DE19507107C1 - Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentration in lebenden Organismen. Solche Sensoren lassen sich zur kontinuierlichen Konzentrationsmessung von Glucose, Laktat und anderen Analyten im Gewebe oder Blutgefäßen von Menschen, Tieren und anderen Organismen einsetzen.

Es ist ebenso möglich, dieses Sensorsystem mit einer Pumpe zu koppeln, die in Abhängigkeit vom Sensorsignal Medikamente oder andere Stoffe an den Organismen abgibt und damit einen geschlossenen Regelkreis bildet.

Es ist bekannt, daß Enzymelektroden als implantierbare Biosensoren zur kontinuierlichen Bestimmung von Glucosekonzentrationen am Patienten entwickelt werden (vergl. z. B.: R. F. B. Turner, D. J. Harrison, R. V. Rajotte, H. P. Baltes: A biocompatible enzyme electrode for continuous in vivo glucose monitoring in whole blood, Sensors and Actuators, B1, 561-564, 1990).

Es ist ebenso bekannt, daß Mikrodialysesysteme mit einer implantierbaren Mikrodialysenadel zur Bestimmung der Glucosekonzentration am Patienten eingesetzt werden (vergl. z. B.: F. J. Schmidt et al.: Calibration of a wearable glucose sensor, The International Journal of Artifical Organs, Vol. 15, No. 1, pp 055-061, 1992).

Die DE OS 44 05 149 A1 beschreibt eine Anordnung zum Bestimmen der Konzentration von Inhaltsstoffen in Körperflüssigkeiten mit Hilfe einer implantierbaren Dialysesonde.

Auch aus der DE 39 33 373 C2, der OS DE 44 05 149 A1 und aus Tang, L. X. et al.: Optimisation of enzyme electrodes, Med. & Biol. Eng. & Comput., pp 18-24, Mai 1990 sind implantierbare Sensorsysteme zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen bekannt.

Nachteilig am Stand der Technik ist, daß die bekannten Enzymelektroden bei Kontakt mit Blut oder anderen Körperflüssigkeiten eine geringe Enzymstabilität und damit keine hinreichende Lebensdauer für den Einsatz als vollimplantierbare Sensoren besitzen. Ferner bestehen Probleme der Biokompatibilität hinsichtlich der verwendeten Materialien. Darüber hinaus besteht eine morphologische Inkompatibilität d. h. ein Kontaktproblem zwischen der oft sehr kleinen Sensoroberfläche und relativ inhomogene Gewebe.

Die bekannten Mikrodialysesysteme sind für den kurzzeitigen Einsatz am Patienten geeignet, bieten aber nicht die Möglichkeit einer vollen Implantation des Gesamtsystems.

Der Erfindung liegt darum die Aufgabe zugrunde, stofferkennende Sensoren so in ein implantierbares Sensorsystem zu integrieren, daß das Sensorsystem folgende Eigenschaften aufweist:

• - guter Kontakt zwischen Sensorsystem und Organismus
• - Rekalibrierungs- und Wartungsmöglichkeit für den Sensor
• - Möglichkeit zur Erneuerung von Systemkomponenten
• - Multisensorfähigkeit
• - telemetrische Datenübertragung zwischen implantiertem Sensorsystem und elektronischer Anzeige- und Steuereinheit außerhalb des Organismus

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die stofferkennende Oberfläche mindestens eines Sensors mit mindestens einer mikroschlauchartigen permeablen und flexiblen Kapillarmembran verbunden ist, die nach der Implantation einen guten Kontakt mit dem lebenden Organismus eingeht, daß ferner die Kapillarmembran mit einem Stoff gefüllt ist, der den Transport des von außen in das Innere der Kapillarmembran getretenen Analyten zur stofferkennenden Sensoroberfläche erlaubt, daß ferner die Kapillarmembran mit Hilfe eines Kanals in einer Halterung so mit mindestens einem Septum verbunden ist, daß mit Hilfe einer Injektionsnadel Stoffe durch das Septum hindurch dem Inneren der Kapillarmembran hinzugefügt und entnommen werden können.

