DE4426694C2 - Vorrichtung zur Langzeitbestimmung des Gehaltes von mindestens einer Substanz in Körperflüssigkeiten - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung nach dem Oberbegriff des An­ spruches 1.

Die Langzeitbestimmung des Gehaltes bestimmter Substanzen im Körper kann unter den unterschiedlichsten medizinischen Aspekten von Interesse sein. Zur korrekten medikamentösen Einstellung von Zuckerkranken ist es z. B. erforder­ lich, zuvor ein Konzentrationsprofil des Glukosegehaltes im Blut bzw. in angren­ zenden Gewebebereichen über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden aufzu­ zeichnen. Anhand dieses Konzentrationsprofils lassen sich dann die im Tages­ verlauf z. B. erforderlichen Insulinmengen zur Einstellung eines optimalen Zuc­ kerhaushaltes bestimmen. Ein weiterer Anwendungsbereich liegt z. B. in der Sportmedizin. Hier ist es z. B. denkbar, Laktatprofile im Muskelgewebe eines Sportlers zu erstellen, um dessen Trainingszustand zu bestimmen. Schließlich können gattungsgemäße Langgzeitstudien auch bei der Bestimmung von Halb­ wertzeiten von Medikamenten im Körper von Interesse sein.

Eine gattungsgemäße Vorrichtung, die sich insbesondere mit der Langzeitbe­ stimmung von Glukose bzw. Laktat im Körpergewebe befaßt, ist z. B. aus der DE 41 30 742 A1 bekannt geworden. Die Vorrichtung arbeitet mit einer so­ genannten Dialysesonde (im folgenden Sonde genannt), die in den Körper im­ plantierbar ist. Eine derartige Sonde weist im wesentlichen einen flüssigkeits­ dichten Hohlkörper auf, dessen Wandbereiche teilweise als z. B. glukosedurchläs­ sige Membran ausgebildet sind. Über einen Zu- und einen Abfluß wird kontinu­ ierlich Perfusionsflüssigkeit durch die Sonde geleitet, wobei an der Membran durch Diffusion zwischen Perfusionsflüssigkeit und der die Sonde umgebenden Körperflüssigkeit ein (unter anderem) die zu bestimmende Substanz enthaltendes Dialysat entsteht. Das Dialysat tritt dann über den Abfluß aus der Sonde aus und wird einer geeigneten, meist elektrochemischen Meßeinrichtung zugeführt.

In der Regel wird die Sonde in das Körpergewebe implantiert und nicht in direk­ ten Kontakt mit dem Blut gebracht. Das Körpergewebe wird von Gewebeflüssig­ keit versorgt, die Nährstoffe und Zerfallsprodukte zwischen den Blutgefäßen und den Körperzellen transportiert. Es hat sich herausgestellt, daß z. B. der Glukose­ gehalt von Gewebeflüssigkeit nur unwesentlich von dem in den angrenzenden Blutgefäßen variiert und deshalb wie Blut mit ausreichender Sicherheit einen Rückschluß auf den Zuckerstatus des Patienten erlaubt. Es hat sich weiterhin her­ ausgestellt, daß die implantiert Sonde nur einen vernachlässigbaren Einfluß auf den Flüssigkeits- und Zuckergehalt des umgebenden Gewebes hat, so daß even­ tuelle durch die Sonde hervorgerufene Verfälschungen nahezu auszuschließen sind.

Zur Messung setzt die gattungsgemäße Vorrichtung (und auch die meisten ande­ ren in diesem Zusammenhang bekannten Vorrichtungen) meist einen H₂O₂-Sen­ sor ein. Es handelt sich dabei um eine elektrochemische Enzymzelle mit einer Durchflußzelle, in der eine Meßelektrode angeordnet ist, die mit einem für die zu bestimmende Substanz spezifischem Enzym beschichtet ist. Das Dialysat wird durch die Durchflußzelle geleitet, wobei die darin enthaltene zu bestimmende Substanz von der Enzymschicht auf der Elektrode unter Bildung von H₂O₂ um­ gesetzt wird. Die Bildungsrate von H₂O₂ an der Meßelektrode kann als Strom gemessen werden, wobei die Stromstärke proportional zur Substanzkonzentration ist. Ein Problem bei derartigen elektro­ chemischen Enzymzellen besteht allerdings darin, daß über einen längeren Meß­ zeitraum eine deutliche Abnahme der Meßempfindlichkeit auftritt. Außerdem sind derartige elektrochemische Enzymzellen insbesondere im kontinuierlichen Betrieb nur relativ schwer zu standardisieren.

