ES2230611T3 - Dispositivo que permite mejorar la difusion o la extraccion transdermica de una sustancia. - Google Patents

Abstract

SE EXPONE UN DISPOSITIVO (10) PARA ALIMENTACION O MUESTREO PERCUTANEO DE UN AGENTE, QUE COMPRENDE UNA LAMINA (6) QUE TIENE AL MENOS UNA ABERTURA (8) A TRAVES DE ELLA, Y UNA SERIE DE MICROCUCHILLAS (4) PARA PERFORAR LA PIEL A FIN DE AUMENTAR EL FLUJO TRANSDERMICO DE UN AGENTE. LAS MICROCUCHILLAS (4) TIENEN UN BORDE DE ATAQUE (11, 11'') EN ANGULO RELATIVAMENTE AGUDO, QUE SE CONVIERTE EN UN BORDE DE CUCHILLA EN ANGULO DE FORMA RELATIVAMENTE GRADUAL (13, 13'').

Description

Dispositivo que permite mejorar la difusión o la extracción transdérmica de una sustancia.

Campo técnico

La presente invención se refiere a administración y muestreo transdérmicos de agentes. Más en concreto, esta invención se refiere a la administración transdérmica de agentes, tal como péptidos y proteínas, así como el muestreo transdérmico de agentes, tal como glucosa, electrolitos corporales y sustancias de abuso, tales como, aunque sin limitación, alcohol y drogas ilícitas. La presente invención usa microcuchillas de perforación cutánea para mejorar el flujo transdérmico de los agentes durante la administración o el muestreo transdérmicos.

Técnica anterior

El interés por la administración percutánea o transdérmica de péptidos y proteínas al cuerpo humano continúa creciendo con el número creciente de péptidos y proteínas médicamente útiles disponibles en grandes cantidades y en forma pura. La administración transdérmica de péptidos y proteínas todavía afronta problemas significativos. En muchos casos, la velocidad de administración o flujo de polipéptidos a través de la piel es insuficiente para producir un efecto terapéutico deseado debido a la unión de los polipéptidos a la piel. Además, los polipéptidos y las proteínas se degradan fácilmente durante y después de la penetración en la piel, antes de llegar a las células diana. Igualmente, el flujo pasivo de pequeñas moléculas solubles en agua, tal como sales, es limitado.

Un método de incrementar la administración transdérmica de agentes se basa en la aplicación de una corriente eléctrica a través de la superficie corporal o en el "electrotransporte". "Electrotransporte" se refiere en general al paso de un agente beneficioso, por ejemplo, un medicamento o precursor de medicamento, a través de una superficie corporal, tal como la piel, membranas mucosas, uñas, y análogos. El transporte del agente se induce o mejora por la aplicación de un potencial eléctrico, que da lugar a la aplicación de corriente eléctrica, que suministra o mejora la administración del agente. El electrotransporte de agentes a través de una superficie corporal se puede obtener de varias formas. Un proceso de electrotransporte ampliamente utilizado, la iontoforesis, implica el transporte inducido eléctricamente de iones cargados. La electroósmosis, otro tipo de proceso de electrotransporte, implica el movimiento de un solvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroporación, otro tipo de electrotransporte, implica el paso de un agente a través de poros formados aplicando un pulso eléctrico de alto voltaje a una membrana. En muchos casos, más de uno de estos procesos se puede estar produciendo simultáneamente en diverso grado. La administración por electrotransporte aumenta en general la administración de agente, en particular las velocidades de administración de especies de peso molecular grande (por ejemplo, polipéptidos), con relación a la administración transdérmica pasiva o no asistida eléctricamente. Sin embargo, son altamente deseables aumentos adicionales de las velocidades de administración transdérmica y las reducciones de la degradación de polipéptidos durante la administración transdérmica.

Un método de incrementar la velocidad de administración transdérmica de agentes implica pretratar la piel con un mejorador de permeación cutánea, o alternativamente administrarlo conjuntamente con el agente beneficioso. El término "mejorador de permeación" se usa en sentido amplio en la presente memoria para describir una sustancia que, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la que se administra el agente, mejora su flujo transdérmico. El mecanismo puede implicar un aumento de la permeabilidad de la superficie corporal, una reducción de la degradación del agente (por ejemplo, degradación por enzimas de la piel) durante el transporte, o en el caso de administración/muestreo por electrotransporte, una reducción de la resistencia eléctrica de la superficie corporal al paso del agente a su través o la creación de recorridos hidrófilos a través de la superficie corporal.

Ha habido muchos intentos de mejorar el flujo transdérmico perforando mecánicamente la piel antes de la administración transdérmica de medicamento. Véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos números 5.279.544 concedida a Gross y otros, 5.250.023 concedida a Lee y otros, y 3.964.482 concedida a Gerstel y otros y WO 96/17648 publicada el 13 de junio de 1996. Estos dispositivos utilizan estructuras tubulares o cilíndricas en general, aunque Gerstel y WO 96/17648 describen el uso de otras formas para perforar la capa externa de la piel. Cada uno de estos dispositivos impone retos de fabricación, resistencia a la fácil penetración de la piel, y/o irritación indeseable de la piel.

Como se ha explicado, se ha explorado varias sustancias químicas y medios mecánicos para mejorar el flujo transdérmico. Sin embargo, todavía hay que proporcionar un dispositivo adecuado para incrementar el flujo transdérmico, dispositivo que penetra la piel con muy poca fuerza de inserción, es de bajo costo y se puede fabricar de forma reproducible (es decir, sin variación considerable de un dispositivo a otro) con alto volumen de producción.

Un dispositivo según el preámbulo de la reivindicación 1 se describe en WO-A-96/17648.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un dispositivo reproducible, de alto volumen de producción, de bajo costo, capaz de penetrar en la piel fácilmente y adecuado para incrementar el flujo transdérmico. La invención incluye una pluralidad de microcuchillas para perforar la piel que tienen un borde delantero con un primer segmento inclinado relativamente afilado que pasa a un segundo segmento inclinado de forma relativamente gradual. La geometría particular de las microcuchillas permite una mejor penetración de la piel, requiriendo del usuario una menor fuerza de "empuje hacia abajo" (es decir, penetración e introducción). El primer segmento forma un ángulo relativamente pequeño con respecto a un eje que se extiende a lo largo de la longitud de la microcuchilla para proporcionar una sección muy puntiaguda en la cuchilla que perfora fácilmente la piel. El borde delantero pasa después a un segundo segmento que forma un ángulo más grande con relación al eje que el primer segmento. El segundo segmento proporciona resistencia a la cuchilla en general para evitar que se curve debido a que la cuchilla es más ancha a lo largo de dicha porción en comparación con la porción a lo largo del primer segmento. El segundo segmento, a causa de su mayor anchura, también forma hendiduras más largas en la piel incrementando por ello el tamaño de los recorridos transdérmicos a través de los que se puede administrar o extraer agentes. La punta más afilada de la cuchilla y la base relativamente más resistente de la cuchilla mejoran conjuntamente las características de penetración generales de la microcuchilla y por lo tanto reducen la fuerza de empuje necesaria para lograr la calidad de penetración deseada.

