EP1123040A1 - Minimalinvasives sensorsystem - Google Patents

Minimalinvasives sensorsystem

Info

Publication number
EP1123040A1
EP1123040A1 EP99970579A EP99970579A EP1123040A1 EP 1123040 A1 EP1123040 A1 EP 1123040A1 EP 99970579 A EP99970579 A EP 99970579A EP 99970579 A EP99970579 A EP 99970579A EP 1123040 A1 EP1123040 A1 EP 1123040A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
sensor
carrier
sensor system
channel
hollow probe
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99970579A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Meinhard Knoll
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of EP1123040A1 publication Critical patent/EP1123040A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B10/00—Other methods or instruments for diagnosis, e.g. instruments for taking a cell sample, for biopsy, for vaccination diagnosis; Sex determination; Ovulation-period determination; Throat striking implements
    • A61B10/02—Instruments for taking cell samples or for biopsy
    • A61B10/0233—Pointed or sharp biopsy instruments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14507—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood
    • A61B5/1451—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood for interstitial fluid
    • A61B5/14514—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue specially adapted for measuring characteristics of body fluids other than blood for interstitial fluid using means for aiding extraction of interstitial fluid, e.g. microneedles or suction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1486—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using enzyme electrodes, e.g. with immobilised oxidase
    • A61B5/14865—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using enzyme electrodes, e.g. with immobilised oxidase invasive, e.g. introduced into the body by a catheter or needle or using implanted sensors