Es existieren zwar auch diskontinuierlich arbeitende Vorrichtungen. In diesem Zusammenhang wird auf die DE 25 34 255 verwiesen, die einen Blutgasanaly­ sator beschreibt, der mit einem in ein Blutgefäß eingesetzten Katheter mit gas­ durchlässiger Membran arbeitet. Die Beaufschlagung des Katheters mit Meßgas erfolgt intermittierend, um die Meßgenauigkeit zu erhöhen. Besondere Vorkeh­ rungen, die eine Regenerierung der Meßeinrichtungen erlauben, sind auch hier nicht vorgesehen.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Vorrichtung zu schaffen, die mit einer gegenüber dem Stand der Technik deutlich stabileren Meßeinrichtung arbeitet und bei der die Meßeinrichtung darüber hinaus besonders einfach standardisier­ bar ist.

Gelöst wird diese Aufgabe mit einer Vorrichtung mit den kennzeichnenden Merkmalen des Anspruches 1.

Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung arbeitet mit einer in den Körper einsetzbaren, von einer Perfusionsflüssigkeit durchströmbaren hohlen Sonde, die nach dem oben beschriebenen Prinzip eine Diffusion zwischen der Perfusionsflüssigkeit und der die Sonde umgebenden Körperflüssigkeit zur Bildung eines Dialysats erlaubt. Weiterhin ist eine für die zu bestimmende Substanz spezifische Meßein­ richtung vorgesehen, und schließlich enthält die Vorrichtung eine Pumpeinrich­ tung, die über geeignete Leitungen die Sonde mit Perfusionsflüssigkeit be­ aufschlagt und das in der Sonde gebildete Dialysat in die Meßeinrichtung fördert. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, daß die Pumpeinrichtung die Sonde diskonti­ nuierlich in von Ruhezeitintervallen unterbrochenen Pumpzeitintervallen mit de­ finierten Mengen Perfusionsflüssigkeit beaufschlagt, wobei die jeweils eingelei­ tete Menge an Perfusionsflüssigkeit so groß gewählt ist, daß das im vorhergehen­ den Ruhezeitintervall gebildete Dialysat vollständig aus der Sonde und durch die Meßeinrichtung hindurch gedrückt wird. In diesem Fall kann mit nur einer Pum­ pe bei geringem Regelaufwand gleichzeitig die Befüllung der Sonde mit frischer Perfusionsflüssigkeit und die Beaufschlagung der Meßeinrichtung mit dem Dia­ lysat sowie deren Spülung mit frischer Perfusionsflüssigkeit erfolgen. Es muß bei dieser Ausgestaltung lediglich darauf geachtet werden, daß das Ruhezeitintervall ausreichend lang zur Bildung des gewünschten Dialysats ist.

Wesentliches Merkmal der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist, daß bei Gegen­ satz zum Stand der Technik die Meßeinrichtung diskontinuierlich mit dem in der Sonde gebildeten Dialysat beaufschlagt und danach gespült wird.

Es hat sich in diesem Zusammenhang überraschend herausgestellt, daß bei den gängigerweise eingesetzten elektrochemischen Enzymzellen ein kurzes Spülen der Meßelektrode mit Perfusionsflüssigkeit oder sonstigem geeigneten Puffer aus­ reicht, um die Abnahme der Meßempfindlichkeit rückgängig zu machen.

