SE512183C2 - Förfarande och anordning för mätning av koncentrationen av ett ämne i en lösning - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 512183 I den tyska patentskriften DE-Cl-39 OO 119 beskrives en urea-sensor av liknande typ. En kapillär är belägen i en ledning, genom vilken blod passerar. Medelst kapillären utsuges plasma ur blodet och får passera en ureas-kolonn. Skillnaden i konduktivitet före och efter ureas-kolonnen mätes, och skill- naden är korrelerad till ureainnehàllet. För att hålla tempera- turen konstant i mätapparaten ledes dialysvätska i ett krets- lopp omkring ureas-kolonnen och de två konduktivitetsmät- cellerna.

I den japanska publikationen JP-60-165551 visas en liknande anordning där en jonbytarkolonn används för att avlägsna elektrolyter, genom anjon-katjon-utbyte. Härigenom förbättras mätvärdena avsevärt emedan den relativa ändringen i konduktivitet blir större eftersom initialkonduktiviteten är lägre eller i det närmaste noll. Dessutom tillsättes en buffert.

I den amerikanska patentskriften US-A-3 930 957 beskrives en urea-sensor där en organisk buffertlösning till- sättes. Som exempel nämnes en lösning av 0,05M Tris(hydroxy- metyl)aminometan, som justerats till ett pH-värde av c:a 7 genom tillsatts av glycin.

SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Enligt föreliggande uppfinning àstadkommes ett för- farande och en anordning för mätning av koncentrationen av ett eller flera ämnen i en sammansatt lösning. Ämnet eller ämnena bryts ner via heterogen katalys, till produkter som är lätta att mäta. Genom tillsats av andra ämnen, som deltar i den katalyserade reaktionen, kan de kemiska betingelserna ändras sä, att utbytet av det ämne som skall bestämmas blir optimalt.

I en föredragen utföringsform bryts urea ner av enzymet (katalysatorn) ureas. Denna nedbrytning är beroende av pH-värdet och genom tillsats av en lämplig buffert kan de kemiska betingelserna väljas sá, att endast en produkt er- hàlles. 10 15 20 25 35 512185 Forfarandet och anordningen har de kännetecken som framgàr av nedanstående patentkrav, till vilka hänvisas.

KORTFATTAD BESKRIVNING AV RITNINGARNA _ Uppfinníngen beskrives mer i detalj nedan under hänvisning till bifogade ritningar.

Fig 1 är en principskiss över en sensor av den typ som föreliggande uppfinning avser.

Fig 2 är en schematisk tvärsnittsvy genom en reaktor- kolonn som används i en föredragen utföringsform av upp- finningen.

Fig 3 är en schematisk vy, som visar användning av två parallella konduktivitetsmätare.

Fig 4 är en schematisk vy, som visar en bypass- ledning förbi reaktorkolonnen.

Fig 5 är en schematisk vy, som visar alternerande inkoppling av en och samma mätcell före respektive efter reaktorkolonnen.

Fig 6 är ett ventilschema som visar kopplings- sekvenserna för ventilerna enligt fig 5.

Fig 7 är en schematisk vy, som visar inmatning av koldioxidgas i en provledning.

Fig 8 är en schematisk vy, som visar en föredragen utföringsform av uppfinningen.

Fig 9 är en schematisk vy över en alternativ utför- ingsform av uppfinningen.

Fig 10 är en schematisk vy över en alternativ utför- ingsform med dubbel inmatning av koldioxid.

Fig 11 är en schematisk vy som visar en alternativ metod att eliminera bubblor av koldioxidgas.

BESKRIVNING AV FÖREDRAGNA UTFÖRINGSFORMER AV UPPFINNINGEN Fig 1 visar en sensor eller mätare av den typ som föreliggande uppfinning avser. 10 15 20 25 30 'J Ûll 512 183 I en ledning l passerar den vätska eller lösning som mätning skall utföras på. Denna lösning kan vara en dialyslös- ning som kommer direkt eller indirekt från en dialysator.

En provtagningsanordning 3 tar ut en delmängd av lösningen från ledningen 1 och överför den till en inlopps- ledning 2. Provtagningsanordningen exemplifieras i fig 1 av en pump.

En tillsatsanordning 4 är förbunden med inlopps- ledningen 2 för tillsats av ett eller flera ämnen, såsom en buffert. Tillsatsen styrs i fig l av en pump 5.

Det sålunda erhållna provet tillföres en reaktor- kolonn 6 och får passera genom denna. Reaktorkolonnen kan innehålla ureas för katalysering av omvandling av urea till ammoniumjoner.

Från reaktorkolonnen 6 utmatas provet till en mät- anordning 7, som mäter den i reaktorkolonnen omvandlade pro- dukten. Mätanordningen 7 kan vara en konduktivitetscell, som mäter förändringen i konduktivitet före respektive efter reaktorkolonnen 6.

För att erhålla ett initialvärde på konduktiviteten finns en shuntledning 9, som förbikopplar reaktorkolonnen 6. _ Från mätanordningen 7 utmatas provet till en utmat- ningsanordning 8.

Den allmänna typ av sensor som visas i fig 1 framgår av exempelvis US-A-3 930 957.

LÖSNING Den sammansatta lösningen, som finns i ledningen 1 och där innehållet av ett ämne skall mätas, är en lösning av medicinsk eller biologisk typ.

I en föredragen utföringsform är lösningen en dialys- lösning, vars ureakoncentration skall bestämmas. En dialyslös- ning innehåller elektrolyter i en bestämd kombination, ex- empelvis Na*, K*, Cab, Mgpj Cl", HCO§, CH3C0O' i förutbestämda koncentrationer samt eventuellt ytterligare ämnen såsom glykos.

När dialyslösningen passerar en dialysator sker ett utbyte av 10 15 20 25 30 512 185 5 lágmolekylära ämnen mellan blod pà ena sidan om dialysatorns membran och dialyslösning pá andra sidan membranet. Därvid passerar olika ämnen fràn blodet in i dialyslösningen, såsom urea, kreatinin, etc. Samtidigt passerar vissa ämnen från dialyslösningen in till blodet, särskilt bikarbonat HCO{.

Andra typer av lösningar där föreliggande uppfinning kan användas är blod, där företrädesvis först högmolekylära ämnen separerats, exempelvis med ett membran, varefter ultra- filtratet, dvs blodplasma, analyseras.

Andra typer av lösningar som kan användas enligt föreliggande uppfinning är dialyslösning som används vid peritonealdialys, varvid den utgående PD-lösningen analyseras.

Ytterligare andra lösningar, som kan analyseras, är urin, svett, tárvätska, saliv, eller extracellulär vätska, som sugs ut genom huden eller uttages pá annat sätt.

Lösningen i slangen 1 kan även vara en färsk dialys- lösning eller infusionslösning där koncentrationen av ett särskilt ämne skall bestämmas, exempelvis glykos eller peni- cillin.

De ämnen vars koncentration skall mätas i lösningen är företrädesvis sådana ämnen som fordrar katalytisk nedbryt- ning för att kunna mätas, särskilt de som fordrar att pH-värdet ligger inom ett snävt intervall, dvs fordrar närvaro av ett buffertsystem. Exempel på sådana ämnen är: urea, L-glutamin, L-citrulin, N-acylaminosyra, penicillin, L-asparagin, kolesterol, glykos. Dessa ämnen kan bringas att sönderfalla eller reagera under enzymatisk påverkan i reaktorkolonnen 6 via kända motsvarande enzym. För närmare bestämning av lämpliga kombinationer hänvisas till EP-A2-O 437 789 och US-A-4 311 789.

Uppfinningen beskrivas nedan under hänvisning till urea och ureas, men är i förekommande fall tillämpbar på ovan angivna ämnen och andra liknande ämnen. 10 15 20 25 30 512 185 PROVTAGNINGSANORDNING Frán lösningen i ledningen 1 uttages ett prov medelst provtagningsanordningen 3. I en föredragen utföringsform är provtagningsanordningen en pump, som drives så att ett konstant litet flöde uttages fràn ledningen 1. Provflödet kan vara mellan c:a 0,1-10 ml/min, företrädesvis cza 0,5-5 ml/min, såsom exempelvis 1 ml/min.

Provtagningsanordningen kan också drivas intermittent så att ett prov uttages per tidsenhet, exempelvis med intervall i storleksordningen 5-60 minuter, exempelvis 30 minuter. Prov- storleken kan därvid vara mellan cza 1-100 ml/prov, företrädes- vis c:a 5-50 ml/prov, sàsom exempelvis 10 ml/prov.