Las cuchillas tienen típicamente una longitud de menos de aproximadamente 0,5 mm y una anchura y grosor que es incluso menor. A pesar de su pequeño tamaño, las microcuchillas se pueden hacer con un tamaño y forma sumamente reproducibles de manera que las microhendiduras formadas por las microcuchillas que perforan la piel, también tengan un tamaño y profundidad muy reproducibles. Dado que las microcuchillas tienen un grosor pequeño (es decir, pequeño con relación a la anchura y longitud de las cuchillas), las microcuchillas producen menos daño en el tejido para una sección transversal dada que una microaguja de perforación cutánea que tenga una sección transversal circular. El dispositivo de la presente invención perfora el estrato córneo de una superficie corporal para formar recorridos a través de los que una sustancia (por ejemplo, un medicamento) se puede introducir (es decir, administrar) o a través de los que una sustancia (por ejemplo, un electrolito corporal) se puede extraer (es decir, muestreo).

En un aspecto de la invención, el dispositivo incluye una hoja que tiene una pluralidad de agujeros a su través, una pluralidad de microcuchillas integrales y que se extienden hacia abajo, teniendo al menos una porción de las microcuchillas un borde delantero con un primer segmento inclinado y, contiguo con el primer segmento inclinado, un segundo segmento inclinado, estando situado el primer segmento inclinado distalmente en la microcuchilla y teniendo un primer ángulo con relación a un eje a lo largo de la longitud de la microcuchilla, teniendo el segundo segmento inclinado un ángulo mayor con relación al eje que el primer ángulo.

El dispositivo de la presente invención se puede usar en conexión con la administración de medicamento, muestreo de analitos corporales o medicamentos, o ambos. Los dispositivos de administración para uso con la presente invención incluyen, aunque sin limitación, dispositivos de electrotransporte, dispositivos pasivos, dispositivos osmóticos y dispositivos activados por presión. Los dispositivos de muestreo para uso con la presente invención incluyen, aunque sin limitación, dispositivos de electrotransporte "inverso" tales como los descritos en Glikfeld y otros, Patente de Estados Unidos número 5.279.543 y Guy y otros, Patente de Estados Unidos número 5.362.307, dispositivos de difusión pasiva tal como los descritos en Schoendorfer, Patente de Estados Unidos número 5.438.984, dispositivos osmóticos tal como los descritos en Eckenhoff y otros, Patente de Estados Unidos número 4.756.314, y dispositivos activados por presión negativa.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una vista en perspectiva ampliada del lado próximo a la piel del dispositivo de serie de microcuchillas según una realización de la presente invención.

La figura 2 es una vista ampliada de una porción de las microcuchillas de la configuración de la serie de cuchillas.

La figura 3 es una vista ampliada de una microcuchilla según una realización de la presente invención.

Las figuras 4-7 son vistas ampliadas de otras realizaciones de la microcuchilla según la presente invención.

La figura 8 es una vista en perspectiva despiezada de una realización de un sistema de administración de agente por electrotransporte con un dispositivo de serie de microcuchillas según la presente invención.

Y la figura 9 es una vista en planta desde abajo del sistema de administración de agente por electrotransporte de la figura 8.

Modos de llevar a la práctica la invención

Volviendo ahora a los dibujos con detalle, una realización del elemento de perforación cutánea 2 de la presente invención se representa en general en la figura 1. El elemento 2 se utiliza en unión con la administración o el muestreo percutáneos de un agente. Los términos "sustancia", "agente" y "medicamento" se usan de forma intercambiable en la presente memoria y en sentido amplio incluyen sustancias fisiológica o farmacológicamente activas para producir un efecto o efectos localizados o sistémicos en mamíferos incluyendo humanos y primates, aves, valiosos animales domésticos, animales de deporte o granja, o para administrar a animales de laboratorio tal como ratones, ratas, cobayos, y análogos. Estos términos también incluyen sustancias tal como glucosa, electrolitos corporales, alcohol, sustancias lícitas, productos farmacéuticos, drogas ilícitas, etc, que pueden ser muestreados a través de la piel. Las principales propiedades de barrera de la piel, tal como la resistencia a la penetración de medicamentos, reside con la capa exterior (es decir, estrato córneo). La división interior de la epidermis incluye en general tres capas comúnmente identificadas como estrato granuloso, estrato de Malpighii, y estrato germinativo. Una vez que un medicamento penetra por debajo del estrato córneo, es sustancialmente menos resistente a la permeación a través del estrato granuloso, estrato de Malpighii y estrato germinativo. El dispositivo de la presente invención se utiliza para formar microhendiduras en el estrato córneo y producir una zona de filtración en la piel para mejor administración o muestreo transdérmicos de un agente.

El elemento 2 incluye una pluralidad de microcuchillas 4 (es decir, una serie de cuchillas) que se extienden hacia abajo desde una superficie de una hoja o placa 6 (véase la figura 1 en la que una porción del elemento 2 está en una posición invertida para mostrar las microcuchillas). Las microcuchillas 4 están dimensionadas y conformadas para penetrar el estrato córneo de la epidermis cuando se aplica presión al dispositivo. Las microcuchillas forman microhendiduras en una superficie corporal para incrementar la administración o el muestreo de una sustancia a través de la superficie corporal. El término "superficie corporal" en el sentido en que se usa aquí se refiere en general a la piel de un animal o humano.

Las microcuchillas 4 se forman generalmente de una pieza única de material laminar y son suficientemente afiladas y largas para perforar el estrato córneo de la piel. En una realización, las microcuchillas 4 y la hoja 6 son esencialmente impermeables o son impermeables al paso de un agente. La hoja 6 se forma con un agujero 8 entre las microcuchillas 4 para mejorar el movimiento de un agente a su través. En el caso de administración de agentes terapéuticos (por ejemplo, medicamentos), el medicamento se libera de un depósito conteniendo medicamento (no representado en la figura 2) a través del agujero 8 y pasa a través de microhendiduras formadas por las microcuchillas 4 que cortan el estrato córneo, migra por las superficies externas de las microcuchillas y a través del estrato córneo para lograr terapia local o sistémica. En el caso de muestreo de un agente (por ejemplo, analito corporal), el analito migra del cuerpo a través de las microhendiduras en el estrato córneo cortadas por las microcuchillas 4.

En una realización, el agujero 8 corresponde a la porción de la hoja 6 ocupada por cada una de las microcuchillas antes de que las cuchillas sean pasadas a la posición en la que cuelgan hacia abajo. El número de microcuchillas 4 por agujero 8 puede ser cualquiera, preferiblemente, sin embargo, es de entre 1 y aproximadamente 30 cuchillas por agujero. Además, el número de agujeros por dispositivo y el número de cuchillas por dispositivo son independientes. El dispositivo puede tener solamente un agujero y una microcuchilla. El agente se puede administrar a una velocidad de liberación controlada desde el depósito a través de un material de control de velocidad de liberación de agente (no representado) que cubre los agujeros 8.