Der Hauptvorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung besteht darin, daß die Meßeinrichtung ohne weiteres und automatisch zwischen den Messungen re­ generiert wird, wodurch die beim Stand der Technik beobachtete Abnahme der Meßempfindlichkeit über längere Zeiträume aufgefangen wird.

Ein weiterer wesentlicher Vorteil ergibt sich daraus, daß man die Perfusionsflüs­ sigkeit über einen definierten Zeitraum in der Sonde zur Ausbildung des Dialy­ sats stehen läßt. Vorausgesetzt, daß der Zeitraum ausreichend groß gewählt ist, erreicht man so, daß das gebildete Dialysat im Diffusionsgleichgewicht mit der umgebenden Gewebeflüssigkeit steht, d. h. daß Gewebeflüssigkeit und Dialysat die zu bestimmende Substanz in identischer Konzentration enthalten. Der im Dialysat gemessene Wert entspricht unmittelbar der tatsächlichen Substanzkon­ zentration in der Gewebeflüssigkeit, und die Meßeinrichtung muß damit lediglich (in vitro) in bezug auf ihre Empfindlichkeit für die zu bestimmende Substanz ge­ eicht werden und ist dann einsatzbereit.

Im Gegensatz dazu enthält das bei den gattungsgemäßen kontinuierlich arbeiten­ den Vorrichtungen gewonnene Dialysat immer eine deutlich geringere Substanz­ konzentration als die Gewebeflüssigkeit. Dies ist darauf zurückzuführen, daß die Verweilzeit der durchgepumpten Perfusionsflüssigkelt in der Sonde nicht zur Gleichgewichtseinstellung ausreicht. Die Folge ist, daß der in der Meßein­ richtung gemessene Wert von der Substanzkonzentration der Gewebeflüssig­ keit abweicht. Zur Eichung der Meßelektrode muß die Größe der Abweichung festgestellt werden, was sich nur über weitere (in vivo) Messungen, z. B. im Pati­ entenblut bewerkstelligen läßt. Dies ist sehr viel aufwendiger als die bei dem er­ findungsgemäßen Verfahren mögliche in vitro Eichung.

Ein weiterer Vorteil in diesem Zusammenhang besteht darin, daß die in vitro Ei­ chung der Meßeinrichtung auch zwischen den einzelnen Meßintervallen erfolgen kann. Eine Nacheichung der Meßrichtung während einer Langzeitmessung ist damit ohne Probleme möglich. Ein weiterer Vorteil bestellt darin, daß man bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung das in der Sonde gebildete Dialysat mit rela­ tiv hoher Pumpgeschwindigkeit in die Meßeinrichtung transportieren kann (verglichen zu der Pumpgeschwindigkeit bei kontinuierlich arbeitenden Verfah­ ren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind, bei denen im gesamten Sy­ stem nur mit einheitlicher relativ geringer Geschwindigkeit gepumpt werden kann). Dies bedeutet, daß bei entsprechender Abstimmung der von der Meß­ einrichtung gezeigte Zuckerwert einem Körperzustand entspricht, der nur relativ kurz zurückliegt. Im Gegensatz dazu muß man bei gattungsgemäßen Vorrichtun­ gen eine Nachlaufzeit von ca. 20 Minuten zwischen Meßwert und der Messung zugrundeliegendem Zuckerzustand rechnen. Eine derartig lange Nachlaufzeit kann in einigen Extremsituationen nicht tolerierbar sein. Schließlich kann die erfindungsgemäße Vorrichtung so betrieben werden, daß deutlich weniger Perfu­ sionsflüssigkeit verglichen mit einem kontinuierlichen Betrieb benötigt wird. Dies ist insbesondere im Hinblick darauf von Vorteil, daß die erfindungsgemäßen Vorrichtungen in der Regel am Körper getragen werden und bei geringerem Ver­ brauch an Perfusionsflüssigkeit mit entsprechend kleineren Vorrats- und Auf­ fanggefäßen auskommen.