Der Sensor ist mit einer Signalverarbeitungselektronik und einer Batterie zur Energieversorgung verbunden und zusammen mit einer Telemetrievorrichtung in einem Gehäuse untergebracht, das mit der Halterung verbunden ist. Die Telemetrievorrichtung dient zum Datenaustausch mit einer externen Signalelektronik. Diese kann sich zum Beispiel in der Armbanduhr eines Patienten befinden.

Die mit der Erfindung erzielten Vorteile bestehen insbesondere darin, daß kein direkter Kontakt zwischen der stofferkennenden Sensoroberfläche und dem lebenden Organismus besteht. Die Kapillarmembran ist sehr dünn und flexibel und kann damit einen guten Kontakt mit dem Gewebe des lebenden Organismus eingehen. Für die Kapillarmembran lassen sich alle biokompatiblen Materialien einsetzen, die für den zu messenden Stoff hinreichend permeabel sind. Somit sind für die Entwicklung und Optimierung des Sensorsystems die Probleme der Biokompatibilität des Materials, das in direktem Kontakt mit dem Organismus steht, und der Sensorstabilität entkoppelt.

Mit Hilfe der Septen können Stoffe der Kapillarmembran entnommen bzw. hinzugefügt werden. Die Kapillarmembran läßt sich auch spülen. Auf diese Weise können mit Hilfe zweier Injektionsnadeln Kalibrierflüssigkeiten, Medikamente, Desinfektionsmittel oder andere Stoffe durch das Innere der Kapillarmembran gespült werden. Das bedeutet, daß während des Langzeitbetriebes Rekalibrationen des Sensors erfolgen und Stoffe in der Kapillarmembran erneuert werden können.

Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Fig. 1 bis 5 dargestellt.

Die Fig. 1 zeigt eine einfache Ausführung des Sensorsystems in der Draufsicht (Fig. 1a) und im Schnitt (Fig. 1b). Bei diesem System ist die stofferkennende Oberfläche 1, 1′ mindestens eines Sensors 2, 2′ mit mindestens einer mikroschlauchartigen permeablen und flexiblen Kapillarmembran 3, 3′ verbunden, die nach der Implantation einen guten Kontakt mit dem lebenden Organismus eingeht.

Für den Sensor 2, 2′ kommen alle Ausführungsformen in Frage, die für die Messung der Konzentration des gewünschten Analyten geeignet sind. Dies sind zum Beispiel potentiometrische ionenselektive Elektroden, die zur Bestimmung von Blutelektrolytkonzentrationen verwendet werden. Ebenso können amperometrische Sensoren zur Messung von Blutgaskonzentrationen (z. B. gelöster Sauerstoff, CO₂ u. a.) aber auch Enzymelektroden (z. B. zur Messung von Glucosekonzentrationen) und andere Biosensoren eingesetzt werden. Das elektrische Sensorsignal wird auf bekannte Weise einer Signalelektronik zugeführt.

Die Kapillarmembran 3, 3′ hat eine Länge zwischen 0,1 mm und 1 m, vorzugsweise einige cm. Der Außendurchmesser beträgt einige 100 µm bis wenige mm. Die Wandstärke der Kapillarmembran beträgt einige µm bis einige 100 µm.

Für die Kapillarmembran können alle bekannten Materialien eingesetzt werden, die für den zu messenden Stoff permeabel sind. Solche Materialien sind z. B. Polycarbonat, Celluloseacetat, Cellulosehydrat, regenerierte Cellulose, Cuprophan, Thomapor, Polyacrylnitril, Polysulfon, Polyamid, Polymethylmethacrylat, Teflon.

Die Kapillarmembran kann auch mit anderen Stoffen wie Polyurethan, Silicon oder anderen beschichtet sein, die die Biokompatibilität erhöhen.

Die Kapillarmembran ist mit einem Stoff 4 gefüllt, der den Transport des von außen, d. h. aus dem Gewebe des lebenden Organismus in das Innere der Kapillarmembran 3, 3′ getretenen Analyten zur stofferkennenden Sensoroberfläche 1, 1′ erlaubt. Dieser Transport erfolgt im einfachsten Fall durch Diffusion.

