Abgleich von Sensoren oder Messsystemen
Die Erfindung betrifft einen Abgleich, vorzugsweise einen Mehrfach-Ein-Punkt-Abgleich, des Offset bei vorzugsweise konstanter Steilheit eines Sensors, vorzugsweise eines subkutanen Sensors. Eine bevorzugte Anwendung ist die Glucosemessung mit Sensoren im Interstitium.
Aufgrund von Instabilitäten enzymatischer Sensoren wird im Allgemeinen die Steilheit des Sensors abgeglichen. In einer Zwei-Punkt-Kalibrierung werden sowohl die Steilheit als auch der Offset abgeglichen, während in einer Ein-Punkt-Kalibrierung unter Vernachlässigung des Offset nur die Steilheit abgeglichen wird (Choleau et al., Biosensors & Bioelectronics 17 (2003), 647-654).
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, die Kalibrierung eines Sensors oder Messsystems zu vereinfachen und einen Sensor und ein den Sensor umfassendes Messsystem zu schaffen, der oder das auf einfache Weise kalibrierbar ist und sich vorzugsweise automatisch kalibriert.
Die Erfindung löst die Aufgabe durch Verwendung eines Sensors oder Messsystems mit stabiler Steilheit in Kombination mit einer Korrektur nur des Offsets des Sensors oder Messsystems mittels einer Ein-Punkt-Kalibrierung. Die Steilheit ist zumindest über die vorbestimmte Dauer des Gebrauchs stabil, d.h. für die praktischen Anforderungen kann sie über die Gebrauchsdauer als unveränderlich angesehen werden. Die Steilheit ist über den Messbereich des Sensors vorzugsweise konstant, kann grundsätzlich jedoch auch eine in Abhängigkeit von dem Wert einer zu messenden Kenngröße veränderliche, aber dennoch
ausreichend in Bezug auf die Gebrauchsdauer und Änderungen in den Messbedingungen, beispielsweise Temperaturschwankungen, stabile Funktion sein. Die Stabilität der Steigung erlaubt eine besonders einfache Kalibrierung nur in Bezug auf den Offset. Es wird im Ergebnis ein sowohl in Bezug auf die Steilheit als auch den Offset exakt arbeitender Sensor oder exakt arbeitendes Messsystem erhalten. Das Messsystem enthält den Sensor und weitere Komponenten, beispielsweise einen Referenzsensor für die Kalibrierung und/oder weitere Sensoren, die insbesondere von der genannten Art sein können. Soweit im folgenden von einem Messsensor oder nur einfach von einem Sensor die Rede ist, wird als solcher der Sensor für die über einen längeren Zeitraum durchzuführende, eigentliche Messung und nicht ein nur für den Abgleich verwendeter Referenzsensor bezeichnet.
Ein besonders geeigneter Sensor ist der viskosimetrische Affinitätssensor, insbesondere für die Bestimmung der Glucosekonzentration in einer Körperflüssigkeit. Der viskosimmetrische Affinitätssensor für Glucose weist eine lineare, langzeitstabile Abhängigkeit von der Glucosekonzentration und praktisch keine Drift auf (Beyer et al, Diabetologia (2001) 44, 416-423). Er ist ferner temperaturstabil (Beyer et al., Biotechnol. Prog. 2000, 16, 1119-1123). Die Steilheit des Ausgabesignals wird durch die Glucosekennlinie der sensitiven Flüssigkeit und die Messgeometrie bestimmt. Die Sensorantwort kann durch eine externe Kalibrierung mittels einer Glucosestandardlösung bereits recht genau an die tatsächliche Glucosekonzentration in physiologischen Flüssigkeiten angepasst werden, wodurch die Zuverlässigkeit der Sensor- oder Messsystemausgabe gesteigert und eine anschließende Feinkalibrierung auf der Basis von beispielsweise BlutGlucosekonzentrationen verbessert werden (Beyer et al., Biosensors & Bioelectronics 18 (2003), 1391-1397). Der Einsatz viskosimmetrischer Affinitätssensoren ist nicht auf die Bestimmung der Glucosekonzentration beschränkt, derartige Sensoren weisen vielmehr ein breites Einsatzspektrum auf, wofür beispielhaft auf die DE 195 01 159 AI und auf Beyer et al., Lebensmittel- & Biotechnologie 1996/4, 143-146 verwiesen wird. Bevorzugte viskosimetrische Affinitätssensoren bzw. darauf basierende Messsysteme und -verfahren sind beispielsweise auch aus der DE 100 10 539 AI bekannt, die diesbezüglich in Bezug genommen wird.