Definitions

  • the invention relates to a minimally invasive sensor system for determining substance concentrations in the human body.
  • sensor systems are used in medical diagnostics, for example for determining the concentration of glucose in the blood or in the interstitial fluid in the therapy of diabetics.
  • sensor systems for measuring glucose in blood consist of an ultrafiltration probe which is connected to a thin and long tube
  • tissue fluid obtained is connected.
  • the stored in this storage hose is obtained at regular intervals Tissue fluid is transferred to a sensor that determines the glucose concentration in the tissue fluid.
  • the interstitial tissue fluid is obtained from the subcutaneous tissue with the help of negative pressure through an ultrafiltration membrane in an ultrafiltration probe placed as a loop.
  • the sample volumes are in the range of a few 100 nl / min.
  • it is additionally diluted by means of a dilution buffer.
  • a disadvantage of such ultrafiltration processes is that such systems can only be used for batch-wise sample measurement, because the
  • the substance concentrations are measured with a time delay due to the temporary storage. A direct monitoring of substance concentration in humans is therefore not possible.
  • ultrafiltration probes consist of a hollow fiber membrane. These usually have to be supported by more stable materials in their inner lumen.
  • Ultrafiltration probes are not only complex to manufacture, they also have a diameter that is significantly greater than the diameter of thin steel cannulas that are used, for example, in the insulin therapy of diabetics.
  • the acceptance for the implantation of such thick ultrafiltration probes is understandably low in diabetics.
  • the object of the present invention is therefore to provide a sensor system which allows the measurement of substance concentration in the blood or in tissue fluids of living beings directly, continuously and minimally invasively and which can be used simply and comfortably. Furthermore, it is an object of the present invention to provide uses of such minimally invasive sensor systems.
  • the minimally invasive sensor system according to the invention has a carrier on which a probe for extracting fluid from tissues of living beings and a flow sensor are arranged.
  • the flow sensor has a sensor element and a flow channel which is in spatial contact with the sensor element.
  • the flow channel and the interior of the hollow probe are directly connected to one another.
  • the sensor system according to the invention can be used to determine physical, chemical and / or biochemical properties, in particular substance concentrations in living beings, in particular in their tissues and body fluids, in vivo.
  • the hollow probe has microscopic and / or macroscopic openings for taking up the tissue or body fluids.
  • the hollow probe can be designed as a terminal hollow probe which is open at the end facing away from the flow sensor and / or perforated or porous on its outer surface. It is thereby achieved that the tissue fluid or body fluid enters the hollow probe through the openings and, for example, with a device for generating a vacuum, in particular a suction pump or a vacuum container, which is located on the side of the probe facing away from the hollow probe Flow channel of the flow sensor is arranged, is transported in the direction of the flow sensor.
  • a device for generating a vacuum in particular a suction pump or a vacuum container
  • Flow sensors can measure particularly small amounts of tissue fluid.
  • this can be a reinforcement, for example a wire
  • Needle or a fiber bundle for example a glass fiber bundle or a carbon fiber bundle. If this reinforcement carrier can be removed, it can be removed after placing the hollow probe into the subcutaneous tissue, so that the wearing comfort for the minimally invasive sensor system according to the invention is improved for a patient.
  • the flow of the interstitial fluid or the tissue fluid in the direction of the hollow probe and thus the amount of collected fluid to be measured can be improved in that at least one electrode which can be switched as a cathode is arranged on the carrier.
  • a large-area anode can be used as the counter electrode.
  • the hollow probe itself or the reinforcement beam, if it remains in the hollow probe, it is designed to be electrically conductive and switchable as a cathode. This results in an alignment of the above-described electrophoretic / electroosmotic flow of the interstitial fluid towards the hollow probe.
  • the hollow probe can consist of electrically conductive material, for example stainless steel or a noble metal, or it can be electrically conductive, for example with a metal, vapor-deposited.
  • a further amplification and alignment of the electrophoretic / electroosmotic flow of the interstitial fluid is effected if further electrodes which can be switched as cathode are arranged on the carrier.
  • the hollow probe of the minimally invasive sensor system according to the invention is not necessarily designed as an ultrafiltration probe. In this case it is favorable to arrange a fluid filter between the hollow probe and the flow sensor. Furthermore, it is advantageous to provide a gas bubble trap in this area in order to remove unwanted gas bubbles from the fluid flow within the hollow body connection or the flow sensor in order to avoid malfunctions in the measuring system.
  • the hollow probe collects interstitial fluid or body fluid that contains other constituents in addition to the substance to be measured, there can be a gap between the hollow probe and the flow sensor
  • Flow sensors are suitable as flow sensors for the minimally invasive sensor system according to the invention, which comprise a base plate, a plate-shaped channel carrier arranged thereon with a channel-like recess and a plate-shaped sensor carrier in turn arranged thereon with a flat recess for receiving a sensor element or instead of the plate-shaped sensor carrier a flat sensor element .
  • the base plate, the channel carrier and the sensor carrier or the sensor element are stacked to one another in a sealing manner so that the planar recess or the planar sensor element are located above the channel-like recess in the channel carrier. This creates a flow sensor with minimal
  • the hollow probe itself can be arranged on the carrier so that one end breaks through the base plate and into the channel-like
  • Another advantageous flow sensor which is suitable for measuring the small amounts of liquid collected, consists of a plate-shaped sensor carrier in which at least one tapering containment containing the sensor element is introduced, which extends between the two surfaces of the sensor carrier and at least one with the second surface of the sensor carrier connected plate contains.
  • a channel-like depression is formed which is in contact with the smaller opening of the containment, which is located at the interface between the sensor carrier and the plate.
  • the carrier of the minimally invasive sensor system can also be designed as a base plate or as a plate-like channel carrier of the flow sensor with a channel-like recess. In this case, a particularly compact and simple construction of the minimally invasive sensor system according to the invention results.
  • the sensor system can consist of a plate-shaped substrate into which a containment that tapers between the two surfaces is introduced, the containment containing the sensor element and having a smaller, tapered opening on the side facing the carrier or the channel .
  • the hollow probe can be arranged on the carrier in such a way that it breaks through the carrier designed as the base plate of the sensor element and projects into the channel.
  • Carrier, hollow probe and sensor thus form an extremely compact unit with very short paths of the fluid obtained between the extraction point in the tissue and the sensor element.
  • the minimally invasive sensor system according to the invention can be used in particular for determining the substance concentration in tissues or body fluids in vivo, in particular for determining the glucose concentration in the blood and / or the interstitial fluid of the subcutaneous tissue of humans.
  • the area of application therefore relates in particular to medical, in particular human medical diagnostics and therapy, the use in diabetes therapy to control the blood sugar level and to determine the insulin doses to be used in the foreground.
  • FIG. 1 shows a minimally invasive sensor system according to the invention
  • FIG. 2 shows another minimally invasive sensor system according to the invention
  • FIG. 3 shows two sensor elements for a minimally invasive sensor system according to the invention
  • FIG. 4 shows a further minimally invasive sensor system according to the invention
  • FIG. 5 shows a sensor for a minimally invasive sensor system according to the invention
  • FIG. 6 shows a further flow sensor for a minimally invasive sensor system according to the invention
  • FIG. 7 shows a minimally invasive sensor system according to the invention
  • FIG. 8 shows a minimally invasive sensor system according to the invention
  • FIG. 9 shows a minimally invasive sensor system according to the invention.
  • FIG. 10 hollow probes for a minimally invasive sensor system according to the invention.
  • FIG. 11 shows a further minimally invasive sensor system according to the invention.
  • Figure 1 shows examples of the use of a minimally invasive sensor system according to the invention.
  • the minimally invasive sensor system consists of a carrier 2 on which a flow sensor 5 with a flow channel 6 is arranged.
  • an extension of the flow channel 6 extends a hollow body connection to a hollow probe 3.
  • the hollow probe 3 is arranged in the carrier 2 and projects beyond the carrier 2 on the side facing away from the flow sensor 5.
  • the flow channel 6 is connected to a system module 8 on the side facing away from the hollow body connection 4 via a hollow body connection 7.
  • the system Tempmodul 8 is further connected via two electrical leads 9, 10 to the sensor element of the flow sensor 5, via which the detected measurement signal is passed.
  • the system module 8 contains electronics E, a battery B for supplying power to the electronics E, a suction pump P in order to apply a vacuum to the hollow body connection 7, the flow channel 6, the hollow body connection 4 and the hollow probe 3, and a collecting container C for the Hollow body connection 7 liquids entering the system module.
  • the measured values determined with the aid of the sensor system and other system data can be shown on a display D in the system module 8.
  • the carrier 2 lies on a skin surface 1 with the side on which the hollow probe 3 protrudes from the carrier 2. This means that the hollow probe penetrates the skin surface 1 and protrudes into the patient's subcutaneous tissue.
  • interstitial subcutaneous tissue fluid is now sucked in through the hollow probe 3 and via the hollow body connection 4 to the flow channel 6 of the flow sensor 5 and further through the hollow body connection 7 to the pump P and then pumped into the collecting container C.
  • FIG. 1b shows a minimally invasive sensor system similar to that in FIG. The same elements are therefore also designated with the same reference symbols as in FIG. In addition to FIG. 1 a, however, there is an electrode on the hollow probe 3,
  • Cathode can be arranged. Furthermore, the carrier 2 contains a large-area anode on the side facing the skin surface. Cathode 11 and anode 12 are connected via electrical connections 13, 14 to the system module 8, via which a voltage can be applied to both. These voltages and currents are generated with the aid of the battery B and the electronics E in the system module 8. Due to the applied voltage, an electrophoretic / electroosmotic flow of the interstitial tissue fluid towards the cathode 11 results in the subcutaneous area. This leads to a significantly greater flow of the interstitial tissue fluid to the hollow probe 3 and into the hollow probe 3.
  • FIG. 1 c a further additional cathode being arranged on the carrier 2 on the side facing the skin surface 1, which is also connected by the system module 8 via an electrical connection 16.
  • This cathode 15 causes an additional electrophoretic / electroosmotic flow of the interstitial tissue fluid in the subcutaneous tissue. Since a divergence of the electrophoretic / electroosmotic flow occurs perpendicular to the skin surface 1, which is caused by the less permeable upper skin layers, it occurs under the uppermost skin layer to swell the skin in the immediate vicinity of the hollow probe 3. In this way, a larger volume of the interstitial tissue fluid can be conveyed through the hollow probe 3 to the flow sensor 5 with the aid of the pump P.
  • the other reference numerals designate the same elements as in Figures la and lb.
  • FIG. 2 shows a further exemplary embodiment of a minimally invasive sensor system according to the invention. It has a carrier 2 and a channel carrier 17 with a channel 18 located therein and a channel cover 19 with an opening 20.
  • the carrier 2, the channel carrier 17 and the channel cover 19 are arranged one above the other in a sealing manner.
  • FIG. 2a which is an exploded view of the sensor system according to the invention from FIG. 2b, shows a sensor 5, the outer dimensions of which correspond to the dimensions of the opening 20 in the channel cover 19.
  • the sensor 5 has 2 sensor contact surfaces 21, 22 for deriving the electrical measurement signals.
  • a hollow probe 3 is arranged, which extends through the carrier 2 into the channel 18 of the channel carrier 17.
  • Figure 2b shows this minimally invasive sensor system in the assembled state. The same elements are therefore provided with the same reference numerals.
  • Figure la are the electrical measurement signal derivatives
  • the sensor element 5 is arranged so that it is longitudinal of the channel 18 between the hollow probe and an outer channel opening 24.
  • a hollow body connection 7 for example a hose, is sealingly arranged by means of a seal 23.
  • the interstitial liquid or blood taken up by the hollow probe 3 is now transported through the hollow probe 3 and the channel 18 past the sensor element 5 to the outer channel opening 24 and further through the hollow body connection 7.
  • the carrier 2, the channel carrier 17 and the channel cover 19 can be produced from polyester film using film technology.
  • the different layers are connected by hot lamination or by gluing.
  • the sensor element 5 is placed in the opening 20 in such a way that the underside of the sensor element forms a firm connection with the surface of the channel carrier 17 by gluing or pressing.
  • the active sensor surface protrudes into the channel 18 on the underside of the sensor 5, which is not shown here.
  • the seal 23 is made of a conventional sealing material such as e.g. Silicone.
  • FIG. 3 shows 2 sensor elements, such as can be used as sensor elements 5 in FIG. 2, for example.
  • the sensor element used in FIG. 3a is described, for example, in German patent application P 41 15 414, the disclosure of which is hereby incorporated into this application.
  • the sensor element consists of a silicon carrier 25, which consists on its surface with a dielectric layer 26 of Si0 2 and / or Si 3 N 4 . Truncated pyramid-shaped openings are made in the silicon carrier by anisotropic etching. These so-called containments 35 are covered on their inner surface with an electrode layer 27, 27 ', 27'',27''', for example made of platinum or Ag / AgCl.
  • a membrane material 28 made of PVA with the enzyme GOD is filled into the containments for a glucose sensor.
  • the membrane 28, 28 ' is exposed on the underside of the sensor element and forms the active membrane surface 29, 29'. This also forms the upper boundary of the channel 18 from FIG. 2.
  • the electrode layers 27, 27 ', 27''and27''' can be tapped electrically by means of sensor contact surfaces, as are shown under reference numerals 21, 22 in FIG.
  • FIG. 3b shows a sensor element as is known from German Patent P 41 37 261.1-52, the disclosure of which is incorporated into this application here.
  • a double matrix membrane 31 is firmly attached to a sensor element carrier 30 with an opening 36. This consists e.g. from a paper soaked in a gel containing the enzyme GOD (glucose oxidase).
  • GOD glucose oxidase
  • Two electrodes 33 and 34 are applied to the membrane material 31 by vapor deposition or screen printing.
  • the electrode 33 is made of platinum and the electrode 34 is an Ag / AgCl
  • Electrode An active free membrane surface 32 in the opening 36 here forms the upper end of the channel 18 from FIG. 2.
