CN1842355A - 用于皮内细胞植入的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在头皮中植入毛囊诱导细胞的装置和方法。通过使用组织培养方法从自体供者细胞产生毛囊细胞。将细胞置于微突出物阵列上以利用角度、密度和深度的预定参数植入在头皮内。

Description

用于皮内细胞植入的装置和方法

发明领域

本发明涉及向患者的组织施用和植入存活细胞。更具体地，本发明涉及细胞植入系统，其用于使用皮肤穿刺性微突出物经皮递送存活细胞通过围绕有机体的体被的一个或多个细胞层，所述微突出物优选适于保持细胞。

发明背景

由于年龄或者疾病脱发(秃顶)是常见的事件。已经尝试了多种纠正该问题的方法。已经利用了诸如假发、子假发、织发(weaves)和甚至头发喷雾的方法。这些方法试图通过化妆隐藏或者掩盖脱发而不是中止或者逆转导致脱发自身的生理变化来解决该问题。

试图纠正或者逆转脱发的现有技术已经利用了药物。一个值得注意的实例是米诺地尔(Regaine)，其通常局部应用于头皮。非那雄胺(Propecia)是另一种旨在纠正脱发的药物。它用作经口递送的全身性药物。这些药物方法已经经证明它们逆转脱发的功效是易变的，并且对于很大百分比的患者无效。

与药物方法相比，毛囊植入已经提供了巨大的成功。此类方法需要从含有存活毛囊的头皮区域手术除去毛囊或者毛囊簇并将它们植入到头皮的具有持续脱发的其他区域的自体过程。

早期方法需要植入相当大簇的毛细胞。该限制产生了对所得毛发生长的非常不自然的外观。已经开发了更高级的手术技术，允许植入越来越小的簇，从而提高了所得新毛发生长的审美质量。

然而，这些现有技术具有某些限制。主要是，植入现有的毛囊不增加存活毛囊数，而仅仅是将它们重新定位。如果用已经具有持续大量脱发的患者起始植入，那么将没有足够数目的毛囊来完全恢复整个头皮。此外，所植入的毛囊的寿命不确定。而且，没有纠正脱发的生理基础。因此，毛囊将相继死亡的速率不会由于该植入而改变。从而，如果患者的状况将内在地导致完全秃顶，那么该植入方法将不改变该发展。所植入的毛囊在新位置会遵循正常的衰退过程。

植入方法的另一缺点是该方法需要高水平技能。它们需要由受过训练的医生在无菌条件下进行并且通常需要多次植入。

为了克服这些限制，已经试图增加存活毛囊的数目。例如，已经公布许多专利，它们处理毛发祖细胞的组织培养生长和将这些细胞大规模手术置入皮肤中。在Oliver的美国专利No.4,919,664中，公开了将经培养的真皮乳头细胞置入真皮中从而细胞与表皮细胞接触，将导致形成具有完整功能的毛囊。这些细胞启动周围细胞的分化，从而形成毛囊。在所参考的方法中，在皮肤中产生1到3毫米长的狭长切口并且其深度大于表皮的完全深度。以含有1000到1,000,000个细胞的0.5微升到50微升的体积导入细胞。

在另一实例中，Barrows的WO 02/060039描述了一种方法，其中从供者毛囊解剖真皮乳头—毛囊的一种形态成分，然后将其在组织培养基中生长。在该方法中，将透明质酸盐-明胶基质填装在含有0.0035英寸直径的线的针中。针/线组合用于从真皮乳头组织培养瓶刮除融合细胞。将针/线和贴壁细胞置于培养基中并允许细胞生长约1周。然后在头皮中希望毛发生长的位置产生小blep。通过向头皮注射透明质酸钠溶液产生blep。用刀对该blep打孔并将线和贴壁细胞插入blep中。除去针然后除去线，剩下细胞位于头皮内。