Como se representa bien en la figura 1, las microcuchillas 4 tienen un grosor que es mucho más pequeño que la anchura de las cuchillas cerca de su base, es decir, cerca del punto donde las cuchillas están unidas a la hoja 6. Esta geometría de cuchilla proporciona área máxima de filtración de medicamento con un área mínima de penetración de cuchilla, y por lo tanto menos daño del tejido. La zona de filtración de medicamento es la zona de la piel en contacto con las cuchillas que realiza la penetración de medicamento en la piel. Las microcuchillas se configuran con el área superficial más grande posible con un área mínima en sección transversal para obtener la zona de filtración más grande posible. Las microcuchillas finas son mejores que los salientes redondos para ello porque, para la misma sección transversal, una cuchilla fina produce más zona de filtración y menos daño del tejido que un saliente que tiene una sección transversal circular (es decir, un saliente de forma cilíndrica). Ésta es una ventaja crucial sobre los elementos redondos de la técnica anterior tales como agujas y tubos. Las microcuchillas finas también requieren menos fuerza de inserción que los salientes redondos. La anchura de cada cuchilla puede ser cualquiera de un rango de anchuras. Las anchuras pueden ser diferentes de una cuchilla a otra de la configuración de la serie. Igualmente, la anchura puede ser variable a lo largo de la longitud de la cuchilla, como se describirá con más detalle a continuación. La anchura de la cuchilla en la intersección de la cuchilla y la superficie corporal después de que la serie de cuchillas se ha introducido, es preferiblemente del orden de aproximadamente
10 \mum a aproximadamente 500 \mum, más preferiblemente de aproximadamente 25 \mum a aproximadamente 400 \mum, más preferiblemente de 25 \mum a aproximadamente 300 \mum.

Las microcuchillas 4 están provistas de bordes delanteros inclinados (es decir, en ángulo) 64 que tienen múltiples segmentos para reducir la fuerza de inserción necesaria para presionar las cuchillas al tejido de la piel. dado que se reduce la fuerza de inserción de las cuchillas, también es posible usar una lámina más fina y más flexible 6, lo que es ventajoso en dispositivos adaptados para ser llevados en la piel durante períodos de tiempo prolongados (por ejemplo, de más de 30 minutos). En las figuras 1-5 y 7, los bordes delanteros 64 tienen dos segmentos teniendo cada uno un ángulo de entrada diferente. El primer segmento 11 es el segmento más distal. Con el primer segmento 11 está contiguo al segundo segmento 13. El ángulo del primer segmento con relación al eje o línea de referencia 15 se designa á. El ángulo del segundo segmento se designa \beta. El borde delantero inclinado segmentado múltiple produce un corte a través del tejido cutáneo que es igual a la anchura completa de la cuchilla 4 reduciendo al mismo tiempo la cantidad de metal que está en el tejido cutáneo. En otros términos, un borde delantero plano (es decir, \alpha es 90º) produce una cuchilla con una cantidad más grande de material de cuchilla en el tejido cutáneo que la que se produce con una cuchilla que tiene un borde delantero inclinado. El ángulo \alpha de cada segmento 11 puede ser cualquier ángulo entre aproximadamente 1º y 25º, preferiblemente de aproximadamente 15º. El primer segmento 11 pasa después al segundo segmento 13 que tiene un ángulo 13 de entre aproximadamente 26º y 80º, preferiblemente de entre aproximadamente 30º y 45º, más preferiblemente 35º.

La microcuchilla 4 de las realizaciones mostradas en las figuras 4, 6 y 7 tiene puntas distales afiladas 19 para fácil penetración en la piel. Las realizaciones de la microcuchilla 4 representadas en las figuras 1-3 y 5 tienen una punta más distal aplanada 17 que es más fácil de fabricar y tiene mayor resistencia a la curvatura a la introducción en la piel que la punta más puntiaguda 19.

Las realizaciones de las figuras 1-4 y 6 tienen un solo borde delantero inclinado 64 en la microcuchilla 4, mientras que las realizaciones de las figuras 5 y 7 tienen dos bordes delanteros inclinados 64 que comienzan aproximadamente en la línea central 15 y que se extienden hacia fuera de ella en el lado de la línea central. Como se representa en la figura 7, los bordes delanteros inclinados no tienen que ser simétricos en torno a la línea central. El primer segmento 11' no es igual al segmento 11 y el segundo segmento 13' no es igual al segmento 13.

El borde delantero segmentado múltiple 64 de cualquiera de las realizaciones antes descritas puede tener cualquier número de segmentos. Por ejemplo, la realización de la figura 6 tiene un tercer segmento 21. El ángulo del tercer segmento 21 se designa \gamma. El segundo segmento 13 pasa al tercer segmento 21 que tiene un ángulo \gamma con relación a la línea de referencia 15 mayor que el ángulo \beta. Preferiblemente, el ángulo \gamma es de entre aproximadamente 35º y 80º, más preferiblemente de aproximadamente 45º. Como se puede apreciar por la figura 6, una pluralidad de segmentos inclinados contiguos, donde cada uno de los segmentos inclinados siguientes progresa de forma próxima a lo largo de la microcuchilla del primer segmento tiene un ángulo con relación a la línea de referencia 15 mayor que el ángulo del segmento inclinado precedente, crea un borde delantero que parece de forma arqueada (es decir, curvada). En una realización, el borde delantero parece curvado a través de la anchura completa de la cuchilla.

Las microcuchillas 4 se forman usando un proceso de fotoataque. El proceso de fotoataque permite formar las microcuchillas 4 de forma reproducible en una escala muy pequeña (es decir, decenas de micras). Este proceso también permite formar las microcuchillas 4 en formas que requieren fuerza menor para penetrar en la piel. Algunas microcuchillas 4 están provistas de púas 50 (figuras 1 y 2) de alguna forma de manera que el elemento 2 y cualquier dispositivo correspondiente unido a él permanezca unido a la piel después de aplicarse con presión. El grado de unión y el número y tamaño de las púas 50 es tal que retengan el dispositivo de administración y muestreo durante la actividad normal del usuario, pero no causen dolor al quitarlo. Cuando las microcuchillas se presionan al tejido cutáneo para su uso, el borde delantero 64 de cada microcuchilla 4 corta y separa el tejido cutáneo. Después de que las microcuchillas descansan en la piel, la piel, debido a su naturaleza elástica, se vuelve a unir parcialmente llega alrededor de los bordes de las microcuchillas 4, de esta forma la superficie 66 en cada microcuchilla que tiene una púa 50 engancha tejido cutáneo y fija el dispositivo en la piel. Si la microcuchilla se deja en la piel durante un período de tiempo prolongado (por ejemplo, 24 horas), el tejido cutáneo comienza a curar en el área detrás de la superficie 66 de la púa 50 mejorando así la fijación del dispositivo. Solamente se representa una púa por cuchilla en las figuras, pero cae dentro del alcance de la presente invención que cada cuchilla pueda tener una pluralidad de púas que se extiendan a partir de ella. La pluralidad de microcuchillas 4 para perforar el estrato córneo están presentes en una superficie de cara 48 del elemento 2 en cualquier disposición predeterminada, por ejemplo, como un grupo de cuchillas espaciadas en filas que tienen cualquier número deseado, o en cualquier relación de separación de una cuchilla de otra. Cada cuchilla tiene una anchura y grosor que facilita la penetración del estrato córneo sin curvarse. En la realización de la figura 1, hay seis cuchillas 4 a lo largo del perímetro de cada agujero 8 en la hoja 6. Preferiblemente, la anchura de cada cuchilla es entre aproximadamente 135 \mum y aproximadamente 300 \mum y la longitud es aproximadamente 600 \mum. La longitud requerida de las cuchillas está sujeta a variación de la superficie corporal que se penetra y corresponde al grosor natural del estrato córneo, para una de las principales características de la invención es que las cuchillas han de penetrar el estrato córneo en la epidermis. De ordinario, las cuchillas medirán de aproximadamente 25 \mum a aproximadamente 700 \mum de longitud, siendo la longitud para la mayoría de las aplicaciones de entre aproximadamente 50 \mum y aproximadamente 600 \mum. A modo de ejemplo, la microcuchilla 4 de la figura 3 tiene 254 \mum de ancho y 508 \mum de longitud donde la dimensión C es de 127 \mum y la dimensión D es de 89 \mum. La microcuchilla 4 de la figura 4 es 254 \mum de ancho y 610 \mum de longitud donde la dimensión C es de 127 \mum y la dimensión D es 178 \mum. El segmento distal afilado de la microcuchilla se soporta por el resto de la cuchilla cuando se ensancha a un ángulo \beta y proporciona una anchura base relativamente grande que proporciona la necesaria integridad estructural para evitar la deflexión de la cuchilla a la introducción y penetración en la piel.