  • the electrodes 33 and 34 correspond to the sensor contact areas 21, 22 from FIG. 2.
  • FIG. 4 is a minimally invasive sensor system similar to that shown in Figure 2, so that the same reference numerals again designate the same elements as in Figure 2.
  • a further plate-like filter carrier 37 is now arranged between the carrier 2 and the channel carrier 17, which contains a recess with a filter membrane 38 arranged therein.
  • the recess is arranged in the region of the channel 18 in the channel carrier 17 and itself forms part of the channel.
  • the hollow probe 3 is arranged in such a way that it is connected to the cutout for the filter membrane 38 in the filter carrier 37 on its side assigned to the carrier 2.
  • the carrier 2, the filter carrier 37, the channel carrier 17, the sensor carrier 19 and the sensor element 5 are sealingly connected to one another in the same way as in FIG. 2.
  • the liquid that is collected by the hollow probe 3 is now passed through the filter membrane 38 is passed and only then enters the channel 18 in the channel carrier 17 and continues to be forwarded to the sensor element 5 to the outer opening 24 of the channel.
  • a filter membrane can be used to filter out undesirable substances in the case where no ultrafiltration probe is used as a hollow probe.
  • FIGS 5 and 6 show flow sensors corresponding to those in Figure 3a, but the flow channel is integrated into the sensors.
  • Such sensors are known from German Patent P 44 08 352, the disclosure of which is hereby incorporated into the present application.
  • the sensor consists of a silicon carrier 25 in which containments 35 are located.
  • the containments 35 contain sensor membrane material 28 and electrodes 27, 27 ′′ which protrude into the containment.
  • the containments taper from one side of the silicon carrier 25 to the other side of the silicon carrier 25.
  • a channel 39 is introduced into the silicon carrier 25 by anisotropic etching, the smaller openings 29 forming the active membrane surfaces, 29 'of the containments is in spatial contact.
  • This channel is closed with a glass cover 40 which is sealingly connected to the silicon carrier by anodic bonding.
  • a channel 39 is thus formed in the silicon carrier 25, in which the liquid collected by the hollow probe is guided past the active membrane surfaces 29, 29 '.
  • the realizable diameter of the channel 39 is in the range of a few 10 to a few 100 ⁇ m, so that very small sample volumes can be measured.
  • feed openings 41, 42 are made in the silicon carrier 25, which extend from one side of the silicon carrier to the other and are connected to the channel 39'.
  • the measuring medium is channel 39 '(opening 41) or discharged from the channel 39 '(opening 42). In this case, therefore, the channel 39 'does not emerge from the end face of the silicon carrier 25', since it is limited in length.
  • FIG. 7 now shows the use of a sensor element according to FIG. 6 in a sensor system which corresponds to that of FIGS. 2 and 3.
  • the same reference numerals therefore designate the same elements as in these figures.
  • the channel carrier 17 'no longer has a single channel 18. Rather, the channel is divided into two sections 18 'and 18' 'separated by a web. The channel section 18 'extends between the opening of the sensor element
  • the second channel section 18 ′′ extends laterally to the first channel section 18 ′ below the opening 20 of the sensor carrier 19 and the outer opening 24, the two channel sections 18 ′ and 18 ′′ being in contact with one another only via the opening 20 of the sensor carrier 19.
  • the sensor element 5 ′′ with the sensor contact surfaces 21 ′ and 22 ′′ is now a sensor element according to FIG. 6.
  • the sensor element 5 ′′ is arranged in the opening 20 such that the feed opening 41 from FIG. 6 with the channel section 18 ′. and the discharge opening 42 from FIG. 6 is connected to the channel section 18 ′′.
  • the liquid to be measured is thus guided past the sensor elements 28, 28 'from the hollow probe via the channel section 18' and the supply opening 41 through the channel 39 'and then via the discharge opening 42 and the channel section 18 '' removed from the sensor system according to the invention.
  • the channel 39 ' can be designed as a capillary throttle for controlling the liquid flow via the flow resistance of the channel 39'. This technique is known from German Patent P 44 10 224, the disclosure of which is hereby incorporated into the present application.
  • a negative pressure is generated in the cavities of the sensor system according to the invention that communicate with one another.
  • a very simple container or a vacuum container can be attached to the opening 24 of the channel section 18 ′′. Because of the high flow resistance of the channel 39 'with a small channel cross section, the liquid which enters the channel 39' via the hollow probe 3 is then conveyed at an almost constant flow rate. The flow resistance can also be increased by extending the channel 39 'on the chip itself.
  • the sensor system shown in FIG. 7 can be further developed as shown in FIG.
  • This channel 43 runs around the opening 20 and is separated from it by a web.
  • the channel opening 18 'in the channel carrier 17' is slightly extended laterally, so that it also the vacuum channel 43 covered.
  • the vacuum channel 43 consequently connects the channel openings 18 ′ and 18 ′′ in addition to the opening 20.
  • a gas-permeable membrane is now located between the channel support 17 'and the channel cover 19' in the area in which the channel opening 18 'and the vacuum channel 43 communicate.
  • the vacuum applied to the opening 24 by the pump P or the Vakutainer is applied to the side of the gas-permeable membrane facing the vacuum channel 43. If gas bubbles are contained in the measuring medium, which passes through the hollow probe 3 into the channel section 18 ', the gas is discharged into the vacuum channel 43 via the gas-permeable membrane 44 by means of the negative pressure applied to the gas-permeable membrane on the vacuum channel side. Therefore, the measuring medium, which cannot flow through the gas-permeable membrane but instead enters the integrated flow channel 39 'from FIG. 6 of the sensor element 5'', is degassed. It is also possible to lay a separate vacuum line, for example a hose, between the vacuum channel 43 and the system module 8 (see FIG. 1).
  • FIG. 9 shows an exemplary embodiment corresponding to that shown in FIG. 2, but in which electrodes 2 'are integrated in the carrier 2' and are used for the electrophoretic / electroosmotic transport of the measuring medium in the subcutaneous tissue.
  • electrodes 2 ' are integrated in the carrier 2' and are used for the electrophoretic / electroosmotic transport of the measuring medium in the subcutaneous tissue.
  • Corresponding elements are, however, designated by corresponding reference symbols as in FIG. 2.
  • An electrically conductive hollow probe 3 'made of stainless steel is arranged obliquely on a carrier 2' extends from the underside of the carrier 2 ′ into the channel 18 in the channel carrier 17 and the interior thereof communicates with the channel 18.
  • Electrical conductors 48, 49 and 50 which are electrically insulated from one another and which are provided with connecting contacts 51, 52 and 53 for applying voltages are also arranged in the carrier 2 '.
  • the conductor track 49 is electrically connected to the hollow probe.
  • the electrode 12 ' is a large-area anode, which is arranged approximately centrally on the underside of the carrier 2'.
  • the electrode 15 ' is arranged on the side of the point of penetration of the hollow probe 3' through the carrier 2 'above the free end of the obliquely arranged hollow probe 3' on the underside of the carrier 2 'and serves as a cathode.
  • This cathode 15 ' is a platinum cathode or an Ag / AgCl cathode.
  • the outer end of the hollow probe 3 ' is pointed, as is customary in the case of cannulas in medical technology, and is open at the front.
  • the hollow probe is perforated on its outer peripheral surface, so that in this case an even larger sample volume can be removed from the subcutaneous tissue.
  • Terminal contact 53 applies a positive voltage, so there is an electrophoretic / electroosmotic transport of the interstitial fluid in Direction of the hollow probe 3 '. Furthermore, the tissue swells beneath the cathode 15 ', so that an increased volume of interstitial fluid is available for taking the sample. Because the cathode 15 'is arranged directly above the free end of the hollow probe 3', the flow of the interstitial fluid is directed towards the open end of the hollow probe 3 'and this results in an even further improved sampling.
  • the electrical contact to the liquid column in the hollow probe 3' is made via the contact 11 '(FIG. 9a).
  • FIG. 9b shows the sensor system described in FIG. 9a in the assembled state.
  • FIG. 10 shows various embodiments of a hollow probe 3 'for a minimally invasive sensor system according to the invention.
  • the hollow probe 3 ' consists of a cylindrical body made of stainless steel. It is electrically conductive and can serve simultaneously as a hollow probe and as a cathode, for example in the embodiment of a sensor system according to FIG. 9.
  • the outer end of these hollow probes can, as is the case with cannulas in medical technology, be pointed and open at the front. It can also be perforated on its circumferential surface or provided with pores.
  • FIG. 10b shows a hollow probe 3 ′′, which is made of Teflon, polyimide or another plastic is and thus has hose-like properties.
  • the Teflon membrane can be perforated on its outer surface and thus be permeable to the interstitial fluid. Such perforation in Teflon or other membrane materials can be produced with lasers. With appropriate perforation, the hollow probe 3 ′′ can also be used as an ultrafiltration hollow fiber.
  • the tube-like consistency of the hollow probe 3 ′′ shown in FIG. 10b means that the negative pressure in the hollow probe lumen may produce a hollow probe collapse during the measurement.
  • the hollow probe is therefore provided with a reinforcement carrier 54, for example a wire, which at the same time acts as
  • Hollow probe cathode can be used. Two or more wires can also be twisted to form a reinforcing bar.
  • the reinforcement carrier 55 consists of a fiber bundle.
  • Carbon fiber or glass fiber bundles are particularly suitable for this. If carbon fiber bundles are used as reinforcement beams, they can also serve as cathodes due to their electrical conductivity.
  • the hollow probes described here typically have outer diameters between 0.1 and 2 mm, but preferably 0.4 to 0.5 mm.
  • the armoring carrier 54 shown in FIG. 10b is also possible to design the armoring carrier 54 shown in FIG. 10b as a gas bubble trap.
  • the reinforcement beam is e.g. from a Teflon tube, the wall of which is gas permeable.
  • the inner lumen of the Teflon tube is connected to a vacuum. This takes place in a manner similar to that in the exemplary embodiment according to FIG. 8 via a channel 43.
  • FIG. 11 A further exemplary embodiment for a sensor system according to the invention is shown in FIG. 11 based on FIG. 2. Corresponding elements are designated with corresponding reference symbols as in FIG. 2.
  • the hollow probe 3 is replaced by a flexible hollow probe 3 IV made of a perforated Teflon catheter.
  • this flexible hollow probe cannot be easily inserted into the subcutaneous tissue.
  • a stabilizing needle 57 is therefore located in the hollow probe 3 IV as a reinforcement carrier. This needle is through a silicone septum 56 on the channel cover 19 through the channel 18 in the
  • the septum 56 must be sufficiently dense to maintain the negative pressure generated in the channel 18. It is advantageous in this embodiment that the stabilizing needle 57 is pulled out of the
  • Hollow probe 3 IV can be removed as soon as the hollow probe 3 IV is inserted into the subcutaneous tissue. This creates a burden on the wearer of this minimally invasive sensor system according to the invention is greatly reduced during wearing time and the acceptance of such a sensor system is increased for the patients.
  • FIG 11b shows this sensor system in the assembled state.
  • the sensor systems according to the invention can advantageously be equipped with flow controls in order to indicate an interruption of the flow.
  • a particularly simple embodiment of this flow control arises from the fact that two glucose sensors are arranged one behind the other in a flow channel 6 of the sensor 5 (see FIG. 1). Since the conventional glucose sensors which are generally known in the prior art convert the analyte enzymatically, the second sensor has a lower glucose concentration than the first sensor. If the signal of the second sensor now follows the signal of the first sensor with a lower absolute signal, it can be assumed that the flow of the interstitial tissue fluid is not interrupted.
  • a pre-oxidation reactor in front of the glucose sensor between the hollow probe and the sensor element.
  • interfering substances can be kept away from the sensor by pre-oxidation.
  • the ratio of the currents between the preoxidation reactor and the downstream glucose sensor can be as Control parameters for the flow of the interstitial tissue fluid in the channel 6 of the sensor 5 (FIG. 1) are used.
  • Such an upstream pre-oxidation reactor can be produced using the same technology as the sensors described here, for example according to FIGS. 5 and 6.
  • Filter carrier 37 or the corresponding elements made of plastics such as polyvinyl chloride (PVC), polyethylene (PE), polyoxymethylene (POM), polycarbonate (PC), ethylene / propylene-COP.
  • PVC polyvinyl chloride
  • PE polyethylene
  • POM polyoxymethylene
  • PC polycarbonate
  • EPDM polyvinylidene chloride
  • PVDC polychlorotrifluoroethylene
  • PCTFE polyvinyl butyral
  • PP polypropylene
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • PA tetrafluoroethylene / hexafluoropropylene-COP.
  • FEP polytetrafluoroethylene
  • PF phenol formaldehyde
  • EP epoxy
  • PUR polyurethane
  • polyester UP
  • silicone silicone
  • MF melamine formaldehyde
  • U urea formaldehyde
  • Capton aniline formaldehyde
  • connection between the carriers 2, channel carrier 17, channel cover 19 and filter carrier 37 can be made by gluing, welding or laminating.
  • Special laminating foils are available especially for lamination, which can be hot laminated (e.g. CODOR foil made of polyethylene and
  • the thickness of the individual foils for the carrier 2, channel carrier 17, channel cover 19 or filter carrier 37 can be between 10 and a few 1000 ⁇ m, preferably a few 100 ⁇ m.
  • the areal expansions of the carrier 2 and the other carriers and covers are in the range of a few cm, for example for the carrier 2 from FIG. 2 at 2 ⁇ 3 cm.
  • the underside of the carrier 2 is in turn advantageously provided in whole or in part with an adhesive layer made of skin-compatible adhesive materials, which ensures reliable adhesion to the skin surface.
  • the anode 12, cathodes 11 and 15 'as well as the conductor track 48, 49, 50 in the corresponding drawings and also the connection contacts 51, 52 and 53 can be produced by screen printing or thin-film processes.
  • the materials used for this can be screen printing pastes based on precious metals and metals.
  • the layers produced using the thin-film process can consist of precious metals such as platinum, gold, silver or chloride-coated silver layers (Ag / AgCl).
  • the thickness of these layers for the anodes, cathodes and conductor tracks and connection contacts can be between a few 100 nm to a few ⁇ m.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein minimalinvasives Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentration im menschlichen Körper. Derartige Sensorsysteme werden in der medizinischen Diagnostik, beispielsweise zur Bestimmung der Konzentration an Glukose im Blut bzw. in der interstitiellen Flüssigkeit, bei der Therapie von Diabetikern verwendet. Das erfindungsgemässe minimalinvasive Sensorsystem beseht aus einer Hohlsonde (3) zur Entnahme eines Fluides aus Geweben, die an einem Träger (2) angeordnet ist. An dem Träger angeordnet ist weiterhin ein Sensor (S) mit einem Sensorelement. Der Sensor (S) besitzt einen Durchflusskanal, der mit dem Sensorelement in räumlichem Kontakt steht und mit dem Innenraum der Hohlsonde (3) unmittelbar verbunden ist. Die Verbindung kann auch über eine Hohlkörperverbindung (4) erfolgen. Für die Hohlsonde (3), die Hohlkörperverbindung (4) und den Sensor (S) werden mikrofluidische Elemente verwendet, so dass unmittelbare und kontinuierliche Messungen von Stoffkonzentrationen der über die Hohlsonde (3) dem Gewebe entnommenen Flüssigkeiten durch den Sensor (S) möglich sind.