这些参考文献表明可能培养存活毛囊-诱导细胞然后将它们接种在患者的头皮中。然而，这些现有技术方法需要冗长的操作和高水平技能，使得它们作为脱发的治疗相对不实用。

从而，仍然需要脱发治疗，其提供高比例的真发恢复，比常规毛发植入技术需要较少技能，增加可利用的和存活毛囊的总数并且快速治疗头皮的大部分。

因此，本发明的一个目的是提供通过使用微突出物阵列经皮递送毛囊治疗脱发的方法。

发明概述

根据上面的目的和将要提及并且在下面变得明显的目的，本发明包含用于植入患者中毛囊的经皮递送系统，其使用具有许多角质层穿刺性微突出物的微突出物阵列和诱导细胞沉积在至少一个微突出物上的毛囊制剂。

优选地，将阵列的微突出物构造层保持所述制剂。在一个实施方案中，腔是对称和凹的。该腔还包含贮留屏障，其结构可以在插入时保持溶剂并且从组织取出微突出物时允许释放所述制剂。此外，该腔可以位于微突出物的宽表面上或者窄边上。

在一些实施方案中，微突出物还具有压力导管，其构造成将压力传达到腔中以促进制剂的移出。

在本发明的另一方面，微突出物具有结构为产生所希望的伤口路径的绝对定向。例如，绝对定向可以为微突出物相对于片层的角度，例如，约45到90度。绝对定向构造成导致所希望的毛囊定向。

在本发明的一个实施方案中，将制剂选择性应用于微突出物的特定部分。例如，除了在腔上，微突出物还可以具有疏水涂层，从而仅在腔中保持水性制剂。

在另一实施方案中，在微突出物上冷冻制剂以帮助在插入期间保持该制剂。可以在微突出物一旦穿过角质层就允许制剂解冻以递送毛囊-诱导细胞。

在另一实施方案中，将可生物侵蚀的聚合物应用于微突出物并在聚合物中引入该制剂。将阵列保留在组织中直到聚合物侵蚀以递送毛囊-诱导细胞。

优选地，本发明的装置和方法针对所培养的自体真皮乳头细胞的植入。备选地，也可以使用同种异体细胞或者异种细胞。

本发明的方法通常包括如下步骤：提供具有多个角质层穿刺性微突出物的微突出物阵列和沉积在至少一个微突出物上的毛囊诱导细胞的制剂，将微突出物阵列应用于患者从而毛囊诱导细胞的微突出物制剂到达角质层下的组织。优选地，该方法包括保持大部分制剂在微突出物上并且到取出微突出物时释放制剂。

在本发明的实施方案中，该方法还包括选择微突出物的绝对定向和相对定向以产生所希望的伤口路径。优选地，毛囊定向受到产生所希望的伤口路径的影响。

本发明的方法还包括通过用微突出物阵列经皮植入毛囊诱导细胞在患者身上生长毛发。

本发明的再一个方法是通过提供微突出物阵列和将毛囊诱导细胞的制剂沉积在微突出物阵列上形成脱发治疗装置。

在本发明的一个方面，除了非疏水腔，至少一个微突出物具有疏水材料，从而当将制剂应用于微突出物时，制剂仅保持在非疏水腔上。

在本发明的另一方面，制剂冷冻在微突出物阵列上。备选地，制剂可以包括在应用于阵列的至少一个微突出物的生物侵蚀聚合物中。

附图简述

图1是本发明的一个实施方案的一部分的透视图，显示了微突出物阵列，其在一些微突出物上具有腔，其将保持存活成分的制剂、悬浮液或者包衣；

图1B是一个微突出物的剖视图，显示了用于保持毛囊诱导细胞的制剂的腔的一个实施方案。

图2A是一个微突出物的透视图，显示了微突出物上用于含有存活成分的悬浮液的两个腔的备选实施方案；

图2B是图2A中所示微突出物的剖视图；

图3是一个微突出物的透视图，该微突出物含有另一实施方案：位于该微突出物的边上的腔和任选的压力导管用于使得可以将悬浮液释放到周围组织中；和

图4是类似于图3所示但是包括额外的保持口袋的一个微突出物的透视图。

发明详述

详细描述本发明前，可以理解本发明不限于具体例证的材料、方法或结构，因为它们当然可以改变。从而，尽管在本发明的实践中可以使用类似或等价于本文描述的材料和方法的许多材料和方法，但是在本文描述优选的材料和方法。