Der Offset für einen Sensor mit fixer Steigung kann beispielsweise durch Vergleich des Mittelwertes über 24 h oder mehrere Tage mit dem Langzeit- Wert, der aus den Werten für das glycosilierte Hämoglobin, d. h. Hb AI oder Hb Ale, berechnet wird, automatisch ermittelt und korrigiert werden. Solch eine personenspezifische Kalibrierung kann für eine in-vivo Messung der Glucosekonzentration mit dem Messsensor bereits ausreichend sein. Eine ergänzende oder auch die ausschließliche Verwendung eines Langzeit-Referenzwerts für den Sensorabgleich ist nicht nur für die erfindungsgemäße Korrektur des Offset vorteilhaft, sondern grundsätzlich auch für andere Arten des Abgleichs, beispielsweise einer Zwei-Punkt-Kalibrierung zur Korrektur der Steilheit weniger stabiler Sensoren und des Offsets oder auch einer Ein-Punkt-Kalibrierung zur Korrektur der Steilheit.
Anstatt oder auch zusätzlich nach der vorstehend genannten Korrektur auf der Basis eines Langzeit-Referenzwerts kann insbesondere eine Referenzmessung mit einem Referenzgerät durchgeführt werden, das im Kapillarblut, beispielsweise an der Fingerkuppe oder dem Unterarm, oder im Blutplasma misst. Besonders bevorzugt wird die Referenzmessung im Kapillarblut.
In bevorzugten Ausführungen wird der Sensor oder das Messsystem durch den Abgleich in Bezug auf physiologische Gegebenheiten angepasst, denen ein subkutanes Messsystem unterliegt und die sich aus dem Kompartimentfehler, verursacht durch die Referenzmessung im Kapillarblut oder Blutplasma und die Anordnung des Messsensors im subkutanen Gewebe, ergeben. Die Abweichungen zwischen den verschiedenen Kompartimenten umfassen eine Phasenverschiebung beim Glucoseanstieg im Blut gegenüber dem Gewebe sowie eine geringere Amplitude im Gewebe gegenüber dem Blut. Die Berücksichtigung der zeitlichen Verschiebung kann die Genauigkeit der Anpassung eines Sensor- oder Messsystems stark verbessern. Der Abgleich kann entweder so erfolgen, dass eine Bedienperson oder das Messsystem vorzugsweise selbsttätig automatisch zu einem oder mehreren Zeitpunkten kalibriert, in dem oder denen es keine starke Dynamik im Glucosesignal gibt, oder man berücksichtigt den Trend, nämlich die erste Ableitung des gefilterten Glucosesignals, der genutzt wird, die geeignete Zeitverschiebung zwischen der Referenzmessung und dem Sensorsignal zu berücksichtigen. Diese Zeitverschiebung ist phasenabhängig und wurde von Lönnroth in
einem Modell beschrieben. In vorteilhaften Ausführungen wird mittels des Trends, den das Messsystem oder das Referenzgerät automatisch und während der Messung vorzugsweise ständig errechnet, ein günstiger Zeitpunkt für die Kalibrierung bestimmt, indem anhand der errechneten Trendwerte eine Phase geringer Dynamik identifiziert und die Kalibrierung anhand eines Referenzwerts und eines Messwerts aus dem entsprechenden Zeitintervall durchgeführt wird. Für die automatisierte Trendberechnung verfügt eine Datenerfassungseinrichtung des Messsystems über einen Speicher, in dem die für die Errechnung der Trendwerte verwendeten Daten abgelegt sind, wobei den Daten die jeweilige Messzeit zugeordnet ist. Die Errechnung des Trends ist vorteilhaft nicht nur in Verbindung mit der Korrektur des Offsets durch die Ein-Punkt-Kaübrierung, sondern generell auch in Verbindung mit anderen Verfahren des Abgleichs und danach arbeitenden Messsystemen.
