DE3713060A1 - Messvorrichtung fuer einen fluessigkeitsgeloesten koerperbestandteil - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine in den Körper eines Patienten im­ plantierbare Meßvorrichtung für eine Körperflüssigkeit, insbe­ sondere für Glukose, mit einem Meßsensor und einer Membran.

Die Steuerung eines implantierten Medikamentendosiergerätes er­ folgt im Idealfall für eine ebenfalls implantierte Meßvorrich­ tung, die den zu regelnden Körperparameter über einen Meßsensor erfaßt. Aus dem elektronisch verarbeiteten Meßsignal wird ein Steuersignal für die Dosierpumpe abgeleitet. Ein Beispiel für ein solches Gerät ist aus der Diabetes-Therapie bekannt. Dort sind die Meßgröße und die Regelgröße die Glukosekonzentration im Körper, z.B. im Blut, im Bindegewebe oder im Peritoneum des Patienten; die Steuergröße ist die Insulin-Förderrate. Diese sogenannten Closed-Loop-Geräte sind technisch bisher lediglich als Bettseit-Geräte realisiert worden.

Der Grund hierfür ist, daß bisher kein über lange Zeit stabiler implantierbarer Glukose-Sensor zur Verfügung steht. Die Gluko­ semessung arbeitet nach verschiedenen Prinzipien bisher zuver­ lässig lediglich in vitro. Sie funktioniert ebenfalls ex vivo, wie bei dem Bettseit-Gerät "Biostator" der Firma Miles, bei dem ein Enzymsensor verwendet wird.

Der Implantierbarkeit einer solchen Meßvorrichtung in den Kör­ per eines Patienten steht weniger das Problem der Miniaturisie­ rung im Wege, als vielmehr eine störende Rückwirkung des Kör­ pers oder von Reaktionsprodukten des Meßprozesses auf den Meß­ sensor. Diese Effekte sind je nach Meßprinzip unterschiedlich.

Bei einem Enzymsensor, wie z.B. nach A.H. Clemens: "Feedback Control Dynamics for Glucose Controlled Insulin Infusion System", Med. Progr. Technol. 6, S. 91-98, 1979, oder nach oder nach M. Shichiri, R. Kawamori et al.: "Glycaemic Control in Pancreatectomized Dogs with a Wearable Artificial Endocrine Pancreas", Diabetologia 24, S. 179-184, 1983, wird in der Re­ gel auf einer Meßmembran fixiertes Enzym verwendet. Enzyme ha­ ben nur eine begrenzte Lebensdauer. Bei ihrer Erschöpfung ver­ sagt der Sensor, und die Meßmembran muß ersetzt werden. Ein weiteres Problem ist die Beschichtung der Meßmembran mit Kör­ perzellen. Da das Meßsignal vom Permeationskoeffizienten der Meßmembran abhängig ist, führt eine Ablagerung von Körpersub­ stanz auf der Meßmembran nach kurzer Zeit zur Verfälschung oder zum Ausfall des Meßsensors.

Bei elektrokatalytischen Sensoren, wie z.B. nach U. Gebhardt, G. Luft, K. Mund, W. Preidel, G.J. Richter: "Electrocatalytic Glucose Sensor", Siemens Forsch.- u. Entwickl.-Ber., Bd. 12, Nr. 2, S. 91-95, 1983, besteht ebenfalls die Gefahr des Zu­ wachsens der Meßmembran und einer daraus folgenden zunehmenden Verlangsamung und Verfälschung des Meßvorgangs. Hinzu kommt eine Vergiftung der Meßelektrode durch Reaktionsprodukte.

Weiterhin sind aus der Europäischen Patentschrift 00 34 156 Sensoren bekannt, die nach dem Prinzip der IR-Absorptionsmes­ sung vorgehen; und es sind auch Sensoren bekannt, die auf der Grundlage der Polarimetrie arbeiten. Diese Methoden bereiten u.a. dann Schwierigkeiten, wenn direkt in der vollständigen Körperflüssigkeit oder im Gewebe gemessen werden soll.

