DE19612105C2 - Verfahren und Anordnung zur Bestimmung der Konzentration eines Metaboliten in Biogewebe - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Anordnung zur Bestimmung der Konzentration eines Metaboliten, wie Glucose oder Lactat, nach den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1 bzw. des Patentanspruchs 11.

Verfahren und Anordnungen dieser Art, wie sie aus der DE-OS 44 01 400 bekannt sind, werden vor allem im Be­ reich der Humanmedizin zur Langzeitüberwachung des Blut­ zuckerspiegels angewendet. Für eine praktikable Selbst­ anwendung durch den Patienten kommt dabei zustatten, daß der Spiegel der Gewebsglucose im Unterhautfettgewe­ be eng mit den Blutzuckerwerten korreliert ist. Bei der Meßführung wird mit Hilfe einer stationär in das Sub­ cutangewebe implantierten Mikrodialysesonde kontinuier­ lich mit Glucose angereichertes Dialysat entnommen, welches an eine ex vivo situierte Meßstelle transpor­ tiert und dort auf elektrochemisch-amperometrische Wei­ se fortlaufend analysiert wird. Das Meßprinzip beruht darauf, daß das Glucosesubstrat in einer durch eine Oxydoreductase katalysierten Redoxreaktion umgesetzt wird, und anschließend an der Meßstelle die reduzierte Form des Akzeptors elektrolytisch oxidiert wird, wobei die dadurch geänderte Leitfähigkeit des Dialysats in Relation zur Substratkonzentration steht. Als nachtei­ lig hat sich dabei erwiesen, daß die Messung insbeson­ dere bei hohen Glucosekonzentrationen durch Temperatur­ schwankungen interferiert wird.

Aus der DE-OS 41 30 742 ist es bei einer auf dem Mikro­ dialyseprinzip beruhenden Meßanordnung an sich bekannt, daß Sauerstoff bei der elektrochemischen Umwandlung eines Reaktionsteilnehmers an einer Elektrode des Meß­ sensors zurückgewonnen und zumindest teilweise in das Meßdialysat zurückgeführt wird. Der Meßsensor ist dort als sogenannter Enzymsensor mit einem Enzym beschichtet und greift in eine Durchflußkammer ein. Abgesehen da­ von, daß ein solcher Enzymsensor bei Langzeitmessungen Stabilitätsprobleme aufwirft, wird der bei der Elektro­ denreaktion in der Durchflußkammer freigesetzte Sauer­ stoff mit dem durchfließenden Meßdialysat abgeführt und steht daher auf der Fließstrecke vor der Meßstelle für eine enzymatische Oxidation nicht zur Verfügung.

Ausgehend hiervon liegt der Erfindung die Aufgabe zu­ grunde, ein Verfahren und eine Anordnung der eingangs genannten Art dahingehend zu verbessern, daß der Ein­ fluß störender Meßparameter weiter ausgeschaltet wird. Zur Lösung dieser Aufgabe werden die in den unabhängi­ gen Ansprüchen 1 bzw. 11 angegebenen Merkmalskombina­ tionen vorgeschlagen. Die jeweils abhängigen Ansprüche enthalten bevorzugte Ausgestaltungen und vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung.

Die Erfindung geht von dem Gedanken aus, daß zur Erzie­ lung eines reproduzierbaren Meßsignals eine quantitati­ ve Oxidation der Glucose im physiologischen Konzentra­ tionsbereich gewährleistet sein muß, weil ansonsten die Meßwerte von der Reaktionszeit und der temperaturabhän­ gigen Reaktionsrate beeinflußt werden.

Um dies zu ermöglichen, wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren vorgeschlagen, daß der Dialysatstrom nach der Enzymzumischung im Durchfluß durch einen zumindest über einen Teil seiner Begrenzungsfläche sauerstoffdurchläs­ sigen Reaktionsraum mit gasförmigem Sauerstoff aus der Atmosphäre angereichert wird. Durch die Beaufschlagung mit atmosphärischem Sauerstoff vor der Meßstelle wird auf einfache Weise dafür gesorgt, daß das aus dem Gewe­ be bzw. der Mikrodialysesonde abgeleitete Dialysat eine ausreichend hohe Sauerstoffkonzentration aufweist, so daß der Metabolit auch bei niedrigeren Temperaturen und höheren Substratkonzentrationen stets vollständig oxi­ diert wird.