La configuración para cualquiera de los dispositivos de la serie de cuchillas de la presente invención se produce con un proceso de fotoataque. Por ejemplo, se puede consultar WO 97/48440 publicada el 24 de diciembre de 1997, pudiendo utilizarse alguno de los métodos que describe para producir el elemento 2 de la presente invención. Una lámina fina o placa 6 de metal, tal como acero inoxidable o titanio, es atacada fotolitográficamente con configuraciones conteniendo estructuras en forma de cuchilla. En general, se aplica un laminado fino de resist seco o resist húmedo en una hoja de aproximadamente 7 \mum a aproximadamente 100 \mum de grosor, preferiblemente de aproximadamente 25 \mum a aproximadamente 50 \mum de grosor. El resist se expone a contacto usando una máscara que tiene la configuración deseada y después se revela. Estas operaciones se realizan en gran parte de la misma forma que para la fabricación de una placa de circuitos impresos. La hoja se ataca después usando soluciones ácidas. Después de que la configuración ha sido atacada a través de la hoja, la hoja se coloca en un troquel que tiene una pluralidad de agujeros correspondientes a los agujeros 8 en la hoja. Se pone inicialmente encima de la hoja y el troquel un punzón que tiene una pluralidad de salientes correspondiente a los agujeros de la hoja y el troquel. En la fase inicial, las cuchillas 4 están en el mismo plano que el resto de la hoja 6. Los salientes en el punzón se introducen después en los agujeros, curvando así las cuchillas 4 hacia abajo de manera que estén en ángulo (por ejemplo, sustancialmente perpendiculares) al plano de la hoja. La estructura acabada proporciona cuchillas 4 con un agujero adyacente 8 para el paso de una sustancia a su través cuando se aplica el elemento 2 a la piel. Se muestran agujeros rectangulares 8 en las figuras, pero la invención abarca el uso de agujeros de cualquier forma incluyendo, aunque sin limitación, cuadrada, triangular, circular y elíptica. Las cuchillas 4 pueden estar configuradas con resist en ambos lados de la hoja 6 y después someterse a ataque simultáneamente desde ambos lados para lograr máxima resolución de la configuración para un grosor dado de la hoja y producir un borde en forma de cuchilla que no se puede lograr con los procesos convencionales de estampado y punzonado. Alternativamente, las cuchillas 4 se pueden configurar y atacar desde un lado solamente.

En otra realización del proceso de ataque por dos lados, la configuración de la serie de cuchillas de cualquiera de las realizaciones de la presente invención es atacada en la superficie superior de la hoja 6. Una segunda configuración equivalente al área delimitada por cada uno de los agujeros 8 (por ejemplo, rectangular) es atacada en la superficie inferior 48 de tal manera que cada una de las cuchillas en la configuración de la serie de cuchillas sea más fina que la hoja circundante 6. Como resultado, la hoja 6 forma una base fuerte y cuando el punzón deforma las cuchillas 4 hacia abajo, cada una de las cuchillas se deforma plásticamente para producir cuchillas que son más rectas y más auténticamente perpendiculares a la
hoja.

En una realización del proceso de ataque, se aplica 12,5 \mum de grosor de un resist seco (por ejemplo, "Dynachem FL" que se puede adquirir de Dynachem con sede en Tustin, CA) a uno o ambos lados de la hoja y expone de manera estándar. A continuación, se utiliza un agente de ataque pulverizado adecuado (por ejemplo, "Dynamil VRP 1 0/NM" que se puede adquirir de Western Tech. Assoc., con sede en Anaheim, CA) para pulverizar una mezcla de cloruro férrico y ácido clorhídrico sobre el resist y la hoja a 52ºC (125ºF) durante dos minutos. Para la extracción del resist se utiliza un agente de lavado cáustico estándar.

En otra realización del proceso de ataque, se aplica 7,5 \mum de grosor de un resist húmedo (por ejemplo, "Shipley 111S" que se puede adquirir de Shipley Corporation, con sede en Marlborough, MA) a aproximadamente 20ºC (70ºF) a uno o ambos lados de la hoja y expone de manera estándar. A continuación, se pulveriza un agente de ataque adecuado (por ejemplo, cloruro férrico) sobre el resist y la hoja a 49ºC (120ºF). Para la extracción del resist se utiliza un agente de lavado cáustico estándar.

En general, las cuchillas 4 están a un ángulo de aproximadamente 90º a la superficie 48 de la hoja 6 después de perforarse, pero pueden estar dispuestas a cualquier ángulo hacia adelante o hacia atrás de la posición perpendicular que facilitará la penetración y la unión al estrato córneo. En una realización, todas las cuchillas están alineadas a un ángulo entre aproximadamente 1º y aproximadamente 89º, preferiblemente de aproximadamente 10º a aproximadamente 60º, más preferiblemente de aproximadamente 20º a 45º para facilitar que el dispositivo deslice a lo largo y a la piel. Las cuchillas inclinadas tienen dos ventajas principales. En primer lugar, a la penetración de las cuchillas no se opone fuertemente la elasticidad de la piel porque las cuchillas se deslizan de forma generalmente horizontal a la piel en contraposición a la presión vertical en la piel. En segundo lugar, las cuchillas inclinadas sirven para fijar el dispositivo en la piel puesto que es menos probable que el movimiento de la piel desplace las cuchillas. Además, se puede usar otros elementos de fijación tal como púas, agujeros, etc, con las cuchillas inclinadas para mejorar más la fijación del dispositivo.