I en alternativ utföringsform drives pumpen i prov- tagningsanordningen 3 så att provtagningsflödet till inlopps- ledningen 2 är proportionellt mot flödet i lösningsledningen 1 med en bestämd proportionalitetskonstant. Om exempelvis lös- ningen i ledningen 1 är dialyslösning, som passerar med 500 ml/min, uttages en femhundradel via provtagningsanordningen 3, dvs c:a 1 ml/min. Om flödet i ledningen 1 varierar, varierar även flödet i inloppsledningen. Fördelen med denna utförings- form är att föreliggande uppfinning därvid kan kombineras med den uppfinning som framgår av Europapatentansökan EP 94.102383.0, inlämnad den 17 februari 1994. I denna utför- ingsform kan pumpen hos provtagningsanordningen 3 även drivas intermittent, men varje gång sä, att det uttagna provflödet är en bestämd delmängd av lösningsflödet i ledningen 1.

Pumpen kan vara en keramisk pump med konstant de- placement per varv och av samma typ som används i monitorn GAMBRO AK 100. Denna keramiska pump har ett mycket konstant deplacement. Således kan en mycket noggrant doserad mängd uttagas från ledningen 1. Alternativt kan användas en peristal- tisk pump av känd typ eller andra liknande pumpar. 10 15 20 25 3C 35 512 183 I fallet att innehållet i ledningen 1 utgöres av blod kan samma teknik användas som beskrives i DE-Cl-39 00 119 där en fiber av samma typ som används i en fiberdialysator används för provtagningen. Erforderligt undertryck för uttag av ultra- filtratet, dvs plasma, alstras av pumpen.

Det är också möjligt att utföra provtagningen fràn en behållare med lösning som skall analyseras. Behållaren ersätter därvid ledningen 1.

TILLSATSANORDNING Det prov som uttagits medelst provtagningsanordningen 3, matas till inloppsledningen 2. I denna ledning tillsättes eventuellt en tillsats. I vissa fall är det önskvärt att justera pH-värdet för lösningen så att önskad reaktion erhålles i reaktor-kolonnen 6.

I den föredragna utföringsformen utgöres lösningen, som skall analyseras, av dialyslösning, som innehåller urea och vars pH-värde vanligen är omkring 7,4. Nedbrytningen av urea till ammoniumjoner medför en höjning av pH-värdet.

I US-A-3 930 957 beskrivs tillsats av en organisk buffert.

Ett alternativt buffertsystem som kan användas, är en s k fosfatbuffert, bestående av H¿P0[/HPOf', som har pH ungefär lika med 7.

Nackdelen med en buffert i vätskeform är emellertid att den späder lösningen och således sänker dess konduktivitet före reaktionen i reaktorkolonnen.

Enligt en föredragen utföringsform av föreliggande uppfinning används en buffert i gasform, nämligen koldioxid (C02), som samverkar med den i dialyslösningen befintliga bikarbonatbufferten. Därvid tillföres koldioxid i gasform från tillsatsanordningen 4 via pumpen 5 till inloppsledningen 2.

Detta beskrives mer i detalj här nedan. 10 15 20 25 3C 512 183 Användningen av koldioxidgas som tillsats vid dialys- lösning innehållande bikarbonat och vid användning av mätning av konduktivitet ger åtminstone två fördelar relativt buffert i vätskeform, nämligen dels att tillsatsen av koldioxid inte ger någon volymändring och således ingen utspädning av lösningen, dels att koldioxid inte har någon ledningsförmåga.

Genom användning av ett buffertsystem i samband med dialyslösning innehållande urea, särskilt koldioxidgas, kan pH- värdet kontrolleras så att optimal effekt erhålles från ureas.

Samtidigt undvikes utfällning av kalciumkarbonat.

Det är också möjligt att använda en fast buffert där bufferten är immobiliserad på en lämplig bärare.

REAKTORKOLONN Reaktorkolonnen 6 utgöres i en föredragen utförings- form, som visas på fig 2, av en cylinderformad behållare, som innehåller det enzym, som erfordras. I den föredragna utför- ingsformen innehåller kolonnen 10 ureas ll, som är immobilise- rat medelst korn av aluminiumoxid 12. Vid inloppet och utloppet finns finmaskiga filter 13, 14. Filtren förhindrar att ureas och aluminiumoxid kan passera ut från kolonnen 10. Vidare förhindrar filtren att större partiklar kan komma in i kolonnen.

Den cylinderformade behållaren 10 måste ha så stor volym att det ämne, som skall omvandlas, hinner komma i be- röring med eller intill motsvarande enzym så länge, att en omvandlingsreaktion katalyseras. Företrädesvis är kolonnen så anordnad att provlösningen innehållande ämnet till minst 99% kommer i aktiverande närhet av enzymet så länge att motsvarande reaktion katalyseras.

Det föredrages att inmata lösningen nerifrån via ett inlopp 15 och att utmata den reagerade lösningen vid kolonnens övre ände via ett utlopp 16. Vidare finns ett filter 17, som separerar en övre del av kolonnen 10, som endast innehåller aluminiumoxid 18, dvs utan ureas. 10 15 20 25 30 35 512183 Det inses att kolonnen 10 kan ha olika utformningar beroende på vilket ämne som skall analyseras, och vilket enzym som används. Således kan kolonnen även vara horisontell eller kan flödet reverseras och passera uppifrån och nedåt. Vidare kan det vid intermittent funktion vara möjligt att införa provet i kolonnen 10 och låta det kvarstanna i kolonnen så länge att en reaktion erhållits, varefter provet utmatas för analys och mätning.

Det kan också vara möjligt att utföra analysen redan i kolonnen 10 genom att mäta omvandlingshastigheten eller liknande.

I en föredragen utföringsform är den lösning som skall analyseras dialyslösning innehållande urea och är enzymet ureas. Vidare passerar provet genom ureaskolonnen 10 med en hastighet av c:a 1 ml/min och har kolonnen en volym på c:a 4 ml, med en diameter på c:a 10 mm och en höjd på cza 50 mm.

Vid ovan nämnda föredragna utföringsform förekommer att protein och fett medföljer dialyslösningen. Det är önskvärt att separera protein och fett före eller efter kolonnen, varvid endera eller bägge av filtrena 13 eller 14 kan utgöras av ett dubbelfilter, där den ena halvan av filtret har till uppgift att filtrera den inkommande eller utgående lösningen och kvarhàlla ureasen medan den andra halvan av filtret utgöres av ett cellulosafilter impregnerat med aktivt kol. I ett sådant filter absorberas organiska molekyler praktiskt taget full- ständigt.

MÄTANORDNING Mätanordningen 7 är beroende av det ämne som skall analyseras i lösningen. I samband med den föredragna utförings- formen där urea skall analyseras kan mätanordningen 7 vara en ammoniumjonkänslig elektrod, som bestämmer ammoniumjoninne- hållet i lösningen efter reaktorkolonnen 6. En sådan mätanord- ning framgår av WO 94/O8641 och US-A-4 686 479. 10 15 20 25 30 512 183 10 Mätanordningen kan också vara en pH-mätare eller en mätare för gas som avskiljes, såsom ammoniak, se WO 93/22668.

Enligt en föredragen utföringsform är emellertid mätanordningen en anordning för att mäta skillnaden i konduk- tivitet hos lösningen före och efter ureas-kolonnen 10. En sådan utföringsform framgår av fig 4 (se även fig 9).

Reaktorkolonnen 6 är föregàngen av en trevägsventil 20, med vilken ingàngsflödet kan omdirigeras till en shunt- ledning 9 och en andra trevägsventil 23 förbi reaktorkolonnen 6. När trevägsventilerna 20 och 23 står i det läge, som visas i fig 4, passerar dialyslösningen förbi kolonnen 6 via shunt- ledningen 9 direkt till mätcellen 7 för mätning av initial- konduktiviteten hos dialyslösningen, dvs utan sönderdelningen av urea. Därefter omställes trevägsventilerna 20 och 23 till sina andra lägen sà att lösningen får passera genom reaktor- kolonnen 6 och vidare till mätcellen 7 och ett reaktionskonduk- tivitetsvärde uppmätes.