还理解本文所用的术语仅用于描述本发明的具体实施方案并且无意于限制。

除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域中普通技术人员通常理解的相同的含义。

此外，本文引用的所有出版物、专利和专利申请，不管在上文或下文，都完整引用作为参考。

最后，如本说明书和所附权利要求中所用的，除非内容清楚地指出其它意思，单数形式“一个”、“一种”和“这个(种)”包括复数参考。从而，例如，对“一个微突出物”的参考包括两个或更多此类微突出物等等。

定义

本文所用术语“微突出物”指穿刺元件，其适于通过角质层穿刺或者切割到活动物，尤其哺乳动物，更尤其人的皮肤下面的表皮层，或者表皮和真皮层。在本发明一个实施方案中，微突出物具有小于1000μm的突出物长度。在另一实施方案中，微突出物具有小于500μm，优选小于250μm的突出物长度。微突出物通常具有约5到50μm的宽度和厚度。微突出物也可具有约75到500μm的宽度。微突出物可以形成不同的形状，如针、中空针、刀片、大头针、穿孔器和它们的组合。同样，术语“微突出物”、“微凸起物”、“微刀片”和“微针”可以在全文互换使用。

本文所用术语“递送构件”、“微突出物阵列”和“微突出物构件”通常意味着在阵列上排列的用于穿刺角质层的许多微突出物。可以通过从薄片蚀刻或者冲压许多微突出物并将微突出物折叠或者弯曲出薄片平面外形成图1中所示并且在Trautman等人的美国专利No.6,083,196中所述的结构可以形成阵列，将所述专利完整引用作为参考。对薄片或者构件的区域的参考和对薄片或构件的每个区域的某种性质的参考指该薄片的外周或边缘包围的区域。

还可以以其他公知的方式形成微突出物阵列，所述方法为例如Zuck的美国专利No.6,050,988中公开的形成一个或多个带，其沿着每一条带的边具有微突出物。可以用于本发明的其他微突出物构件包括，但不限于，美国专利No.6,083,196、6,050,988、6,091,975、5,879,326和5,983,136中公开的构件，将所述专利完整并入本文作为参考。

本发明依赖于使用组织培养技术生长从患者收获的真皮乳头细胞。备选地，可以使用从同种异体或者经操控的异种物种得到的细胞。然后通过使用微突出物阵列将这些细胞植入到相同患者的头皮中。植入细胞使得与表皮接触。这导致形成完整功能的毛囊。该技术的一个关键优点是它提供了患者可以利用的毛囊数的增加，只要有足够存活毛囊仍然保持在可以收获所述毛囊并用于启动组织培养过程的头皮上。

当微突出物穿刺生物的外体被如角质层并且该微突出物将细胞沉积在该个体的体被内或者下面的适当位置时，就完成的培养细胞的递送。特别地，本发明涉及将在头皮的预定位置植入毛囊诱导细胞以导致毛囊发育和随后新毛发生长的装置和方法。

从而，本发明的一个方面是微突出物的小阵列的用途。将微突出物设计成保持和保留已经通过组织培养技术生长的毛囊祖细胞。该阵列在微突出物上装载祖细胞然后应用于头皮。微突出物穿刺头皮并沉积细胞。该阵列含有适当长度、定向和间隔的微突出物以便按照头皮表面上的间隔实现细胞的适当放置，头皮的表皮中细胞沉积的深度和所得毛囊的可能定向。

微突出物阵列提供了本发明实践中的许多优点。可以产生具有不同长度的微突出物以控制穿刺，每个区域具有不同密度的微突出物以控制所递送的毛囊诱导细胞的数目和具有不同角度的微突出物以控制微突出物进入头皮的角度以控制所得毛纤维与头皮形成的角度。如本领域技术人员将明白的，进入角度在得到自然外观的头发式样中是关键因素。