Description

Minimalinvasives Sensorsystem
Die Erfindung betrifft ein minimalinvasives Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen im menschlichen Körper. Derartige Sensorsysteme werden in der medizinischen Diagnostik, beispielsweise zur Bestimmung der Konzentration an Glukose im Blut bzw. in der interstitiellen Flüssigkeit bei der Therapie von Diabetikern verwendet.
Nach dem Stand der Technik, der beispielsweise in D. Moskone et al . "Ultrafiltrate Sampling Device for Continuous Monitoring", Medical and Biological Engineering and Computing," 1996, Band 34, Seiten 290 - 294 gegeben wird, bestehen Sensorsysteme zur Messung von Glukose im Blut aus einer Ultrafiltrationssonde, die mit einem dünnen und langen Schlauch zur
Speicherung der gewonnenen Gewebsflüssigkeit verbunden ist . In regelmäßigen Zeitabständen wird die in diesem Speicherschlauch gespeicherte gewonnene Gewebsflüssigkeit zu einem Sensor transferiert, der die in der Gewebsflüssigkeit befindliche Glukosekonzentration bestimmt. Die interstitielle Gewebsflüssigkeit wird dabei mit Hilfe von Unterdruck durch eine Ultrafiltrationsmembran in einer als Schleife subkutan gelegten Ultrafiltrationssonde aus dem Subkutangewebe gewonnen. Die Probevolumina liegen im Bereich von einigen 100 nl/min. Um die Volumina, die dem Sensor zugeführt werden können, weiter zu er- höhen, wird nach der Sammlung und Zwischen- speicherung der gewonnenen Gewebsflüssigkeit diese zusätzlich mittels eines Verdünnungspuffers verdünnt. Nachteilig ist bei derartigen Ultrafiltrationsverfahren, daß solche Systeme nur für eine chargenweise Probenvermessung eingesetzt werden können, denn die
Messung der Stoffkonzentrationen erfolgt aufgrund der Zwischenspeicherung erheblich zeitversetzt. Ein direktes Monitoring von Stoffkonzentration am Menschen ist damit nicht möglich.
Ein weiterer Nachteil bei der Verwendung von Ultrafiltrationssonden besteht darin, daß diese aus einer Hohlfasermembran bestehen. Diese müssen gewöhnlich durch stabilere Materialien in ihrem in- neren Lumen gestützt werden. Derartige
Ultrafiltrationssonden sind nicht nur aufwendig herzustellen sondern sie weisen auch einen Durchmesser auf, der deutlich über dem Durchmesser von dünnen Stahlkanülen liegt, die beispielsweise in der In- sulintherapie von Diabetikern eingesetzt werden. Die Akzeptanz zur Implantation derartig dicker Ultrafiltrationssonden ist bei Diabetikern daher verständlicherweise gering. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Sensorsystem zur Verfügung zu stellen, das die Messung von Stoffkonzentration im Blut oder in Gewebsflüssigkeiten von Lebewesen direkt, kontinuierlich und minimalinvasiv erlaubt und einfach und angenehm angewandt werden kann. Weiterhin ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verwendungen derartiger minimalinvasiver Sensorsysteme zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch das minimalinvasive Sensorsystem nach Anspruch 1 sowie die Verwendung eines derartigen minimalinvasiven Sensorsystems nach Anspruch 22 gelöst.
Das erfindungsgemäße minimalinvasive Sensorsystem weist einen Träger auf, an dem eine Sonde zur Fluidentnahme aus Geweben von Lebewesen sowie ein Durchflußsensor angeordnet sind. Der Durchflußsensor besitzt ein Sensorelement sowie einen Durchflußkanal, der mit dem Sensorelement in räumlichem Kontakt steht . Der Durchflußkanal und der Innenraum der Hohlsonde sind unmittelbar miteinander verbunden. Vorteilhaft an dem erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystem ist insbesondere seine kleine Bauart aufgrund der kompakten Anordnung von Sonde und Sensorelement auf/an einem Träger sowie die direkte Vermessung der geringen gewonnenen Gewebsflüssigkeiten. Dadurch erübrigt sich eine Zwischenspeicherung oder eine Verdünnung der gewonnenen Gewebsflüssigkeiten vor der Messung der Stoffkonzentrationen im Sensor. Folglich ist eine direkte, wirklich kontinuierliche und minimalinvasive Bestimmung von Stoffkon- zentrationen im Blut bzw. in den Geweben eines Lebewesens, insbesondere eines Menschen möglich. Weiterhin ist durch die kleine Bauart und geringen Dimensionen sowohl des Trägers, des Durchflußsensors als auch insbesondere der Hohlsonde die Belastung des Patienten nur sehr gering, so daß die Akzeptanz des erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems bei den Patienten erheblich höher ist als bei den Meßverfahren nach dem Stand der Technik.
Das erfindungsgemäße Sensorsystem kann verwendet werden, um physikalische, chemische und/oder biochemische Eigenschaften, insbesondere Stoffkonzentrationen in Lebewesen, insbesondere in deren Geweben und Körperflüssigkeiten, in vivo zu bestimmen.
Vorteilhafte Weiterbildungen des erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems sowie seiner Verwendungen werden in den jeweiligen abhängigen Ansprüchen gegeben.
Zur Aufnahme der Gewebs- oder Körperflüssigkeiten besitzt die Hohlsonde mikroskopische und/oder makroskopische Öffnungen. Dabei kann die Hohlsonde als endständige Hohlsonde ausgebildet sein, die an dem dem Durchflußsensor abgewandten Ende offen und/oder auf ihrer Mantelfläche perforiert oder porös ist. Dadurch wird erreicht, daß über die Öffnungen die Gewebsflüssigkeit oder die Körperflüssigkeit in die Hohlsonde eintritt und beispielsweise mit einer Vorrichtung zur Erzeugung eines Vakuums, insbesondere einer Saugpumpe oder einem Vakuumbehälter, der auf der der Hohlsonde abgewandten Seite des Durchflußkanales des Durchflußsensors angeordnet ist, in Richtung des Durchflußsensors transportiert wird. Bei Verwendung mikrofluidischer Elemente für die Hohlsonde, die Hohlkorperverbindung zwischen der Hohlsonde und dem Durchflußsensor sowie für den
Durchflußsensor können besonders geringe Gewebsflüs- sigkeitsmengen vermessen werden.
Zur Stabilisierung der Hohlsonde kann diese einen Ar- mierungsträger, beispielsweise einen Draht, eine
Nadel oder ein Faserbündel, beispielsweise ein Glasfaserbündel oder ein Kohlefaserbündel, enthalten. Ist dieser Armierungsträger entfernbar, so kann er nach Legen der Hohlsonde in das subkutane Gewebe entfernt werden, so daß der Tragekomfort für das erfindungsgemäße minimalinvasive Sensorsystem für einen Patienten verbessert wird.
Der Fluß der interstitiellen Flüssigkeit oder der Gewebsflüssigkeit in Richtung der Hohlsonde und damit die Menge an gesammelter, zu vermessender Flüssigkeit kann dadurch verbessert werden, daß an dem Träger mindestens eine als Kathode schaltbare Elektrode angeordnet ist. Als Gegenelektrode kann eine großflächige Anode verwendet werden. Beim Anlegen einer Spannung an die Kathode wird beispielsweise die interstitielle Flüssigkeit in Richtung der Kathode, d. h. in Richtung des Trägers gezogen und dadurch ein Fluß in Richtung der Hohlsonde erzeugt. Als weiterer Effekt quillt die Haut im Bereich der Kathode auf, so daß ein größeres Volumen an interstitieller Flüssigkeit im Bereich der Hohlsonde vorliegt. Idealerweise ist die Hohlsonde selbst oder der Armierungsträger, sofern er in der Hohlsonde verbleibt, elektrisch leitend und als Kathode schaltbar ausgelegt. Dadurch ergibt sich eine Ausrichtung des oben beschriebenen elektrophoretischen/elektroosmotischen Flusses der interstitiellen Flüssigkeit auf die Hohlsonde hin. Die Hohlsonde kann in diesem Falle aus elektrisch leitendem Material, beispielsweise aus Edelstahl oder einem Edelmetall, bestehen oder elektrisch leitend, beispielsweise mit einem Metall, bedampft sein. Eine weitere Verstärkung und Ausrichtung des elektrophoretischen/elektroosmotischen Flusses der interstitiellen Flüssigkeit wird bewirkt, wenn an dem Träger weitere als Kathode schaltbare Elektroden angeordnet sind.
Die Hohlsonde des erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems ist nicht notwendigerweise als Ultrafiltrationssonde ausgebilde . In diesem Falle ist es günstig, zwischen der Hohlsonde und dem Durchflußsensor einen Fluidfilter anzuordnen. Weiterhin ist es vorteilhaft in diesem Bereich eine Gasblasenfalle vorzusehen, um unerwünschte Gasblasen aus dem Fluidstrom innerhalb der Hohlkorperverbindung oder des Durchflußsensors zu entfernen, um Störungen des Meßsystems zu vermeiden.
Da die Hohlsonde interstitielle Flüssigkeit oder Körperflüssigkeit sammelt, die neben dem zu vermessenden Stoff weitere Bestandteile enthält, kann zwischen der Hohlsonde und dem Durchflußsensor ein
Voroxidationsreaktor zur Entfernung dieser störenden Stoffe angeordnet sein. Als Durchflußsensoren für das erfindungsgemäße minimalinvasive Sensorsystem eignen sich Durchflußsensoren, die aus einer Grundplatte, einem darauf angeordneten plattenförmigen Kanalträger mit einer kanalartigen Aussparung sowie einem darauf wiederum angeordneten plattenförmigen Sensorträger mit einer flächigen Aussparung zur Aufnahme eines Sensorelementes bzw. statt des plattenförmigen Sensorträgers ein flächiges Sensorelement aufweisen. Die Grundplatte, der Kanalträger und der Sensorträger bzw. das Sensorelement sind miteinander abdichtend aufeinander so gestapelt, daß die flächige Aussparung bzw. das flächige Sensorelement sich über der kanalartigen Aussparung in dem Kanalträger befinden. Dadurch entsteht ein Durchflußsensor mit minimalen
Abmessungen, der geeignet ist, die geringen Flüssigkeitsmengen präzise und unmittelbar kontinuierlich zu vermessen. Die Hohlsonde selbst kann dabei an dem Träger so angeordnet sein, daß ihr eines Ende die Grundplatte durchbricht und in die kanalartige
Aussparung in den Kanalträger ragt.
Ein weiterer vorteilhafter Durchflußsensor, der geeignet ist zur Vermessung der geringen gesammelten Flüssigkeitsmengen besteht aus einem plattenförmigen Sensorträger, in dem mindestens ein sich verjüngendes, das Sensorelement enthaltende Containment eingebracht ist, das sich zwischen den beiden Oberflächen des Sensorträgers erstreckt sowie min- destens eine mit der zweiten Oberfläche des Sensorträgers verbundene Platte enthält . Im Bereich der Grenzfläche zwischen Sensorträger und Platte, beispielsweise in der Oberfläche des Sensorträgers oder in der Oberfläche der Platte oder auch jeweils teilweise in beiden, ist eine kanalartige Vertiefung ausgebildet, die mit der kleineren Öffnung des Containments, die sich an der Grenzfläche zwischen Sensorträger und Platte befindet, in Kontakt steht. Dadurch ist ein Durchflußsensor gegeben, der bei minimalen Abmessungen des Durchflußkanals eine optimale Vermessung der durchströmenden Flüssigkeiten ermöglicht .
Der Träger des minimalinvasiven Sensorsystems kann zugleich als Grundplatte oder als plattenartiger Kanalträger des Durchflußsensors mit einer kanalartigen Aussparung ausgebildet sein. In diesem Falle ergibt sich eine besonders kompakte und einfache Bauweise des erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems .
Auch hier kann das Sensorsystem aus einem plattenför- mig ausgebildeten Substrat bestehen, in das ein sich zwischen den beiden Oberflächen verjüngendes Containment eingebracht ist, wobei das Containment das Sensorelement enthält und auf der dem Träger bzw. der dem Kanal zugewandten Seite eine verjüngte kleinere Öffnung aufweist.
Auch bei dieser Anordnung kann die Hohlsonde an dem Träger so angeordnet sein, daß sie den als Grundplatte des Sensorelementes ausgebildeten Träger durchbricht und in den Kanal ragt. Träger, Hohlsonde und Sensor bilden so eine äußerst kompakte Einheit mit sehr kurzen Wegen des gewonnenen Fluides zwischen Entnahmestelle im Gewebe und Sensorelement. Das erfindungsgemäße minimalinvasive Sensorsystem kann insbesondere zur Bestimmung von Stoffkon- zentrationin Geweben oder Körperflüssigkeiten in vivo, insbesondere zur Bestimmung der Glukosekon- zentration im Blut und/oder der interstitiellen Flüssigkeit des subkutanen Gewebes des Menschen eingesetzt werden. Der Anwendungsbereich betrifft also insbesondere die medizinische, insbesondere humanmedizinische Diagnostik und Therapeutik, wobei die Verwendung in der Diabetestherapie zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels und zur Bestimmung der einzusetzenden Insulingaben im Vordergrund steht. Im folgenden werden einige vorteilhafte Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems beschrieben.
Es zeigen:
Figur 1 ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sen- sorsystem;
Figur 2 ein weiteres erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;
Figur 3 zwei Sensorelemente für ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;
Figur 4 ein weiteres erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;
Figur 5 einen Sensor für ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem; Figur 6 einen weiteren Durchflußsensor für ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;
Figur 7 ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;
Figur 8 ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;
Figur 9 ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;
Figur 10 Hohlsonden für ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;