Die Erfindung geht aus von der Überlegung, daß sich eine In­ vivo-Messung relativ einfach durchführen läßt, wenn es gelingt, im Körper des Patienten eine definierte Substanz zu beschaffen, um die In-vivo-Messung auf eine erprobte In-vitro-Messung zu­ rückzuführen.

Aus der DE-PS 27 34 247 ist bereits ein Katheter bekannt, der mit einer semipermeablen Filtermembran, einem Kanal zur Ablei­ tung des Filtrats von der Rückseite der Filtermembran, einem Analysator oder Meßsensor und einer Saugpumpe ausgerüstet ist. Hierbei handelt es sich ersichtlich nicht um ein implantierba­ res Gerät.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine implantierbare Meßvorrich­ tung der eingangs genannten Art so auszubilden, daß der Einfluß von Körperreaktionen auf den Meßsensor verringert ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß der Meß­ sensor über eine Zuleitung mit der semipermeablen Membran zur Ausfilterung eines Filtrats aus der Körperflüssigkeit verbunden ist, und daß eine Fördereinrichtung vorgesehen ist, die das Filtrat von der Membran zum Meßsensor hin transportiert.

Vorteil dieser Meßvorrichtung ist es, daß der Meßsensor oder eine ihn umgebende Schutzmembran nicht durch Körpergewebe zu­ wächst. Eine Veränderung der Meßcharakteristik durch einen sol­ chen Effekt ist hier nahezu eliminiert. Als weiterer Vorteil kommt hinzu, daß der Meßsensor lediglich mit einer sehr durch­ lässigen Schutzmembran oder ganz ohne Schutzmembran betrieben werden kann. Dadurch werden Reaktionsprodukte am Meßsensor schnell abdiffundieren oder durch den vorbeifließenden Flüssig­ keitsstrom weggespült werden.

Weitere Vorteile und Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung von Ausführungsbeispielen anhand der Figu­ ren. Es zeigen:

Fig. 1 die schematische Darstellung einer Meßvorrichtung mit Meßsensor, Membran und Fördereinrichtung und

Fig. 2 die Meßvorrichtung gemäß Fig. 1 mit zusätzlichem Pufferspeicher und Durchstichseptum.

In Fig. 1 ist eine in den Körper eines Patienten implantierbare Meßvorrichtung 1 dargestellt, die zur Messung oder Analyse ei­ ner Körperflüssigkeit, insbesondere des Glukosegehalts im Blut, vorgesehen ist. Die Meßvorrichtung 1 umfaßt ein Gehäuse 3, das relativ flach ausgebildet ist. Die eine Gehäusefläche 4 ist mit einer möglichst großflächigen semipermeablen oder teildurchläs­ sigen Membran 5 versehen. Die Membran 5 hat z.B. eine Fläche von 1 bis 50 cm², je nach Gehäusegröße. Die Membran 5 ist von einer flachen, topfförmigen Kapsel 7 eingefaßt. Im Zwischenraum 8 zwischen der Kapsel 7 und der Membran 5 ist ein Stützgitter 9 angeordnet. Eine Zuleitung 11 führt von dem Zwischenraum 8, der von der Membran 5 und der Kapsel 7 gebildet wird, über einen Meßsensor 13 zu einer Fördereinrichtung 15, z.B. einer elektri­ schen Pumpe P. Von der Fördereinrichtung 15 führt eine weitere Leitung 17 zu einer Auslaßöffnung 19 im Gehäuse 3. Dem Meßsen­ sor 13 ist eine (nicht gezeigte) Elektronik zur Meßwertaufbe­ reitung und/oder -verarbeitung nachgeschaltet.

Die Membran 5 kann auch getrennt von dem Gehäuse 3, das den Sensor 13, die Elektronik (nicht gezeigt) und die Pumpe P ent­ hält, als poröser Schlauch (nicht dargestellt) oder aber in ei­ nem engen weiteren Gehäuse (ebenfalls nicht dargestellt) im Körper verlegt und mit totraumarmen Zuleitungen mit der eigent­ lichen Meßvorrichtung 1 verbunden sein.