För att göra mätningen ännu mer tillförlitlig kan det vara lämpligt att infoga en fördröjningsledning 22 i shuntled- ningen 2l med samma volym som reaktorkolonnen 6 såsom visas i fig 3. Lämpligen innehåller fördröjningsledningen 22 samma mängd aluminiumoxid som ureaskolonnen 10, sà att hänsyn tages till aluminiumoxidens bidrag till konduktiviteten.

Ytterligare en metod att bestämma konduktiviteten före respektive efter reaktorkolonnen är att anordna en màtcell före respektive en màtcell efter kolonnen vilket visas i fig 9.

En föredragen metod framgår av fig 8 och innebär att provlösningen uppdelas i tvà parallella flöden och mätningar utföres pà respektive flöde med separata mätceller för att fastställa initialkonduktivitet och reaktionskonduktivitet.

Lämpligen tar det ungefär samma tid för provlösningen att nå respektive màtcell så att de två mätningarna utföres på ungefär Samma prOV . 10 15 20 25 30 512 183 ll Ännu ett sätt är att använda samma mätcell för mät- ning såväl före som efter reaktorkolonnen 6. I fig 5 visas reaktorkolonnen 6 och en mätcell 7 sammankopplade med flera ventiler 31a, 3lb, 32a, 32b, 33, 34, 35 och 36. Ventilerna drivs enligt ventilschemat i fig 6, där O anger öppen ventil (open) och C anger stängd ventil (closed). Omkopplingsschemat har tolv steg betecknade med Tl-T12. Därefter vidtar samma cykel etc. Vid tidspunkten Tl är ventilerna 3la, 32a, 33 och 34 öppna och strömningen sker först genom mätanordningen 7 och därefter genom reaktorkolonnen 6. Detta läge behålles under en relativt läng tidsperiod så att reaktorkolonnen 6 och led- ningarna fylls med ett prov och en initialkonduktivitet upp- mätes. Vid tidpunkten T7 har ventilerna ställt om sig så att ventilerna 3lb, 32b, 35 och 36 är öppna. I detta läge strömmar det prov som tidigare passerat mätanordningen 7 in i reaktor- kolonnen 6 åter genom mätanordningen 7 samtidigt som ett färskt prov inmatas i reaktorkolonnen 6 via en shuntledning 37. Även detta läge, T7, bibehálles under en så lång tid att ett till- förlitligt mätvärde på slutkonduktiviteten erhålles av mät- anordningen 7. På detta sätt passerar samma prov eller vâtske- mängd genom mätanordningen 7 två gånger (dock i olika rikt- ningar) och har dessemellan passerat reaktorkolonnen 6. En särskilt noggrann mätning kan erhållas på detta sätt. De olika omkopplingsstegen T2-T6 samt T8-T12 har till uppgift att undanröja tryckstötar i samband med omkopplingarna genom att mätanordningen 7 parallellkopplas med shuntledningar 37, 38 under omkopplingsförloppet. Det inses att andra ventilschema kan användas än det som visas i fig 6.

Likaledes kan de diskreta ventilerna 31-36 ersättas av trevägsventiler som utför liknande funktioner. En fackman inser hur sådana ventiler bör kopplas med ledning av fig 5 och fig 6. 10 15 20 25 30 512 183 12 I en föredragen utföringsform är mätanordningen 7 en konduktivitetsmätcell, som mäter konduktiviteten hos den lösning som passerar mätanordningen. Företrädesvis är kondukti- vitetsmätcellen av s k fyrpolstyp där elektrisk spänning tillföres två matningselektroder belägna på avstånd frán varandra. Två avkänningselektroder är belägna däremellan.

Spänningen över mätelektroderna mätes och den spänning som tillföres matningselektroderna regleras så att mätspänningen blir konstant. Den uppkomna strömstyrkan mätes och är pro- portionell mot lösningens konduktivitet. Genom fyrpolsmätning undvikes att övergàngsmotstànd mellan matningselektroderna och lösningen inverkar på resultatet. Matningsspänningen utgöres av en växelspänning.

En sådan konduktivitetsmätcell har ett relativt stor temperaturberoende, varför det blir därför nödvändigt att hälla temperaturen konstant och/eller korrigera för temperatur- avvikelser, såsom beskrives närmare nedan.

För kalibreringsändamál eller för tarering finns i fig 3 en shuntledning 24, som förbinder ínloppen hos de två konduktivitescellerna 7a och 7b med varandra. Genom inkoppling av denna ledning kan konduktivitetscellerna balanseras till att avge samma mätvärde. Om ledningen 24 är dubbel kan konduk- tivitetscellerna korskopplas för jämförelse av mätvärdena.

UTMATNINGSANORDNING Fràn mätanordningen 7 matas provet till en utmat- ningsanordning 8, som i fig 1 är visad i form av ett uppsam- lingskärl.

Alternativt kan provlösningen avges till ett avlopp eller áterföras till ledningen 1 nedströms om provtagnings- anordningen 3. 10 15 20 25 30 35 512 183 13 Om föreliggande uppfinning skall kombineras med uppfinningen enligt EP 94.l02383.0 såsom nämnts ovan, används en extra trevägsventil 25 belägen i shuntledningen 9 (se fig 4) (eller efter konduktivitetscellen 7 i fig 4) eller motvarande ledning i fig 3 till vänster där lösningen inte har passerat ureaskolonnen. För att tillförsäkra att en viss proportion av dialyslösningen i ledningen 1 passerar genom shuntledningen används exempelvis en separat pump 26, se fig 3. Från tre- vägsventilen 25 ledes lösningen till en särskild uppsamlings- påse 27. volymen av lösning i uppsamlingspåsen 27 har således ett förutbestämt förhållande till mängden lösning som passerat ledningen 1, exempelvis l:500. Vidare är koncentrationen av de i uppsamlingspàsen ingående ämnena lika med genomsnittet i ledningen 1. Gneom att integrera mätvärdena för urea-sensorn över dialystiden erhålles ett totalvärde på urea, som kan jämföras med koncentrationen i uppsamlingspåsen (som analyseras på annat sätt). På detta sätt kan funktionen hos urea-sensorn övervakas och dubbel säkerhet uppnås. Eftersom urea har ned- brutits i den högra grenen kan den lösning som passerat den vägen inte användas för detta ändamål.

JONBYTARE I vissa fall det vara önskvärt att avlägsna elektro- lyter från provlösningen innan den inmatas i reaktorkolonnen 6 och mätanordningen 7.

I den föredragna utföringsformen mätes skillnaden mellan konduktiviteten före respektive efter reaktorkolonnen 6.

Om mätvärdet före reaktorkolonnen 6 är lågt eller noll, er- hålles bättre noggrannhet. Därför kan en jonbytare införlivas i inloppsledningen 2 före reaktorkolonnen 6, såsom visas i fig 4 med streckade linjer vid 21.

En sådan jonbytare kan vara av konventionell kon- struktion, där joner utbytes mot motsvarande vätejoner eller hydroxidjoner, vilka bildar vatten. Sådana jonbytare kan vara mycket effektiva, men är vanligen utrymmeskrävande. 10 15 20 25 35 512 185 14 Även andra metoder kan användas för att minska eller eliminera elektrolyterna i lösningen före reaktorkolonnen 6.

Ett exempel är att använda en elektrostatisk metod där lös- ningen i inloppsledningen 2 bringas att passera förbi laddade elektrodytor och där de laddade jonerna attraheras av elektrod- ytorna medan de oladdade ämnena, såsom urea, fortsätter rakt fram. Eventuellt kan sådana elektrostatiska elektroder bestå av svampliknande konstruktioner där jonerna kan migrera in i elektrodytan under en fas. Därefter reverseras potentialen och motsvarande joner avges till lösningen för regenerering av elektroderna i en andra fas, varvid denna lösning kasseras.

Ytterligare andra kända jonbytartekniker kan an- vändas.

UREA Föreliggande uppfinning är särskilt avsedd för mät- ning av ureakoncentrationen i en dialyslösning efter en dialys- ator. Ureakoncentrationen i denna dialyslösning är relaterad till ureainnehållet i det blod som renas av dialysatorn.

Urea används ofta som markör för huruvida adekvat dialys erhållits. Exakt hur ureamätningen pà dialyssidan relateras till ureakoncentrationen i blod respektive hur detta tolkas för att bedöma om erforderlig dialys erhållits utgör inte föremål för föreliggande uppfinning och beskrives inte närmare. Ett stort antal litteraturställen finns som diskuterar dessa frågor och särskilt hänvisas till EP-A1-0 547 025 samt WO 94/08641.