Figur 11 ein weiteres erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem;
Figur 1 zeigt Beispiele für den Einsatz eines erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems. Das minimalinvasive Sensorsystem besteht in Figur la aus einem Träger 2, auf dem ein Durchflußsensor 5 mit einem Durchflußkanal 6 angeordnet ist.
Weiterhin erstreckt sich in Verlängerung des Durchflußkanals 6 eine Hohlkorperverbindung zu einer Hohlsonde 3. Die Hohlsonde 3 ist in dem Träger 2 angeordnet und ragt über den Träger 2 auf der dem Durchflußsensor 5 abgewandten Seite hinaus. Weiterhin ist der Durchflußkanal 6 auf der der Hohlkorperverbindung 4 abgewandten Seite über eine Hohlkorperverbindung 7 mit einem Systemmodul 8 verbunden. Das Sys- temmodul 8 ist weiterhin über zwei elektrische Zuleitungen 9, 10 mit dem Sensorelement des Durchflußsensors 5 verbunden, über die das erfaßte Meßsignal geleitet wird. Das Systemmodul 8 enthält eine Elektronik E, eine Batterie B zur Stromversorgung der Elektronik E, eine Saugpumpe P, um an die Hohlkorperverbindung 7, den Durchflußkanal 6, die Hohlkorperverbindung 4 sowie die Hohlsonde 3 einen Unterdruck anzulegen, und einen Auffangcontainer C für die über die Hohlkorperverbindung 7 in das Systemmodul eintretenden Flüssigkeiten. Die mit Hilfe des Sensorsystems ermittelten Meßwerte sowie andere Systemdaten können über ein Display D im Systemmodul 8 angezeigt werden.
Wie in Figur la gezeigt, liegt der Träger 2 auf einer Hautoberfläche 1 mit derjenigen Seite auf, auf der die Hohlsonde 3 aus dem Träger 2 hervorragt. Dies bedeutet, daß die Hohlsonde die Hautoberfläche 1 durchdringt und bis in das subkutane Gewebe des Patienten ragt.
Mit Hilfe des durch die Saugpumpe P erzeugten Unterdruckes in der Hohlsonde 3, den Hohlkörperver- bindungen 4,7 und dem Durchflußkanal 6 wird nun durch die Hohlsonde 3 interstitielle subkutane Gewebsflüs- sigkeit angesaugt und über die Hohlkorperverbindung 4 zum Durchflußkanal 6 des Durchflußsensors 5 und weiter durch die Hohlkorperverbindung 7 zur Pumpe P und anschließend in den Auffangcontainer C gepumpt.
Die Volumina der Hohlkörperverbindungen 4 und 7 sowie des Durchflußkanals 6 sind sehr klein. Figur lb zeigt ein prinzipiell ähnliches minimalinvasives Sensorsystem wie Figur la. Daher sind dieselben Elemente auch mit den selben Bezugszeichen wie in Figur la bezeichnet. Zusätzlich zu Figur la ist hier jedoch an der Hohlsonde 3 eine Elektrode, die als
Kathode geschaltet werden kann, angeordnet. Weiterhin enthält der Träger 2 auf der der Hautoberfläche zugewandten Seite eine großflächige Anode. Kathode 11 und Anode 12 sind über elektrische Verbindungen 13 , 14 mit dem Systemmodul 8 verbunden, über das an beide eine Spannung angelegt werden kann. Diese Spannungen und Ströme werden mit Hilfe der Batterie B und der Elektronik E im Systemmodul 8 erzeugt . Aufgrund der angelegten Spannung ergibt sich im subkutanen Bereich ein elektrophoretischer/elektroosmotischer Strom der interstitiellen Gewebsflüssigkeit auf die Kathode 11 hin. Dies führt zu einem deutlich größeren Fluß der interstitiellen Gewebsflüssigkeit zur Hohlsonde 3 und in die Hohlsonde 3.
Dieser Effekt kann noch verstärkt werden, indem wie in Figur lc gezeigt, auf dem Träger 2 an der der Hautoberfläche 1 zugewandten Seite eine weitere zusätzliche Kathode angeordnet ist, die über eine elektrische Verbindung 16 ebenfalls von dem Systemmodul 8 beschaltet wird. Diese Kathode 15 verursacht im subkutanen Gewebe einen zusätzlichen elektrophoretischen/elektroosmotischen Fluß der interstitiellen Gewebsflüssigkeit . Da senkrecht zur Hautoberfläche 1 eine Divergenz des elektrophoretisch/elektroosmotischen Flusses auftritt, die durch die wenig durchlässigen oberen Hautschichten verursacht wird, kommt es unter der obersten Hautschicht zu einem Aufquellen der Haut in unmittelbarer Nähe der Hohlsonde 3. Daher kann auf diese Weise durch die Hohlsonde 3 ein größeres Volumen der interstitiellen Gewebsflüssigkeit mit Hilfe der Pumpe P zum Durchflußsensor 5 befördert werden. Die weiteren Bezugszeichen bezeichnen dieselben Elemente wie in den Figuren la und lb.
Figur 2 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems. Es weist einen Träger 2, sowie einen Kanalträger 17 mit einem darin befindlichen Kanal 18 sowie eine Kanalabdeckung 19 mit einer Öffnung 20 auf. Der Träger 2, der Kanalträger 17 und die Kanalabdeckung 19 werden miteinander abdichtend übereinander angeordnet .
Weiterhin wird in Figur 2a, die eine Explosionszeichnung des erfindungsgemäßen Sensorsystems aus Figur 2b ist, ein Sensor 5 gezeigt, dessen Außenabmessungen den Abmessungen der Öffnung 20 in der Kanalabdeckung 19 entsprechen. Der Sensor 5 besitzt 2 Sensorkontaktflächen 21, 22 zur Ableitung der elektrischen Meßsignale. Auf der dem Kanalträger abgewandten Seite des Trägers ist eine Hohlsonde 3 angeordnet, die sich durch den Träger 2 bis in den Kanal 18 des Kanalträgers 17 hinein erstreckt.
Figur 2b zeigt dieses minimalinvasive Sensorsystem in montiertem Zustand. Dieselben Elemente sind daher mit den selben Bezugszeichen versehen. Zusätzlich zu Figur la sind die elektrischen Meßsignalableitungen
9, 10 eingezeichnet, die mit den Sensorkontaktflächen 21, 22 verbunden sind. Wie hier zu erkennen ist, ist das Sensorelement 5 so angeordnet, daß es sich längs des Kanals 18 zwischen der Hohlsonde und einer äußeren Kanalöffnung 24 befindet. An der äußeren Kanalöffnung 24 ist eine Hohlkorperverbindung 7, beispielsweise ein Schlauch mittels einer Abdichtung 23 abdichtend angeordnet. Die von der Hohlsonde 3 aufgenommene interstitielle Flüssigkeit oder Blut wird nun durch die Hohlsonde 3 und den Kanal 18 an dem Sensorelement 5 vorbei bis zur äußeren Kanalöffnung 24 und weiter durch die Hohlkorperverbindung 7 transportiert.
Der Träger 2, der Kanalträger 17 und die Kanalabdek- kung 19 können in Folientechnologie aus Polyesterfolie hergestellt sein. Die Verbindung der verschiedenen Schichten erfolgt durch Heißlaminieren oder durch Kleben. Das Aufsetzen des Sensorelementes 5 in der Öffnung 20 erfolgt so, daß die Unterseite des Sensorelementes eine feste Verbindung mit der Oberfläche des Kanalträgers 17 durch Kleben oder durch Anpressen eingeht. Dabei ragt die aktive Sensoroberfläche auf der hier nicht dargestellten Unterseite des Sensors 5 in den Kanal 18 hinein. Die Abdichtung 23 besteht aus einem herkömmlichen Dichtungsmaterial wie z.B. Silikon.
Figur 3 zeigt 2 Sensorelemente, wie sie beispielsweise als Sensorelemente 5 in Figur 2 eingesetzt werden können.
Das in Figur 3a eingesetzte Sensorelement ist beispielsweise in der deutschen Patentanmeldung P 41 15 414 beschrieben, deren Offenbarung hierdurch in diese Anmeldung aufgenommen wird. Das Sensorelement besteht aus einem Siliziumträger 25, der an seiner Oberfläche mit einer dielektrischen Schicht 26 aus Si02 und/oder Si3N4 besteht. In den Siliziumträger sind pyramidenstumpfförmige Öffnungen durch anisotropes Ätzen eingebracht. Diese sogenannten Containments 35 sind an ihrer inneren Oberfläche mit einer Elektrodenschicht 27, 27', 27'', 27''', beispielsweise aus Platin oder Ag/AgCl bedeckt. In die Containments wird für einen Glukosesensor ein Membranmaterial 28 aus PVA mit dem Enzym GOD eingefüllt. An der Unterseite des Sensorelementes liegt die Membran 28, 28' frei und bildet die aktive Membranoberfläche 29, 29' . Diese bildet zugleich die obere Begrenzung des Kanals 18 aus Figur 2. Die Elektrodenschichten 27, 27', 27'' und 27''' können mittels Sensorkontaktflächen, wie sie unter Bezugszeichen 21, 22 in Figur 2 dargestellt sind, elektrisch abgegriffen werden.
Figur 3b zeigt ein Sensorelement, wie es aus dem deutschen Patent P 41 37 261.1-52 bekannt ist, dessen Offenbarung hier mit in diese Anmeldung aufgenommen wird. Auf einem Sensorelementträger 30 mit einem Durchbruch 36 ist eine Doppelmatrixmembran 31 fest aufgebracht. Diese besteht z.B. aus einem Papier das mit einem Gel getränkt ist, das das Enzym GOD (Glukoseoxidase) enthält. Auf dem Membranmaterial 31 sind zwei Elektroden 33 und 34 durch Aufdampfen oder Siebdruck aufgebracht. Die Elektrode 33 besteht aus Platin und die Elektrode 34 ist eine Ag/AgCl-
Elektrode. Eine aktive freie Membranoberfläche 32 in dem Durchbruch 36 bildet hier den oberen Abschluß des Kanals 18 aus Figur 2. Die Elektroden 33 und 34 entsprechen den Sensorkontaktflächen 21, 22 aus Figur 2.
In Figur 4 ist ein minimalinvasives Sensorsystem ähnlich dem in Figur 2 dargestellten, so daß dieselben Bezugszeichen wiederum dieselben Elemente wie in Figur 2 bezeichnen. Im Unterschied zu Figur 2 ist nun zwischen dem Träger 2 und dem Kanalträger 17 ein weiterer plattenartiger Filterträger 37 angeordnet, der eine Aussparung mit einer darin angeordneten Filtermembran 38 enthält. Die Aussparung ist dabei im Bereich des Kanals 18 in dem Kanalträger 17 angeordnet und bildet selbst einen Teil des Kanals. Die Hohlsonde 3 ist so angeordnet, daß sie mit der Aussparung für die Filtermembran 38 in dem Filterträger 37 auf deren dem Träger 2 zugeordneten Seite verbunden ist. Der Träger 2, der Filterträger 37, der Kanalträger 17, der Sensorträger 19 sowie das Sensorelement 5 sind auf gleiche Art und Weise miteinander abdichtend verbunden wie in Figur 2. In diesem Beispiel wird nun die Flüssigkeit, die durch die Hohlsonde 3 gesammelt wird, durch die Filtermembran 38 geleitet und tritt erst dann anschließend in den Kanal 18 in dem Kanalträger 17 ein und wird weiterhin an dem Sensorelement 5 weitergeleitet zur äußeren Öffnung 24 des Kanals. Durch eine derartige Filtermembran können unerwünschte Substanzen in dem Fall ausgefiltert werden, in dem keine Ultrafiltrationssonde als Hohlsonde eingesetzt wird.
Die Figuren 5 und 6 zeigen Durchflußsensoren entsprechend denjenigen in Figur 3a, wobei jedoch der Durchflußkanal in die Sensoren integriert ist . Derartige Sensoren sind aus dem deutschen Patent P 44 08 352 bekannt, dessen Offenbarung hiermit in die vorliegende Anmeldung aufgenommen wird. Der Sensor besteht aus einem Siliziumträger 25, in dem sich Con- tainments 35 befinden. Die Containments 35 enthalten Sensormembranmaterial 28 sowie Elektroden 27, 27'', die bis in das Containment hineinragen. Die Containments verjüngen sich von einer Seite des Siliziumträgers 25 zur anderen Seite des Siliziumträgers 25. Auf der Seite mit der kleineren Öffnung der Containments ist ein Kanal 39 durch anisotropes Ätzen in den Siliziumträger 25 eingebracht, der mit den aktiven Membranoberflächen bildenden, kleineren Öffnungen 29, 29' der Containments in räumlichem Kontakt steht. Dieser Kanal ist mit einer Glasabdeckung 40 verschlossen, die mit dem Siliziumträger durch anodisches Bonden abdichtend verbunden wird. Damit ist in dem Siliziumträger 25 ein Kanal 39 ausgebildet, in dem die durch die Hohlsonde gesammelte Flüs- sigkeit an den aktiven Membranoberflächen 29, 29' vorbeigeführt wird.
Die realisierbaren Durchmesser des Kanals 39 liegen im Bereich von einigen 10 bis einigen 100 μm, so daß sehr geringe Probevolumina vermessen werden können. In der in Figur 6 gezeigten Anordnung sind zusätzlich zu den Sensorelementen 28, 28' Zuführungsöffnungen 41, 42 in den Siliziumträger 25 eingebracht, die sich von einer Seite des Siliziumträgers zur anderen erstrecken und mit dem Kanal 39' verbunden sind. Durch diese Zuführungs/Abführungsδffnung 41 bzw.42 wird das Meßmedium dem Kanal 39' (Öffnung 41) zu- bzw. aus dem Kanal 39' (Öffnung 42) abgeführt. In diesem Fall tritt daher der Kanal 39' nicht an der Stirnseite des Siliziumträgers 25' aus, da er in der Länge begrenzt ist .
Figur 7 zeigt nun den Einsatz eines Sensorelementes nach Figur 6 in einem Sensorsystem, das demjenigen der Figuren 2 und 3 entspricht. Dieselben Bezugszeichen bezeichnen daher dieselben Elemente wie in diesen Figuren. Im Unterschied zu Figur 2 weist der Kanalträger 17' nicht mehr einen einzigen Kanal 18 auf. Vielmehr ist der Kanal in zwei voneinander durch einen Steg getrennte /Abschnitte 18' und 18'' eingeteilt. Der Kanalabschnitt 18' erstreckt sich zwischen der sensorelementseitigen Öffnung der
Hohlsonde und der Öffnung 20 in dem Sensorträger. Der zweite Kanalabschnitt 18'' erstreckt sich seitlich zum ersten Kanalabschnitt 18' unterhalb der Öffnung 20 des Sensorträgers 19 und der äußeren Öffnung 24, wobei die beiden Kanalabschnitte 18' und 18'' lediglich über die Öffnung 20 des Sensorträgers 19 miteinander im Kontakt stehen. Das Sensorelement 5'' mit den Sensorkontaktflächen 21' und 22'' ist nun ein Sensorelement gemäß Figur 6. Dabei wird das Sen- sorelement 5' ' so in der Öffnung 20 angeordnet, daß die Zuführungsöffnung 41 aus Figur 6 mit dem Kanalabschnitt 18' und die Abführungsöffnung 42 aus Figur 6 mit dem Kanalabschnitt 18'' in Verbindung steht . Damit wird die zu messende Flüssigkeit aus der Hohlsonde über den Kanalabschnitt 18' und die Zuführungsöffnung 41 durch den Kanal 39' an den Sensorelementen 28, 28' vorbeigeführt und anschließend über die Abführungsöffnung 42 und den Kanalabschnitt 18'' aus dem erfindungsgemäßen Sensorsystem abgeführt. Der Kanal 39' kann als Kapillardrossel zur Steuerung des Flüssigkeitsstromes über den Strömungswiderstand des Kanals 39' ausgebildet sein. Diese Technik ist aus dem deutschen Patent P 44 10 224 bekannt, dessen Offenbarung in die vorliegende Anmeldung hiermit eingeschlossen werden soll.