Als Meßsensor 13 kommt beispielsweise ein Enzymsensor in Be­ tracht, bei dem das Enzym fixiert ist. Weiterhin ist ein elek­ troanalytischer Meßsensor 13 oder auch ein Meßsensor 13 auf der Basis der Infrarot-Absorptionsmessung oder der Polarimetrie verwendbar. Es können auch mehrere Sensoren in Parallel- oder Hintereinanderschaltung verwendet werden, die auf verschiedene Substanzen ansprechen.

Als Fördereinrichtung 15 kommen alle bekannten Fördervorrich­ tungen für miniaturisierte Zwecke in Frage, so z.B. eine Kol­ benpumpe, eine Spritzenpumpe oder eine Rollerpumpe.

Die Membran 5 ist so ausgewählt, daß nur Substanzen mit einem Molekulargewicht unterhalb eines vorgegebenen Grenzwertes als Filtrat passieren können. Der vorgegebene Grenzwert richtet sich dabei nach der zu messenden oder zu analysierenden Sub­ stanz. Die Fläche der Membran 5 ist so groß gewählt, daß selbst dann, wenn die Membran 5 mit Bindegewebe vollständig beschich­ tet sein sollte, ein durch die Fördereinrichtung 15 eingepräg­ ter mittlerer Förderfluß des Filtrats aufrechterhalten werden kann. Dieses ist möglich, da das Bindegewebe stets vom Korper versorgt wird und so eine endliche Durchlässigkeit beibehält. Die abgepumpte Filtratmenge muß dabei so gering sein, daß die Gewebediffusionskapazität den Zufluß nicht behindert. Der Ein­ fluß der Permeabilität der Membran 5 auf das von dem Meßsensor 13 ermittelte Meßsignal ist damit ausgeschaltet.

Der Meßsensor 13 an der Leitung 11 kann mit einer sehr durch­ lässigen Schutzmembran 20 oder ganz ohne Schutzmembran 20 be­ trieben werden. Dadurch können mögliche Reaktionsprodukte schnell abdiffundieren oder durch den an der Schutzmembran 20 vorbeifließenden Flüssigkeitsstrom 21 weggespült werden.

Der Totraum in der Zuleitung 11 zwischen der Membran 5 und dem Meßsensor 13 ist möglichst klein zu halten; Werte zwischen 5 und 100 µl sind akzeptabel. Dadurch wird die zeitliche Verzöge­ rung des Meßwertes gegenüber dem aktuellen physiologischen Wert gering gehalten. Das Verhältnis der Fläche der Membran 5 zum Totvolumen des Flußpfades 11, 17 sollte möglichst groß sein.

Der Flüssigkeitsstrom 21 des Filtrats wird entweder über die Auslaßöffnung 19 direkt in das Gewebe, das an der Meßvorrich­ tung 1 liegt, geleitet oder aber alternativ über einen Katheter (nicht gezeigt) an eine ausgewählte Applikationsstelle im Pa­ tienten. Für den Fall, daß die Meßvorrichtung 1 in das Gehäuse eines Medikamentendosiergeräts, z.B. für Insulin, integriert ist, ist es auch möglich, das analysierte (im Gehalt gemessene) Filtrat mit dem Medikamtent zusammen gemeinsam durch den Kathe­ ter an den Applikationsort zu fördern. Dieses hat den Vorteil, daß der Katheter besser duchströmt wird und die Gefahr des Zu­ wachsens, die besonders an seiner Ausflußöffnung gegeben ist, reduziert ist.

Ist die Meßvorrichtung 1 in ein Medikamentendosiergerät inte­ griert, so können für beide dieselbe Batterie und Elektronik vorgesehen sein. Auch kann die Fördereinrichtung 15 zum gleich­ zeitigen Transport des Filtrats und des Medikaments vorgesehen sein.

