DE69730973T2

DE69730973T2 - Vorrichtung zur verbesserung der transdermalen abnahme von körperflüssigkeiten

Info

Publication number: DE69730973T2
Application number: DE69730973T
Authority: DE
Inventors: J. Michel CORMIER; T. Felix THEEUWES
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1996-06-18
Filing date: 1997-06-18
Publication date: 2005-11-17
Anticipated expiration: 2017-06-19
Also published as: JP2001505444A; JP2001507947A; CA2253471A1; CA2253471C; DK0917484T3; DE69719761D1; EP0914178B1; ATE277670T1; US20020016562A1; ATE277671T1; WO1997048442A1; ES2230614T3; DE69730971D1; DK0914178T3; EP0917484B1; WO1997048441A1; ZA975326B; TW349872B; US6230051B1; DK0917483T3

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Probennahme eines Agens. Die Erfindung betrifft insbesondere die transdermale Probennahme von Agenzien, wie beispielsweise Glukose, Elektrolyt oder missbrauchsrelevanten Substanzen, wie beispielsweise – ohne dass dies als Beschränkung aufgefasst werden sollte – Alkohol und illegale Drogen. In der vorliegenden Erfindung verwendet man Mikroklingen, die die Haut durchstechen, um den transdermalen Fluss der Agenzien während der transdermalen Probennahme zu verstärken.
HINTERGRUND
Das Interesse an perkutaner oder transdermaler Probennahme von Agenzien nimmt laufend zu. Bei der transdermalen Probennahme von Agenzien bestehen noch schwerwiegende Probleme. In vielen Fällen ist der Fluss von Agenzien durch die Haut nicht ausreichend, um schnell und genau die Konzentration der Substanz im Blut oder im Körper zu berechnen.
Ein Verfahren zur Verbesserung der transdermalen Probennahme von Agenzien beruht auf dem Anlegen eines elektrischen Stroms an der Körperoberfläche bzw. auf „Elektrotransport". „Elektrotransport" bezieht sich im Allgemeinen auf die Passage eines Agens durch eine Körperoberfläche, wie beispielsweise Haut, Schleimhäuten, Nägeln und dergleichen. Der Transport des Agens wird durch das Anlegen eines elektrischen Potentials induziert oder verstärkt, das zum Auftreten eines elektrischen Stroms führt, der die Probennahme des Agens bewirkt oder diese verstärkt. Der Elektrotransport von Agenzien durch eine Körperoberfläche kann auf unterschiedliche Weise erreicht werden. Ein weitläufig verwendetes Elektrotransportverfahren, die Iontophorese, beinhaltet den elektrisch induzierten Transport geladener Ionen. Die Elektroosmose, eine andere Art von Elektrotransportverfahren, beinhaltet die Bewegung eines Lösemittels mit dem Agens durch eine Membran unter Einfluss eines elektrischen Feldes. Die Elektroporation, eine weitere Art des Elektrotransports, beinhaltet die Passage eines Agens durch Poren, die durch Anlegen eines elektrischen Pulses hoher Spannung an eine Membran gebildet werden. In vielen Fällen können mehr als einer dieser Prozesse gleichzeitig in unterschiedlichen Graden auftreten. Weitere Steigerungen der transdermalen Probennahmeraten sind in hohem Maße erwünscht.
Ein Verfahren zur Steigerung der transdermalen Probennahmerate eines Agens beinhaltet die Vorbehandlung der Haut mit einem Hautpermeationsverstärker. Der Begriff „Permeationsverstärker" wird hier in einem umfassenden Sinn zur Beschreibung einer Substanz verwendet, die bei Auftragung auf eine Körperoberfläche, durch die eine Probe des Agens genommen wird, dessen transdermalen Fluss erhöht. Der Mechanismus kann eine Steigerung der Permeabilität der Körperoberfläche oder im Fall der Probennahme über Elektrotransport eine Verringerung des elektrischen Widerstandes der Körperoberfläche gegenüber der Passage des Agens durch die Körperoberfläche und/oder die Bildung hydrophiler Pfade durch die Körperoberfläche während des Elektrotransports beinhalten.
Es gab viele Versuche, den transdermalen Fluss durch mechanisches Punktieren der Haut vor einer transdermalen Wirkstoffverabreichung zu erhöhen. Siehe beispielsweise die US-Patente Nr. 5,279,544 an Gross et al., 5,250,023 an Lee et al. und 3,964,482 an Gerstel et al. und die WO 96/17648, die am 13. Juni 1996 veröffentlicht wurde. Diese Vorrichtungen verwenden im Allgemeinen röhrenförmige oder zylindrische Strukturen, obwohl Gerstel und die WO 96/7648 die Verwendung anderer Formen zum Durchstechen der äußeren Hautschicht für die Verabreichung eines Agens, aber nicht für eine Probennahme offenbaren. Jede dieser Vorrichtungen bereitet Schwierigkeiten bei der Herstellung, führt zu begrenzter mechanischer Anheftung der Struktur an die Haut und/oder unerwünschter Hautreizung.