Vorteilhafterweise wird das Enzym dem Dialysatstrom an einer Mischstelle vorzugsweise als Enzymlösung zuge­ mischt. Damit wird erreicht, daß das Gewebe beim Durch­ fluß der Perfusionslösung nicht mit dem Enzym kontami­ niert wird. Bei Verwendung einer Enzymlösung läßt sich zudem die Enzymaktivität zuverlässiger einstellen.

Der Sauerstoffgehalt des Dialysatstroms kann durch die Dimensionierung des Reaktionsraums auf einen Gleichge­ wichts- oder Überschußwert hinsichtlich des Reaktions­ gleichgewichts der Oxidationsreaktion eingestellt wer­ den.

Vorteilhafterweise ist die Dauer der Sauerstoffbeauf­ schlagung so gewählt, daß der Metabolit im physiolo­ gisch gegebenen Konzentrationsbereich im wesentlichen vollständig oxidiert wird.

Um mit hoher Sicherheit zu verhindern, daß der Dialy­ satlösung zugesetzte Inhaltsstoffe zurück in das Gewebe gelangen, wird der Dialysatstrom mittels einer zwischen der Mikrodialysesonde und der Meßstelle angeordneten ersten Fördereinheit erzeugt, welche somit eine Ventil­ funktion besitzt.

Die Enzymlösung läßt sich mittels einer zweiten Förder­ einheit dem Dialysatstrom in einem konstanten Mischungs­ verhältnis im Bereich von 1 : 10 bis 10 : 1, vorzugsweise 1 : 1, zumischen.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Er­ findung wird die Temperatur im Dialysatstrom an der Meßstelle gemessen, sodann aus dem Temperaturmeßwert ein Kompensationswert ermittelt und in einem weiteren Verfahrensschritt die Temperaturabhängigkeit des Elek­ trodensignals mittels des Kompensationswerts rechne­ risch eliminiert. Dabei kann der Kompensationswert aus dem Temperaturmeßwert über eine analytische funktionale Beziehung, vorzugsweise eine ein Arrhenius-Temperatur­ verhalten des Elektrodensignals ausgleichende Funktion ermittelt werden. Alternativ dazu kann der Kompensa­ tionswert aus einem dem Temperaturmeßwert zugeordneten, empirisch bestimmten Tabellenwert gegebenenfalls durch Interpolation ermittelt werden.

Bei einer Anordnung zur Bestimmung der Konzentration eines Metaboliten wird erfindungsgemäß vorgeschlagen, daß stromauf vor der Meßstelle in der Dialysatleitung ein Reaktionskanal angeordnet ist, welcher über einen aus sauerstoffdurchlässigem Material bestehenden Wand­ bereich mit atmosphärischem Sauerstoff beaufschlagbar ist. Damit wird der aus der Mikrodialysesonde abgeleite­ te Dialysatstrom beim Durchfluß durch den Reaktionska­ nal vor Erreichen der Meßstelle auf besonders einfache Weise zusätzlich mit Sauerstoff angereichert.

Vorteilhafterweise ist der Reaktionskanal in Fließrich­ tung des Dialysatstroms unmittelbar nach der Mischstel­ le in der Dialysatleitung angeordnet. Der sauerstoff­ durchlässige Wandbereich kann aus Silikon oder Teflon bestehen. Eine weitere Vereinfachung läßt sich dadurch erreichen, daß der Reaktionskanal als Schlauchstück ausgebildet ist.

Vorteilhafterweise erfolgt die Konzentrationsbestimmung auf elektrochemisch-amperometrischem Wege, wobei der Meßsensor eine in einer Durchluß-Meßkammer angeordnete polarisierbare Elektrodenanordnung aufweist, die aus einer Arbeitselektrode aus Platin, einer Gegenelektrode aus Silber und einer Referenzelektrode aus Silber oder Silber/Silberchlorid bestehen kann. Dabei können die Elektroden als mit ihrem freien Ende in die Durchfluß- Meßkammer ragende dünne Drähte ausgebildet sein.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Er­ findung ist in der Durchflußmeßkammer ein Temperatur­ fühler angeordnet. Mit dem so gewonnenen Temperaturmeß­ wert läßt sich der Temperatureinfluß auf die an den Elektroden ablaufende elektrochemische Reaktion rechne­ risch kompensieren.