Anspruch 2 bezieht sich auf die eingesetzte Sonde. Vorteilhaft ist eine Sonde mit separatem Zu- und Abfluß vorgesehen. Im einfachsten Fall könnte eine derartige vorteilhafte Sonde schlauchartig ausgebildet sein, wobei jeweils an dem einen Ende der schlauchförmigen Sonde der Zu- und an dem anderen Ende der Abfluß vorgesehen ist.

Nachteilig an einer derartigen schlauchförmigen Sonde ist allerdings, daß eine Implantation im Körpergewebe zwei Wunden verursacht, jeweils eine im Bereich des Zu- und eine im Bereich des Abflusses. Vorteilhafterweise wird daher gemäß Anspruch 3 eine Sonde in Form eines doppellumigen Katheters eingesetzt, deren Zu- und Abfluß auf einer Seite ausgebildet sind und deren Implantation daher nur eine Wunde verursacht. Sonden in Form eines doppellumigen Katheters sind dem Fachmann aus der entsprechenden Literatur bekannt und können z. B. im Fach­ handel bezogen werden. Je nach Anwendungszweck bzw. Implantationsort ist es für den Fachmann ohne Probleme möglich, aus den zur Verfügung stehenden Sonden die geeignete auszuwählen.

Gemäß Anspruch 4 ist in einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung vorgesehen, daß die Pumpeinrichtung eine mit dem Zufluß der Sonde verbundene Sonden­ pumpe aufweist und der Abfluß der Sonde mit der Meßeinrichtung verbunden ist.

Die verbleibenden Unteransprüche betreffen schließlich die Meßeinrichtung. Vorteilhafterweise ist nach Anspruch 5 vorgesehen, daß die Meßeinrichtung mit einer elektrochemischen Enzymzelle arbeitet, die über die zur Meßeinrichtung führende Leitung mit Flüssigkeit beaufschlagbar ist.

Eine derartige elektrochemische Enzymzelle enthält vorzugsweise gemäß An­ spruch 6 eine mit einer Enzymschicht versehene Meßelektrode. Die Meßelektro­ de besteht vorzugsweise aus Platin oder Gold. Die Enzymschicht enthält immo­ bilisiertes Enzym, das mit der zu bestimmenden Substanz als Substrat eine spezi­ fische Reaktion katalysiert. Soll z. B. Laktat gemessen werden, so ist gemäß An­ spruch 7 vorgesehen, daß die Enzymschicht immobilisierte Laktatoxidase (LOD) enthält. In beiden Fällen (Laktat und Glukose) wird durch die jeweils spezifische Enzymschicht an der Meßelektrode H₂O₂ gebildet. Die Bildung von H₂O₂ wird als Diffusionsgrenzstrom an der Platin- oder Goldelektrode gegen eine Silber- oder Edelstahlbezugelektrode gemessen. Gemessen wird in der Regel mit einer positiven Polarisationsspannung, also mit der Meßelektrode als Anode.

In einer weiteren Ausgestaltung gemäß Anspruch 9 ist vorgesehen, daß die En­ zymschicht weiterhin mit einer insbesondere hydrophoben, gut sauerstoffdurch­ lässigen Kunststoffmembran überzogen ist, die für die zu bestimmende Substanz limitierend durchlässig ist. Diese Membran soll in erster Linie, die Diffusion der zu bestimmenden Substanz aus dem Dialysat zu der Enzymschicht verlangsamen, was die Linearität der Meßelektrode verbessert. Außerdem wird so sichergestellt, daß die Enzymschicht mit dem für eine korrekte Messung erforderlichen Sub­ stratunterschuß arbeitet. Die Membran kann aus unterschiedlichen Materialien, vorzugsweise Polycarbonat oder Polyurethan bestehen.