När det gäller mätning av ureakoncentrationen kan denna inte pà ett enkelt sätt mätas direkt. Såsom beskrivits ovan får lösningen som innehåller urea passera en reaktorkolonn 10 som innehåller ureas. Ureas är ett enzym som katalyserar omvandling av urea till ammoniumjoner enligt nedanstående reaktion (1): UFEBS (Naga co + 2 rgo ~ NH; + NH: + flco¿ (1) 10 15 20 25 30 512185 15 Således bildas ammoniumjoner och ammoniak samt vätekarbonat- joner (bikarbonat). Utbytet är praktiskt taget 100%, om kontak- ten mellan urea och ureas är tillräckligt effektiv. Å andra sidan sönderdelas ammoniak till ammoniumjoner i beroende av lösningens pH-värde enligt nedanstående jämvikt (2)= NH, + Hzo - my* + on' (2) Om lösningen innehåller ett buffertsystem, såsom ovan nämnda fosfatbuffert ersättes denna jämvikt (2) vid tillräck- ligt lågt pH-värde, exempelvis vid pH=7 av följande reaktion (3): mas + Hzpoó' - my* + HPof' (3) Med ovan nämnda fosfatbuffert kan pH-värdet inställas till ungefär 7 och mängden buffert regleras så att detta pH- värde förskjutes ytterst lite. På detta sätt kan genom lämpligt val av pH-värdet praktiskt taget all ammoniak omvandlas till ammoniumjoner. Även andra buffertsystem kan användas, såsom anges i US-A-3 930 957. _ Nackdelen med att använda en buffert av typen fosfat- buffert är att den späder lösningen och bidrar till konduk- tiviteten före omvandlingen i reaktorkolonnen, vilket försvårar mätningen av konduktiviteten ytterligare. Detta problem behand- las i US-A-3 930 957 som föreslår buffrade organiska bärarlös- ningar (carrier solution) som i sig själv har mycket låg eletrisk konduktivitet och som inte reagerar med det använda enzymet. 10 15 20 25 30 35 512 185 16 KOLDIOXID Enligt föreliggande uppfinning föreslages i en före- dragen utföringsform att använda ett buffertsystem bestående av koldioxid och vätekarbonatjoner. Särskilt vid mätning av ureakoncentrationen i en dialyslösning erhålles därvid stora fördelar. Dialyslösningen innehåller vanligen bikarbonat, vilket tillsammans med koldioxid bildar nämnda buffertsystem.

Koldioxid reagerar med ammoniak enligt nedanstående reaktion (4): NH; + co? + H20 - NH; + Hcos' (4) Den reaktion som föreliggande uppfinning är baserad på är summan av reaktion (1) och reaktion (4), vilket blir enligt följande reaktion (5): (una), co + coz + :H20 - zrm; + 2Hco3' (s) Såsom framgår av reaktion (5) erhålles för varje ureamolekyl två ammoniumjoner och två vätekarbonatjoner, vilka bägge bidrar till ökning av konduktiviteten. Genom att koldiox- id tillsättes i överskott förskjutes reaktion (5) åt höger så att utbytet blir praktiskt taget 100%. Genom tillsats av överskott av koldioxid erhålles vidare att pH-värdet för lösningen kommer att bli ganska lågt.

Om pH-värdet är under c:a 7,35 är utbytet i ovan- stående reaktion större än c:a 99,5%. Vidare är aktiviteten för ureas störst inom pH-området c:a 6 till c:a 8. Om samtidigt uppehållstiden för lösningen i ureaskolonnen är tillräckligt stor erhålls därvid ett totalt utbyte överstigande 99%. Således föredrages att pH-värdet för lösningen efter ureas-kolonnen är mellan c:a 6 och c:a 8, företrädesvis mellan 6,2 och 7,4.

Koldioxiden tillsättes medelst tillsatsanordningen 4.

En metod att tillsätta koldioxidgas till provlösningen i ledningen 2 visas i fig 7. 10 15 20 25 30 35 512 185 17 Tillsatsanordningen bestàr av en källa för koldioxid- gas under tryck 41 samt en tryckreduceringsventil 42. Från denna källa utmatas koldioxidgas med ett förutbestämt tryck till en ledning 43. Ledningen 43 är vid sin nedre ände försedd med en koppling 44, som passerar genom väggen i ledningen 2 in i provlösningen.

Till kopplingen 44 är ansluten en silikonslang 45 eller annan gaspermeabel slang, som är belägen i ledningen 2 huvudsakligen koncentriskt därmed över en förutbestämd sträcka.

Silikon har den egenskapen att koldioxidgas belägen inuti slangen 45 kan diffundera genom silikonmaterialet och avges till lösningen i ledningen 2.

Regleringen av tryckregulatorn 42 styrs av tvâ tryck- mätare 46,47, vilka avkänner tryckskillnaden över slangen 45.

Givetvis kan dessa tvâ tryckmätare kombineras till en differenstryckmätare.

Diffusionshastigheten är beroende av skillnadstrycket över slangen 45. Genom att avpassa slangens längd samt tryck- skillnaden kan önskad mängd koldioxidgas införas i provlös- ningen i ledningen 2. Lämpligen tillsättes så mycket koldioxid- gas att provlösningen blir huvudsakligen mättad. Därvid finns normalt tillräcklig mängd koldioxid, som kan användas i reak- tion (5) för att omvandla all urea till ammoniumjoner.

Vid höga ureakoncentrationer är det svårt att till- föra tillräcklig mängd koldioxidgas som löser sig i provlös- ningen. Därvid kan man tillsätta ett överskott av koldioxidgas som medföljer provlösningen i form av mikrobubblor eller mer eller mindre stora bubblor. Denna gas löser sig partiellt i provlösningen under transporten till ureas-kolonnen och övrig mängd koldioxidgas förbrukas under reaktionen i ureas-kolonnen.

I fig 9 visas en annan metod att tillföra koldioxid- gas till provlösningen i ledningen 2. Såsom i fig 7 finns en källa 41 för koldioxidgas under tryck. Vidare finns tvâ ven- tiler 49 och 50, mellan vilka en behällare 48 med förutbestämd volym finns. ventilen 49 förbinder behållaren 48 med källan 41 och ventilen 50 förbinder behållaren 48 med ledningen 2. över ventilen 50 finns tvá tryckmätare 51a och Slb anordnade. 10 15 20 25 512 185 18 Funktionen av tillsatsanordningen enligt fig 9 är enligt följande. ventilen 49 öppnas och koldioxid matas från källan 41 till behållaren 48 tills tryckmätaren 51a avkänner ett förutbestämt tryck. Därefter stänges ventilen 49 och ventilen 50 öppnas, varvid innehållet i behållaren 48 utmatas till ledningen 2.

När tryckmätaren 5la eller 51b avkänner ett lägsta tryck stänges ventilen 50 och ventilen 49 öppnas för en ny fyllning av behållaren 48.

Genom att volymen av behållaren 48 och tryck- skillnaden är kända kan inmatad mängd koldioxidgas i led- ningen 2 bestämmas.

Ventilen 50 kan i öppet tillstånd utgöra en viss strypning så att utmatning av koldioxidgas sker med relativt jämn hastighet. Genom att reglera strypningsgraden i ventilen 50 under dess öppettid kan mängden tillförd gas per tidsenhet regleras.

Det är också möjligt att driva ventilen 50 så att en stor bubbla koldioxidgas inmatas i provledningen 2 så att bubblan uppfyller hela tvärsnittet av ledningen 2. Under den fortsatta transporten till reaktorkolonnen löser sig bubblan av koldioxidgas partiellt i intilliggande provlösning så att denna blir huvudsakligen mättad på koldioxid. Återstående mängd koldioxidgas finfördelas av filtret 13 i reaktorkolonnen 10 (se fig 2) så att koldioxidgasen är jämnt dispergerad i provlös- ningen. Inloppsledningen 15 bör därvid utformas koniskt så att provlösningen fördelas över hela reaktorkolonnens 10 tvärsnitt.

Under passagen genom reaktorkolonnen 10 förbrukas koldioxid i reaktion (5), varvid överskottet av koldioxid förbrukas.