Das vorstehend beschriebene Verfahren sowie die Anord­ nung lassen sich bevorzugt zur Regulation des Glucose- Stoffwechsels bei Diabetikern verwenden, wobei eine In­ sulingabe in Abhängigkeit von der Glucosekonzentration vorzugsweise automatisch erfolgt.

Im folgenden wird die Erfindung anhand eines in der Zeichnung in schematischer Weise dargestellten Ausfüh­ rungsbeispiels näher erläutert.

Die einzige Figur zeigt ein Blockschaltbild einer Meß­ anordnung zur Bestimmung der Glucosekonzentration im Körpergewebe.

Die Meßanordnung besteht im wesentlichen aus einer in das Unterhautfettgewebe 10 eines Patienten implantier­ baren Mikrodialysesonde 12 und einer an einer extrakor­ poralen Meßstelle 14 angeordneten Meß- und Auswerte­ schaltung 16.

Eingangsseitig ist die als doppellumige Nadel ausgebil­ dete Mikrodialysesonde 12 über eine Perfusatleitung 18 mit einem eine Perfusionslösung 20, beispielsweise phos­ phatgepufferte physiologische Kochsalzlösung enthalten­ den Reservoir verbunden. Das äußere, am distalen Ende über eine Dialysemembran 22 mit dem Gewebe 10 kommuni­ zierende Lumen 24 der Mikrodialysesonde 12 ist über ei­ ne Dialysatleitung 26 mit der Eingangsseite einer zwei­ kanaligen Rollendosierpumpe 28 verbunden. Der zweite Kanal der Rollendosierpumpe 28 ist über eine Leitung 30 an ein Enzymlösungsreservoir 32 angeschlossen, welches beispielsweise Glucoseoxidase als Enzym 34 enthält. Die beiden Ausgänge der Rollendosierpumpe 28 sind an einer Mischstelle 36 über ein Y-Verbindungsstück in einem ge­ meinsamem Ausgang totvolumenarm zusammengeführt. Die auf die Leitungen 26, 30 gemeinsam einwirkende Rollendo­ sierpumpe gewährleistet mit einfachen Mitteln die Ein­ stellung eines vorgegebenen Verhältnisses zwischen dem aus der Mikrodialysesonde 12 abgesaugtem Dialysat und der aus dem Enzymlösungsreservoir 32 entnommenen Enzym­ lösung 34.

Der Mischstelle 36 nachgeordnet ist ein Reaktionskanal 38, welcher als auf das Y-Verbindungsstück aufsteckba­ rer Silikonschlauch ausgebildet sein kann. An seinem auslaßseitigen Ende mündet der Reaktionskanal 38 in ei­ ne die Meßstelle 14 bildende Durchfluß-Meßkammer 40, deren Auslaß mit einem Auffangbehälter 42 verbunden ist.

Die Meß- und Auswerteschaltung 16 weist einen Meßsensor 44 auf, der mit drei Elektroden (eine Arbeitselektrode 46 aus Platin, eine Gegenelektrode 48 aus Silber und eine Referenzelektrode 50 ebenfalls aus Silber oder Silber/Silberchlorid in die Durchfluß-Meßkammer 40 ein­ greift.

Des weiteren ist ein in die Durchfluß-Meßkammer 40 ein­ greifender Temperaturfühler 52 vorgesehen, welcher die Temperatur des Dialysats in unmittelbarer Nähe der Elektrodenanordnung erfaßt. Die Meßsignale des Tempera­ turfühlers 52 und des Meßsensors 44 werden von einem Mikrocontroller 54 der Meß- und Auswerteschaltung 16 aufbereitet. Weiterhin enthält die Meß- und Auswerte­ schaltung 16 einen mit dem Mikrocontroller 54 zusammen­ wirkenden digitalen Signalprozessor 56.