Der Stoff 4 kann aus flüssigen Materialien wie Kochsalzlösung, gepufferte Kochsalzlösung und anderen Lösungen bestehen. Diesen Lösungen können auch Medikamente wie Heparin, Antibiotika oder Desinfektionsmittel zugesetzt sein, die eine stabilisierende Wirkung auf die Grenzfläche zwischen Kapillarmembran und lebendem Gewebe sowie den Stoff 4 selbst ausüben.

Die Kapillarmembran ist mit Hilfe eines Kanals 11, 11′ in einer Halterung 5, 5′ so mit mindestens einem Septum 6, 6′ verbunden, daß mit Hilfe einer Injektionsnadel Stoffe durch das Septum hindurch dem Inneren der Kapillarmembran hinzugefügt und entnommen werden können.

Die Halterung 5, 5′ kann aus allen biokompatiblen Materialien wie Polyurethan, Polyethylen, Titan oder anderen bestehen.

Das Septum 6, 6′ kann aus allen bekannten biokompatiblen Materialien wie Silikon, Naturkautschuk, Naturkautschuk mit Teflonbeschichtung, Viton-Teflon, Silikon-Gummi- Teflon, PTFE-beschichtetem Teflon, Butyl-Gummi, Polyetherimid (PEI) bestehen. Das Septum hat Durchmesser zwischen einigen mm und wenigen cm. Seine Dicke beträgt einige 100 µm bis wenige mm.

Das System kann auch so aufgebaut sein, daß die Halterungen 5, 5′ mit einer gemeinsamen Trägerplatte verbunden sind (ohne Abbildung).

In Fig. 2 ist ein gegenüber der Darstellung in Fig. 1 erweitertes Sensorsystem gezeigt. Hier ist der Sensor 2, 2′ mit einer Signalverarbeitungselektronik 7 und einer Batterie 8 zur Energieversorgung verbunden und zusammen mit einer Telemetrievorrichtung 9 in einem Gehäuse 10 untergebracht, das mit der Halterung 5, 5′ verbunden ist. Die Telemetrievorrichtung dient zum Datenaustausch mit einer externen Signalelektronik. Diese kann sich zum Beispiel in der Armbanduhr eines Patienten befinden. Das Gehäuse 10 kann aus gleichem Material wie die Halterung 5, 5′ bestehen.

In Fig. 3 ist ein Ausschnitt aus einem Sensorsystem in der Draufsicht (Fig. 3) und im Schnitt (Fig. 3b) gezeigt, dessen Sensor gegenüber den Darstellungen aus den Fig. 1 und 2 modifiziert ist.

Hier ist der Kanal 11 in der Halterung 5′′ in Kontakt mit einer Membran 12, die für den zu messenden Stoff permeabel ist. Auf der dem Kanal 11 gegenüberliegenden Seite der Membran 12 befindet sich ein zweiter Stoff 13, der mit dem durch die Membran diffundierten Analyten eine chemische oder biochemische Reaktion eingeht. Der Sensor 17 mißt die durch die chemische oder biochemische Reaktion verursachte Veränderung der Zusammensetzung des zweiten Stoffes 13.

Zur Pflege und Unterhaltung des Sensors kann der Stoff 13 mit Hilfe einer Injektionsnadel durch mindestens ein Septum 15 entnommen und ausgewechselt werden.

Wird in dem Meßsystem z. B. ein Glucosesensor verwendet, so besteht die Membran 12 z. B. aus Polycarbonat, Celluloseacetat, Cellulosehydrat, regnerierte Cellulose, Cuprophan, Thomapor, Polyacrylnitril, Polysulfon, Polyamid, Polymethylmethacrylat, HEMA, Poly-HEMA oder anderen geeigneten Stoffen.

Der zweite Stoff 13 besteht aus einer Kochsalzlösung, KCl-Lösung oder einer anderen anorganischen oder organischen Lösung, der das Enzym Glucoseoxidase zugesetzt ist. Die durch die enzymatische Reaktion veränderte Sauerstoffkonzentration oder H₂O₂- Konzentration kann mit Hilfe eines Sensors 17 gemessen werden, der als Sauerstoffsensor oder H₂O₂-Sensor ausgebildet ist. Das Sensorsignal wird auf bekannte Weise einer Signalelektronik zugeführt.