För att tillförsäkra att ingen koldioxid i gasform finns kvar i den lösning som lämnar reaktorkolonnen 10 kan utloppsledningen 16 (se fig 9) förses med en bubbeldetektor 52, exempelvis en ultraljudsdetektor. Utgångssignalen från en sådan bubbeldetektor kan användas pà flera sätt. Den kan användas för att indikera tänkbart felaktigt mätvärde och/eller för att reglera inmatningen av koldioxidgas. I sistnämnda fallet bör observeras att tidsfördröjningen från inmatningen till av- 10 15 20 25 30 35 512 183 19 känningen är relativt lång, exempelvis fyra minuter. Om kon- centrationen av urea inte ändras alltför snabbt kan dock en effektiv och optimal reglering erhållas.

I samband med bubbeldetektorn 52 kan finnas en gas- fälla 62 (se fig 10), som avskiljer eventuell gas i fri form från lösningen i utloppet 16. Denna gas kan eventuellt återan- vändas genom áterföring till provledningen 2 via en ledning 63.

Källan för koldioxidgas 41 utgöres lämpligen av en tryckbehàllare med koldioxidgas i flytande form, vilken omedelbart föràngas vid avgivning och tillhörande sänkning av trycket. Sådana koldioxidpatroner finns tillgängliga i olika storlekar. Förbrukningen av koldioxidgasen är ytterst liten så en sådan koldioxidpatron av minsta storlek räcker för mycket lång drift.

En alternativ källa för koldioxidgas kan vara till- verkning av koldioxidgas på plats. Ett sätt är att värma bikarbonatpulver (NaHCO3) till en hög temperatur, exempelvis över 50°C. Därvid sönderdelas bikarbonaten och koldioxidgas avges. Bikarbonaten kan vara belägen i en liten behållare, som placeras på ett värmeelement. När apparaten skall användas aktiveras värmekällan och koldioxidgas avges efter en kort tid.

Patronen är givetvis utbytbar. _ Ytterligare en metod att tillverka koldioxidgas pà plats är att till ett torrt pulver av bikarbonat tillsätta en syra samt vatten. Koldioxidgas avges proportionellt mot den tillsatta vätskemängden tills bikarbonatpulvret är förbrukat. Även i detta fall kan användas en patron innehållande nöd- vändiga ingredienser, exempelvis bikarbonatpulver och citron- syra i pulverform. När koldioxidgas skall genereras, tillföres vatten (eller annan vätska) till bikarbonatpulvret så att lämpligt tryck utvecklas inuti patronen av koldioxidgas. Det exakta sättet att tillverka koldioxidgas utgör inte föremål för föreliggande uppfinning, utan det hänvisas till EP-Al-0 481 257 där metoder för tillverkning av koldioxidgas beskrives. 10 15 20 25 30 35 20 DUBBEL INMATNING AV KOLDIOXID Vid reaktionen i ureas-kolonnen 10 stiger pH-värdet, särskilt om ureakoncentrationen är hög och innehållet av koldioxidgas är för litet. Om pH-värdet stiger över c:a 7,4 finns risk för utfällning av kalciumkarbonat och magnesium- karbonat (kalcium- och magnesiumjoner ingår normalt i dialys- lösningen). Om sàdan utfällning sker i mätcellen 7 leder detta snabbt till felaktiga mätvärden och mätcellen mäste rengöras.

För att erhålla ett tillräckligt lågt pfl-värde på den lösning, som passerar màtcellen 7, kan det vara önskvärt att tillsätta koldioxidgas även vid utloppet från ureas-kolonnen 10, dvs vid utloppet 16. En sådan utföringsform visas i fig 10.

Koldioxidkällan 41 är härvid förbunden med provled- ningen 2 via en ventil 60, som kan vara av samma konstruktion som i fig 9, dvs elementen 48 till 51. Alternativt kan ventilen 60 vara en högfrekvensventil av känd typ, som reglerar inmatad mängd koldioxidgas i provledningen 2. Vidare finns en andra ventil 61 som förbinder koldioxidkällan 41 med utloppet 16 från ureas-kolonnen 10. Därefter finns en bubbeldetektor 52 och eventuellt nämnda bubbelavskiljare 62, som via ledningen 63 àteruppför avskild koldioxidgas till provledningen 2 (eller avges till atmosfären eller ledningen 1 eller pá annat sätt).

I Om mätanordningen 7 avkänner en hög koncentration av urea över ett förutbestämt värde öppnas ventilen 61 och kol- dioxidgas tillföres utloppet 16. Ventilen 61 kan direkt reg- leras av bubbeldetektorn 52 då dessa befinner sig nära varandra och ingen större tidsfördröjning förekommer. På detta sätt tillförsäkras att pH-värdet sänkes till säkra värden innan lösningen inkommer i mätcellen. Eventuell ammoniak som passerar ut från ureas-kolonnen 10 p g a att all koldioxid förbrukats i ureas-kolonnen 10, kan reagera med den tillförda koldioxiden enligt reaktion (4) (se ovan). Risk finns dock fortfarande för att övre delen av ureaskolonnen erhåller utfällning av kalciumkarbonat. 10 15 20 25 30 512 185 21 Samtidigt med tillförsel av koldioxidgas via ventilen 61 kan tillförseln av koldioxidgas via ventilen 60 ökas så att tillförseln via ventilen 61 kan minska efter en viss tidsför- dröjning och eventuellt slutligen helt upphöra.

Som alternativ tillföres endast en viss maximal mängd via ventilen 60 som alltid kan lösas i provledningen 2 varefter ytterligare eventuellt behövlig gas tillsättes via ventilen 61.

I detta fallet kan det vara lämpligt att anordna en efter- reaktionskammare efter tilloppet av gas via ventilen 61 för att tillåta jämvikten enligt reaktion 4 att gå át höger. Det kan också vara möjligt att förse kolonnen 10 med ett inlopp för koldioxid ungefär vid filtret 17 (se fig 2), varvid utrymmet 18 fungerar som efterreaktionskammare.

I denna utföringsform tillförsäkras att pH-värdet alltid är tillräckligt lågt för att undvika utfällning av kalciumkarbonat i konduktivitetsmätcellen. Föredragna pH-värden (vid en position efter konduktivitetscellen) är mellan 5,5 och 8,5, företrädesvis mellan 6 och 8. Vid användning av koldioxid och vätekarbonat såsom buffert föredrages att pH-värdet ligger mellan c:a 6,2 och c:a 7,7, företrädesvis mellan 6,3 och 7,4.

TRYCKET Det är känt att lösligheten för koldioxidgas i vatten är huvudsakligen proportionell mot trycket i lösningen. I händelse att bubbeldetektorn avkänner bubblor i provlösningen efter utloppet 16 tar det lång tid innan tillförseln av kol- dioxidgas reduceras via ventilen 60 i fig 10 eller ventilen 48-si i fig 9.

För att undvika att sådana bubblor påverkar mät- resultatet kan man, såsom visas i fig 9, anordna en reglerbar strypventil 53 efter ureas-kolonnens utlopp 16. Eftersom sådana bubblor huvudsakligen stör mätningen i mätanordningen bör den reglerbara strypventilen vara anordnad efter denna mätanordning 7. Strypventilen 53 fungerar tillsammans med pumpen 3 för att öka trycket i ledningen 2 och ureas-kolonnen samt mätanord- ningen 7 om bubblor avkännes av bubbeldetektorn 52. Därvid löser sig koldioxidgasen p g a den ökade lösligheten. Lämpligen 10 15 20 25 30 512 185 22 áterställes trycket till normalt tryck sà snart koldioxidtill- förseln har reducerats sà att inga bubblor finns kvar.

I en annan utforingsform används strypventilen 53 tillsammans med mätanordningen 7 för att detektera förekomst av bubblor i provlösningen som stor mätningen i mätanordningen 7 såsom ersättning för eller komplement till bubbeldetektorn 52.

Vid förutbestämda intervall, då man önskar kontrollera huruvida mätresultaten är tillförlitliga, höjes trycket momentant genom att strypventilen 53 aktiveras. Tryckhöjningen kan övervakas med tryckmätaren 51b eller en särskild tryckmätare. Om tryck- höjningen ger upphov till ändring av mätvärdet i mätanordningen 7 är detta ett tecken pá att provlösningen innehåller gas- bubblor som stör mätningen. Detta kan användas för att minska tillförseln av koldioxidgas, varefter en ny test utföres efter en viss tid för att verifiera att ändringen gett önskad effekt.