通常，本发明的一方面包含微突出物阵列、和板或者薄片，从该板或片延伸出一系列微突出物，它们通常与该板形成45到90度角度。优选地，每个微突出物的长度可以在物理上为100到600微米。该板通常由金属，优选钛制造，总面积多达10cm²。微突出物的浓度可以为10到1,000个微突出物/cm²。在这些物理限制内，为了提供植入方案以适应具体患者的需要，可以改变所有上面的参数。

现在参考图1A，阐明了本发明使用的微突出物阵列5的一个实施方案。图1A显示了微突出物阵列5的一部分，其具有许多微突出物10，其结构可以刺穿或者切割生物表面，如角质层。在该实施方案中，通过从薄金属片12蚀刻或冲压许多微突出物10形成微突出物。如所示，微突出物10从薄片12以几乎90度角度弯曲出该薄片的平面，部分形成开口14。薄片12可以整合到递送贴剂，包括薄片12的衬背(未显示)并且可以还包括将贴剂粘附到皮肤的粘合剂。

优选金属如不锈钢和钛。在Trautman等人，美国专利6,083,196；Zuck，美国专利6,050,988；和Daddona等人，美国专利6,091,975中公开了金属微突出物构件，将所述专利完整并入本文用作参考。本发明可以使用的其他微突出物通过使用硅片蚀刻技术蚀刻硅或者通过使用蚀刻的微模模塑形成。在Godshall等人，美国专利5,879,326中公开了硅和塑料微突出物构件，将所述专利完整并入本文用作参考。

还如图1A中所示的是位于微突出物10的一个或多个宽表面15a之一上的一个或多个腔16。将这些和其他腔设计成容纳液体或者冷冻的毛囊诱导细胞的悬浮液。毛囊诱导细胞还可以包含在生物可侵蚀的聚合物内，该聚合物沉积在腔内。

图1B是微突出物10之一的剖视图。腔16在图1A和1B中显示为圆形，但是任意数目的其他形状也是可能的，它们的一些在下文公开。

图2A阐明了单个微突出物10。微突出物10因为它必须能够穿刺生物表面，通常具有平的刀片样形状，具有宽表面15a和窄边15b。显示腔16沿着微突出物10的宽表面15a之一定位。腔16可以是如图1A和1B中所示的对称的凹腔。然而，如图2A和2B中所示，腔16还可以是非对称的并且具有贮留屏障18。

优选地，腔16的构造使得当微突出物阵列5插入头皮时，腔16中所含制剂被基本上捕获和/或捕捉在贮留屏障18之后。这帮助在插入期间防止制剂移出。此外，腔16的导边优选稍微倾斜，从而从头皮取出微突出物阵列5允许制剂容易地从腔16滑出。从而，制剂在头皮组织的微突出物阵列5插入后腔16所位于的深度沉积。

窄边15b还可以是腔的位置，如腔24。腔24可以具有，但不限于，如图1A和1B中所示的相同对称结构，但是还可以具有图2A和2B中所示的腔16的结构，或者图3和4中所示的结构。

图3显示了位于导边15c上的腔16。位于该位置的腔的优点是插入过程倾向于迫使位于腔16内的制剂或悬浮液向下进入腔内。

可以包括任选的压力导管17以允许沿着导管施加压力来帮助制剂或悬浮液在组织内的沉积。优选地，压力导管17可以用于向一个或多个微突出物传导液压或者气压。微突出物阵列5插入到生物表面中后，短暂应用气体或液体压力轻轻地迫使制剂从腔16出去。尽管仅在图3和4中显示了压力导管，但是它可以包括在图1A、1B、2A或2B中所示的实施方案中。

图4显示了类似于图3中所示的实施方案，但是其还包括位于腔16的下面部分的保持口袋20。保持口袋的加入进一步帮助在插入期间保持制剂。如前描述的，压力导管17的包括帮助微突出物阵列5的适当插入后组织内制剂的释放或沉积。

如上面讨论的，将微突出物设计成含有腔或者保持毛囊诱导细胞的其他手段。然后将微突出物阵列(在该微突出物的腔内沉积毛囊诱导细胞)插入到头皮上的组织中。尽管本文的主要讨论集中在将毛囊诱导细胞植入到头皮中，但是应该理解本发明的装置和方法可以应用于身体上希望生长毛发的任何部分，如眉毛、脸或手臂。