Im folgenden wird die Arbeitsweise der vorstehend be­ schriebenen Meßanordnung erläutert. Das in der Mikro­ dialysesonde 12 mit Glucose aus der interstitiellen Ge­ websflüssigkeit angereicherte Dialysat wird in konti­ nuierlichem oder intermittierendem Fluß über die Do­ sierpumpe 28 abgesaugt und der Meßstelle 36 zugeleitet. Nach Zumischung der Glucoseoxidase wird die Glucose un­ ter Sauerstoffverbrauch in Gluconolacton und Wasser­ stoffperoxid umgesetzt:

Die Bildungsrate von Wasserstoffperoxid kann aufgrund der folgenden Reaktion an der positiv polarisierten Platinelektrode 46 des Meßsensors 44 amperometrisch ge­ messen werden:

Die bei der nachfolgenden Elektroreoxidation des Wasser­ stoffperoxids auftretende Leitfähigkeitsänderung bzw. ein entsprechender Spannungsabfall dient als Maß für die Glucosekonzentration. Voraussetzung für eine line­ are Beziehung ist allerdings, daß ein interferierender Einfluß der Sauerstoffkonzentration und Temperatur des Dialysats ausgeschaltet wird. Ein zu geringer Sauer­ stoffgehalt und die temperaturabhängige Reaktionsrate (bzw. die zur Verfügung stehende Reaktionszeit) führen dazu, daß die Enzymreaktionen nach Gleichung (1) u. U. nicht quantitativ abläuft, so daß Meßfehler auftreten und insbesondere bei höheren Glucosekonzentrationen ein "Cut-Off" des Elektrodensignals beobachtet wird. Um dies zuverlässig auszuschließen, wird der Dialysatstrom auf dem Flußweg durch den Reaktionskanal 38 mit Sauer­ stoffgas aus der Atmosphäre beaufschlagt. Dabei werden die Dimensionen des Reaktionskanals 38, insbesondere seine Länge so gewählt, daß über den gesamten geforder­ ten Meßbereich eine weitgehend vollständige Umsetzung der Glucose noch vor der Meßstelle 14 stattfindet. Die resultierende Wasserstoffperoxidkonzentration ist dann auch unabhängig von der Temperatur, bei welcher die Reaktion (1) abläuft. Es verbleibt somit nur noch der Temperatureinfluß auf die Elektroreoxidation von H₂O₂.

Die Temperaturabhängigkeit des aus der Reaktion (2) ab­ geleiteten Elektrodensignals S(T) läßt sich im interes­ sierenden Temperaturbereich (ca. 280 bis 315 K) in gu­ ter Näherung durch eine Arrheniusfunktion beschreiben:

S(T) = ν . exp (-E_A/kT) (3)

Dabei beschreibt E_A die Aktivierungsenergie und ν die Anlauffrequenz der Reaktanten. Die durch die Gleichung (3) beschriebene Temperaturabhängigkeit des Sensorsig­ nals S(T) läßt sich durch eine entsprechende Ausgleichs­ funktion mittels des digitalen Signalprozessors 56 rech­ nerisch kompensieren. Alternativ zu Gleichung (3) kön­ nen auch andere analytische Funktionen die Temperatur­ abhängigkeit des Elektrodensignals in dem geforderten Temperaturbereich beschreiben. Grundsätzlich ist es auch möglich, das Elektrodensignal durch empirisch ge­ wonnene Kompensationswerte zur Ausschaltung des Tempe­ ratureinflusses auszuwerten.

Zum Nachweis von Milchsäure (Lactat) im Dialysat kann bei grundlegend gleichem Meßaufbau mit Lactatoxidase als Enzym-Lactat im Beisein von Sauerstoff in Pyruat unter Freisetzung H₂O₂ oxidiert werden. Auch hier kann die Bildungsrate von H₂O₂ im Sinne der vorstehenden Re­ aktionsgleichung (2) an der Platinanode 46 gemessen werden.

Grundsätzlich ist es auch denkbar, den Meßsensor 44 mit entgegengesetzter Polarisationsspannung zu betreiben. Damit erhält man eine Reduktion des im Meßdialysat ent­ haltenen Sauerstoffs zunächst zu H₂O₂ und anschließend zu H₂O, wobei das Meßsignal ebenfalls mittelbar als Maß für die Metabolitkonzentration ausgewertet wird.