Wie besprochen, wurden eine Vielzahl von Chemikalien und mechanischer Mittel untersucht, um den transdermalen Fluss zu verstärken. Jedoch besteht noch immer ein Bedarf nach einer Vorrichtung, die für die Steigerung des transdermalen Flusses geeignet ist, wobei die Vorrichtung preiswert und reproduzierbar (d. h. ohne wesentliche Variation zwischen einzelnen Vorrichtungen) in Massenproduktion herstellbar sein soll.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine reproduzierbare, in Massenfertigung herstellbare, preiswerte Vorrichtung bereit, die für die Erhöhung von transdermalem Fluss zum Zweck der Probennahme und Überwachung eines Agens geeignet ist. Die Erfindung umfasst mehrere Mikroklingen zum Durchstechen der Haut. Die Mikroklingen weisen typischerweise eine Länge von weniger als 0,5 mm und eine Breite und Dicke auf, die noch geringer ist. Trotz ihrer geringen Größe können die Mikroklingen in einer außerordentlich gut reproduzierbaren Größe und Form hergestellt werden, so dass die Mikroschlitze, die durch die Mikroklingen beim Punktieren der Haut gebildet werden, ebenfalls eine sehr reproduzierbare Größe und Tiefe aufweisen. Weil die Mikroklingen eine geringe Dicke aufweisen (d. h. relativ zur Breite und Länge der Klingen klein sind), verursachen die Mikroklingen bei einem gegebenen Querschnitt einen geringeren Gewebeschaden als eine die Haut durchstechende Mikronadel mit kreisförmigem Querschnitt. Die erfindungsgemäße Vorrichtung durchsticht das Stratum corneum einer Körperoberfläche unter Bildung von Pfaden, durch die ein Agens (z. B. ein Körperelektrolyt) entnommen (d. h. als Probe genommen oder überwacht) werden kann.
In einem Aspekt der Erfindung umfasst die Vorrichtung eine Platte mit mehreren angeformten Mikroklingen, die von dieser nach unten weisen, und einen Kollektor auf der Platte, der ein Agens sammelt, das durch die über die Mikroklingen in der Haut gebildeten Pfade entnommen wird. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann im Zusammenhang mit der Probennahme von Körperanalyten und/oder Drogen verwendet werden. Kollektoren (d. h. Vorrichtungen zur Probennahme) zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, „reverse" Iontophoresevorrichtungen, wie in Glikfeld et al., U.S.-Patent Nr. 5,279,543 und Guy et al., U.S.-Patent Nr. 5,362,307 offenbart, Passiv-Diffusions-Vorrichtungen, wie in Schoendorfer für das U.S.-Patent Nr. 5,438,984 offenbart, osmotische Vorrichtungen, wie in Eckenhoff et al., U.S.-Patent Nr. 4,756,314 offenbart, und mit negativem Druck betriebene Vorrichtungen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine schematische Querschnittsansicht eines Probennahmesystems gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
2 ist eine vergrößerte perspektivische Ansicht der der Haut zugewandten Seite der Vorrichtung mit Mikroklingenanordnung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann;
3 ist eine schematische Darstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Mikroklingenanordnung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird;
4 ist eine schematische Querschnittsansicht eines passiven Systems zur Probennahme eines Agens gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
5 ist eine schematische Querschnittsansicht einer anderen Ausführungsform eines passiven Systems zur Probennahme eines Agens gemäß der vorliegenden Erfindung;
6 ist eine perspektivische Explosionszeichnung einer Ausführungsform eines „reversen" Iontophoresesystems zur Probennahme eines Agens mit einer Vorrichtung mit Klingenanordnung gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
7 ist eine Grundrissansicht von unten, die das „reverse" Iontophorese-Probennahmesystem von 6 zeigt;
8 ist eine rechte Seitenansicht des „reversen" Iontophoreseprobennahmesystems von 6;
9 ist eine hintere Seitenansicht des „reversen" Iontophoreseprobennahmesystems von 6; und
10 ist eine Querschnittsansicht des zusammengebauten „reversen" Iontophoreseprobennahmesystems von 8 entlang der Linie 10-10.
AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG
Es folgt nun eine detaillierte Besprechung der Zeichnungen, wobei eine erfindungsgemäße Ausführungsform der Probennahmevorrichtung in allgemeiner Form in 1 gezeigt ist. 1 stellt einen osmotischen Kollektor oder eine Probennahmevorrichtung 104 in Kombination mit einem Element 2 mit einer Anordnung Haut-durchstechender Mikroklingen dar. Der osmotische Kollektor 104 wird über eine impermeable, flexible, adhäsive Auflage 100 an einer Körperoberfläche befestigt. Der Kollektor 104 besteht aus einem (mit einem osmotisch aktiven Material, wie beispielsweise einem gutlöslichen Salz) imprägnierten Absorberkissen 106, das zwischen einer semipermeablen oder osmotischen Membran 94 und einem Agens-detektierenden Element 108 angeordnet ist. Das semipermeable Element 94 ist durchlässig für Wasser und das zu entnehmende Agens und undurchlässig für das osmotisch aktive Material. Eine große Vielfalt natürlicher und synthetischer semipermeabler Membranen sind dem Fachmann als osmotische Membranen bekannt. Geeignete Membranen werden in den U.S.-Patenten Nr. 3,845,770, 3,916,899, 4,077,407 und 4,014,334 aufgezählt, auf die vollinhaltlich verwiesen wird.
In dem Kissen 106 ist vorzugsweise eine ausreichende Menge eines ungelösten osmotischen Agens dispergiert, so dass die Konzentration der Lösung, die sich in dem Kollektorkissen in Folge der Aufnahme von Wasser durch die semipermeable Membran 94 bildet, während der geplanten Dauer der Probennahme beim Sättigungsgrad gehalten wird. Das Kissen 106 kann auch ein aufnehmendes Material, wie beispielsweise kolloidale Kieselsäure, Ionenaustauschharze, Aktivkohle oder andere Materialien, die selektiv an das entnommene Agens binden, in dispergierter Form enthalten, um eine Rückdiffusion des Agens durch die Membran 94 zu verhindern.
Das Agens-detektierende Element kann jedes beliebige Element aus einer Vielzahl chemisch reaktiver Sensoren und Indikatoren sein, beispielsweise die farbanzeigenden Teststreifen, die im Zusammenhang mit Glukosetests verwendet werden. Die adhäsive Auflage 100 kann eine Aussparung oder ein transparentes Fenster im Bereich der Indikatoren aufweisen, so dass die Indikatoren leicht sichtbar sind. In einer alternativen Ausführungsform kann das Agens-detektierende Element zwischen dem Element 2 und dem Kissen 106 angeordnet sein. Alternativ sind das Kissen 106 und die osmotische Membran 94 in einer Schicht eines Absorbens-Hydrogels kombiniert, das die absorbierte Flüssigkeit ebenso wie das Agens speichert. Das Kissen 106 kann sich vorzugsweise frei ausdehnen oder ist in der semipermeablen oder osmotischen Membran 94 eingeschlossen, so dass es die Flüssigkeit darin zurückhält.