La hoja y las cuchillas se pueden hacer de materiales que tienen resistencia y manufacturabilidad suficientes para producir cuchillas, tal como, vidrios, cerámica, polímeros rígidos, metales y aleaciones metálicas. Los ejemplos de metales y aleaciones metálicas incluyen. Aunque sin limitación, acero inoxidable, hierro, acero, estaño, zinc, cobre, platino, aluminio, germanio, níquel, zirconio, titanio y aleaciones de titanio que consta de níquel, molibdeno y cromo, metales chapados con níquel, oro, rodio, iridio, titanio, platino, y análogos. Un ejemplo de vidrios incluye un vidrio desvitrificado tal como "PHOTOCERAM" que se puede obtener de Coming de Coming, NY. Los ejemplos de polímeros incluyen. aunque sin limitación, poliestireno, polimetilmetacrilato, polipropileno, polietileno, "BAKELITE", acetato de celulosa, etilcelulosa, copolímeros de estireno/acrilonitrilo, copolímeros de estireno/butadieno, copolímeros de acrilonitrilo/butadieno/ estireno (ABS), cloruro de polivinilo y polímeros de ácido acrílico incluyendo poliacrilatos y polimetacrilatos.

Las microcuchillas de la presente invención hacen un microcorte alargado fino (es decir, una hendidura) en la superficie de la piel porque las cuchillas tienen un grosor pequeño (con relación a su anchura y longitud) dando lugar a un área mínima en sección transversal de la cuchilla para las porciones de la cuchilla en la piel. La geometría de las microcuchillas 4 da lugar a mínimo volumen de las cuchillas en la piel con máxima área superficial de las cuchillas en la piel. Las ventajas de la presente invención incluyen, aunque sin limitación: (1) los primeros segmentos muy afilados en los bordes delanteros hacen más fácil la penetración en la piel; (2) la fina geometría de las cuchillas produce el área máxima de filtración de medicamento para una sección transversal dada de la cuchilla; (3) se produce mínimo daño del tejido porque se minimiza la cantidad de material de cuchilla en la piel y por lo tanto la carga por volumen; (4) los bordes delanteros inclinados (o formas puntiagudas equivalentes) minimizan más la cantidad de carga por volumen o el daño del tejido conservando al mismo tiempo una zona de filtración grande; (5) para una carga por volumen dada, cuanto más grande es el área superficial, más grande es la fuerza de retención por rozamiento en la piel; y (6) para una zona de filtración deseada dada, se necesitan menos cuchillas y por lo tanto la fuerza en cada punta es mayor, facilitando la penetración en la piel.

El número de cuchillas y agujeros de cualquiera de las realizaciones del dispositivo 2 es variable con respecto a la velocidad de flujo deseada, el agente que se muestrea o administra, el dispositivo de administración o muestreo usado (es decir, electrotransporte, pasivo, osmótico, activado por presión, etc), y otros factores como será evidente a las personas con conocimientos ordinarios en la técnica. En general, cuanto más grande es el número de cuchillas por unidad de área (es decir, la densidad de cuchillas), más distribuido es el flujo del agente a través de la piel porque hay un mayor número de recorridos de transporte de agente a través de la piel. En consecuencia, cuanto menor es el número de cuchillas por unidad de área, más concentrado es el flujo del agente a través de la piel porque hay menos recorridos. La presente invención tiene una densidad de cuchillas de al menos aproximadamente 10 cuchillas/cm^{2} y menos de aproximadamente 1000 cuchillas/cm^{2}, preferiblemente al menos aproximadamente 600 cuchillas/cm^{2}, más preferiblemente al menos aproximadamente 800 cuchillas/cm^{2}. De forma similar, el número de agujeros por unidad de área a través de los que pasa el agente, es al menos aproximadamente 10 agujeros/cm^{2} y menos de aproximadamente 1000 agujeros/cm^{2}. En una realización, la presente invención produce una zona de filtración de aproximadamente 0,005 a 0,05 cm^{2}/cm^{2} de superficie corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 cm^{2}/cm^{2} de superficie corporal.

Una realización de la presente invención se basa en la aplicación de una corriente eléctrica a través de la superficie corporal o "electrotransporte". Electrotransporte se refiere en general al paso de un agente beneficioso, por ejemplo, un medicamento o precursor de medicamento, a través de una superficie corporal tal como la piel, membranas mucosas, uñas, y análogos. El transporte del agente se induce o mejora por la aplicación de un potencial eléctrico, que da lugar a la aplicación de corriente eléctrica, que suministra o mejora la administración del agente o, para electrotransporte "inverso", muestrea o mejora el muestreo del agente. El electrotransporte de los agentes a o del cuerpo humano se puede obtener de varias formas. Un proceso de electrotransporte ampliamente utilizado, la iontoforesis, implica el transporte inducido eléctricamente de iones cargados. La electroósmosis, otro tipo de proceso de electrotransporte implicado en el transporte transdérmico de moléculas sin carga o con carga neutra (por ejemplo, el muestreo transdérmico de glucosa), implica el movimiento de un solvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroporación, otro tipo de electrotransporte, implica el paso de un agente a través de poros formados aplicando un pulso eléctrico, un pulso de alto voltaje, a una membrana. En muchos casos, se puede estar produciendo simultáneamente más de uno de estos procesos en diverso grado. Por consiguiente, el término "electrotransporte" recibe aquí su interpretación más amplia posible, de manera que incluya el transporte inducido eléctricamente o mejorado de al menos un agente cargado o no cargado, o sus mezclas, independientemente del (de los) mecanismo(s) específico(s) por los que el agente está siendo transportado realmente.

Quienes trabajan en este campo apreciarán que la presente invención se puede usar en unión con una amplia variedad de sistemas de electrotransporte, puesto que la invención no se limita de ninguna forma a este respecto. Para ejemplos de sistemas de administración de medicamentos por electrotransporte, se puede consultar las Patentes de Estados Unidos números 5.147.296 de Theeeuwes y otros, 5.080.646 de Theeeuwes y otros, 5.169.382 de Theeeuwes y otros, y 5.169.383 de Gyory y otros. Para ejemplos de dispositivos de electrotransporte "inverso", se puede consultar las Patentes de Estados Unidos números 5.279.543 de Glikfeld y otros, y 5.362.307 de Guy y otros.