Tryckmàtaren Slb kan även användas för att tillför- säkra att provlösningen 2 alltid befinner sig vid ungefär samma tryck, exempelvis atmosfärstryck. Om provtagningen sker vid utloppet fràn en dialysmaskin kan trycket före pumpen 3 variera avsevärt. Om utmatningsanordningen 8 utgöres av en returledning till ledningen 1 kommer hela provledningen 2 att befinna sig vid det tryck som föreligger i ledningen 1. Genom manövrering av strypventilen 53 och pumpen 3, vilket övervakas medelst tryckmätaren 51b, kan önskat tryck i provledningen 2 samt mätanordningen 7 inställas, vilket exempelvis kan vara något över atmosfärstrycket.

Ovan nämnda tryckökning påverkar mätresultatet i mätanordningen 7 mycket litet i normala fall om mätanordningen 7 är en konduktivitetscell. Vid användning av andra typer av mätanordningar mäste man korrigera för dessa mätanordningars tryckberoende vid användning av ovan beskrivna metod med tryckökning.

Som alternativ till ovan beskrivna metod kan användas en lokal tryckökning i endast mätanordningen 7. Därvid används en extra pump anordnad före mätanordningen 7 och en strypventil anordnad efter mätanordningen 7. Den extra pumpen och stryp- anordningen 53 styrs så att trycket i reaktorkolonnen 6 inte 10 15 20 25 30 35 512185 23 påverkas. I övrigt är funktionen densamma som beskrivits ovan.

I en föredragen utföringsform av uppfinningen används en permanent tryckökning. Tryckökningen bör ligga inom området 0,03 - 0,3 MPa, företrädesvis 0,1 MPa. Därvid kan tillräcklig mängd koldioxidgas lösa sig i lösningen för att tillgodose reaktionen (5) och samtidigt tillförsäkra ett utgående pH-värde under c:a 7,4 upp till en ureakoncentration av c:a 35 mM, utan extra tillsats av koldioxidgas.

TEMPERATUREN Det är känt att koldioxidgasens löslighet i prov- lösningen i ledningen 2 är omvänt proportionell mot tempe- raturen. Vanligen är temperaturen hos använd dialyslösning c:a 36-37°C.

För att undvika beroende av temperaturen i den in- kommande dialysvätskan kan provlösningen uppvärmas medelst ett värmeelement till en fast temperatur, som ligger på mellan c:a 38 och c:a 42°C, företrädesvis c:a 40°. Anledningen till att temperaturen väljes så hög âr, att den är högre än alla för- väntade inkommande temperaturer, varför ingen kylning erfordras och konsistenta mätningar erhålles oberoende av inkommande temperatur.

Det är önskvärt att bibehålla temperaturen huvud- sakligen konstant under provlösningens passage genom anord- ningen, dvs från prövtagningsanordningen 3 genom reaktor- kolonnen 6 och mätanordningen 7. Åtminstone bör temperaturen hos reaktörkolonnen vara konstant för att erhålla jämn aktivi- tet. Dock bör temperaturen inte höjas (åtminstone inte för mycket) före konduktivitetsmätcellen för att undvika bubbel- bildning vid överskott av koldioxid.

Enligt en alternativ utföringsform av föreliggande uppfinning sänkes istället temperaturen pà inkommande provlös- ning genom kylning. Sådan kylning kan ske pá många olika sätt, men då den mängd lösning som skall kylas är relativt liten kan man använda Peltier-element, där elektrisk ström direkt omvand- las till kyla. Provlösningen bringas att passera ett Peltier- element 55 och ström tillföres så att erforderlig temperatur- 10 15 20 25 30 512 183 24 sänkning erhålles såsom visas med streckade linjer i fig ll, vilket avkännes med en temperatursensor 56 belägen nedströms om Peltier-elementet 55. Lämplig temperatur i denna alternativa utföringsform är c:a 25°C.

De använda temperaturerna bör ligga inom intervallet cza 20°C till c:a 50°C. Anledningen att under cza 20°C har ureas-enzymet låg effektivitet, vilket innebär att omvandlingen från urea till ammoniumjoner tar för lång tid. Ovanför c:a 50°C bryts ureas-enzymet ned, vilket naturligtvis inte är ön- skvärt. Därför föredras en temperatur mellan c:a 25°C och cza 45°C.

Genom att använda sänkning av temperaturen med Peltier-element kan tillförsäkras att tillräcklig mängd kol- dioxidgas alltid kan lösa sig i provlösningen i ledningen 2, varvid den extra tillförseln av koldioxidgas enligt fig 10, ventil 61, inte erfordras. Givetvis kan extra tillförsel ändå användas som en extra säkerhetsåtgärd.

En sänkning av temperaturen i samband med mätcellen kan användas för att avkånna närvaro av koldioxidgas som stör mätningen, analogt med ovan beskrivna tryckökning. Vid sänkning av temperaturen i mätcellen ökar lösligheten för koldioxid och eventuell koldioxidgas löser sig. För att jämföra konduktivi- tetsvärdena före respektive efter en sådan temperatursänkning erfordras dock temperaturkompensering av mätvärdena och således noggrann temperaturmätning, vilket dock kan vara svårt att åstadkomma.

I fig ll visas en gasfälla 62 i form av en gasperme- abel slang 57 av silikon. Utanför slangen finns en lösning med lågt innehåll av koldioxid, exempelvis dialyslösning, såsom innehållet i den värmevåxlare som beskrives i samband med den föredragna utföringsformen i fig 8, se nedan. Eventuellt överskott av koldioxidgas inuti slangen 57 avges till vätskan utanför slangen 57, särskilt om en tryckskillnad föreligger. 10 15 20 25 512 183 25 FÖREDRAGEN UTFÖRINGSFORM I fig 8 visas den f n föredragna utföringsformen av uppfinningen. Därvid används en provtagningspump 3 som tar ut c:a 1 ml/minut provlösning från innehållet i ledningen 1. Denna provlösning delas upp i tvá parallella grenar med ungefär lika mycket i vardera grenen. Den första grenen (till höger i fig 8) innehåller ureas-kolonnen 6 samt tillförsel av koldioxid från en koldioxidkälla 41 via en doseringsventil 60. Den andra grenen innehåller en fördröjningsledning eller ett fördröj- ningskärl 22, som innehåller lika mycket aluminiumoxid som ureas-kolonnen 6 samt har samma motstånd som ureas-kolonnen 6 men saknar ureas.

Innehållet från ureas-kolonnen 6 och fördröjnings- ledningen 22 tillföres en värmeväxlare 70, som innehåller en stor mängd vätska. Innehållet i de båda grenarna får passera genom ett långt smalt rör för vardera gren, 71 och 72, till respektive konduktivitetscell 7a respektive 7b. Efter konduk- tivitetscellerna sammanföres de två grenarna till en gemensam utloppsledning 73, i vilken en variabel strypanordning 53 finns anordnad och slutligen avges provlösningen till en uppsamlings- behållare 8.

I Värmeväxlarens inre är fylld med en vätska, som hålles vid en mycket konstant temperatur. Denna vätska kan vara dialysvätskan som passerar i ledningen 1 eller kan vara annan vätska som uppvärms till en förutbestämd temperatur. För att reglera temperaturen finns ett värmeelement 74 i ett inlopp 75 till värmeväxlaren och en temperatursensor 76 i ett utlopp 77 från värmeväxlaren. Ytterligare temperatursensorer kan finnas på strategiska positioner i värmeväxlaren 70. Värmeväxlaren är isolerad från omgivningen i en utsträckning som är praktiskt lämplig. 10 15 20 25 30 512 183 26 Konduktivitetscellerna 7a och 7b är förbundna med en elektronisk anordning 78, som tillhandahåller erforderliga spänningar och mätanordningar för att genomföra konduktivitets- mätningen. Vidare innehåller den elektroniska anordningen 78 en subtraktionskrets för att bilda skillnaden mellan mätvärdena från cellerna 7a och 7b samt eventuellt ytterligare anordningar för att kompensera mätvärdena för temperatur. Dessa funktioner utföres företrädesvis med hjälp av en mikrodator. Mikrodatorn omvandlar också mätvärdena direkt till ureakoncentration i provlösningen.

För att erhàlla en tillräcklig noggrannhet i bestäm- ningen av ureakoncentrationen erfordras att temperaturskill- naden mellan lösningarna i cellerna 7a och 7b hàlles mycket liten, i storleksordningen 1 0,0l°C. Vi har funnit att om rören 71 och 72 är tillräckligt långa och temperaturen i värme- växlaren 70 är konstant kan tillräckligt noggranna mätvärden erhållas.