Um die zu messende Flüssigkeit aus der Hohlsonde an dem Sensorelement 5'' vorbeizutransportieren, wird in den miteinander kommunizierenden Hohlräumen des erfindungsgemäßen Sensorsystems ein Unterdruck erzeugt. Hierfür kann ein sehr einfacher Behälter oder ein Vakuumbehälter (Vakutainer) an die Öffnung 24 des Kanalabschnitts 18'' angebracht werden. Aufgrund des hohen StrömungswiderStandes des Kanals 39' mit geringem Kanalquerschnitt wird dann die Flüssigkeit, die über die Hohlsonde 3 in den Kanal 39' eintritt, mit nahezu konstanter Flußrate gefördert. Der Strömungswiderstand kann auch dadurch vergrößert werden, daß der Kanal 39' auf dem Chip selbst verlängert wird.
Das in Figur 7 dargestellte Sensorsystem kann wie in Figur 8 gezeigt weitergebildet werden. Zusätzlich zu der Anordnung, wie in Figur 7 gezeigt und daher auch mit den jeweiligen entsprechenden Bezugszeichen bezeichnet ist, befindet sich in der Kanalabdeckung 19' ein weiterer Kanal 43 als Vakuumkanal. Dieser Kanal 43 läuft um die Öffnung 20 herum und ist von dieser durch einen Steg getrennt . Weiterhin ist die Kanalöffnung 18' in dem Kanalträger 17' seitlich etwas erweitert, so daß sie auch den Vakuumkanal 43 überdeckt. Der Vakuumkanal 43 verbindet folglich zusätzlich zu der Öffnung 20 die Kanalöffnungen 18' und 18''. Zwischen dem Kanalträger 17' und der Kanalabdeckung 19' befindet sich nun in dem Bereich, in dem die Kanalöffnung 18' und der Vakuumkanal 43 kommunizieren, eine gasdurchlässige Membran. Dies bedeutet, daß an der dem Vakuumkanal 43 zugewandten Seiten der gasdurchlässigen Membran das an die Öffnung 24 durch die Pumpe P oder den Vakutainer an- gelegte Vakuum anliegt. Sind im Meßmedium, das durch die Hohlsonde 3 in den Kanalabschnitt 18' gelangt, Gasblasen enthalten, so wird das Gas mit Hilfe des an der gasdurchlässigen Membran vakuumkanalseitig anliegenden Unterdrucks über die gasdurchlässige Membran 44 in den Vakuumkanal 43 abgeleitet. Daher ist das Meßmedium, das nicht durch die gasdurchlässige Membran strömen kann sondern in den integrierten Durchflußkanal 39' aus Figur 6 des Sensorelementes 5'' eintritt, entgast. Es ist ebenso möglich, zwi- sehen Vakuumkanal 43 und Systemmodul 8 (s. Figur 1) eine eigene Vakuumleitung, z.B einen Schlauch zu verlegen.
Figur 9 zeigt ein Ausführungsbeispiel entsprechend dem in Figur 2 gezeigten, bei dem jedoch in dem Träger 2' Elektroden integriert sind, die zum elektrophoretischen/elektroosmotischen Transport des Meßmediums im subkutanen Gewebe dienen. Entsprechende Elemente sind jedoch mit entsprechenden Bezugszeichen wie in Figur 2 bezeichnet.
Auf einem Träger 2' ist eine elektrisch leitfähige Hohlsonde 3' aus Edelstahl schräg angeordnet, die sich von der Unterseite des Trägers 2' bis in den Kanal 18 in dem Kanalträger 17 erstreckt und deren Innenraum mit dem Kanal 18 kommuniziert. In dem Träger 2' sind weiterhin voneinander elektrisch isolierte elektrische Leiterbahnen 48, 49 und 50 angeordnet, die mit Anschlußkontakten 51, 52 bzw. 53 zum Anlegen von Spannungen versehen sind. Die Leiterbahn 49 ist dabei mit der Hohlsonde elektrisch verbunden. Weiterhin befinden sich auf der der Hautoberfläche zugewandten Oberfläche des Trägers 2' zwei Elektroden 12' und 15', die mit den Leiterbahnen 50 bzw. 48 über Durchkontaktierungen des Trägers 2' elektrisch leitend verbunden sind. Die Elektrode 12' ist dabei eine großflächige Anode, die etwa mittig auf der Unterseite des Trägers 2' angeordnet ist. Die Elektrode 15' ist seitlich des Durchstoßpunktes der Hohlsonde 3' durch den Träger 2' oberhalb des freien Endes der schräg angeordneten Hohlsonde 3' auf der Unterseite des Träger 2 ' angeordnet und dient als Kathode. Diese Kathode 15' ist eine Platinkathode oder eine Ag/AgCl -Kathode . Das äußere Ende der Hohlsonde 3' ist wie bei Kanülen in der Medizintechnik üblich angespitzt und vorne offen. Nicht dargestellt ist jedoch eine Ausführungsform, bei der die Hohlsonde auf ihrer äußeren Umfangsoberflache perforiert ist, so daß in diesem Falle ein noch größeres Probenvolumen aus dem subkutanen Gewebe entnommen werden kann. Werden nun über die Kontakte 51 und 52 an die Kathode 15' bzw. die Hohlsonde 3' eine negative Spannung und an die Anode 12' über den
Anschlußkontakt 53 eine positive Spannung anlegt, so ergibt sich ein elektrophoretischer/elektroosmoti- scher Transport der interstitiellen Flüssigkeit in Richtung der Hohlsonde 3'. Weiterhin quillt das Gewebe unterhalb der Kathode 15' auf, so daß zur Probenentnahme ein vergrößertes Volumen an interstitieller Flüssigkeit zur Verfügung steht. Dadurch daß die Kathode 15' unmittelbar über dem freien Ende der Hohlsonde 3' angeordnet ist, ist der Fluß der interstitiellen Flüssigkeit auf das offene Ende der Hohlsonde 3' gerichtet und es ergibt sich damit eine noch weiter verbesserte Probenentnahme.
Ist die Hohlsonde 3' selbst nicht elektrisch leitend, so wird der elektrische Kontakt zur Flüssigkeitssäule in der Hohlsonde 3' über den Kontakt 11' hergestellt (Fig. 9a) .
Figur 9b zeigt das in Figur 9a beschriebene Sensorsystem in montiertem Zustand.
Figur 10 zeigt verschiedene Ausführungsformen einer Hohlsonde 3' für ein erfindungsgemäßes minimalinvasives Sensorsystem. Die Hohlsonde 3' besteht aus einem zylinderförmigen Korpus aus Edelstahl. Sie ist elektrisch leitfähig und kann gleichzeitig als Hohlsonde und als Kathode, beispielsweise bei der Ausführungsform eines Sensorsystems gemäß Figur 9 dienen. Das äußere Ende dieser Hohlsonden kann wie bei Kanülen in der Medizintechnik üblich angespitzt und vorne offen sein. Sie kann auch auf ihrer Um- fangsoberflache perforiert oder mit Poren versehen sein.
Figur 10b zeigt eine Hohlsonde 3'', die aus Teflon, Polyimid oder einem anderen Kunststoff hergestellt ist und damit schlauchartige Eigenschaften aufweist. Die Teflonmembran kann dabei auf ihrer Mantelfläche perforiert und damit für die interstitielle Flüssigkeit durchlässig sein. Eine derartige Perforierung bei Teflon oder anderen Membranmaterialien kann mit Lasern hergestellt werden . Bei entsprechender Perforierung kann die Hohlsonde 3'' auch als Ultrafiltrationshohlfaser eingesetzt werden.
Die schlauchartige Konsistenz der in Figur 10b dargestellten Hohlsonde 3'' bedingt, daß der Unterdruck im Hohlsondenlumen unter Umständen einen Hohlsondenkollaps während der Messung erzeugt. Daher ist die Hohlsonde mit einem Armierungsträger 54, beispielsweise einem Draht, der gleichzeitig als
Hohlsondenkathode dienen kann, versehen. Auch zwei oder mehr Drähte können zu einem Armierungsträger verdrillt werden.
In Figur 10c ist eine weitere armierte Hohlsonde 3''' gezeigt, wobei der Armierungsträger 55 aus einem Faserbündel besteht. Besonders geeignet sind hierfür Kohlefaser- oder Glasfaserbündel . Werden Kohlefaserbündel als Armierungsträger verwendet, so können diese zugleich aufgrund ihrer elektrischen Leitfähigkeit als Kathoden dienen.
Typischerweise haben die hier beschriebenen Hohlsonden äußere Durchmesser zwischen 0,1 und 2 mm, vor- zugsweise jedoch 0,4 bis 0,5 mm.
Die Hohlsonden nach Fig. 10 können auch aus solchen ansonsten bekannten Materialien hergestellt werden, die für Dialyse- und Ultrafiltrationshohlfasern verwendet werden.
Es ist auch möglich, den in Fig. 10b gezeigten Ar- mierungsträger 54 als Gasblasenfalle auszubilden.
Hierfür besteht der Armierungsträger z.B. aus einem Teflonschlauch, dessen Wandung gaspermeabel ist. Das innere Lumen des Teflonschlauches wird an Vakuum angeschlossen. Dies geschieht in ähnlicher Weise, wie im Ausführungsbeispiel nach Fig. 8 über einen Kanal 43.
Ein weiteres Ausführungsbeispiel für ein erfindungsgemäßes Sensorsystem ist in Anlehnung an Figur 2 in Figur 11 dargestellt. Dabei sind entsprechende Elemente mit entsprechenden Bezugszeichen wie in Figur 2 bezeichnet. Im Unterschied zu Figur 2 ist jedoch hier die Hohlsonde 3 durch eine flexible Hohlsonde 3IV aus einem perforierten Teflonkatheter ersetzt. Diese flexible Hohlsonde kann jedoch nicht ohne weiteres in das subkutane Gewebe insertiert werden. In der Hohlsonde 3IV befindet sich daher eine Stabilisierungsnadel 57 als Armierungsträger. Diese Nadel ist durch ein Septum 56 aus Silikon auf der Kanalabdeckung 19 durch den Kanal 18 in dem
Kanalträger 17 in die Hohlsonde 3IV eingeführt. Das Septum 56 muß dabei ausreichend dicht sein, um den in dem Kanal 18 erzeugten Unterdruck aufrecht zu erhalten. Vorteilhaft bei dieser Ausfuhrungsform ist, daß die Stabilisierungsnadel 57 durch Ziehen aus der
Hohlsonde 3IV entfernt werden kann sobald die Hohlsonde 3IV in das subkutane Gewebe insertiert ist. Dadurch wird die Belastung für den Träger dieses er- findungsgemäßen minimalinvasiven Sensorsystems während der Tragezeit stark verringert und die Akzeptanz eines derartigen Sensorsystems bei den Patienten erhöht.
Figur 11b zeigt dieses Sensorsystem in montiertem Zustand.
Vorteilhafterweise können die erfindungsgemäßen Sen- sorsysteme mit Flußkontrollen ausgestattet sein, um eine Unterbrechung des Flusses anzuzeigen. Eine besonders einfache Ausfuhrungsform dieser Flußkontrolle entsteht dadurch, daß zwei Glukosesensoren in einem Durchflußkanal 6 des Sensors 5 (s. Figur 1) hintereinander angeordnet sind. Da die herkömmlichen, im Stand der Technik allgemein bekannten Glukosesensoren den Analyten enzymatisch umsetzen, ergibt sich am zweiten Sensor im Vergleich zum ersten Sensor eine geringere Glukosekonzentration. Folgt nun das Signal des zweiten Sensors dem Signal des ersten Sensors zeitlich mit einem geringeren absoluten Signal, so kann davon ausgegangen werden, daß der Fluß der interstitiellen Gewebsflüssigkeit nicht unterbrochen ist.
Weiterhin ist es vorteilhaft vor dem Glukosesensor zwischen der Hohlsonde und dem Sensorelement einen Voroxidationsreaktor anzuordnen. Mit seiner Hilfe können störende Substanzen durch Voroxidation vom Sensor ferngehalten werden. Da hierbei auch ein Strom über den Voroxidationsreaktor fließt, kann das Verhältnis der Ströme zwischen Voroxidationsreaktor und dem nachgeschalteten Glukosesensor als Kontrollparameter für den Fluß der interstitiellen Gewebsflüssigkeit im Kanal 6 des Sensors 5 (Figur 1) dienen. Ein derartiger vorgeschalteter Voroxidationsreaktor läßt sich in gleicher Tech- nologie herstellen wie die hier beschriebenen Sensoren, beispielsweise gemäß Figur 5 und Figur 6.
Bei den in den Figuren 2, 4, 7 bis 9 vorgestellten minimalinvasiven Sensorsystemen bestehen die Träger 2, Kanalträger 17, die Kanalabdeckung 19 sowie der
Filterträger 37 bzw. die entsprechenden Elemente aus Kunststoffen wie Polyvinylchlorid (PVC) , Polyethylen (PE) , Polyoxymethylen (POM) , Polycarbonat (PC) , Ethylen/Propylen-COP. (EPDM) , Polyvinylidenchlorid (PVDC) , Polychlortrifluorethylen (PCTFE) , Polyvinyl- butyral (PVB) , Celluloseacetat (CA) , Polypropylen (PP) , Polymethylmetacrylat (PMMA) , Polyamid (PA) , Tetrafluorethylen/Hexafluorpropylen-COP. (FEP) , Polytetrafluorethylen (PTFE) , Phenol -Formaldehyd (PF) , Epoxyd (EP) , Polyurethan (PUR) , Polyester (UP) , Silikon, Melamin-Formaldehyd (MF) , Harnstoff-Formaldehyd (UF) , Anilin-Formaldehyd, Capton oder dergleichen.
Die Verbindung zwischen den Trägern 2, Kanalträger 17, Kanalabdeckung 19 sowie Filterträger 37 kann durch Kleben, Schweißen oder Laminieren erfolgen. Speziell für das Laminieren stehen spezielle Laminierfolien zur Verfügung, die sich heißlaminieren lassen (z.B. CODOR-Folie aus Polyethylen und
Polyester der Firma TEAM CODOR, Mari, Deutschland) . Die Dicke der einzelnen Folien für die Träger 2, Kanalträger 17, Kanalabdeckung 19 oder Filterträger 37 können zwischen 10 und einigen 1000 μm, vorzugsweise bei wenigen 100 μm liegen. Die flächenhaften Ausdehnungen des Trägers 2 sowie der anderen Träger und Abdeckungen liegen im Bereich weniger cm, beispielsweise für den Träger 2 aus Figur 2 bei 2 x 3 cm. Die Unterseite des Trägers 2 ist wiederum vorteilhafterweise ganz oder teilweise mit einer Klebeschicht aus hautverträglichen Klebematerialien versehen, die für eine sichere Haftung auf der Hautoberfläche sorgt.
Die Anode 12, Kathoden 11 und 15' sowie die Leiterbahn 48, 49, 50 in den entsprechenden Zeichnungen und ebenso die Anschlußkontakte 51, 52 und 53 können durch Siebdruck oder Dünnschichtverf hren hergestellt werden. Die hierfür verwendeten Materialien können Siebdruckpasten auf der Basis von Edelmetallen und Metallen sein. Die im Dünnschichtverf hren hergestellten Schichten können aus Edelmetallen wie Platin, Gold, Silber oder chloridisierten Silberschichten (Ag/AgCl) bestehen. Die Dicke dieser Schichten für die Anoden, Kathoden sowie Leiterbahnen und Anschlußkontakte können zwischen einigen 100 nm bis einigen μm betragen.