In diesem Zusammenhang soll aber noch ein weiteres Problem angesprochen werden. Wie oben bereits ausgeführt, haben Untersuchungen gezeigt, daß elek­ trochemische Enzymzellen, die über einen längeren Zeitraum mit in vivo gewon­ nenem Dialysat beaufschlagt werden, in ihrer Meßempfindlichkeit rapide abneh­ men. Es wird davon ausgegangen, daß das Dialysat zusätzlich zu der zu bestim­ menden Substanz auch reaktionshemmende Inhibitoren aus der Gewebeflüs­ sigkeit aufnimmt. Diese Inhibitoren sollen die Enzymaktivität und damit die Meßsensibilität herabsetzen. Andere Meinungen, wie z. B. Palleschi et al in "Applied Biochemistry and Biotechnology", Vol. 31, 1991, gehen davon aus, daß der andauernde Kontakt der Enzymzelle mit dem Dialysat zur Anlagerung weite­ rer Ladungsträger an der Meßelektrode führt, und dies die Abnahme der Me­ ßempfindlichkeit bewirkt. In dieser Arbeit wird berichtet, daß eine Beschichtung der Meßelektrode mit mikroporösem Polytetrafluoräthylen die Meßstabilität von H₂O₂ messenden Enzymzellen deutlich erhöht.

Eine weitere vorteilhafte Ausgestaltung der Erfindung sieht daher gemäß An­ spruch 10 vor, daß die Meßelektrode zunächst eine Beschichtung, insbesondere aus mikroporösem Polytetrafluoräthylen aufweist, auf die dann die Enzymschicht und gegebenenfalls die abschließende Kunststoffmembran aufgebracht ist. Ein weiterer Vorteil dieser Ausgestaltung ist darin zu sehen, daß elektrochemische Interferenzen durch andere Substanzen wie z. B. Ascorbinsäure, Harnsäure und gegebenenfalls auch Medikamentrückstände ausgeschlossen werden. Die Be­ schichtung kann dabei mit gleichen Erfolg auch aus anderen Materialien, z. B. aus Polyanilin bestellen.

Die Erfindung soll im folgenden anhand mehrerer Abbildungen näher erläutert werden.

Fig. 1 zeigt schematisch eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung, Fig. 2 zeigt in einer Teilansicht eine bei der Erfindung verwendbare Meß­ zelle.

Fig. 1 zeigt eine Ausführung 10 der erfindungsgemäßen Vorrichtung mit einer in schematisch dargestelltes Gewebe 11 implantierten Sonde 12, die von nicht dar­ gestellter, die zu bestimmende Substanz enthaltender Gewebeflüssigkeit umgeben ist. Die Sonde 12 ist in Form eines doppellumigen Katheters mit einem inneren Schlauch 13 und einem umgebenden, im Schnitt dargestellten Schlauch 14 ausge­ bildet. Es handelt sich um einen üblichen Sondenaufbau. Der innere Schlauch 13 bildet an seinem proximalen Ende einen Zufluß 15 für die Sonde aus, der über eine Flüssigkeitsleitung 16 in Verbindung mit einer Pumpe 17 stellt. Die Pumpe 17 fördert aus einem nicht dargestellten Reservoir Perfusionsflüssigkeit in den Schlauch 13, die an dessen distalem Ende 18 in den äußeren Schlauch 14 austritt. Dort wird die Perfusionsflüssigkeit an einer als Dialysemembran 19 ausgebilde­ ten Wand des äußeren Schlauches 14 vorbei in Richtung auf einen Abfluß 20 ge­ drückt. Die Dialysemembran 19 kann z. B. aus Celluloseacetat oder auch Poly­ carbonatpolyethercopolymer bestehen und z. B. für Moleküle ab 3,32 × 10^-20 g (20.000 Dalton) abwärts durchlässig sein. Es sind natürlich auch Dialysemem­ branen aus anderem Material und mit anderen Ausschlußgrenzen denkbar, die ebenfalls im Rahmen dieser Erfindung eingesetzt werden können. Wichtig bei der Wahl des Materials und der Verweilzeit ist, daß sich innerhalb der zu Verfügung stehenden Verweilzeit in der Sonde 12 das gewünschte Dialysat bilden kann. Bei der Perfusionsflüssigkeit kann es sich z. B. um eine beliebige isotonische Puffer­ lösung, z. B. Phosphatpuffer, handeln, deren pH-Wert vorzugsweise auf einen physiologischen Bereich eingestellt ist. Gegebenenfalls kann ein Chelat-Bildner, z. B. Citrat, enthalten sein.