Das Element 2 wird in Verbindung mit der perkutanen Probennahme eines Agens verwendet. Der Begriff „Probennahme" wird hier in umfassender Bedeutung verwendet, wobei die Entnahme oder das Überwachen des Vorliegens oder der Menge eines Agens eingeschlossen sind. Die Begriffe „Substanz" und „Agens" werden hier austauschbar verwendet und umfassen in breiter Bedeutung Substanzen, wie beispielsweise Glukose, Körperelektrolyten, Alkohol, illegale Drogen, legale Substanzen, Pharmazeutika, Blutgase usw., bei denen eine Probennahme durch die Haut möglich ist. Die wesentlichen Barriereeigenschaften der Haut, wie beispielsweise Widerstand gegenüber der Passage sind auf die äußerste Schicht (d. h. das Stratum corneum) zurückzuführen. Die innere Unterteilung der Epidermis umfasst im Allgemeinen drei Schichten, die gewöhnlich als Stratum granulosum, Stratum malpighii und Stratum germinativum gekennzeichnet werden. Es gibt im Wesentlichen nur geringen oder keinen Widerstand gegenüber der Wanderung eines Agens durch das Stratum granulosum, Stratum malpighii und Stratum germinativum. Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird zur in situ Probennahme eines Agens zur Bildung von Mikroschlitzen im Stratum corneum verwendet.
Das Element 2 umfasst mehrere Mikroklingen 4 (d. h. eine Klingenanordnung), die von einer Oberfläche einer Platte 6 nach unten weisen (siehe 2, bei der ein Ausschnitt des Elements 2 in einer umgedrehten Position vorliegt, um die Mikroklingen zu zeigen). Die Mikroklingen 4 sind in ihrer Größe und Form darauf abgestimmt, das Stratum corneum der Epidermis zu penetrieren, wenn Druck auf die Vorrichtung angelegt wird, die Haut aber nicht so weit zu penetrieren, dass sie mit den Nervenendigungen des Patienten in Kontakt kommen. Durch diese Anordnung verursachen die Mikroklingen keine Schmerzempfindung oder Blutung. Die Mikroklingen 4 erzeugen Mikroschlitze in einer Körperoberfläche, um die Probennahme einer Substanz durch die Körperoberfläche zu steigern. Der Begriff „Körperoberfläche" bedeutet hier im Allgemeinen die Haut, d. h. die Haut eines Tieres oder eines Menschen. Das Anlegen des Elements 2 in Verbindung mit einem damit assoziierten Probennahmesystem an der Körperoberfläche eines Patienten ermöglicht eine Probennahme und ein Überwachen in situ, ohne auf eine Probennahme von Blut oder einer Probe mit einer Nadel und Spritze oder Lanzette und einem Teststreifen angewiesen zu sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung dafür ausgelegt, Glukosekonzentrationen bei Diabetespatienten zu überwachen. Bei der Probennahme des Agens (z. B. eines Körperanalyten) wandert der Analyt durch die Mikroschlitze im Stratum corneum, die durch die Mikroklingen 4 eingeschnitten wurden, aus dem Körper. Das entnommene Agens kann direkt von der Haut gesammelt werden oder das Agens kann in der Interstitiumflüssigkeit und/oder dem Schweiß des Patienten enthalten sein und diese letztgenannten Flüssigkeiten können zum Zwecke der Probennahme des Agens gesammelt werden.
In einer Ausführungsform entspricht die Öffnung 8 dem Teil der Platte 6, der von jeder der Mikroklingen eingenommen wird, bevor die Klingen in die nach unten hängende Position umgestellt werden. In der dargestellten Ausführungsform (2 und 3) weist die Platte 6 eine Öffnung 8 zwischen den Mikroklingen 4 auf. Die Öffnung 8 entspricht dem Teil der Platte 6, der von jeder der Mikroklingen 4 eingenommen wird, bevor die Mikroklingen in eine Position gebogen werden, die im Wesentlichen senkrecht zur Ebene der Platte 6 ist. Die Zahl der Öffnungen 8 pro Vorrichtung und die Zahl der Mikroklingen 4 pro Vorrichtung sind voneinander unabhängig. Die Vorrichtung kann auch nur eine große Öffnung 8 mit mehreren Mikroklingen 4 um die Öffnung herum aufweisen. Wie nachstehend beschrieben wird, kann die Öffnung 8 mit einem Agens-anziehenden Element bedeckt sein, um die Wanderung eines entnommenen Agens über die Elektroden hinaus und in ein Agens-sammelndes Reservoir zu verstärken.
Die Mikroklingen 4 werden im Allgemeinen aus einem einzigen Stück eines Materials gebildet (obwohl dies nicht notwendigerweise so sein muss) und sind ausreichend scharf und lang, um wenigstens das Stratum corneum der Körperoberfläche zu durchstechen. In einer Ausführungsform sind die Mikroklingen 4 und die Platte 6 im Wesentlichen undurchlässig oder sind für die Passage eines Agens undurchlässig. Die Breite jeder Mikroklinge kann in einem Bereich von Breiten variieren. Üblicherweise liegt die Breite der Mikroklinge im Bereich von etwa 25 μ bis 500 μm. Die Länge der Mikroklingen variiert mit der Körperoberfläche, die durchstochen wird, und entspricht der natürlichen Dicke des Stratum corneum. Üblicherweise sind die Mikroklingen 4 etwa 20 μm bis etwa 400 μm lang. Die Mikroklingen 4 können schräge (d. h. angewinkelte) Vorderkanten 64 (2) aufweisen, um die Kraft zum Einführen, die erforderlich ist, um die Mikroklingen 4 in die Körperoberfläche zu drücken, weiter zu verringern. Die Vorderkanten 64 jeder Mikroklingen können alle denselben Winkel aufweisen oder können unterschiedliche Winkel aufweisen, die geeignet sind, um die Körperoberfläche zu durchstechen. Die Vorderkante kann mehrere Segmente aufweisen, wobei das am weitesten distal gelegene Segment einen kleineren Winkel zu einer Längsachse der Mikroklinge aufweist als ein weiter proximal gelegenes Segment. Alternativ kann die Vorderkante jeder Mikroklinge bogenförmig (d. h. gekrümmt) sein und beispielsweise eine konvexe oder konkave Form aufweisen.