Das Referenzgerät kann eine Komponente des Messsystems sein oder losgelöst von einem einzelnen Messsystem als Querschnittsgerät für eine größere Zahl erfindungsgemäßer Messsysteme verwendet werden. Insbesondere in Ausführungen, in denen das Referenzgerät zum Messsystem gehört, kann es zumindest der Art nach dem Messsensor entsprechen.
Der Referenzwert kann ganz einfach der aus einer einzigen Messung gewonnene Wert eines einzigen Referenzgeräts sein. Er kann vorteilhafterweise aber auch als Mittelwert aus zwei Referenzwerten gebildet werden, die mittels der Art nach unterschiedlichen Referenzgeräten oder aus Messungen an unterschiedlichen Orten, je an der gleichen Person oder ganz allgemein am gleichen Messobjekt, gewonnen werden. Der Referenzwert kann unmittelbar ein Wert der zu messenden Kenngröße, beispielsweise der Glucosekonzentration, sein. Er kann aber auch ein Wert einer anderen Größe sein, beispielsweise einer physikalischen Größe wie der Druck, aus dem in diesem Fall die Kenngröße erst gebildet wird, entweder im Referenzgerät oder von der Datenerfassungseinrichtung für den Messsensor.
Der Messsensor oder das den Messsensor enthaltende Messsystem eignen sich insbesondere für die Selbstveräbreichung von Insulin oder eines anderen Medikaments
oder Präparats, insbesondere eines flüssigen Produkts. 1h solch bevorzugten Verwendungen kann die in-vivo Messung vorteilhafterweise ebenfalls von der das Produkt sich verabreichenden Person durchgeführt werden. In einer Weiterbildung kann die gleiche Person auch die Referenzmessung oder die gegebenenfalls mehreren Referenzmessungen selbst durchführen.
Das Messsystem führt die Messung kontinuierlich ohne Unterbrechungen des Messbetriebs oder zeitlich sequentiell aus. Während des Messbetriebs gibt der Sensor in bestimmten Zeitäbständen, vorzugsweise periodisch einen Messsensorwert oder einen Satz von dem jeweils gleichen Zustand zugeordneten Messsensorwerten aus, der oder die in einer Datenerfassungseinrichtung des Messsystems verarbeitet und vorzugsweise zumindest zwischengespeichert wird oder werden. Im Falle der zeitlich sequentiellen Messung können die Messzeiträume vom Hersteller oder beispielsweise einem betreuenden Arzt voreingestellt oder vom Verwender selbst einstellbar sein. Auch eine Messung zu flexibel bestimmbaren Messzeiträumen, d.h. eine Messung jeweils auf Verlangen des Verwenders, ist denkbar. Ein zeitlich nur sequentielles Messen kann vorteilhaft sein, um beispielsweise Energie zu sparen oder im Falle eines auf Durchförderung einer sensitiven Flüssigkeit beruhenden Messsystems die Menge der durchzufördernden Flüssigkeit gering zu halten.