Der Abfluß 20 steht seinerseits über eine Flüssigkeitsleitung 21 in Verbindung mit einer für die zu bestimmende Substanz spezifischen Meßeinrichtung 22. Von der Meßeinrichtung führt eine weitere Flüssigkeitsleitung 23 zu einem nicht dar­ gestellten Abfallbehälter. Erfindungsgemäß ist nun vorgesehen, daß die Pumpe 17 die Sonde 12 in von Ruhezeitintervallen unterbrochenen Pumpzeitintervallen mit Perfusionsflüssigkeit beaufschlagt. Konkret sieht dies so aus, daß in den Pumpzeitintervallen so viel Perfusionsflüssigkeit in die Sonde 12 gepumpt wird, daß das im äußeren Rohr 14 befindliche und zwischenzeitlich gebildete Dialysat vollständig aus der Sonde 12 und durch die Meßeinrichtung 22 bis gegebenen­ falls in einen nicht dargestellten Abfallbehälter verdrängt wird.

Die Meßeinrichtung ist in der Regel eine übliche elektrochemische Enzymzelle. Derartige elektrochemische Enzymzellen besitzen eine Durchflußkammer, in der eine Meßelektrode und eine geeignete Bezugselektrode angeordnet sind. Elek­ trochemische Enzymzellen gehören zum Standardwissen des Fachmanns und es wird in Fig. 2 daher lediglich in einer Teilansicht der Aufbau einer in der Erfin­ dung bevorzugt eingesetzten Zelle 40 dargestellt.

Die Zelle 40 weist eine Bezugselektrode 41 und eine Meßelektrode 42 auf, zwi­ schen denen eine Isolierung 43 vorgesehen ist. Zu den Seiten und nach unten hin sind die Bezugselektrode 41 und die Meßelektrode 42 dicht in einem Kunststoff­ block 50 eingebettet. Die Meßelektrode 42 kann z. B. aus Gold oder Platin beste­ hen, während die Bezugselektrode 41 gängigerweise aus Silber hergestellt wird. Über entsprechende Anschlüsse 44 und 45 wird eine Spannung zwischen der Be­ zugselektrode 41 und der Meßelektrode 42 angelegt. Nach oben hin ist ein Elek­ trolytraum 46 vorgesehen, über den Bezugselektrode 41 und Meßelektrode 42 in Verbindung stehen. Oberhalb des Elektrolytraumes 46 ist eine Beschichtung 47 aus z. B. mikroporösem Polytetrafluoräthylen oder auch Polyanilin aufgebracht, die die Oberflächen der Elektroden 41 und 42 nach außen hin abdichtet. Auf der Beschichtung 47 ist eine Enzymschicht 48 aufgebracht, die das für den jeweiligen Nachweis spezifische Enzym (z. B. LOD oder GOD) in immobilisierter Form enthält. Auf dieser Enzymschicht 48 ist schließlich eine äußere Kunststoff­ membran 49 aufgebracht, die z. B. aus Polykarbonat, Polyurethan od. dgl. besteht. Die Aufgabe der Kunststoffmembran 49 ist, die Diffusion des zu messenden Substrates aus dem nicht dargestellten Dialysat (das Dialysat wird im Durchfluß in Kontakt zu der Kunststoffmembran vorbeigeführt) zu der Enzymschicht 48 zu verlangsamen. Auf diese Weise wird die Linearität der Meßelektrode verbessert und sichergestellt, daß die Enzymschicht 48 im Substratunterschuß arbeitet, was eine Voraussetzung für eine korrekte Messung ist. Die innere mikroporöse Be­ schichtung 47 soll schließlich sicherstellen, daß nach Möglichkeit lediglich H₂O₂ an die Meßelektrode 42 gelangt und keine anderen, in nicht kontrollierbaren La­ dungszuständen befindlichen Substanzen. Es hat sich herausgestellt, daß die Be­ schichtung 47, insbesondere die innere Membran 41 die sonst schon nach kurzer Zeit beobachtetete Abnahme der Meßempfindlichkeit aufhält.