Mätvärdena fár korrigeras med avseende på den aktu- ella temperaturen enligt känd teknik. Enklast sker detta genom kalibrering. Därför är det nödvändigt att känna till tempera- turen hos lösningen i sensorerna 7a och 7b, vilket sker medelst temperatursensorer 79 och 80. Dá emellertid flödet vid mät- punkterna är mycket litet är det svårt att erhålla tillför- litliga temperaturmätningar. Det visar sig dock vara till- räckligt om temperaturen kan mätas med en noggrannhet av c:a 0,4°C, vilket är möjligt.

Den vätska som befinner sig inuti värmeväxlaren 70 är företrädesvis dialysvätska fràn ledningen 1. Därvid kan ett relativt stort flöde få passera genom värmeväxlaren 70, vilket tillförsäkrar ett temperaturen är huvudsakligen konstant.

Alternativt kan användas ett slutet system, som visas med streckade linjer i fig 8, där en pump 81 cirkulerar vätskan i ett yttre kretslopp 82. 10 15 20 25 30 35 512 183 27 Den föredragna utföringsformen enligt fig 8 kan ytterligare kompletteras med en avtappningsanordning 25,27 enligt fig 3 i den vänstra grenen, som därvid innehåller en separat strypanordning eller pump.

I ett annat alternativ är anordningen enligt fig 8 försedd med en korskoppling som förbinder ureas-kolonnen 6 med röret 72 och fördröjningsledningen 22 med röret 71. På detta sätt kan mätcellerna 7a respektive 7b användas omväxlande för ureas-kolonnen 6 och fördröjningsledningen 22, varigenom en säker kalibrering kan erhållas.

Genom användning av strypanordningen 53 och pumpen 3 ástadkomms ett övertryck i urea-sensorn i storleksordningen 0,1 MPa, vilket visar sig vara lämpligt för att erhålla tillräck- ligt stor löslighet för koldioxid före ureas-kolonnen 6 för det avsedda mätområdet upp till 35 mM ureakoncentration.

Urea-sensorn enligt fig 8 erfordrar huvudsakligen endast kalibrering vid tillverkningen. Kalibreringen ändrar sig sedan mycket litet över tiden och omkalibrering av urea-sensorn kan ske med relativt långa tidsintervall, exempelvis några gånger per år eller en gång per år.

Det har visat sig att urea-sensorn enligt fig 8 upp- visar mycket god linearitet inom det avsedda mätomràdet upp till c:a 35 mM. Anledningen till denna linjäritet är framför- allt att omvandlingen baseras på reaktion (5), vilken är kraftigt förskjuten åt höger p g a katalyseringen medelst ureas och överskott av koldioxid samt lågt pH-värde.

PRIMING Ureas-kolonnen 10 innehåller ett torrt pulver, vilket måste vätas före användningen. Detta kan ske genom att låta en fysiologisk koksaltlösning passera genom ureas-kolonnen och mätanordningen 7. Alternativt kan man använda den dialys- lösning som använts av dialysmaskinen under dess uppstartför- lopp för att väta ureas-kolonnen och sätta denna i drifts- dugligt skick. Dialysmaskinen genomför ett startförlopp benämnt 10 15 20 25 30 512 183 28 "priming", varvid dialyslösning cirkuleras genom dialysmaski- nens system exklusive dialysatorn, vilken shuntas. Denna lösning kan även användas för priming av urea-sensorn.

DESINFEKTION Någon särskild rengöring av urea-sensorn erfordras i regel inte. Det är dock rekommendabelt att skölja ur urea- sensorn efter avslutad användning, exempelvis genom att låta fysiologisk koksaltlösning passera urea-sensorn under en förutbestämd tid. Någon desinfektion med förhöjd temperatur erfordras normalt inte. Man kan dock samordna dialysmonitorns desinfektion med urea-sensorns, så att desinfektionslösningen även får passera urea-sensorn. Därvid föredrages värmedesin- fektion, men även desinfektion med citronsyra etc kan användas (CleanCart).

I vissa fall innehåller dialyslösningen glykos, vilket är något klíbbigt och kan förorsaka problem. Genom sköljning efter användningen undvikes dock sådana problem.

Urea-sensorn enligt uppfinningen kan användas helt separat från en dialysmonitor. Därvid ansluts urea-sensorn till monitorns utlopp. Givetvis kan urea-sensorn vara fäst på apparatens hölje och inkopplas på andra stället, exempelvis omedelbart efter dialysatorn. Det är också möjligt att helt integrera urea-sensorn i dialysmaskinen och/eller förse urea- sensorn med elektroniskt gränssnitt till dialysmaskinen.

KVALITETSTEST Före användningen av urea-sensorn är det lämpligt att konstatera att den fungerar tillfredsställande. För detta ändamål tillföres en liten mängd lösning innehållande urea med en bestämd koncentration till ledningen 2 och får passera urea- sensorn. Om mätanordningen 7 inte ger ett förväntat mätvärde måste mätanordningen utbytas och lämnas till reparation/ service. 10 15 20 25 30 512183 29 En sådan kvalitetskontroll kan utföras på ett rela- tivt enkelt sätt genom att ureas-kolonnen 10 vid sitt inlopp 15 innehåller en liten mängd urea i pulverform. Så snart fysiolo- gisk koksaltlösning eller annan lösning tillföres för priming, upplöses urea-pulvret och omvandlas av ureas-kolonnen 10 till ammoniumjoner som ger utslag på mätanordningen 7. På detta sätt erfordras endast en utbytbar enhet, nämligen ureas-kolonnen 10 innehållande nämnda ureapulver.

Ureas-kolonnen 10 består av en patron, vilken är ut- bytbar. Före en dialysbehandling insättes en ny patron och priming sker såsom nämnts ovan. Emellertid räcker innehållet i en ureas-kolonn för mer än en dialysbehandling. Ureas-kolonnen kan således användas för flera behandlingar under samma dag, exempelvis tre behandlingar med olika personer och kan eventu- ellt även användas över flera dagar, exempelvis 2-3 dagar.

Givetvis är det säkrare att byta ureas-kolonnen efter varje behandling.

Vid fallet med tillverkning av koldioxidgas på plats kan en andra patron användas som innehåller nödvändiga ingredi- enser. Dessa två patroner kan bilda en enhet genom samman- byggning på lämpligt sätt. Enheten bytes i samband med varje mätning och är dimensionerad att möjliggöra mätning under en normal dialysbehandling, som kan vara cza fyra timmar vid hemodialys.

Uppfinningen har ovan beskrivits i samband med flera olika utföringsformer. Det inses att de olika ingående alterna- tiven kan kombineras på olika lämpliga sätt. Vidare kan andra alternativ användas, som erbjuder sig för en fackman som läser denna beskrivning. Sådana fackmannamässiga modifieringar ingår givetvis inom uppfinningens ram. Uppfinningen begränsas endast av nedanstående patentkrav.

Claims (40)

10 15 20 25 30 35 512 185 30 PATENTKRAV

1. Förfarande för mätning av koncentrationen av ett ämne i en sammansatt lösning genom katalytisk reaktion under inverkan av en katalysator i en reaktorkolonn för nedbrytning av ämnet och mätning av skillnaden i konduktivitet mellan reagerad lösning och ej reagerad lösning för att åstadkomma en indikation på koncentrationen av ämnet i lösningen, kännetecknat av tillsättning av koldioxid till lösningen före reaktionen i reaktorkolonnen, varvid lösningen innehåller bikarbonatjoner och nämnda ämne är urea samt nämnda katalysator är ureas.

2. Förfarande enligt krav l, kännetecknat av att koldioxid tillsättes lösningen i gasform före reaktorkolonnen och i en sådan mängd att lösningen blir huvudsakligen mättad.

3. Förfarande enligt krav 2, kännetecknat av att koldioxid tillsättes lösningen i gasform även omedelbart efter reaktorkolonnen i en sådan mängd att inga gasbubblor kvarstår under mätningen.

4. Förfarande enligt krav 2 eller 3, kännetecknat av avkänning av kvarvarande gasbubblor i lösningen i samband med mätningen.

5. Förfarande enligt krav 4, kännetecknat av att tillsatsen av koldioxid regleras i beroende av avkänning av kvarvarande gasbubblor så att inga gasbubblor kvarstår.