Obgleich ein Abgleich mittels nur einer einmaligen Ein-Punkt-Kalibrierung bereits genügt, um den Sensor oder das Messsystem für einen längeren Messzeitraum an die individuelle Physiologie einer Person, eines Tiers oder ganz allgemein an die für ein bestimmtes Messobjekt spezifischen Einflüsse anzupassen, wird vorzugsweise ein Mehrfach EinPunkt-Abgleich durchgeführt, d.h. der Sensor oder das Messsystem wird über den Messzeitraum beispielsweise einmal pro Tag, einmal für mehrere Tage oder gegebenenfalls auch mehrmals pro Tag in erfmdungsgemäßer Weise abgeglichen. Auch die Aktualisierung des Abgleichs kann mittels eines Referenzgeräts von einer Person, die die Messung an sich selbst ausführt, vorgenommen werden. Die betreffende Person muss lediglich wie bislang beispielsweise in der Diabetestherapie üblich, Messungen an sich vornehmen, die jetzt allerdings als Referenzmessungen für die Kalibrierung und zweckmäßigerweise der Kontrolle des Systems dienen. Falls das betreffende Referenzgerät mit der Datenerfassungseinrichtung des erfindungsgemäßen Systems verbunden ist,
drahtgebunden oder vorzugsweise drahtlos per Funk, IR oder einer anderen Übertragungstechnik, erfolgt der erfindungsgemäße Abgleich auf der Basis der jeweiligen Referenzmessung vorzugsweise automatisch, so dass über die zur Durchführung der Referenzmessung erforderlichen Handgriffe hinaus und gegebenenfalls einer Bestätigung, dass kalibriert werden soll, kein manueller Eingriff erforderlich ist.
Die Datenerfassungseinrichtung des Messsystems verfügt bevorzugterweise über eine integrierte Anzeigeeinrichtung, beispielsweise ein optisches Display, eine Sprachausgabe oder auch nur einen Alarm, um dem Benutzer den aktuellen Wert der überwachten Kenngröße, vorteilhafterweise deren historischen Verlauf, Risikosituationen und gegebenenfalls auch noch Handlungsvorschläge anzuzeigen bzw. zu unterbreiten.
Vorteilhaft ist weiterhin ein direktes Übertragen von Referenzdaten eines Referenzgeräts, drahtlos oder drahtgebunden, auf einen Monitor oder nur eine Datenerfassungseinrichtung des Messsystems.
Weitere bevorzugte Merkmale der Erfindung werden auch in den Unteransprüchen und deren Kombinationen offenbart.
Die Erfindung wird nachfolgend an einem Ausführungsbeispiel anhand von Figuren erläutert. Es zeigen:
Figur 1 ein Messsystem,
Figur 2 eine Dialysesonde und
Figur 3 die Glucosekonzentration als Funktion der relativen Fluidität.
Figur 1 zeigt ein Messsystem mit einer Dialysesonde 2, die subkutan in Körpergewebe T eingeführt ist und kontinuierlich von einer sensitiven Flüssigkeit SL, deren Viskosität sich durch Aufnahme freier Glucose ändert durchströmt wird. Im Strömungsweg der sensitiven Flüssigkeit SL stromaufwärts von einer Dialysekammer 7 der Dialysesonde 2 ist ein hydraulischer Referenzwiderstand Rref und stromabwärts von der Dialysekammer 7 ist ein hydraulischer Messwiderstand Rm angeordnet. Stromaufwärts von dem
Referenzwiderstand Rref ist ein Drucksensor zur Messung eines Drucks Pl und stromabwärts von dem Referenzwiderstand Rref und noch vor der Dialysekammer 7 ist ein weiterer Drucksensor zur Messung eines Drucks P2 angeordnet. Die beiden Drücke Pl und P2 werden als Differenzdrücke zum Umgebungsdruck gemessen. Es handelt sich somit um Differenzdrucksensoren. Des Weiteren umfasst das Messsystem eine Datenerfassungseinrichtung 4 und einen Monitor 5, der drahtlos, beispielsweise per Infrarot oder über Funk, mit der Datenerfassungseinrichtung 4 verbunden ist. Der Monitor 5 kann beispielsweise der Monitor eines PC oder eines Infusionsgeräts sein, wie sie als am Körper tragbare Geräte beispielsweise aus der Diabetestherapie bekannt sind. Ein derartiger Monitor kann stattdessen oder zusätzlich auch integrierter Bestandteil des Messsystems, d.h. in ein Gehäuse integriert sein, das die Datenerfassungseinrichtung 4 und gegebenenfalls auch weitere Komponenten des Messsystems, beispielsweise eine Pumpe 1 und/oder einen Entsorgungsbehälter 3, aufnimmt.