Das Element 2 kann auch die Anheftung der Vorrichtung an der Körperoberfläche verbessern, so dass während einer Bewegung der Körperoberfläche eine kontinuierliche Agensdetektion durch die Körperoberfläche gewahrt bleibt. In der in 2 gezeigten Ausführungsform unterstützen Verlängerungen in Form von Haken 50 auf wenigstens einer der Mikroklingen 4 die Verankerung des Elements 2 und jeder entsprechenden Vorrichtung oder Struktur, die in Kombination damit verwendet wird, an der Körperoberfläche. Die Haken 50 können auf beliebig vielen Mikroklingen von einer Mikroklinge bis hin zu allen Mikroklingen vorliegen. Die Haken 50 stellen nur eine Möglichkeit dar, da andere Mittel verwendet werden können, um das Element in Kontakt mit der Körperoberfläche zu halten. Die vorliegende Erfindung kann in Verbindung mit einer großen Vielfalt von Mikroklingenkonfigurationen verwendet werden, wobei beispielsweise auf die am 24. Dezember 1997 offengelegte WO 97/48440 verwiesen werden kann, wobei jede der darin offenbarten Konfigurationen für die vorliegende Erfindung verwendet werden kann.
Das Muster für jedes beliebige erfindungsgemäße Element 2 der Mikroklingenanordnung kann über ein Photoätzverfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann auf die WO 97/48440 verwiesen werden, wobei alle darin offenbarten Verfahren verwendet werden können, um das Element 2 der vorliegenden Erfindung herzustellen. Eine dünne Platte 6 aus Metall, wie beispielsweise rostfreiem Stahl oder Titan, wird photolithographisch mit Mustern geätzt, die Haut durchstechende Strukturen enthalten. Im Allgemeinen wird eine dünne Schicht eines Trockenresists oder eines Nassresists auf die Platte 6 aufgetragen, die typischerweise eine Dicke von etwa 7 μm bis etwa 100 μm, vorzugsweise etwa 25 μm bis 50 μm aufweist. Der Resist wird mit einer Maske kontaktbelichtet, welche das gewünschte Muster aufweist, und anschließend entwickelt. Diese Arbeitsgänge werden weitgehend auf dieselbe Weise durchgeführt wie bei der Herstellung einer Leiterplatte. Die Platte 6 wird dann unter Verwendung saurer Lösungen geätzt. Nachdem das Muster durch die Platte geätzt wurde, wird die Platte 6 auf eine Stanze 52 (3) mit mehreren Öffnungen 56 gelegt, die den Öffnungen 8 in der Platte entsprechen. Ein Ausstanzer 54 mit mehreren Vorsprüngen 58, die den Öffnungen 8 in der Platte 6 und den Öffnungen 56 in der Stanze 52 entsprechen, befindet sich anfänglich über der Platte 6 und der Stanze 52. Im anfänglichen Stadium befinden sich die Mikroklingen 4 in derselben Ebene wie der Rest der Platte 6. Die Ausstanzervorsprünge 58 werden dann in die Öffnungen 8 gedrückt, wodurch die Mikroklingen nach unten gebogen werden, so dass sie im Wesentlichen senkrecht zu der Ebene der Platte 6 stehen. Die fertige Struktur stellt Mikroklingen 4 mit einer angrenzenden Öffnung 8 bereit. In einer Ausführungsform ermöglicht die Öffnung 8 die Passage von Interstitiumflüssigkeit, wenn das Element 2 an die Körperoberfläche angelegt wird. In den Figuren sind rechteckige Öffnungen 8 gezeigt, die Erfindung umfasst jedoch die Verwendung von Öffnungen jeder beliebigen Form, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, quadratisch, dreieckig, kreisförmig und elliptisch.
Im Allgemeinen nehmen die Mikroklingen 4 nach dem Ausstanzen einen Winkel von etwa 90° zur Oberfläche 48 (2) der Platte 6 ein, können jedoch in jedem beliebigen Winkel vor oder hinter der senkrechten Position angeordnet sein, der das Durchstechen der Körperoberfläche und die Anheftung an die Körperoberfläche erleichtert. Zusätzlich können weitere Verankerungselemente, wie Haken, Öffnungen usw., zusammen mit den angewinkelten Mikroklingen verwendet werden, um die Verankerung der Vorrichtung weiter zu verstärken.
Die Befestigung des Elements 2 an der Körperoberfläche des Patienten kann auf verschiedene Weise erreicht werden. Hierzu zählen das Auftragen eines Klebstoffs auf die mit dem Körper in Kontakt tretende Seite der Platte 6 oder andere Verankerungselemente auf dem Element 2 der hier besprochenen Ausführungsformen. Weiterhin kann ein Uhrenarmband oder eine elastische Binde verwendet werden, um die Vorrichtung mit der Haut in Kontakt zu halten. Der Klebstoff sollte eine ausreichende Klebrigkeit aufweisen, um sicherzustellen, dass das Element 2 bei normaler Aktivität des Benutzers auf der Körperoberfläche in Position bleibt, und dennoch eine zumutbare Entfernung nach der vorbestimmten Tragedauer (z. B. 24 Stunden) erlauben. Vorzugsweise sieht man eine geeignete Schutzfolie (nicht gezeigt) vor, um die Intaktheit des Klebstoffs vor der Verwendung zu wahren. Bei Verwendung wird die Schutzfolie vom Klebstoff abgezogen, bevor die Vorrichtung an die Haut angelegt wird.