Zusammenfassend ist folgendes festzustellen: Die Erfin­ dung bezieht sich auf ein Verfahren und eine Anordnung zur Bestimmung der Konzentration eines Metaboliten in Biogewebe 10, wobei einer in dem Gewebe 10 angeordneten Mikrodialysesonde 12 eine Perfusionslösung 20 zugelei­ tet und unter Anreicherung mit dem Metaboliten als Dia­ lysatstrom abgeleitet wird. Unter Einwirkung eines En­ zyms 34 wird der Metabolit durch Sauerstoff oxidiert und ein von der Konzentration eines Reaktionsteilneh­ mers der Oxidationsreaktion abhängiges Elektrodensignal S(T) wird als Maß für die Konzentration des Metaboliten abgeleitet. Um eine insbesondere bei Temperaturschwan­ kungen störende unvollständige Oxidation des Metaboli­ ten zu verhindern, ist erfindungsgemäß vorgesehen, daß der Dialysatstrom in einem sauerstoffdurchlässigen Re­ aktionskanal 38 vor Erreichen der Meßstelle 14 mit Sau­ erstoff angereichert wird.

Claims (23)

1. Verfahren zur Bestimmung der Konzentration eines Metaboliten, wie Glucose oder Lactat, in Biogewebe (10), insbesondere in subcutanem Fettgewebe, bei welchem einer in dem Gewebe (10) angeordneten Mi­ krodialysesonde (12) eine Perfusionslösung (20) zu­ geleitet und unter Anreicherung mit dem Metaboliten als Dialysatstrom abgeleitet wird, bei welchem der Metabolit im Dialysatstrom unter der Einwirkung ei­ nes zugemischten Enzyms (34), insbesondere Glucose­ oxidase oder Lactatoxidase, in einer Oxidationsre­ aktion durch Sauerstoff oxidiert wird, und bei wel­ chem an einer Meßstelle (14) im Dialysatstrom ein von der Konzentration eines Reaktionsteilnehmers der Oxidationsreaktion abhängiges Elektrodensignal als Maß für die Konzentration des Metaboliten abge­ leitet wird, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialy­ satstrom nach der Enzymzumischung im Durchfluß durch einen zumindest über einen Teil seiner Begrenzungs­ fläche sauerstoffdurchlässigen Reaktionsraum (38) vor der Meßstelle (14) mit gasförmigem Sauerstoff aus der Atmosphäre angereichert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Enzym (34) dem Dialysatstrom an einer Misch­ stelle (36) als Enzymlösung zugemischt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Sauerstoffgehalt des Dialysatstroms durch die räumliche Dimensionierung des Reaktionsraums (38) auf einen Gleichgewichts- oder Überschußwert hinsichtlich des Reaktionsgleichgewichts der Oxida­ tionsreaktion eingestellt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Dauer der Sauerstoffbeauf­ schlagung des Dialysatstroms so eingestellt wird, daß der Metabolit im physiologisch gegebenen Konzen­ trationsbereich im wesentlichen vollständig oxi­ diert wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Dialysatstrom über eine zwischen der Mikrodialysesonde (12) und der Misch­ stelle (36) angeordnete erste Fördereinheit (28) erzeugt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Enzymlösung mittels einer zweiten Fördereinheit dem Dialysatstrom in einem konstanten Mischungsverhältnis im Bereich von 1 : 10 bis 10 : 1, vorzugsweise 1 : 1, bezogen auf den Durch­ satz der Mikrodialysesonde (12), zugemischt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Volumenstrom der Perfu­ sionslösung (20) und der Enzymlösung auf einen Be­ trag von 0,3 bis 10 µl/min eingestellt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur im Dialysatstrom an der Meßstelle (14) gemessen wird, daß aus dem Temperaturmeßwert ein Kompensationswert ermittelt wird, und daß die Temperaturabhängigkeit des Elek­ trodensignals mittels des Kompensationswerts rech­ nerisch eliminiert wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Kompensationswert aus dem Temperaturmeßwert über eine analytische funktionale Beziehung, vor­ zugsweise eine ein Arrhenius-Temperaturverhalten des Elektrodensignals in einem Temperaturbereich von etwa 280 bis 315 K ausgleichende Funktion er­ mittelt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Kompensationswert aus einem dem Temperatur­ meßwert zugeordneten, empirisch bestimmten Tabel­ lenwert gegebenenfalls durch Interpolation ermit­ telt wird.

