser ersten Phase wird der Hauptteil des Systems mit Ausnahme des Ventils 180 und der Leitung 145 und der Bypassleitung 179 desinfiziert.
In der zweiten Phase der Reinigung, die in 13 gezeigt ist, wird das Ventil 180 in der Weise umgeschaltet, dass es geöffnet ist, und das Ventil 147 wird so geschaltet, dass es die Leitung 148 mit einer Leitung 183 verbindet und die Verbindung zwischen der Blasentrenneinrichtung 146 und der Leitung 148 blockiert. Dadurch werden die Leitung 145 und die Bypassleitung 179 mit einer starken Strömung desinfiziert, wodurch sich eine starke Erhitzung ergibt (bei einer Desinfektion durch Hitze). Darüber hinaus ist das Ventil 164 geschlossen, was bedeutet, dass die Strömung in der Leitung 182 die Richtung ändert und von der Kammer 159 zum Ventil 178 und zum Punkt 143 verläuft.
Die vorliegende Erfindung wurde oben unter Bezugnahme auf mehrere Ausführungsformen, die in der Zeichnung dargestellt sind, beschrieben. Die Erfindung kann jedoch auf viele Arten, die im Umfang der Erfindung liegen, variiert und modifiziert werden. Die unterschiedlichen einzelnen Merkmale, die in der einen oder anderen Ausführungsformen gezeigt sind, können auf Arten kombiniert werden, die sich von den Arten unterscheiden, die in der Zeichnung gezeigt sind. Derartige Modifikationen, die für einen Fachmann, der diese Spezifikation liest, offensichtlich sind, sollen im Umfang der Erfindung liegen. Die Erfindung wird lediglich durch die beigefügten Patentansprüche beschränkt.

Claims

Verfahren zum Messen der Konzentration einer Substanz in einer Verbundlösung, wobei die Substanz eine Zersetzung erfordert, um gemessen werden zu können, mit den Schritten, dass: – eine Probelösung vorgesehen wird, – die Probelösung in eine erste Probelösung und eine zweite Probelösung aufgeteilt wird; – die erste Probelösung in einen ersten Zweig, der ein Mittel zum Zersetzen der Substanz und eine erste Leitfähigkeitszelle umfasst, und die zweite Probelösung in einen zweiten Zweig, der eine zweite Leitfähigkeitszelle umfasst, geführt wird; – die Temperatur der ersten und zweiten Probelösung vor der ersten und zweiten Leitfähigkeitszelle in einem Wärmetauscher thermisch ausgeglichen wird; – die Differenzleitfähigkeit zwischen der ersten Probelösung und der zweiten Probelösung gemessen wird, gekennzeichnet durch die weiteren Schritte, dass: – die Substanz katalytisch durch ein Enzym zersetzt wird, – durch Berechnung die Differenzleitfähigkeit durch eine gemessene mittlere Temperatur des Wärmetauschers temperaturkompensiert wird; und – die Substanzkonzentration berechnet wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz mit einer Reaktorsäule, die das Enzym umfasst, katalytisch zersetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die mittlere Temperatur des Wärmetauschers dadurch gemessen wird, dass die Temperatur eines Wärmeaustauschfluids in Wärmeaustauschverbindung mit der ersten und zweiten Lösung gemessen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste und zweite Leitfähigkeitszelle in enger thermischer Nähe und bevorzugt auf ein und demselben Substrat vorgesehen werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Lösung, die Wasserstoffcarbonationen umfasst, vor der Zersetzung Kohlendioxid zugesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Lösung Kohlendioxid in Gasform zugesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Lösung Kohlendioxid über ein Silikonrohr, das Kohlendioxidgas auf einer Seite und die Lösung auf der anderen Seite umfasst, zur Diffusion von Kohlendioxidgas durch das Silikonrohr zu der Lösung zugesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck der Lösung während zumindest des Messschrittes auf einen Überdruck von beispielsweise etwa 0,1 MPa angehoben wird, um die Löslichkeit von Kohlendioxidgas in der Lösung zu erhöhen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur während zumindest des Messschritts beispielsweise auf etwa 25°C abgesenkt wird, um die Löslichkeit von Kohlendioxidgas in der Lösung zu erhöhen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Zweig eine Verzögerungsvorrichtung umfasst, so dass der Durchgang durch beide Zweige zu der jeweiligen Messzelle in etwa dieselbe Zeitdauer benötigt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Lösung nach der Reaktion in der Reaktorsäule zwischen etwa 6 und etwa 8 liegt und bevorzugt niedriger als etwa 7,4 ist, und dass die katalysierte Reaktion wie folgt stattfindet: (NH₂)₂CO + CO₂ + 3H₂O → 2NH₄ ⁺ + 2HCO₃ ^– .
Vorrichtung zum Messen der Konzentration einer Substanz in einer Verbundlösung, wobei die Substanz eine Zersetzung erfordert, um gemessen werden zu können, wobei die Vorrichtung umfasst: eine Probevorrichtung (6) zum Nehmen einer Probelösung, einen ersten Zweig mit einem Mittel (10) zum Zersetzen der Substanz und einer ersten Leitfähigkeitszelle (7a), einen zweiten Zweig mit einer zweiten Leitfähigkeitszelle (7b), ein Mittel zum Aufteilen der Probelösung in eine erste Probelösung und eine zweite Probelösung, ein Mittel zum Leiten der ersten Probelösung durch den ersten Zweig und zum Leiten der zweiten Probelösung durch den zweiten Zweig, einen Wärmetauscher (70, 77) zum Ausgleich der Temperatur der ersten und zweiten Probelösung vor der ersten und der zweiten Leitfähigkeitszelle, ein Mittel (78) zum Messen einer Differenzleitfähigkeit zwischen der ersten Probelösung und der zweiten Probelösung, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfasst: ein Mittel (10) mit einem Enzym zum katalytischen Zersetzen der Substanz durch das Enzym, einen Temperatursensor (110) zum Messen einer mittleren Temperatur des Wärmetauschers (70, 77) und eine Berechnungsvorrichtung (78) zur Kompensation einer gemessenen Differenzleitfähigkeit in Bezug auf die mittlere Temperatur und zur Berechnung der Substanzkonzentration.
Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Zweig eine Verzögerungsleitung (22) umfasst, so dass der Durchgang durch den ersten und den zweiten Zweig zu der ersten bzw. zweiten Leitfähigkeitszelle (7a, 7b) in etwa dieselbe Zeitdauer benötigt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Temperatursensor (110) zum Messen der Temperatur eines Wärmeaustauschfluids in dem Wärmetauscher vorgesehen ist, die die mittlere Temperatur ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die erste und zweite Leitfähigkeitszelle (7a, 7b) in enger thermischer Nähe und bevorzugt auf ein und demselben Substrat angeordnet sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel (10) zum katalytischen Zersetzen eine Reaktorsäule ist, die das Enzym umfasst.