Los dispositivos de electrotransporte utilizan en general al menos dos electrodos que están en contacto eléctrico con alguna porción de la piel, uñas, membranas mucosas, u otra superficie corporal. En el caso de administración transdérmica de agente, uno de los dos electrodos se denomina de ordinario el electrodo "donante" o "activo", y es aquel desde el que se administra agente al cuerpo. En el caso de muestreo transdérmico de agente, uno de los dos electrodos se denomina el electrodo "receptor", y es aquel en el que el agente (por ejemplo, analito corporal) se recoge después de extraerse del cuerpo. El segundo electrodo se denomina típicamente el "contraelectrodo" o electrodo de "retorno", y sirve para cerrar el circuito eléctrico a través del cuerpo. Por ejemplo, cuando el agente a administrar es un catión, es decir, un ion cargado positivamente, el ánodo es el electrodo activo o donante, mientras que el cátodo sirve para completar el circuito. Alternativamente, si un agente es un anión, es decir, un ion con carga negativa, el cátodo es el electrodo donante. Cuando el agente a muestrear es un catión, el cátodo es el electrodo receptor mientras que el ánodo sirve para completar el circuito. Cuando el agente a muestrear es un anión, el ánodo resulta el electrodo receptor mientras que el cátodo sirve para completar el circuito. Cuando el agente a muestrear no tiene carga neta (por ejemplo, glucosa), el ánodo o el cátodo, o ambos electrodos, pueden servir como el electrodo receptor. El ánodo y el cátodo pueden ser electrodos donantes si se suministran simultáneamente agentes aniónicos y catiónicos. Los sistemas de administración por electrotransporte requieren en general al menos un depósito o fuente del agente a administrar al cuerpo. Los sistemas de muestreo por electrotransporte requieren igualmente al menos un depósito en el que recoger el agente muestreado. Los ejemplos de tales depósitos incluyen una bolsa o cavidad como se describe en la Patente de Estados Unidos número 4.250.878 de Jacobsen, una esponja o almohadilla porosa como se describe en la Patente de Estados Unidos número 4.141.359 de Jacobsen y otros, y un cuerpo de gel preformado como se describe en la Patente de Estados Unidos número 4.383.529 de Webster, entre otros. Tales depósitos están conectados eléctricamente a, y colocados entre, el ánodo o el cátodo y la superficie corporal, por ejemplo para proporcionar una fuente fija o renovable de uno o varios medicamentos en el caso de administración de agente. Además, los sistemas de administración por electrotransporte también tienen típicamente una fuente de corriente eléctrica, por ejemplo, una o varias baterías, y un controlador eléctrico diseñado para regular la temporización, amplitud y/o frecuencia de la corriente eléctrica aplicada, y por lo tanto regular el tiempo y la velocidad de administración/muestreo de agente. Este componente de fuente de alimentación está conectado eléctricamente a los dos electrodos. Los componentes opcionales del dispositivo de electrotransporte incluyen un contradepósito, recubrimientos adhesivos, capas separadoras aislantes, y membranas de control de velocidad.

Las figuras 8 y 9 ilustran un dispositivo representativo de administración/muestreo por electrotransporte 10 que se puede usar en unión con la presente invención. El dispositivo 10 incluye una carcasa superior 16, un conjunto de placa de circuitos 18, una carcasa inferior 20, electrodo de ánodo 22, electrodo de cátodo 24, depósito de ánodo 26, depósito de cátodo 28 y adhesivo compatible con la piel 30. La carcasa superior 16 tiene alas laterales 9 que contribuyen a mantener el dispositivo 10 en la piel del paciente. El conjunto de placa de circuitos impresos 18 incluye un circuito integrado 19 acoplado a componentes discretos 40 y una batería 32. El conjunto de placa de circuitos 18 está unido a una carcasa 16 por postes (no representados en la figura 8) que pasan a través de agujeros 13a y 13b, calentándose/fundiéndose los extremos de los postes para piquetear el conjunto de placa de circuitos 18 a la carcasa 16. La carcasa inferior 20 está unida a la carcasa superior 16 por medio de la capa adhesiva 30, adhiriéndose la superficie superior 34 de la capa adhesiva 30 a la carcasa inferior 20 y la carcasa superior 16 incluyendo las superficies inferiores de las alas 9. En el lado inferior del conjunto de placa de circuitos 18 se muestra (parcialmente) una pila de botón 32. También se pueden emplear otros tipos de baterías para alimentar el dispositivo 10 dependiendo de la necesidad.

El dispositivo 10 se compone en general de batería 32, circuitería electrónica 19, 40, electrodos 22, 24, depósito de medicamento/receptor 26, contradepósito 28, y elemento 2, todos los cuales se integran en una unidad autónoma. Las salidas (no representadas en la figura 8) del conjunto de placa de circuitos 18 hacen contacto eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de agujeros 23, 23' en las depresiones 25, 25' formadas en la carcasa inferior 20 por medio de tiras adhesivas conductoras eléctricas 42, 42'. A su vez, los electrodos 22 y 24 están en contacto mecánico y eléctrico directo con los lados superiores 44', 44 de los depósitos de medicamento 26 y 28. El lado inferior 46 del depósito de medicamento 28 contacta la piel del paciente a través del agujero 29 en la capa adhesiva 30 (figura 9). El lado inferior 46' del depósito de medicamento 26 contacta la piel del paciente a través de la pluralidad de agujeros 8 en el elemento 2. La formulación de depósito 26 es preferiblemente un gel viscoso que llena los agujeros 8 de tal manera que el depósito 26 esté en contacto directo con la piel cuando las cuchillas han penetrado en el estrato córneo. El contacto entre el depósito y la piel proporciona un recorrido para el agente a transportar. Si el depósito 26 no está inicialmente en contacto directo con la piel, acumula típicamente sudor en la zona confinada y proporciona un recorrido de transmisión de agente entre el depósito 26 y la piel.

El dispositivo 10 tiene opcionalmente una característica que permite al paciente autoadministrarse una dosis de medicamento, o automuestrear un electrolito corporal, por electrotransporte. A la pulsación del interruptor de botón pulsador 12, la circuitería electrónica en el conjunto de placa de circuitos 18 suministra una corriente CC predeterminada al electrodo/depósitos 22, 26 y 24, 28 durante un intervalo de administración de longitud predeterminada. El interruptor de botón pulsador 12 está situado convenientemente en el lado superior del dispositivo 10 y se acciona fácilmente a través de la ropa. Se usa preferiblemente una doble pulsación del interruptor de botón pulsador 12 dentro de un período de tiempo breve, por ejemplo, tres segundos, para activar el dispositivo, minimizando por ello la probabilidad de accionamiento inadvertido del dispositivo 10. Preferiblemente, el dispositivo transmite al usuario una confirmación visual y/o audible del inicio de la operación por medio del LED 14 que se ilumina y/o una señal sonora audible de, por ejemplo, un "zumbador". El agente se administra/muestrea a través de la piel del paciente, por ejemplo, en el brazo, por electrotransporte durante el intervalo de administración predeterminado. El electrodo anódico 22 se compone preferiblemente de plata, y el electrodo catódico 24 se compone preferiblemente de cloruro de plata. Ambos depósitos 26 y 28 se componen preferiblemente de materiales de gel poliméricos. Los electrodos 22, 24 y depósitos 26, 28 se retienen por la carcasa inferior 20.

En el caso de administración de agente terapéutico (es decir, medicamento), se contiene una solución medicamentosa líquida o suspensión en al menos uno de los depósitos 26 y 28. Se puede usar concentraciones de medicamento del orden de aproximadamente 1 x 10^{-4} M a 1,0 M o más, prefiriéndose concentraciones de medicamento en la porción inferior del rango.

El interruptor de botón pulsador 12, la circuitería electrónica en el conjunto de placa de circuitos 18 y la batería 32 están "sellados" con adhesivo entre la carcasa superior 16 y la carcasa inferior 20. La carcasa superior 16 se compone preferiblemente de caucho u otro material elastomérico, por ejemplo, etileno acetato de vinilo moldeable por inyección. La carcasa inferior 20 se compone preferiblemente de una hoja de material plástico o elastomérico (por ejemplo, polietileno) que se puede moldear fácilmente para formar depresiones 25, 25' y cortar para formar agujeros 23, 23'. El dispositivo montado 10 es preferiblemente resistente al agua (es decir, a prueba de salpicaduras) y es muy preferiblemente impermeable al agua. El sistema tiene un perfil bajo que se conforma fácilmente al cuerpo, permitiendo por ello libertad de movimiento a, y alrededor de, el lugar de uso. Los depósitos 26 y 28 están situados en el lado del dispositivo 10 en contacto con la piel y están separados suficientemente para evitar el cortocircuito eléctrico accidental durante la manipulación normal y el uso.