11. Anordnung zur Bestimmung der Konzentration eines Metaboliten, wie Glucose oder Lactat, in Biogewebe (10), mit einer im Gewebe (10) implantierbaren, über eine Perfusatleitung (18) mit einer Perfusionslösung (20) beaufschlagbaren Mikrodialysesonde (12), einer die in der Mikrodialysesonde (12) mit dem Metaboli­ ten angereicherte Perfusionslösung (20) als Dialysat­ strom abführenden Dialysatleitung (26), einer in der Perfusatleitung (18) oder Dialysatleitung (26) angeordneten Mischstelle (36) zur Zumischung eines Enzyms (34) vorzugsweise aus einem Enzymlösungsreser­ voir (32), und einer zur Bestimmung der Konzentra­ tion des enzymatisch oxidierten Metaboliten ausge­ bildeten Meß- und Auswerteschaltung (16), die einen vorzugsweise extrakorporal in der Dialysatleitung (26) angeordneten elektrochemischen Meßsensor (44) aufweist, gekennzeichnet durch einen stromauf vor der Meßstelle (14) in der Dialysatleitung (26) an­ geordneten, über einen aus sauerstoffdurchlässigem Material bestehenden Wandbereich mit Sauerstoff aus der Atmosphäre beaufschlagbaren Reaktionskanal (38).

12. Anordnung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionskanal (38) in Fließrichtung des Dialysatstroms unmittelbar nach der Mischstelle (36) in der Dialysatleitung (26) angeordnet ist.

13. Anordnung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der sauerstoffdurchlässige Wandbe­ reich des Reaktionskanals (38) aus Silikon oder Teflon besteht.

14. Anordnung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, da­ durch gekennzeichnet, daß der Reaktionskanal (38) als vorzugsweise aus Silikon oder Teflon bestehen­ des sauerstoffdurchlässiges Schlauchstück ausgebil­ det ist.

15. Anordnung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, da­ durch gekennzeichnet, daß die Mischstelle (36) als ein eingangsseitig mit der Mikrodialysesonde (12) und dem Enzymlösungsreservoir und ausgangsseitig mit dem Reaktionskanal (38) verbundenes Y-Verbin­ dungsstück ausgebildet ist.

16. Anordnung nach einem der Ansprüche 11 bis 15, da­ durch gekennzeichnet, daß der Meßsensor (44) eine in einer Durchfluß-Meßkammer (40) angeordnete pola­ risierbare Elektrodenanordnung aufweist, die vor­ zugsweise aus einer Arbeitselektrode (46) aus Pla­ tin, einer Gegenelektrode (48) aus Silber und einer Referenzelektrode (50) aus Silber oder Silber/Sil­ berchlorid besteht.

17. Anordnung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektroden (46, 48, 50) als mit ihrem freien Ende in die Durchfluß-Meßkammer (40) ragende dünne Drähte ausgebildet sind.

18. Anordnung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Elektroden (46, 48, 50) als die Durchfluß- Meßkammer (40) durchgreifende dünne Drähte ausge­ bildet sind.

19. Anordnung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, ge­ kennzeichnet durch einen in der Durchfluß-Meßkammer (40) angeordneten Temperaturfühler (52).

20. Anordnung nach Anspruch 19, gekennzeichnet durch eine den Temperaturfühler (52) und die Elektroden­ anordnung in der Durchfluß-Meßkammer (40) nach außen isolierende Wärmeisolation.

21. Anordnung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Meß- und Auswerteschaltung (16) eine das Meßsignal des Temperaturfühlers (52) und der Elektrodenanordnung (46, 48, 50) erfassende, vor­ zugsweise als Mikrocontroller ausgebildete Signal­ aufbereitungseinheit (54) aufweist.

22. Anordnung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Meß- und Auswerteschaltung (16) einen mit der Signalaufbereitungseinheit (54) zusammenwirken­ den, zur rechnerischen Kompensation der Temperatur­ abhängigkeit des Meßsignals der Elektrodenanordnung (46, 48, 50) ausgebildeten digitalen Signalprozessor (56) aufweist.

23. Verwendung des Verfahrens oder der Anordnung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Regulation des Glucose-Stoffwechsels bei Diabetikern, wobei eine glucosegesteuerte, positiv-rückgekoppelte Insulin­ gabe vorzugsweise automatisch erfolgt.