Wie am besten aus 2 ersichtlich, weisen die Mikroklingen 4 eine Dicke auf, die viel geringer ist als die Breite der Klingen nahe ihrer Basis, d. h. nahe des Punktes, an dem die Klingen an der Platte 6 befestigt sind. Diese Klingengeometrie bietet eine maximale Fläche für die Wirkstoffperkolation bei minimaler Klingendurchstechfläche und führt somit zu weniger Gewebeschädigung. Die Fläche für die Wirkstoffperkolation ist die Fläche der Mikroschlitzöffnung(en), die in dem Stratum corneum durch die Klinge(n) gebildet wird, abzüglich der Querschnittsfläche der Klinge(n). Die Mikroklingen sind so geformt, dass sie die größtmögliche Oberfläche bei minimaler Querschnittsfläche bieten, so dass sich die größtmögliche Perkolationsfläche ergibt. Zu diesem Zweck sind dünne Mikroklingen besser als runde Vorsprünge, weil eine dünne Klinge bei gleichem Querschnitt eine größere Perkolationsfläche und weniger Gewebeschädigung hervorbringt als ein runder Vorsprung. Dies ist ein wesentlicher Vorteil gegenüber runden Elementen wie Nadeln und Röhren nach dem Stand der Technik. Dünne Mikroklingen erfordern weiterhin eine geringere Kraft zum Einführen als runde Vorsprünge. Die Breite jeder Klinge kann in einem Bereich von Breiten beliebig variieren. Die Breiten können von Klinge zu Klinge in einer Anordnung unterschiedlich sein. Wie nachfolgend ausführlicher beschrieben wird, kann die Breite ebenso entlang der Länge der Klinge variabel sein. Die Breite der Klinge am Schnittpunkt der Klinge mit der Körperoberfläche nach Einführung der Klingenanordnung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 25 μm bis etwa 500 μm, stärker bevorzugt bei etwa 50 μm bis etwa 400 μm und noch stärker bevorzugt bei 100 μm bis etwa 300 μm.
Die Platte 6 und die Mikroklingen 4 können aus Materialien bestehen, die ausreichende Festigkeit und Verarbeitbarkeit zu Klingen aufweisen, beispielsweise Gläser, Keramiken, starre Polymere, Metalle und Metalllegierungen. Beispiele für Metalle und Metalllegierungen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, rostfreien Stahl, Eisen, Stahl, Zinn, Zink, Kupfer, Platin, Aluminium, Germanium, Nickel, Zirkonium, Titan und Titanlegierungen aus Nickel, Molybdän und Chrom, und mit Nickel, Gold, Rhodium, Iridium, Titan, Platin plattierte Metalle und dergleichen. Ein Beispiel für Gläser umfasst eine Glaskeramik, wie beispielsweise von Corning in Corning, NY, erhältliches „PHOTOCERAM". Beispiele für Polymere umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, starre Polymere, wie Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polypropylen, Polyethylen, „BAKELIT", Zelluloseacetat, Ethylzellulose, Styrol/Acrylnitril-Copolymere, Styrol/Butadien-Copolymere, Acrylnitril/Butadien/Styrol-(ABS)-Copolymere, Polyvinylchlorid und Acrylsäurepolymere einschließlich Polyacrylate und Polymethacrylate.
Die Anzahl der Mikroklingen 4 und Öffnungen 8 der einzelnen Ausführungsform des Elements 2 ist variabel in Abhängigkeit von der gewünschten Flussrate, dem entnommenen Agens, der verwendeten Entnahmevorrichtung (d. h. basierend auf reverser Iontophorese, Passiv-Diffusion, Osmose, Saugen, usw.) und anderen Faktoren, die für den Durchschnittsfachmann offensichtlich sind. Im Allgemeinen wird der Fluss des Agens durch die Haut umso verteilter sein, je höher die Anzahl der Klingen pro Fläche der Einheit (d. h. die Plattendichte) ist, weil es eine höhere Anzahl Agens-leitender Pfade durch die Haut gibt. Folglich ist der Fluss des Agens durch die Haut um so konzentrierter, je geringer die Anzahl der Klingen pro Fläche der Einheit ist, weil es weniger Pfade gibt. Die vorliegende Erfindung weist eine Klingendichte von wenigstens etwa 10 Klingen/cm² und weniger als etwa 1000 Klingen/cm², vorzugsweise wenigstens etwa 600 Klingen/cm², bevorzugter wenigstens etwa 800 Klingen/cm² auf. In ähnlicher Weise beträgt die Anzahl der Öffnungen, durch die das Agens durchtritt, pro Fläche der Einheit wenigstens etwa 10 Öffnungen/cm² und weniger als etwa 1000 Öffnungen/cm². In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine Perkolationsfläche von etwa 0,005 bis 0,05 cm²/cm² Körperoberfläche, vorzugsweise etwa 0,01 cm²/cm² Körperoberfläche.