El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del cuerpo del paciente (por ejemplo, la piel) por medio de una capa adhesiva 30 (que tiene un lado adhesivo superior 34 y un lado de adhesivo en contacto con el cuerpo 36). El lado adhesivo 36 cubre todo el lado inferior del dispositivo 10 a excepción de donde están situados el elemento 2 y el depósito 28. El lado adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas que garantizan que el dispositivo 10 permanezca en posición en el cuerpo durante la actividad normal del usuario, y permite, no obstante, la extracción razonable después del período predeterminado de uso (por ejemplo, 24 horas). El lado adhesivo superior 34 se adhiere a la carcasa inferior 20 y retiene los electrodos y depósitos dentro de la depresión de la carcasa 25, 25' y también retiene el elemento 2 en la carcasa inferior 20 y la carcasa inferior 20 a la carcasa superior 16.

En una realización del dispositivo de administración de medicamento o muestreo hay un recubrimiento de desprendimiento (no representado) en el dispositivo 10 para mantener la integridad del dispositivo cuando no se usa. En la práctica, el recubrimiento de desprendimiento se quita del dispositivo antes de aplicar el dispositivo a la piel.

En otras realizaciones de la presente invención, se utilizan dispositivos de administración transdérmica pasiva o muestreo con el elemento 2. En una realización el dispositivo de administración transdérmica pasiva incluye un depósito conteniendo agente. El depósito tiene preferiblemente forma de una matriz conteniendo el agente dispersado. El depósito está intercalado entre una capa de soporte, que es preferiblemente impermeable al agente, y una membrana de control de velocidad. El depósito se hace de un material, tal como un polímero cauchotoso, que es suficientemente viscoso para mantener su forma. Si se utiliza un material de viscosidad más baja para el depósito, tal como un gel acuoso, la capa de soporte y la membrana de control de velocidad estarían selladas conjuntamente alrededor de su periferia para evitar el escape. En una configuración de muestreo, el depósito no contendría inicialmente el agente. Debajo de la membrana está situado el elemento de serie de microcuchillas 2. El dispositivo se adhiere a una superficie corporal por medio de una capa adhesiva de contacto alrededor de la periferia del elemento 2. La capa adhesiva puede contener opcionalmente agente. Normalmente se dispone un recubrimiento de desprendimiento desprendible (no representado) a lo largo de la superficie expuesta de la capa adhesiva y se quita antes de la aplicación del dispositivo a la superficie corporal.

Alternativamente, un dispositivo terapéutico transdérmico según otra realización de la presente invención se puede unir a una superficie corporal por medio de un recubrimiento adhesivo flexible. En esta realización, el dispositivo consta de un depósito conteniendo agente (para una configuración de administración) que tiene preferiblemente forma de una matriz conteniendo el agente dispersado. En una configuración de muestreo, el depósito no contendría inicialmente el agente. Se ha dispuesto una capa de refuerzo impermeable junto a una superficie del depósito. El recubrimiento adhesivo mantiene el dispositivo en la superficie corporal. El recubrimiento adhesivo se puede fabricar junto con, o disponer por separado de, los elementos restantes del dispositivo. Con algunas formulaciones, el recubrimiento adhesivo puede ser preferible al adhesivo de contacto descrito previamente. Esto es cierto, por ejemplo, donde el depósito de agente contiene un material (tal como, por ejemplo, un surfactante aceitoso mejorador de la permeación) que afecta adversamente a las propiedades adhesivas de la capa adhesiva de contacto. La capa de refuerzo impermeable es preferiblemente ligeramente más grande que el depósito, y de esta manera evita que los agentes en el depósito interactúen adversamente con el adhesivo en el recubrimiento. Opcionalmente, se puede disponer una membrana de control de velocidad (no representada) en el lado de la piel/mucosa del depósito. También se dispone un recubrimiento de desprendimiento desprendible (no representado) con del dispositivo y se quita justo antes de la aplicación del dispositivo a la superficie corporal.

La formulación para los dispositivos transdérmicos pasivos puede ser de base acuosa o no acuosa. La formulación está diseñada para administrar el medicamento a los flujos necesarios. Las formulaciones acuosas incluyen típicamente agua y aproximadamente de 1 a 2 por ciento en peso de un polímero hidrófilo como un agente gelificante, tal como hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa. Los geles no acuosos típicos se componen de fluido de silicona o aceite mineral. Los geles a base de aceite mineral también contienen típicamente de 1 a 2 por ciento en peso de un agente gelificante tal como dióxido de silicio coloidal.

La matriz de depósito deberá ser compatible con el agente administrado, los excipientes (por ejemplo, mejoradores de flujo, agentes de prevención de irrigación) y/o cualquier vehículo para él. Al utilizar un sistema de base acuosa, la matriz de depósito es preferiblemente un polímero hidrófilo, por ejemplo, un hidrogel. Al utilizar un sistema de base no acuosa, la matriz de depósito se compone preferiblemente de un polímero hidrófobo. Las matrices poliméricas adecuadas son conocidas en la técnica de la administración transdérmica de medicamentos.

La forma preferida en la que un agente se administra o muestrea, determina en general el tipo de sistema de administración o muestreo a usar, y viceversa. Es decir, la selección de un sistema "pasivo" que suministra o muestrea el agente por difusión o un sistema eléctrico que suministra o muestrea el agente por electrotransporte, se determinará en su mayor parte por la forma del agente. Por ejemplo, con sistemas de distribución pasiva, se ha reconocido en general que el agente se administra preferiblemente en su forma base o ácido libre, en vez de en forma de una sal soluble en agua. Por otra parte, con dispositivos de administración por electrotransporte, se ha reconocido que los medicamentos deberán estar preferiblemente ionizados y la sal medicamento sería soluble en agua. Para el caso de piel perforada, hay flujo pasivo sustancial mediante las microhendiduras creadas por las microcuchillas que perforan el estrato córneo. Para sistemas osmóticos y movidos por presión que administran o muestran medicamentos por flujo conectivo realizado por un solvente, el medicamento tiene preferiblemente suficiente solubilidad en el vehículo solvente. Los que trabajan en este campo apreciarán que la presente invención se puede usar en unión con una amplia variedad de sistemas osmóticos de administración o muestreo, dado que la invención no se limita a un dispositivo concreto a este respecto. Se describen dispositivos osmóticos, por ejemplo en las Patentes de Estados Unidos números 4.340.480 de Eckenhoff, 4.655.766 de Theeeuwes y otros, y 4.753.651 de Eckenhoff.

Esta invención tiene utilidad en conexión con la administración de medicamentos dentro de cualquiera de la clase amplia de medicamentos normalmente administrados mediante superficies corporales y membranas, incluyendo la piel. En general, esto incluye medicamentos en todas las principales áreas terapéuticas.