6. Förfarande enligt något av föregående krav, känne- tecknat av reglering av tillsatsen av koldioxid i beroende av det under mätningen erhållna mätvärdet.

7. Förfarande enligt något av föregående krav, känne- tecknat av att koldioxid tillsättes till lösningen i gasform genom användning av en silikonslang innehållande koldioxidgas på ena sidan och lösningen pà andra sidan, varvid kcldioxidgas diffunderar genom silikonslangen till lösningen, varvid före- trädesvis en tryckskillnad bildas över silikonslangen för att öka diffunderingen av koldioxidgas genom silikonslaigen. 10 15 20 25 30 35 31 512 183

8. Förfarande enligt något av föregående krav, känne- tecknat av att koldioxid tillföres från en källa för koldioxid- gas, exempelvis en koldioxidpatron, alternativt genom tillverk- ning av koldioxidgas på plats, exempelvis genom reaktion av bikarbonat.

9. Förfarande enligt något av föregående krav, känne- tecknat av att mätningen genomföres under förhöjt tryck, exempelvis ett övertryck av cza 0,1 MPa, för att öka löslig- heten av koldioxidgas i lösningen, och/eller vid sänkt tempera- tur, exempelvis vid cza 25°C, för att öka lösligheten av kol- dioxidgas i lösningen.

10. lO. Förfarande enligt något av föregående krav, kännetecknat av att reaktionen genomföres under förhöjt tryck, exempelvis ett övertryck av cza 0,1 MPa, för att öka löslig- heten av koldioxidgas i lösningen, och/eller vid sänkt tempera- tur, exempelvis vid cza 25°C, för att öka lösligheten av kol- dioxidgas i lösningen.

11. ll. Förfarande enligt något av föregående krav, kännetecknat av att samma mätcell används för bägge mätning- arna.

12. Förfarande enligt krav ll, kännetecknat av att mätcellen först inkopplas före reaktorkolonnen för mätning av initialkonduktiviteten och sedan efter reaktorkolonnen för mätning av reaktionskonduktiviteten, medelst ventiler (fig 5).

13. Förfarande enligt krav ll, kännetecknat av att lösningen passerar förbi reaktorkolonnen via en shunzledning för mätning av initialkonduktiviteten.

14. Förfarande enligt något av kraven 1-10, kännetecknat av att två mätceller används för att mata initialkonduktiviteten och reaktionskonduktiviteten.

15. Förfarande enligt krav 14, kännetecknat av att provlösningen uppdelas i två grenar, där den första grenen passerar reaktorkolonnen och en första mätcell och den andra grenen passerar en andra mätcell. 10 15 20 25 30 35 512 185 Al

16. Förfarande enligt krav 15, kännetecknat av att den andra grenen innehåller en fördröjningsledning så att passagen genom de bägge grenarna till respektive mätcell tar ungefär lika làng tid.

17. Förfarande enligt krav 15 eller 16, kännetecknat av att temperaturen hos lösningarna i de bägge grenarna hàlles så nära varandra som möjligt.

18. Förfarande enligt krav 17, kännetecknat av att mätvärdena korrigeras med hänsyn till temperaturen hos respek- tive mätcell.

19. Förfarande enligt nàgot av kraven 15-18, känne- tecknat av att koldioxidgas tillsättes endast den första grenen före och/eller efter reaktorkolonnen.

20. Förfarande enligt nàgot av föregående krav, kännetecknat av att lösningens pH-värde efter reaktionen i reaktorkolonnen är mellan c:a 6 och c:a 8, företrädesvis lägre än c:a 7,4, och att den katalyserade reaktionen är: (Nflflz CO + CO2+ 3H$)-+ ZNHX + 2HCO{

21. Anordning för mätning av koncentrationen av ett ämnen i en sammansatt lösning genom katalytisk reaktion under inverkan av en katalysator, i en reaktorkolonn (6) för nedbryt- ning av ämnet innefattande en konduktivitetsmätanordning (7) för mätning av skillnaden i konduktivitet mellan reagerad lösning och ej reagerad lösning för att åstadkomma en indikation på koncentrationerna av ämnet i lösningen, kännetecknad av en tillsatsanordning (4) för att tillsätta koldioxid till nämnda lösning före reaktorkolonnen (6), varvid lösningen innehåller bikarbonatjoner och nämnda ämne är urea samt nämnda katalysator är ureas.

22. Anordning enligt krav 21, känntecknad av att tillsatsanordningen (4) är anordnad att tillsätta koldioxid till lösningen i gasform.

23. Anordning enligt krav 21 eller 22, kännetecknad av en tillsatsanordning (41,61) för att tillsätta koldioxid till lösningen i gasform även omedelbart efter reaktorkolonnen. 10 15 20 25 30 35 512 183

24. Anordning enligt krav 21, 22 eller 23, känne- tecknad av en bubbeldetektor (52) för avkänning av kvarvarande gasbubblor i lösningen i samband med mätanordningen (7).

25. Anordning enligt något av kraven 21-24, känne- tecknad av en regleranordning för reglering av tillsatsen av koldioxid i beroende av det under mätningen erhållna mätvärdet.

26. Anordning enligt något av kraven 21-25, känne- tecknad av en silikonslang (45) för tillsättning av koldioxid till lösningen, varvid silikonslangen innehåller koldioxidgas pà ena sidan och lösningen på andra sidan, och koldioxidgasen diffunderar genom silikonslangen till lösningen.

27. Anordning enligt något av kraven 21-26, känne- tecknad av en källa för koldioxidgas, exempelvis en koldioxid- patron, alternativt en anordning för tillverkning av koldioxid- gas på plats, exempelvis genom reaktion av bikarbonat.

28. Anordning enligt något av kraven 21-27, känne- tecknad av en anordning (53,3) för att åstadkomma ett förhöjt tryck under reaktionen och/eller mätningen, exempelvis ett övertryck av cza 0,1 MPa, för att öka lösligheten av koldioxid- gas i lösningen.

29. Anordning enligt något av kraven 21-27, känne- tecknad av en anordning (55,56) för att sänka temperaturen, exempelvis till cza 25°C, för att öka lösligheten av koldioxid- gas i lösningen.

30. Anordning enligt något av kraven 21-29, känne- tecknad av en enda mätcell (7) för mätning av skillnaden i konduktivitet före respektive efter reaktorkolonnen (6).

31. Anordning enligt krav 30, kännetecknad av att en ventilanordning (31-36) är anordnad att först inkoppla mät- cellen (7) före reaktorkolonnen för mätning av initial- konduktiviteten och sedan efter reaktorkolonnen för mätning av reaktionskonduktiviteten (fig 5).

32. Anordning enligt krav 30, kännetecknad av en shuntledning (9) genom vilken lösningen passerar förbi reaktor- kolonnen för mätning av initialkonduktiviteten. 10 15 20 25 30 BH 512 185

33. Anordning enligt något av kraven 21-29, känne- tecknad av en första mätcell (7a) för mätning av reaktions- konduktiviteten respektive en andra mätcell (7b) för mätning av initialkonduktiviteten.

34. Anordning enligt krav 33, kännetecknad av två grenar för provlösningen, där den första grenen innehåller reaktorkolonnen (6) och den första mätcellen (7a) medan den andra grenen innehåller den andra mätcellen (7b).

35. Anordning enligt krav 34, kännetecknad av att den andra grenen innehåller en fördröjningsledning (22) så att passagen genom de bägge grenarna till respektive mätcell tar ungefär lika lång tid.

36. Anordning enligt krav 34 eller 35, kännetecknad av en värmeväxlare (70-77) anordnad att hålla temperaturen hos lösningarna i de bägge grenarna i det närmaste lika stor.

37. Anordning enligt krav 36, kännetecknad av att en anordning (78-80) för korrigering av mätvärdena med hänsyn till temperaturen hos respektive mätcell.

38. Anordning enligt något av kraven 34-37, känne- tecknad av en anordning (4l,60) för tillsats av koldioxidgas endast till den första grenen före och/eller efter reaktor- kolonnen.

39. Anordning enligt något av krav 21-38, känne- tecknad av att lösningens pH-värde är mellan cza 6 och cza 8, företrädesvis under cza 7,4.

40. Anordning enligt något av kraven 21-39, känne- tecknad av att nämnda lösning är en dialyslösning innehållande åtminstone bikarbonatjoner; samt att den katalyserade reaktionen är: (Nfmz co + coz + 3H2o -> 2NH4* + 2Hco3'