In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen werden passive transdermale Probennahmevorrichtungen zusammen mit dem Element 2 verwendet. Zwei Beispiele passiver transdermaler Probennahmevorrichtungen sind in den 4 und 5 gezeigt. In 4 umfasst die passive transdermale Probennahmevorrichtung 88 ein Reservoir 90, das zwischen einer unterstützenden Schicht 92, die vorzugsweise für das Agens undurchlässig ist, und einer Membran 94 mit Dochteffekt angeordnet ist. In 4 ist das Reservoir 90 aus einem Material wie beispielsweise einem kautschukartigen Polymer gebildet, das ausreichend viskos ist, um seine Form beizubehalten. Wenn ein Material niedrigerer Viskosität für das Reservoir 90 verwendet wird, beispielsweise ein wässriges Gel, wären die unterstützende Schicht 92 und die Membran 94 mit Dochteffekt in ihrem Randbereich miteinander verbunden, um ein Auslaufen zu verhindern. Unterhalb der Membran 94 ist das Element 2 mit der Mikroklingenanordnung angeordnet. Die Vorrichtung 88 klebt mittels einer Haftklebstoffschicht 96 um den Umfang des Elements 2 an der Körperoberfläche. Eine abziehbare Schutzfolie (nicht gezeigt) ist normalerweise über der exponierten Oberfläche der Klebstoffschicht 96 vorgesehen; sie wird vor dem Anbringen der Vorrichtung 88 auf der Körperoberfläche entfernt.
Wie in 5 gezeigt, kann eine transdermale Probennahmevorrichtung 98 alternativ mittels einer flexiblen, adhäsiven Auflage 100 an einer Körperoberfläche befestigt werden. Die Vorrichtung 98 besteht aus einer undurchlässigen unterstützenden Schicht 102, die an eine Oberfläche des Reservoirs 90 angrenzt. Der adhäsive Belag 100 hält die Vorrichtung 98 auf der Körperoberfläche. Der adhäsive Belag 100 kann zusammen mit den übrigen Elementen der Vorrichtung 98 hergestellt werden oder getrennt davon bereitgestellt werden. Bei bestimmten Formulierungen kann die adhäsive Auflage 100 dem in 4 gezeigten Haftklebstoff 96 vorzuziehen sein. Dies trifft beispielsweise dann zu, wenn das Agensreservoir ein Material enthält (beispielsweise einen öligen Permeationsverstärker mit oberflächenaktiver Wirkung), das die adhäsiven Eigenschaften der Haftklebstoffschicht 96 beeinträchtigt. Die undurchlässige unterstützende Schicht 102 ist vorzugsweise geringfügig größer als das Reservoir 90 und verhindert auf diese Weise eine negative Wechselwirkung des in dem Reservoir 90 gesammelten Agens mit dem Klebstoff in der Auflage 100. Eine Membran mit Dochteffekt (in 5 nicht gezeigt) ähnlich der Membran 94 in Vorrichtung 88 (4) ist auf der Haut/Mucosaseite des Reservoirs 90 angeordnet. Eine abziehbare Schutzfolie (nicht gezeigt) wird normalerweise ebenfalls mit der Vorrichtung 98 bereitgestellt und unmittelbar vor dem Anbringen der Vorrichtung 98 auf der Körperoberfläche entfernt.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beruht auf dem Anlegen eines elektrischen Stroms an der Körperoberfläche bzw. auf „Elektrotransport". Elektrotransport bezieht sich im Allgemeinen auf die Passage eines Agens durch eine Körperoberfläche, wie beispielsweise Haut, Schleimhäute, Nägel und dergleichen. Der Transport des Agens wird durch das Anlegen eines elektrischen Potentials induziert oder verstärkt, das zum Auftreten eines elektrischen Stroms führt, der bei „reverser" Iontophorese zur Probennahme des Agens führt oder die Probennahme des Agens verstärkt. Der Elektrotransport der Agenzien aus der Haut heraus kann auf verschiedene Weise erreicht werden. Ein weitläufig verwendetes Elektrotransportverfahren, die Iontophorese, umfasst den elektrisch induzierten Transport geladener Ionen. Die Elektroosmose, eine andere Art von Elektrotransportverfahren, die beim transdermalen Transport von ungeladenen oder neutral geladenen Molekülen (z. B. transdermale Probennahme von Glukose) beteiligt ist, umfasst die Bewegung eines Lösungsmittels mit dem Agens durch eine Membran unter Einfluss eines elektrischen Feldes. Die Elektroporation, eine noch weitere Art von Elektrotransport, umfasst die Passage eines Agens durch Poren, die durch Anlegen eines elektrischen Pulses, eines Hochspannungspulses, an die Haut gebildet werden. In vielen Fällen können mehrere dieser Verfahren gleichzeitig in verschiedenem Ausmaß beteiligt sein. Dementsprechend wird der Begriff „Elektrotransport" hier in seiner breitest möglichen Bedeutung unter Einbeziehung des elektrisch induzierten oder verstärkten Transport wenigstens eines geladenen oder ungeladenen Agens, einer Mischung daraus, ungeachtet des spezifischen Mechanismus (der spezifischen Mechanismen), durch die das Agens tatsächlich transportiert wird, verwendet.
Für Fachleute ist es einsichtig, dass die vorliegende Erfindung zusammen mit einer großen Vielfalt von Elektrotransportsystemen verwendet werden kann, da die Erfindung in dieser Hinsicht in keiner Weise beschränkt ist. Für Beispiele von Elektrotransportsystemen zur Probennahme von Wirkstoffen kann auf die U.S.-Patente Nr. 5,279,543 an Glikeld et al. und 5,362,307 an Guy et al. verwiesen werden.
Elektrotransportvorrichtungen verwenden im Allgemeinen wenigstens zwei Elektroden, die in elektrischem Kontakt mit einem bestimmten Teil der Haut, Nägel, Schleimhäute oder einer anderen Körperoberfläche stehen. Im Fall der transdermalen Probennahme eines Agens wird eine der beiden Elektroden als die „Rezeptor"-Elektrode bezeichnet und stellt diejenige dar, in der das Agens (z. B. ein Körperanalyt) gesammelt wird, nachdem er aus dem Körper entnommen wurde. Die zweite Elektrode wird typischerweise als die „Gegen"- oder „Rück"-Elektrode bezeichnet und dient dazu, den elektrischen Stromkreis durch den Körper zu schließen. Wenn beispielsweise das zu entnehmende Agens ein Kation ist, wird die Kathode zur Rezeptor-Elektrode, während die Anode dazu dient, den Stromkreis zu schließen. Wenn das zu entnehmende Agens ein Anion ist, wird die Anode zur Rezeptor-Elektrode, während die Kathode dazu dient, den Stromkreis zu schließen. Wenn das zu entnehmende Agens keine Nettoladung aufweist (z. B. Glukose), dann können entweder die Anode oder die Kathode oder beide Elektroden als die Rezeptor-Elektrode fungieren.