Durch die Fördereinrichtung 15 wird ein in dem Körper des Pati­ enten flüssigkeitsgelöster Körperbestandteil in Richtung auf die Membran 5 gesaugt. Dort wird er filtriert und gelangt als "Ultrafiltrat" zum Meßsensor 13. Ein "Ultrafiltrat" fällt be­ kanntlich bei einer Filtration im Molekularbereich an. Der Meß­ sensor 13 ist so gebaut, daß er unter den bekannten In-vitro- Bedingungen das Filtrat analysiert. Ein Zuwachsen des Meßsen­ sors 13 durch Körpergewebe oder Körpereinflüsse (z.B. durch Vergiftung) ist dabei weitgehend vermieden. Die von dem Meßsen­ sor 13 ermittelten Meßwerte werden in bekannter Weise drahtlos nach außen, d.h. aus dem Patienten heraus, übertragen. Bei In­ tegration der Meßvorrichtung 1 in ein implantierbares Medika­ mentendosiergerät ist statt dessen auch eine Weitergabe der Meß­ werte an die Steuervorrichtung des Medikamentendosiergerätes möglich. Das gemessene Filtrat wird durch die Auslaßöffnung 19 wieder direkt oder indirekt in den Körper des Patienten zurück­ gegeben. Auf diese Weise ist eine Meßvorrichtung 1 für In-vivo- Messungen bereitgestellt, die ihre Meßcharakteristik über einen langen Zeitraum hinweg auch bei Implantation beibehält.

In Fig. 2 sind gleiche Bauteile mit gleichen Bezugszeichen wie in Fig. 1 versehen. Im Gegensatz zu der in Fig. 1 dargestellten Ausführungsform ist hier der Zwischenraum 8 zwischen der Mem­ bran 5 und der Kapsel 7 an einen zusätzlich bereitgestellten Pufferspeicher 25 angeschlossen. Der Pufferspeicher 25 kann beispielsweise ein Balg mit elastischen Wänden sein.

Der Pufferspeicher 25 dient zur Glättung des Flüssigkeitsdurch­ tritts durch die Membran 5 bei Einsatz einer Fördereinrichtung 15 mit impulsweisem Förderbetrieb. Bei solch pulsierendem För­ derbetrieb wird beim Anfahren relativ schnell ein Fördersog aufgebaut, der zur Bildung von Gasen oder Blasen im Förderme­ dium führen kann. Dies kann durch den Pufferspeicher 25 vermie­ den werden.

In Verbindung mit einem an der Außenfläche 26 angeordneten Durchstichseptum 27, welches mit dem Fördertrakt (bestehend aus dem Zwischenraum zwischen der Membran 5 und der Kapsel 7, der Zuleitung 11, der Fördereinrichtung 15 und der weiteren Lei­ tung 17) über einen Verbindungssteg 29 verbunden ist, erhält der Pufferspeicher 25 hier eine zweite Funktion. Die zweite Funktion ermöglicht das Abgleichen des Meßsensors 13. Ein sol­ ches Abgleichen ist notwendig, da kein bisher bekannter Meßsen­ sor 13 über die gewünschte Implantationszeit hinweg ausreichen­ de Nullpunkts- und Empfindlichkeitskonstanz besitzt.