Im Rahmen der Erfindung sind eine ganze Reihe von Ausführungen denkbar, die alle mit abgedeckt werden sollen. So können mit der Erfindung beliebige Sub­ stanzen (z. B. auch Lipide, Hormone, Medikamente etc.) gemessen werden, so­ fern für diese Substanzen geeignete Meßsysteme zur Verfügung stehen. Zur Mes­ sung müssen weiterhin nicht zwingend elektrochemische Enzymzellen eingesetzt werden. Denkbar ist auch die Verwendung von z. B. Farbindikatoren etc. Schließlich ist es im Rahmen der Erfindung selbstverständlich auch möglich, eine Langzeitbestimmung für mehrere Substanzen gleichzeitig vorzunehmen, wozu beispielsweise mehrere parallel oder in Reihe geschaltete unterschiedliche Meß­ zellen vorgesehen sein können.

Claims (10)

1. Vorrichtung zur Langzeitbestimmung des Gehaltes von mindestens einer Substanz in Körperflüssigkeiten, mit einer in den Körper einsetzbaren, von einer Perfusionsflüssigkeit durchströmbaren hohlen Sonde, deren einer Wandbereich als Dialysemembran ausgebildet ist, die eine Diffusion zwi­ schen der Perfusionsflüssigkeit und der die Sonde umgebenden Körper­ flüssigkeit zur Bildung eines Dialysats erlaubt, mit einer für die zu be­ stimmende Substanz spezifischen Meßeinrichtung und mit weiterhin einer Pumpeinrichtung, die über geeignete Leitungen die Sonde mit Perfusions­ flüssigkeit beaufschlagt und das in der Sonde gebildete Dialysat in die Meßeinrichtung fördert und mit einem Vorratsgefäß sowie einem Abfall­ behälter für das gemessene Dialysat, wobei die Vorrichtung insgesamt am Körper anordenbar und mitführbar ausgebildet ist, dadurch gekennzeich­ net, daß die Pumpeinrichtung innerhalb von durch Ruhezeitintervalle unterbro­ chenen Pumpzeitintervallen jeweils eine definierte Menge Perfusionsflüs­ sigkeit in die Sonde (12) pumpt, die so gewählt ist, daß gleichzeitig die Sonde (12) mit neuer Perfusionsflüssigkeit beaufschlagt und das ge­ samte in dem Ruhezeitintervall in der Sonde (12) gebildete Dialysat aus der Sonde und durch die Meßeinrichtung hindurch gedrückt wird.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sonde (12) einen separaten Zu- (15) und Abfluß (20) aufweist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Sonde (12) in Form eines doppellumigen Katheters ausgebildet ist,

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Pumpeinrichtung eine Sondenpumpe (17) aufweist, die mit dem Zufluß (15) der Sonde (12) verbunden ist, und daß der Abfluß (20) der Sonde (12) mit der Meßeinrichtung (22) verbunden ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßeinrichtung (22) eine elektrochemische Enzymzelle (40) aufweist, die über die zu der Meßeinrichtung führende Leitung mit Flüs­ sigkeit beaufschlagbar ist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Enzym­ zelle (40) mindestens eine mit einer Enzymschicht (48) versehene Meße­ lektrode (42) aufweist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Enzym­ schicht immobilisierte Laktatoxidase (LOD) enthält.

8. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Enzym­ schicht immobilisierte Glukoseoxidase (GOD) enthält.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Enzymschicht (48) mit einer diffusionslimitierenden Membran (49) insbesondere aus Polycarbonat oder Polyurethan überzogen ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßelektrode (42) mit einer Beschichtung (47) bestehend aus ei­ ner Fluorethylenverbindung, insbesondere mikroporösem Polytetrafluo­ rethylen, überzogen ist.