Claims

Patentansprüche
1. Minimalinvasives Sensorsystem mit mindestens einer Sonde zur Entnahme eines Fluides aus
Geweben sowie mindestens einem Sensorelement, dadurch gekennzeichnet, daß an einem Träger eine Hohlsonde, ein Sensor mit einem Sensorelement und ein mit diesem in räumlichem Kontakt stehender Durchflußkanal angeordnet sind und der Innenraum der Hohlsonde, gegebenenfalls über eine Hohlkorperverbindung, unmittelbar mit dem Durchflußkanal des Sensors verbunden ist.
2. Sensorsystem nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde mikroskopische und/oder makroskopische Öffnungen aufweist.
3. Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde eine endständige Hohlsonde ist.
4. Sensorsystem nach mindestens einem der vorher- gehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde an ihrem dem Sensor abgewandten Ende offen und/oder auf ihrer Mantelfläche perforiert oder porös ist.
5. Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchflußkanal des Sensors auf der der Sonde abgewandten Seite mit einer Vorrichtung zur Er- zeugung eines Vakuums, insbesondere einer Saugpumpe oder einem Vakuumbehälter, verbunden ist.
6. Sensorsystem nach mindestens einem der vorher- gehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde, die Hohlkorperverbindung, der Durchflußkanal und/oder der Sensor mik- rofluidische Elemente sind.
7. Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der Hohlsonde ein Armierungsträger, beispielsweise ein Draht, eine Nadel oder ein Faserbündel, beispielsweise ein Glasfaserbündel oder Kohlefaserbündel , angeordnet ist.
8. Sensorsystem nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß der Armierungsträger entfernbar ist.
Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß an dem Träger mindestens eine als Kathode schaltbare Elektrode angeordnet ist.
10. Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde und/oder der Armierungsträger elektrisch leitend und als Kathode schaltbar sind.
11. SensorSystem nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde und/oder der Armierungsträger aus einem elektrisch leitenden Material besteht oder elektrisch leitend beschichtet ist.
12. Sensorsystem nach mindestens einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde und/oder der Armierungsträger aus Kunststoff, Edelstahl oder einem Edelmetall besteht und/oder mit einem Metall bedampft ist.
13. Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß an dem Träger eine weitere als Kathode schaltbare Elektrode angeordnet ist.
14. Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß an dem Träger eine großflächige, als Anode schaltbare Elektrode angeordnet ist.
15. Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Hohlsonde und dem Sensor ein Fluid- filter angeordnet ist.
16. Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Hohlsonde und dem Sensor eine Gasblasenfalle angeordnet ist.
17. Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen der Hohlsonde und dem Sensor ein Voroxidationsreaktor angeordnet ist.
18. Sensorsystem nach mindestens einem der vorher- gehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Sensor eine Grundplatte, einen plattenförmigen Kanalträger mit einer kanalartigen Aussparung sowie einen plattenförmigen Sensorträger mit einer flächigen Aussparung zur Aufnahme des Sensorelementes und/oder ein flächiges Sensorelement aufweist, wobei die Grundplatte, der Kanalträger und der Sensorträger und/oder das Sensorelement miteinander abdichtend derart aufeinander gestapelt sind, daß die flächige Aussparung und/oder das flächige Sensorelement sich über der kanal- artigen Aussparung befindet.
19. Sensorsystem nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die Hohlsonde die
Grundplatte durchbrechend so angeordnet ist, daß ihr eines Ende in die kanalartige Aussparung ragt.
20. Sensorsystem nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Sensor aus einem plattenförmig ausgebildeten Substrat besteht, in dem mindestens ein von der vorderseitigen Oberfläche des Substrates sich zur zweiten Oberfläche verjüngendes Containment eingebracht ist, wobei das das Sensorelement enthaltende Containment auf der vorderseitigen Oberfläche eine größere Öffnung und auf der zweiten Oberfläche eine kleinere Öffnung aufweist und mit mindestens einer mit der zweiten Oberfläche verbundenen Platte sowie mindestens einem mit der kleineren Öffnung des Containments in Kontakt stehenden kanalförmigen, als
Meßkammer dienenden Hohlraum, der im Substrat oder in der Platte oder in beiden ausgebildet ist .
21. Sensorsystem nach mindestens einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger des Sensorsystems als plattenförmiges Substrat bzw. als plattenförmiger Kanalträger ausgebildet ist.
22. Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchflußkanal mit mindestens zwei in Flußrichtung des Durchflußkanals hintereinander angeordneten Sensorelementen in räumlichem Kontakt steht .
23. Sensorsystem nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger und gegebenenfalls die Grundplatte, der Kanalträger, der Sensorträger, der Filterträger, das plattenförmige Substrat und/oder die mit der zweiten Oberfläche des Substrates verbundene Platte aus Kunststoffen wie Polyvinylchlorid (PVC) , Polyethylen (PE) ,
Polyoxymethylen (POM) , Polycarbonat (PC) , Ethylen/Propylen-COP. (EPDM) , Polyvinyliden- chlorid (PVDC) , Polychlortrifluorethylen (PCTFE) , Polyvmylbutyral (PVB) , Celluloseacetat (CA) , Polypropylen (PP) , Polymethylmetacrylat (PMMA) , Polyamid (PA) , Tetrafluorethylen/Hexa- fluorpropylen-COP. (FEP) , Polytetrafluorethylen (PTFE) , Phenol-Formaldehyd (PF) , Epoxyd (EP) , Polyurethan (PUR) , Polyester (UP) , Silikon, Melamin-Formaldehyd (MF) , Harnstoff-Formaldehyd (UF) , Anilin-Formaldehyd, Capton oder dergleichen bestehen.
24. Sensorsystem nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger und gegebenenfalls die Grundplatte, der Kanalträger, der Sensorträger, der Filterträger, das plattenförmige Substrat und/oder die mit der zweiten Oberfläche des
Substrates verbundene Platte aus Kunststoffen eine Dicke von 10 μm bis einigen 1000 μm, vorteilhafterweise um 100 μm aufweisen.
25. Sensorsystem nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger und der Sensor, gegebenenfalls die Grundplatte, der Kanalträger, der Sensorträger, der Filterträger, das platten- förmige Substrat und/oder die mit der zweiten Oberfläche des Substrates verbundene Platte durch Kleben, Schweißen und/oder Laminieren verbunden sind.
26. Verwendung eines minimalinvasiven Sensorsystems nach mindestens einem der vorhergehenden
Ansprüche zur Bestimmung von physikalischen, chemischen und/oder biochemischen Eigenschaften in Lebewesen.
27. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in Geweben und Körperflüssigkeiten in vivo.
28. Verwendung nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche zur Bestimmung der Glukosekonzentration in Blut und/oder interstitieller Flüssigkeit des Menschen.
29. Verwendung nach mindestens einem der Ansprüche 26 bis 28 in der medizinischen, insbesondere humanmedizinischen Diagnostik und Therapeutik.
30. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch in der Diabetestherapie.
EP99970579A 1998-10-19 1999-09-28 Minimalinvasives sensorsystem Withdrawn EP1123040A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998148112 DE19848112C2 (de) 1998-10-19 1998-10-19 Minimalinvasives Sensorsystem
DE19848112 1998-10-19
PCT/DE1999/003126 WO2000022977A1 (de) 1998-10-19 1999-09-28 Minimalinvasives sensorsystem