Die 6–10 zeigen eine repräsentative reverse Iontophorese-Probennahmevorrichtung 10, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Die Vorrichtung 10 umfasst ein oberes Gehäuse 16, eine bestückte Leiterplatte 18, ein unteres Gehäuse 20, eine erste Elektrode 22, eine zweite Elektrode 24, ein Reservoir 26 für ein elektrisch leitendes Gel, ein Reservoir 28 für ein elektrisch leitendes Gel und einen hautverträglichen Klebstoff 30. Das obere Gehäuse 16 weist seitliche Flügel 15 auf, die dazu beitragen, die Vorrichtung 10 auf der Haut eines Patienten zu halten. Die bestückte Leiterplatte 18 umfasst einen integrierten Schaltkreis 19, der mit den diskreten Bauteilen 40 und einer Batterie 32 verbunden ist. Die bestückte Leiterplatte 18 ist über Stäbe am Gehäuse 16 befestigt (in 1 nicht gezeigt), die durch Öffnungen 13a und 13b gehen, wobei die Enden der Stäbe erhitzt/geschmolzen sind, um die bestückte Leiterplatte 18 mit dem Gehäuse 16 zu verschmelzen. Das untere Gehäuse 20 ist über eine Klebstoffschicht 30 am oberen Gehäuse 16 angebracht, wobei die obere Oberfläche 34 der Klebstoffschicht 30 sowohl am unteren Gehäuse 20 als auch am oberen Gehäuse 16 einschließlich der unteren Oberflächen der Flügel 15 adhäriert. Auf der Unterseite der bestückten Leiterplatte 18 ist (teilweise) eine Knopfzellenbatterie 32 gezeigt. Andere Arten von Batterie können je nach Bedarf ebenfalls verwendet werden, um die Vorrichtung 10 mit Strom zu versorgen.
Die Vorrichtung 10 besteht im Allgemeinen aus einer Batterie 32, elektronischen Schaltkreisen 19, 40, Elektroden 22, 24, Reservoiren 26, 28 für leitende Gele, und einer Vorrichtung 2, die in einer Einheit integriert sind. Die Ausgänge (in 1 nicht gezeigt) der Leiterplatte 18 stehen durch die Öffnungen 23, 23' in den im unteren Gehäuse 20 gebildeten Vertiefungen 25, 25' über elektrisch leitende Klebestreifen 42, 42' in Kontakt mit den Elektroden 24 und 22. Die Elektroden 22 und 24 stehen wiederum in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten 44', 44 der Reservoire 26 und 28 für leitendes Gel. Die Unterseite 46 des Reservoirs 28 für leitendes Gel steht durch die Öffnung 29 im Klebstoffstreifen 30 mit der Haut der Patienten in Kontakt. Die Unterseite 46' des Reservoirs 26 für leitendes Gel steht mit der Haut des Patienten durch mehrere Öffnungen 8 in der Vorrichtung 2 in Kontakt. Das Gel im Reservoir 26 ist vorzugsweise ein viskoses Gel, das die Öffnungen 8 ausfüllt, so dass das Gel mit der Haut in Kontakt steht, wenn die Klingen das Stratum corneum durchstochen haben. Der Kontakt zwischen dem Gel und der Haut stellt einen Pfad für den Transport des Agens bereit. Wenn das Gel anfänglich nicht in direktem Kontakt mit der Haut steht, sammelt sich typischerweise Schweiß in dem begrenzten Bereich an und stellt einen Pfad für den Transport des Agens von der Haut bereit.
Die Vorrichtung 10 weist gegebenenfalls ein Bedienelement auf, das es dem Patienten ermöglicht, selbst eine Probennahme- oder Überwachungssequenz durchzuführen. Nach Drücken eines Druckknopfschalters 12 liefert der elektronische Schaltkreis auf der bestückten Leiterplatte 18 für ein Probennahmeintervall vorbestimmter Länge einen vorbestimmten Gleichstrom an die Elektrode/Reservoire 22, 26 und 24, 28. Der Druckknopfschalter 12 befindet sich zweckmäßigerweise an der Oberseite der Vorrichtung 10 und kann leicht durch Kleidung hindurch betätigt werden. Zur Aktivierung der Vorrichtung für eine Probennahme- oder Überwachungssequenz wird vorzugsweise ein doppeltes Drücken des Druckknopfschalters 12 innerhalb einer kurzen Zeitdauer, z. B. drei Sekunden, verwendet, wodurch die Wahrscheinlichkeit eines unbeabsichtigten Betriebs der Vorrichtung 10 minimiert wird. Die Vorrichtung sendet dem Benutzer vorzugsweise eine visuelle und/oder hörbare Bestätigung des Beginns des Probennahmeintervalls, indem eine LED 14 aufleuchtet und/oder ein hörbares Tonsignal gegeben wird, z. B. durch einen „Beeper". Das Agens wird während des vorbestimmten Probennahmeintervalls durch die Haut des Patienten, z. B. am Arm, über Elektrotransport entnommen.