Das Septum 15 kann aus allen bekannten biokompatiblen Materialien wie Silikon, Naturkautschuk, Naturkautschuk mit Teflonbeschichtung, Viton-Teflon, Silikon-Gummi- Teflon, PTFE-beschichtetem Teflon, Butyl-Gummi, Polyetherimid (PEI) bestehen.

In der Fig. 4 ist ein Sensorsystem gezeigt, das gegenüber der Ausführung von Fig. 2 durch eine Pumpe 16 erweitert ist. Diese Pumpe pumpt den flüssigen Stoff 4, die sich in der Kapillarmembran befindet im Kreislauf durch den Kanal 11′′ und an den Sensoren 2, 2′ vorbei. Dies hat den Vorteil, daß der Analyt, der in das Innere der Kapillarmembran gelangt ist, schneller zum Sensor transportiert wird als dies allein durch Diffusion möglich wäre.

Die Pumpe kann sowohl im Dauerbetrieb als auch im Intervallbetrieb arbeiten.

Eine sehr einfache Ausführung eines Teils eines Sensorsystems ist in Fig. 5 dargestellt. Hier ist mindestens eine mikroschlauchartige permeable und flexible Kapillarmembran 3, 3′ mit einem Stoff 4′ gefüllt, der den Transport des von außen in das Innere der Kapillarmembran 3, 3′ getretenen Analyten erlaubt und die Kapillarmembran mit Hilfe des Kanals 11′′′ in einer Halterung 5′′′ so mit mindestens einem Septum verbunden, daß mit Hilfe einer Injektionsnadel Stoffe durch das Septum hindurch dem Inneren der Kapillarmembran hinzugefügt und entnommen werden können. Diese Anordnung kann als Teil eines Sensorsystems implantiert werden. Mit Hilfe von zwei Injektionsnadeln oder Kanülen wird von außen Gewebe des lebenden Organismus und dann die Septen 6′′′ durchstochen, so daß sich für die Kapillarmembran ein Zufluß und ein Abfluß für den flüssigen Stoff 4′ durch die Septen nach außen ergibt. Diese Anordnung kann so genutzt werden, wie eine Mikrodialysenadel und mit einem außerhalb des Organismus angeordneten Meßsystem arbeiten. Mit Hilfe dieses Meßsystems wird der Stoff 4′ durch die Kapillarmembran gepumpt und die Konzentrationen von Stoffen wie Glucose, Laktat, Blutelektrolyte u. a. gemessen.

Eine Vorrichtung nach Fig. 5 hat den besonderen Vorteil, daß sie als Vorstufe für vollimplantierbare Sensorsysteme für klinische Untersuchungen und Systementwicklungen und -optimierungen eingesetzt werden kann.

Claims (14)

1. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen, dadurch gekennzeichnet, daß die stofferkennende Oberfläche (1, 1′) mindestens eines Sensors (2, 2′) mit mindestens einer mikroschlauchartigen permeablen und flexiblen Kapillarmembran (3, 3′) verbunden ist, die nach der Implantation einen guten Kontakt mit dem lebenden Organismus eingeht, daß ferner die Kapillarmembran mit einem Stoff (4) gefüllt ist, der den Transport des von außen in das Innere der Kapillarmembran (3, 3′) getretenen Analyten zur stofferkennenden Sensoroberfläche (1, 1′) erlaubt, daß ferner die Kapillarmembran mit Hilfe eines Kanals (11, 11′) in einer Halterung (5, 5′) so mit mindestens einem Septum (6, 6′) verbunden ist, daß mit Hilfe einer Injektionsnadel Stoffe durch das Septum hindurch dem Inneren der Kapillarmembran hinzugefügt und entnommen werden können.

2. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Sensor (2, 2′) mit einer Signalverarbeitungselektronik (7) und einer Batterie (8) zur Energieversorgung verbunden und zusammen mit einer Telemetrievorrichtung (9) in einem Gehäuse (10) untergebracht ist, das mit der Halterung (5, 5′) verbunden ist und daß die Telemetrievorrichtung zum Datenaustausch mit einer externen Signalelektronik dient.

3. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Sensor (2, 2′) potentiometrische ionenselektive Elektroden, amperometrische Sensoren oder Enzymelektroden eingesetzt werden.

4. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapillarmembran (3, 3′) eine Länge zwischen 0,1 mm und 1 m aufweist und aus mindestens einem der Stoffe Polycarbonat, Celluloseacetat, Cellulosehydrat, regenerierte Cellulose, Cuprophan, Thomapor, Polyacrylnitril, Polysulfon, Polyamid, Polymethylmethacrylat oder Teflon besteht.

5. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapillarmembran mit Polyurethan oder Silicon beschichtet ist.

6. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Stoff (4) eine Kochsalzlösung oder eine gepufferte Kochsalzlösung ist.

7. Implantierbares Sensorsystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dem Stoff (4) Medikamente, Antibiotika oder Desinfektionsmittel zugesetzt werden.

8. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Halterung (5, 5′) aus Polyurethan, Polyethylen oder Titan besteht.

9. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Septum (6, 6′) aus Silikon, Naturkautschuk, Naturkautschuk mit Teflonbeschichtung, Viton-Teflon, Silikon-Gummi-Teflon, PTFE-beschichtetem Teflon, Butyl-Gummi oder Polyetherimid (PEI) besteht.

10. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Kanal (11) in der Halterung (5′′) in Kontakt mit einer Membran (12) befindet, die für den zu messenden Stoff permeabel ist, daß auf der dem Kanal (11) gegenüberliegenden Seite der Membran (12) sich ein zweiter Stoff (13) befindet, der mit dem durch die Membran diffundierten Analyten eine chemische oder biochemische Reaktion eingeht, daß ferner der Sensor (17) die durch die chemische oder biochemische Reaktion verursachte Veränderung der Zusammensetzung des Stoffes (13) mißt, daß ferner zur Pflege und Unterhaltung des Sensors der zweite Stoff (13) mit Hilfe einer Injektionsnadel durch mindestens ein Septum (15) entnommen und ausgewechselt werden kann.

11. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Membran (12) aus Polycarbonat, Celluloseacetat, Cellulosehydrat, regenerierte Cellulose, Cuprophan, Thomapor, Polyacrylnitril, Polysulfon, Polyamid, Polymethylmethacrylat, HEMA oder Poly-HEMA besteht, daß der zweite Stoff (13) aus einer Kochsalzlösung, KCl-Lösung oder einer anderen anorganischen oder organischen Lösung besteht, der das Enzym Glucoseoxidase zugesetzt ist, daß ferner die durch die enzymatische Reaktion veränderte Sauerstoffkonzentration oder H₂O₂-Konzentration mit Hilfe eines Sensors (17) gemessen wird, der als Sauerstoffsensor oder H₂O₂-Sensor ausgebildet ist und daß ferner das Septum (15) aus Silikon, Naturkautschuk, Naturkautschuk mit Teflonbeschichtung, Viton-Teflon, Silikon-Gummi- Teflon, PTFE-beschichtetem Teflon, Butyl-Gummi oder Polyetherimid (PEI) besteht.

12. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Pumpe (16) den flüssigen Stoff (4), der sich in der Kapillarmembran befindet, im Kreislauf durch den Kanal (11′′) und an den Sensoren (2, 2′) vorbei pumpt und die Pumpe sowohl im Dauerbetrieb als auch im Intervallbetrieb arbeiten kann.

13. Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß mit Hilfe von zwei Injektionsnadeln oder Kanülen von außen das Gewebe des lebenden Organismus und dann die Septen (6′′′) durchstochen werden, so daß sich für die Kapillarmembran ein Zufluß und ein Abfluß für den flüssigen Stoff (4) durch die Septen nach außen ergibt und die Anordnung so genutzt wird wie eine Mikrodialysenadel, die mit einem außerhalb des Organismus angeordneten Meßsystem arbeitet, daß ferner mit Hilfe dieses Meßsystems der Stoff (4) durch die Kapillarmengen gepumpt und die Konzentration von Stoffen wie Glucose, Laktat, Blutelektrolyte u. a. gemessen wird.

14. Implantierbares Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einer Pumpe koppelbar ist, welche in Abhängigkeit vom Sensorsignal Medikamente an den Körper abgibt.