Figur 2 zeigt die Dialysesonde 2 vergrößert. Eine Einlasskanüle für die sensitive Flüssigkeit ist mit dem Bezugszeichen 6 gekennzeichnet und eine Auslasskanüle mit dem Bezugszeichen 8. Zwischen der Einlasskanüle 6 und der Auslasskanüle 8 durchströmt die sensitive Flüssigkeit eine Dialysefaser oder ein Dialysefaserbündel, das die Dialysekammer 7 bildet oder mitbildet, und der Aufnahme der Glucose dient. In der Auslasskanüle 8 ist der Messwiderstand Rm angeordnet.
Für die Glucosemessung wird die sensitive Flüssigkeit SL von der Pumpe 1 über den Referenzwiderstand Rref zu der Dialysesonde 2 gefördert, durchströmt deren Dialysekammer bzw. Dialysefaser und anschließend den Messwiderstand Rm, bevor die in der Dialysekammer 7 mit Glucose angereicherte Flüssigkeit in den Entsorgungsbehälter 3 gelangt. Die Strömung der sensitiven Flüssigkeit erfolgt kontinuierlich. Mittels der Drucksensoren werden die beiden Differenzdrücke Pl und P2 kontinuierlich gemessen und leitungsgebunden oder drahtlos der Datenerfassungseinrichtung 4 übermittelt. Die Datenerfassungseinrichtung 4 errechnet hieraus die Glucosekonzentration.
Figur 3 zeigt den Zusammenhang zwischen der sogenannten relativen Fluidität Fr und der Glucosekonzentration. Die relative Fluidität Fr wird gemäß der unter Figur 3 angegebenen
Formel aus den beiden Drücken Pl und P2 mit einer Konstanten α berechnet, die ein von der sensitiven Flüssigkeit und dem Verhältnis der Widerstände Rm und Rref abhängiger Linearisierungsparameter ist:
Fr = (P1-P2) / (P2 + o(Pl-P2)) (1).
Wegen weiterer Details zur relativen Fluidität und den Zusammenhang mit der Glucosekonzentration wird auf die DE 100 10 539 AI und ferner auf Beyer et al., 2000 und 2001 verwiesen. Die Glucosekonzentration ergibt sich, wie Figur 3 zeigt, mittels linearer Regression zu:
[Glucose] = gain*Fr + Offset (2).
Als „gain" wird die Steigung bzw. die Steilheit bezeichnet, mit der die Glucosekonzentration in Abhängigkeit von der relativen Fluidität Fr zunimmt.
Die Datenerfassungseinrichtung 4 ist programmiert, gegebenenfalls auch vom Verwender individuell programmierbar, und errechnet die Glucosekonzentration aus dem übermittelten Datenpaar Pl und P2 und dem permanent gespeicherten Linearisierungskoeffizienten in vorgegebenen Zeitabständen vorzugsweise periodisch, beispielsweise alle sechs Sekunden. Die errechneten Werte der Glucosekonzentration werden dem Zeitverlauf nach in einem Speicher der Datenerfassungseinrichtung 4 gespeichert.