Der Druckknopfschalter 12, der elektronische Schaltkreis auf der bestückten Leiterplatte 18 und die Batterie 32 sind mit Klebstoff zwischen dem oberen Gehäuse 16 und dem unteren Gehäuse 20 „eingeschlossen". Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise aus Gummi oder einem anderen elastomeren Material, z. B. Ethylenvinylacetat, das für den Spritzguss geeignet ist. Das untere Gehäuse 20 besteht vorzugsweise aus einem plastischen oder elastomeren Plattenmaterial (z. B. Polyethylen), das zur Bildung von Vertiefungen 25, 25' leicht geformt werden kann und zur Bildung von Öffnungen 23, 23' leicht geschnitten werden kann. Die zusammengebaute Vorrichtung 10 ist vorzugsweise wassergeschützt (d. h. spritzwassergeschützt) und ist am bevorzugtesten wasserdicht. Das System weist eine flache Form auf, die sich leicht an den Körper anpasst, was Bewegungsfreiheit an oder in der Nähe der Stelle ermöglicht, an der das System getragen wird. Die Reservoire 26 und 28 sind an der mit der Haut in Kontakt tretenden Seite der Vorrichtung 10 angeordnet und sind ausreichend voneinander getrennt, um zufällige elektrische Kurzschlüsse während normaler Handhabung und normalem Gebrauch zu verhindern.
Die Vorrichtung 10 haftet an der Körperoberfläche des Patienten (z. B. Haut) über eine Klebstoffschicht 30 (die eine obere adhäsive Seite 34 und eine mit dem Körper in Kontakt tretende adhäsive Seite 36 aufweist). Die adhäsive Seite 36 bedeckt die gesamte Unterseite der Vorrichtung 10 mit Ausnahme der Stellen, an denen sich die Vorrichtung 2 und das Reservoir 28 befinden. Die adhäsive Seite 36 weist adhäsive Eigenschaften auf, wodurch sichergestellt wird, dass die Vorrichtung 10 während normaler Aktivität des Benutzers am Körper in Position bleibt und dennoch ein vernünftiges Entfernen nach der vorbestimmten Tragedauer (z. B. 24 Stunden) ermöglicht. Die obere adhäsive Seite 34 haftet am unteren Gehäuse 20 und hält die Elektroden und Gelreservoire in den Gehäusevertiefungen 25, 25', und hält ebenfalls die Vorrichtung 2 am unteren Gehäuse 20 und das untere Gehäuse 20 am oberen Gehäuse 16. In einer Ausführungsform der Probennahmevorrichtung ist eine (nicht gezeigte) entfernbare Schutzfolie auf der Vorrichtung 10 vorgesehen, welche die Intaktheit der Vorrichtung sicherstellt, wenn diese nicht in Benutzung ist. Bei Benutzung wird die entfernbare Schutzfolie von der Vorrichtung abgezogen, bevor die Vorrichtung auf die Haut aufgelegt wird.
Die bevorzugte Form, in der eine Probennahme des Agens erfolgt, bestimmt im Allgemeinen die Art des zu verwendenden Probennahmesystems. Das bedeutet, dass die Auswahl eines „passiven" Systems, welches eine Probe des Agens über Diffusion entnimmt, oder eines elektrisch angetriebenen Systems, welches eine Probe des Agens über Elektrotransport entnimmt, im Wesentlichen von der Art des Agens bestimmt wird. Bei osmotischen Systemen, die Proben von Wirkstoffen über durch ein Lösemittel getragenen Konvektionsfluss entnehmen, weist das Agens vorzugsweise eine ausreichende Löslichkeit in dem Trägerlösemittel auf. Fachleute werden erkennen, dass die vorliegende Erfindung in Verbindung mit einer großen Vielfalt osmotischer Probennahmesysteme verwendet werden kann, da die Erfindung in dieser Hinsicht nicht auf eine bestimmte Vorrichtung beschränkt ist. Osmotische Vorrichtungen sind beispielsweise in den U.S.-Patenten Nr. 4,756,314 an Eckenhoff et al., 4,340,480 an Eckenhoff 4,655,766 an Theeuwes et al. und 4,753,651 an Eckenhoff offenbart. Wie vorstehend erwähnt, kann das Element 2 der vorliegenden Erfindung mit bekannten Probennahmevorrichtungen einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, reverse Iontophorese, Osmose, passiver Diffusion, Phonophorese und Saugen (d. h. negativem Druck) verwendet werden.
Die vorliegend offenbarten Ausführungsformen sollen deshalb in jeder Hinsicht beispielhaft und nicht beschränkend sein. Der Umfang der Erfindung wird durch die beigefügten Ansprüche und nicht durch die vorangegangene Beschreibung bestimmt, und alle Abwandlungen, die Äquivalente sind oder solchen gleichkommen, werden davon erfasst.

Claims

Vorrichtung (10, 88, 98, 104) zum Durchstechen des Stratum corneum einer Körperoberfläche zur Bildung von Pfaden, durch die ein Agens entnommen werden kann, mit einer Platte (6) und einem das Agens durch die Pfade entnehmenden Kollektor (26, 90, 106) auf der Platte (6), wobei die Platte mehrere nach unten weisende Mikroklingen (4) aufweist und jede der Mikroklingen (4) eine Dicke aufweist, die geringer ist als ihre Breite an der Basis, wobei die Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, dass die Breite der Mikroklingen geringer ist als deren Länge und dass die Vorrichtung weiterhin ein Agens-detektierendes Element (108) umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Länge der Mikroklingen weniger als 0,5 mm beträgt und deren Breite und Dicke noch geringer ist.
Vorrichtung (10, 88, 98, 104) nach Anspruch 1, wobei der Kollektor (26, 90, 106) so angeordnet ist, dass die Probennahme des Agens von der Körperoberfläche durch eine Öffnung (8) in der Platte erfolgt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Kollektor eine reverse Iontophorese-Vorrichtung (10) ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Kollektor eine Passiv-Diftusions-Vorrichtung (88, 98) ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Kollektor eine osmotische Vorrichtung (104) ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Kollektor eine über eine Öffnung (8) in der Platte (6) angeordnete semipermeable Membran (94) und ein Saugkissen (106) auf der semipermeablen Membran (94) umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei das Saugkissen (106) ein osmotisch aktives Material umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Agens-detektierende Element (108) ein Glukosesensor ist.