La presente invención tiene especial utilidad en la administración de péptidos, polipéptidos, proteínas, medicamentos nucleotídicos y otras especies mediante superficies corporales como la piel. Estas sustancias tienen típicamente un peso molecular de al menos aproximadamente 300 Daltons, y tienen más típicamente un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 40.000 Daltons. Los ejemplos específicos de péptidos y proteínas en esta banda de tamaño incluyen, sin limitación, LHRH, análogos de LHRH tal como goserrelina, buserrelina, gonadorrelina, nafarrelina y leuprólido, GHRH, GHRF, insulina, insulotropina, calcitonina, octreótido, endorfina, TRH, NT-36 (nombre químico: N = [[(s)-4-oxo-2-azetidinil] carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), lipresina, hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, acetato de desmopresina, etc), luteoides del folículo, \alphaANF, factores de crecimiento tal como factor de liberación del factor de crecimiento (GFRF), \betaMSH, GH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparraginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaquetas), glucagón, HCG, hirulog, hialuronidasa, interferon, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador plasminogénico tisular, uroquinasa, vasopresina, desmopresina, análogos de ACTH, ANP, inhibidores de aclaramiento de ANP, antagonistas de angiotensina II, agonistas de la hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSIs, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos FAB, supresores peptídicos IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores estimulantes de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la hormona paratiroidea, antagonistas de la prostaglandina, pentigetido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosín alfa 1, trombolíticos, TNF, vacunas, análogos de antagonista de vasopresina, antitripsina alfa 1 (recombinante), y TGF-beta.

Como se ha mencionado anteriormente, el elemento 2 de la presente invención también se puede utilizar con dispositivos de muestreo conocidos incluyendo, aunque sin limitación, iontoforesis inversa, osmosis, difusión pasiva, fonoforesis, y aspiración (es decir, presión negativa). Los dispositivos de muestreo osmótico se pueden usar para muestrear alguno de varios agentes a través de una superficie corporal incluyendo, aunque sin limitación, glucosa, electrolito corporal, alcohol, gases de la sangre, medicamentos lícitos y sustancias ilícitas tal como drogas de abuso. En otra realización, un dispositivo de muestreo osmótico está unido a una superficie corporal por medio de un recubrimiento adhesivo flexible. El dispositivo de muestreo osmótico consta de una capa de sal situada entre una membrana semipermeable u osmótica y un elemento opcional detector de agente. El elemento opcional detector de agente puede ser cualquiera de varios sensores e indicadores químicamente reactivos, por ejemplo las tiras de prueba de indicación de color asociadas con comprobación de glucosa. El recubrimiento adhesivo puede tener un corte o ventana transparente en el área de los indicadores de manera que los indicadores se puedan ver fácilmente. En una realización alternativa, el elemento detector de agente se puede colocar entre el dispositivo de muestreo osmótico y la capa de sal.

Aunque la invención se ha descrito en unión con sus realizaciones específicas preferidas, se ha de entender que la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la invención serán evidentes a los expertos en la materia a la que pertenece la invención.

Claims (16)

1. Un dispositivo (2) para perforar el estrato córneo de una superficie corporal para formar recorridos a través de los que se puede introducir o extraer un agente, incluyendo una hoja (6) que tiene al menos un agujero (8) a su través, una pluralidad de microcuchillas (4) que se extienden hacia abajo de la hoja, teniendo cada una de las microcuchillas (4) una base donde cada microcuchilla (4) está unida a la hoja (6), teniendo cada microcuchilla (4) un grosor que es inferior a su anchura en la base, teniendo al menos una porción de la pluralidad de microcuchillas (4) un primer segmento inclinado (11, 11') situado distalmente en la microcuchilla (4) con un primer ángulo (\alpha) con relación a un eje (15) a lo largo de la longitud de la microcuchilla (4), y contiguo con el primer segmento inclinado (11, 11'), un segundo segmento inclinado (13, 13') que tiene un ángulo (\beta) con relación al eje (15) mayor que el primer ángulo (\alpha), caracterizado porque la anchura es menor que la longitud de las microcuchillas.

2. El dispositivo (2) de la reivindicación 1, donde las microcuchillas (4) tienen una longitud de menos de 0,5 mm y una anchura y grosor que es incluso menor.

3. El dispositivo (2) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el primer ángulo (\alpha) es del orden de aproximadamente 1º a 25º y el ángulo (\beta) del segundo segmento inclinado (13, 13') es del orden de aproximadamente 26º a 80º.

4. El dispositivo (2) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el primer ángulo (\alpha) es de aproximadamente 15º y el ángulo (\beta) del segundo segmento inclinado (13, 13') es de aproximadamente 30º.

5. El dispositivo (2) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el primerángulo (\alpha) es de aproximadamente 15º y el ángulo (\beta) del segundo segmento inclinado (13, 13') es de aproximadamente 35º.

6. El dispositivo (2) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, incluyendo además un tercer segmento inclinado (21) contiguo con el segundo segmento inclinado (13, 13') y que tiene un ángulo (\gamma) con relación al eje (15) mayor que el ángulo (\beta) del segundo segmento inclinado (13, 13').

7. El dispositivo (2) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, incluyendo además una pluralidad de segmentos inclinados contiguos (11, 11', 13, 13', 21), donde cada uno de los segmentos inclinados siguientes que progresa de forma próxima a lo largo de la microcuchilla (4) del segundo segmento inclinado (13, 13') tiene un ángulo (\gamma) con relación al eje (15) mayor que el ángulo (\beta) del segmento inclinado precedente (13, 13').

8. El dispositivo de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde los segmentos inclinados primero y segundo (11, 13) son parte de una punta de microcuchilla en forma de arco.

9. El dispositivo (2) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, incluyendo además un dispositivo de administración de agente terapéutico (10) conectado al dispositivo perforador (2) y colocado para administrar un agente terapéutico a través del agujero (8) a la superficie corporal.

10. El dispositivo (2) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, incluyendo además un dispositivo de muestreo (10) conectado al dispositivo perforador (2) y colocado para tomar muestras de una sustancia de la superficie corporal a través del agujero.

11. El dispositivo (2) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde las microcuchillas (4) están situadas a lo largo de una periferia de uno o varios agujeros (8).

12. El dispositivo (2) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde al menos una porción de la pluralidad de microcuchillas (4) tiene primeros segmentos inclinados (11, 11') situados distalmente en cada lado del eje (15) a lo largo de la longitud de la microcuchilla (4), teniendo cada uno de los primeros segmentos (11, 11') un primer ángulo (\alpha) con relación al eje (15), y contiguo con los primeros segmentos (11, 11'), segundos segmentos (13, 13') en cada lado del eje (15) teniendo cada uno un ángulo (\beta) con relación al eje (15) mayor que el primer ángulo (\alpha).

13. El dispositivo (2) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la hoja (6) y las microcuchillas (4) se componen de metal.

14. El dispositivo (2) de la reivindicación 13, donde el metal es acero inoxidable o titanio.

15. El dispositivo (2) de la reivindicación 12, donde el primer ángulo (\alpha) de cada uno de los primeros segmentos (11, 11') no son ángulos iguales.

16. El dispositivo (2) de la reivindicación 12, donde el ángulo (\beta) de los segundos segmentos (13, 13') no son ángulos iguales.