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1123040A1 true EP1123040A1 (de) 2001-08-16

Family

ID=7884918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP99970579A Withdrawn EP1123040A1 (de) 1998-10-19 1999-09-28 Minimalinvasives sensorsystem

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1123040A1 (de)
JP (1) JP2002527177A (de)
CA (1) CA2347378A1 (de)
DE (1) DE19848112C2 (de)
WO (1) WO2000022977A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108031236A (zh) * 2017-12-15 2018-05-15 山东佳星环保科技有限公司 一种室内空气净化装置

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10003507B4 (de) * 2000-01-27 2004-06-03 Knoll, Meinhard, Prof. Dr. Vorrichtung und Verfahren zur Entnahme von Flüssigkeiten aus körpereigenem Gewebe und Bestimmung von Stoffkonzentrationen in dieser Flüssigkeit
US6603987B2 (en) * 2000-07-11 2003-08-05 Bayer Corporation Hollow microneedle patch
GB0030929D0 (en) 2000-12-19 2001-01-31 Inverness Medical Ltd Analyte measurement
DE10105549A1 (de) * 2001-02-06 2002-08-29 Roche Diagnostics Gmbh System zur Überwachung der Konzentration von Analyten in Körperflüssigkeiten
DE10141732A1 (de) * 2001-08-25 2003-03-06 Horst Frankenberger Verfahren und Vorrichtung zur Langzeitbestimmung der Konzentration mindestens einer Substanz in einer Körperflüssigkeit
EP1479344A1 (de) 2003-05-22 2004-11-24 Roche Diagnostics GmbH Direkte Überwachung interstitieller Flüssigkeitszusammensetzungen
US20040193202A1 (en) 2003-03-28 2004-09-30 Allen John J. Integrated lance and strip for analyte measurement
US7473264B2 (en) 2003-03-28 2009-01-06 Lifescan, Inc. Integrated lance and strip for analyte measurement
WO2005084534A1 (en) 2003-09-03 2005-09-15 Life Patch International, Inc. Personal diagnostic devices and related methods
ATE426358T1 (de) * 2006-07-22 2009-04-15 Hoffmann La Roche Tragbare messeinrichtung zur bestimmung einer medizinisch bedeutsamen analytkonzentration
EP2107885A1 (de) * 2007-01-26 2009-10-14 Diramo A/S Analysensystem mit entfernter analyseneinheit
KR101288400B1 (ko) * 2012-07-10 2013-08-02 주식회사 유엑스엔 혈당측정 방법 및 이를 이용한 혈당 측정 시스템 및 장치
KR101636781B1 (ko) * 2015-02-09 2016-07-07 주식회사 에이엠피올 당 검출을 위한 세포간액 추출 구조
US10780222B2 (en) 2015-06-03 2020-09-22 Pacific Diabetes Technologies Inc Measurement of glucose in an insulin delivery catheter by minimizing the adverse effects of insulin preservatives
KR101879940B1 (ko) * 2016-08-30 2018-07-18 최규동 착용형 연속 체액 체크 시스템을 이용한 조종사 생체 신호 감지 시스템
CN108149334B (zh) * 2016-12-05 2021-03-09 中国科学院大连化学物理研究所 基于微流控芯片制备复杂形态微纤维的方法及专用芯片
KR102051811B1 (ko) * 2017-07-27 2019-12-04 고려대학교산학협력단 세포막으로 이루어진 필터를 포함하는 글루코스 측정용 바이오센서

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8725936D0 (en) * 1987-11-05 1987-12-09 Genetics Int Inc Sensing system
AT393213B (de) * 1989-02-08 1991-09-10 Avl Verbrennungskraft Messtech Vorrichtung zur bestimmung zumindest einer medizinischen messgroesse
DE4115414C2 (de) * 1991-05-10 1995-07-06 Meinhard Prof Dr Knoll Verfahren zur Herstellung von miniaturisierten Chemo- und Biosensorelementen mit ionenselektiver Membran sowie von Trägern für diese Elemente
DE4137261C2 (de) * 1991-11-13 1995-06-29 Meinhard Prof Dr Knoll Miniaturisiertes Sensorelement zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in Flüssigkeiten und Verfahren zu seiner Herstellung
DE4401400A1 (de) * 1994-01-19 1995-07-20 Ernst Prof Dr Pfeiffer Verfahren und Anordnung zur kontinuierlichen Überwachung der Konzentration eines Metaboliten
DE4408352C2 (de) * 1994-03-12 1996-02-08 Meinhard Prof Dr Knoll Miniaturisierter stofferkennender Durchflußsensor sowie Verfahren zu seiner Herstellung
DE4410224C2 (de) * 1994-03-24 1996-02-29 Meinhard Prof Dr Knoll Miniaturisiertes Durchfluß-Analysesystem
DE4426694C2 (de) * 1994-07-28 1998-07-23 Boehringer Mannheim Gmbh Vorrichtung zur Langzeitbestimmung des Gehaltes von mindestens einer Substanz in Körperflüssigkeiten
US5568806A (en) * 1995-02-16 1996-10-29 Minimed Inc. Transcutaneous sensor insertion set
DE19612105C2 (de) * 1996-03-27 1998-11-05 Inst Diabetestechnologie Gemei Verfahren und Anordnung zur Bestimmung der Konzentration eines Metaboliten in Biogewebe

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0022977A1 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108031236A (zh) * 2017-12-15 2018-05-15 山东佳星环保科技有限公司 一种室内空气净化装置

Also Published As

Publication number Publication date
CA2347378A1 (en) 2000-04-27
WO2000022977A1 (de) 2000-04-27
DE19848112A1 (de) 2000-06-08
JP2002527177A (ja) 2002-08-27
DE19848112C2 (de) 2001-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1129778B1 (de) System zur Bestimmung von Analytkonzentrationen in Körperflüssigkeiten
WO2000022977A1 (de) Minimalinvasives sensorsystem
EP1733676B1 (de) Sensorsystem sowie Anordnung und Verfahren zur Überwachung eines Inhaltsstoffs, insbesondere Glucose in Körpergewebe
DE19602861C2 (de) Probenahmesystem für in Trägerflüssigkeiten enthaltene Analyte sowie Verfahren zu seiner Herstellung
EP0664989B1 (de) Anordnung zur kontinuierlichen Überwachung der Konzentration eines Metaboliten
EP3282250B1 (de) Elektrochemischer sensor zur ermittlung einer analyt-konzentration
EP0534074B1 (de) Verfahren und Anordnung zur Bestimmung der Konzentration von Inhaltsstoffen in Körperflüssigkeiten
EP1962668B1 (de) Sandwichsensor zur ermittlung einer analytkonzentration
DE10003507B4 (de) Vorrichtung und Verfahren zur Entnahme von Flüssigkeiten aus körpereigenem Gewebe und Bestimmung von Stoffkonzentrationen in dieser Flüssigkeit
DE102005007901A1 (de) Katheter mit Mikrokanälen für die Überwachung der Konzentration eines Analyten in einer Körperflüssigkeit
DE10105549A1 (de) System zur Überwachung der Konzentration von Analyten in Körperflüssigkeiten
DE2610530A1 (de) Selektiv chemisch empfindliche vorrichtungen
EP1315553B1 (de) Vorrichtung und verfahren zur separation von ungelösten bestandteilen aus biologischen flüssigkeiten
DD227029A3 (de) Enzymelektrode zur glukosemessung
EP1880669B1 (de) Tragbare Messeinrichtung zur Bestimmung einer medizinisch bedeutsamen Analytkonzentration
DE19507107C1 (de) Implantierbares Sensorsystem zur Bestimmung von Stoffkonzentrationen in lebenden Organismen
DE10340012A1 (de) Vorrichtung zur Gas-oder Flüssigkeitsabscheidung aus mikrofluidischen Durchflusssystemen
EP1797817A1 (de) Sandwichsensor zur Ermittlung einer Analytkonzentration
DD282527B5 (de) Enzymelektrodenanordnung fuer Biosensoren
DD284532A5 (de) Elektrokatalytischer glucosesensor
EP1918706A1 (de) Elektrochemischer Sensor zur Ermittlung einer Analyt-Konzentration

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20010319

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 20040628

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20041109