Zum Einleiten des Abgleichens wird die Nadel oder Kanüle einer Spritze von außen her durch das Durchstichseptum 27 hindurchge­ stochen. In dem Fördertrakt enthaltene Flüssigkeit wird durch die Kanüle solange abgesaugt, bis der Pufferspeicher 25 zusam­ mengefallen ist. Anschließend wird die Spritze entfernt, und über eine weitere Spritze wird eine Eichsubstanz in den Förder­ trakt eingefüllt. Es wird solange Eichsubstanz eingefüllt, bis der Raum bis zum Meßsensor 13 gefüllt ist. Der Pufferspeicher 25 ist - vom Durchstichseptum 27 aus gesehen - hinter dem Meß­ sensor 13 angeordnet. Entsprechend dem vom Meßsensor 13 gelie­ ferten Meßwert wird der Meßsensor 13 samt nachfolgender Elek­ tronik sodann abgeglichen. Der Abgleich kann dabei von außen über an sich bei implantierbaren Geräten bekannte drahtlose Kommunikationsmittel, wie z.B. eine magnetische oder elektro­ magnetische Signalübertragungs-Einrichtung, vorgenommen wer­ den. Die Möglichkeit des Abgleichs des Meßsensors 13 im im­ plantierten Zustand ist ein wesentlicher Vorteil der beschrie­ benen Meßvorrichtung 1. Beim Abgleichen wird beispielsweise die Verstärkung (Empfindlichkeit) oder aber der Nullpunkt der nach­ geschalteten Elektronik so nachgestellt, daß einer bestimmten Konzentration der Eichsubstanz wieder ein vorgegebenes Ausgangs­ signal entspricht. Das Abgleichen kann auch darin bestehen, daß eine veränderte tabellarische Zuordnung von Konzentration und Ausgangssignal aufgenommen und festgehalten, aufgezeichnet und/ oder dargestellt wird, und zwar außerhalb des Patienten.

Im Ausführungsbeispiel nach Fig. 2 ist an die weitere Leitung 17 ein Katheter 30 angeschlossen, dessen Ausflußöffnung 31 an vor­ gewählter Stelle im Patientenkörper plaziert ist.

Claims (15)

1. In den Körper eines Patienten implantierbare Meßvorrichtung für eine Körperflüssigkeit, insbesondere für Glukose, mit einem Meßsensor und einer Membran, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Meßsensor (15) über eine Zuleitung (11) mit einer semipermeablen Membran (5) zur Ausfilterung ei­ nes Filtrats aus der Körperflüssigkeit verbunden ist, und daß eine Fördereinrichtung (15) vorgesehen ist, die das Filtrat von der Membran (5) zum Meßsensor (13) hin transportiert.

2. Meßvorrichtung nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Verhältnis der Beträge von Größe der Fläche der Membran (5) zu Totvolumen zwischen der Membran (5) und dem Meßsensor (13) groß ist.

3. Meßvorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran (5) eine Fläche zwischen 1 und 50 cm² aufweist.

4. Meßvorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Totvolumen zwischen 5 und 100 µl groß ist.

5. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da­ durch gekennzeichnet, daß der Meßsensor (5) ein Enzymsensor mit fixiertem Enzym ist.

6. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da­ durch gekennzeichnet, daß der Meßsensor (5) ein elektrokatalytischer Meßsensor ist.

7. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, da­ durch gekennzeichnet, daß der Meßsensor (5) auf der Grundlage von Licht-Absorptionsmessungen oder von Polarimetrie arbeitet.

8. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, da­ durch gekennzeichnet, daß ein Pufferspei­ cher (25) für das Filtrat vorgesehen ist.

9. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, da­ durch gekennzeichnet, daß eine Auslaßöff­ nung (19) vorgesehen ist, durch welche das Filtrat nach Durch­ laufen des Meßsensors (13) in den Körper zurückgeführt wird.

10. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, da­ durch gekennzeichnet, daß der Meßsensor (13) vor der Fördereinrichtung (15) angeordnet ist.

11. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, da­ durch gekennzeichnet, daß ein Durchstich­ septum (27) vorgesehen ist, welches mit der Zuleitung (11) in Verbindung steht.

12. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, da­ durch gekennzeichnet, daß sie in das Ge­ häuse eines Insulindosiergerätes integriert ist.

13. Meßvorrichtung nach Anspruch 12, dadurch ge­ kennzeichnet, daß für sie und das Insulindosier­ gerät dieselbe Batterie und Elektronik vorgesehen sind.

14. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, da­ durch gekennzeichnet, daß die Förderein­ richtung (15) zum gleichzeitigen Transport des Filtrats und ei­ nes Medikaments ausgebildet ist.

15. Meßvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, da­ durch gekennzeichnet, daß das Filtrat zu­ sammen mit einem Medikament über einen Katheter (30) in den Körper gepumpt wird.