Aus den gespeicherten Werten der Glucosekonzentration errechnet die Datenerfassungseinrichtung 4 ferner den Trend, d.h. die Schnelligkeit der Veränderung der Glucosekonzentration, nämlich aus Werten der Glucosekonzentration, die in einem Zeitabstand von wenigen Minuten, beispielsweise drei Minuten, ermittelt wurden. Softwareseitig verfugt die Datenerfassungseinrichtung 4 über eine Subroutine zur Errechnung der ersten Ableitung der Glucosekonzentration [Glucose] über der Messzeit t. Die Datenerfassungseinrichtung 4 vergleicht die Trendfunktion d[Glucose](t)/dt, nämlich deren numerische Annäherung, mit einem Vergleichswert. Unterschreitet der errechnete
Trendwert den Vergleichswert dem Betrage nach, schließt die Datenerfassungseinrichtung 4 auf eine geringe Dynamik der Glucosekonzentration und somit auf einen günstigen Zeitpunkt für eine Kalibrierung des Messsystems. Wird ein günstiger Zeitpunkt identifiziert, macht die Datenerfassungseinrichtung 4 den Verwender hierauf aufmerksam, so dass dieser mit einem Referenzgerät eine Referenzmessung, vorzugsweise im Kapillarblut, ausführt. Der vom Referenzgerät aus der Referenzmessung ermittelte Referenzwert wird vom Referenzgerät automatisch gesendet und von der Datenerfassungseinrichtung 4 empfangen, die daraufhin automatisch einen Abgleich durch Korrektur des Offset anhand einer Ein-Punkt Kalibrierung ausführt. Mathematisch wird bei dem Abgleich nur der Wert des Offset verändert, d.h. die Regressionsgerade wird parallel verschoben, so dass die Differenz des aus der Messung ermittelten Werts der Glucosekonzentration und des aus der Referenzmessung ermittelten Werts der Glucosekonzentration verringert, vorzgusweise zu Null gemacht wird. Falls das Referenzgerät aus der aufgenommenen Referenzgröße bereits die Glucosekonzentration der Referenzmessung errechnet und als Referenzwert übermittelt, kann die Datenerfassungseinrichtung 4 den Vergleich von Referenzwert und Kennwert, d.h. der gemäß den Formeln (1) und (2) errechneten Glucosekonzentration, und daraufhin den Abgleich unmittelbar vornehmen. Falls das Referenzgerät jedoch nur unmittelbar den Wert der aufgenommenen Referenzgröße übermittelt, ist die Datenerfassungseinrichtung 4 vorteilhafterweise mit der Fähigkeit ausgestattet, vorzugsweise entsprechend programmiert, aus dem Referenzwert die Glucosekonzentration der Referenzmessung zu errechnen. Falls zur Erhöhung der Zuverlässigkeit des Abgleichs mehrere Referenzmessungen durchgeführt werden, gegebenenfalls mit unterschiedlichen Referenzgeräten, verfügt die Datenerfassungseinrichtung 4 vorteilhafterweise auch über die Fähigkeit, über die dann mehreren Referenzwerte den Mittelwert zu bilden und auf der Basis des Mittelwerts den Abgleich durchzuführen.
Das Messsystem kann mit einer Eingäbeeinrichtung, beispielsweise einer Tastatur oder eine Spracheingabe oder einem Touchscreen, ausgestattet sein, um den oder die Referenzwerte manuell einzugeben. Eine derartige Eingabeeinrichtung kann insbesondere auch dazu genutzt werden, einen Wert für das glykolisierte Hämoglobin einzugeben. Für die Korrektur des Offset auf der Basis eines derartigen Langzeitwertes verfügt die
Datenerfassungseinrichtung 4 in einer Weiterentwicklung über die vorzugsweise programmierte Fähigkeit, die aus der Messung ermittelten Werte der Glucosekonzentration über einen Tag oder auch mehrere Tage zu mittein und den ein- oder mehrtätigen Glykosekonzentrations-Mittelwert mit dem Langzeitwert zu vergleichen.