本发明的另一方面涉及产生植入的毛囊的所希望的定向。毛囊诱导细胞向头皮的递送在每个入口路径留下了一个伤口。微突出物阵列插入和取出期间表皮中伤口的路径，或者伤口路径可以影响毛囊发展的方向和所得毛纤维关于被植入的组织发生的方向。因此，可以将微突出物阵列构造成控制微突出物的进入和取出路径的方向。

在毛囊移植的外观上具有伤口路径的两方面。第一方面是路径关于组织表面的绝对角度。第二方面是伤口路径关于整个患者的相对方向。例如，如果将在头顶直接进行关于头皮表面约45度的绝对方向的植入，那么可以选择相对方向以产生所希望的式样。例如，如果相对方向是朝向头的背面，那么发育的毛发轴将通常朝向后。因此，如果伤口的角度朝向头的前面，那么发育的毛发轴将朝向前面。从而，可以选择绝对方向和相对方向角度以实现毛发生长的美学上令人愉快的式样。

为了控制绝对方向，将微突出物10位于相对于阵列5的平面的所希望的角度。然后可以将阵列以所希望的相对方向应用于头皮。优选地，标记阵列5上微突出物10的绝对方向以确保正确的相对放置。这可以以任意适宜的方式完成。例如，微突出物阵列的基部的一边可以带刻痕或者以某种其他方式标记，用以指出微突出物的方向角度。

在一些实施方案中，优选如2001年10月12日提交的共同未决美国专利申请序号No.09/976,762中所详述，将微突出物阵列10悬浮在扣环(retainer ring)中，将所述专利完整并入本文作为参考。将微突出物阵列10置于扣环中后，将微突出物阵列10应用于患者的头皮，优选使用如2001年10月12日提交的共同未决美国专利申请序号No.09/976,798中所述的冲击式施用器(impact applicator)，将所述专利完整并入本文作为参考。通过易碎拉环(tab)将微突出物阵列连接到环。当施用器中贮存的能量释放时，将活塞驱动到微突出物阵列上，易碎拉环破裂，从固定环释放微突出物阵列并将其驱动到皮肤内。可以标记该环以指示固定到其中的微突出物的角度方向从而方便插入到头皮时适当的相对方向。

使用微突出物的角度和适当标记或者指出的方向，操作人员能够将微突出物的方向关于受者身体以所希望的方向对准。例如，可能希望将毛囊以垂直于头发中自然部分定向，放射状地围绕顶部，或者垂直于手臂的长轴。

在一个实施方案中，微突出物阵列构造成固定在手柄中。优选地，阵列将以仅一个方向固定。手柄和微突出物阵列都可以经改造使得一旦装配，手柄上的指示标记允许操作人员以适当方向应用微突出物阵列。

本发明的另一方面针对在微突出物10的腔16内沉积毛囊制剂以实现良好的毛发生长。在一个实施方案中，除了腔16之外的微突出物10的所有区域都用疏水材料涂布。然后，将微突出物阵列浸入细胞群集的均匀分散的水性悬浮液中。疏水材料排斥水性悬浮液，允许仅涂布非疏水腔。在2001年10月26日提交的美国专利申请序号No.10/045,842，2002年3月15提交的10/099,604，2003年6月30提交的60/484,142，和60/285,576中公开了涂布微突出物的适宜方法和可用于应用此类涂布的装置；将所述文献完整并入本文作为参考。

在另一实施方案中，将细胞悬浮液沉积在微突出物阵列的腔中然后冷冻。在该方法中，每个阵列仅使用一次。因为所涉及的相对小体积，冷冻的悬浮液一旦置于头皮组织中就非常快地解冻成液态，允许细胞群集的沉积。

在再一个实施方案中，将细胞群集引入生物可侵蚀的聚合物，其然后直接涂布在微突出物上或者沉积在微突出物的一个或多个面上的一个或多个腔。然后将微突出物阵列插入到头皮中并留在原地足够长时间让聚合物侵蚀并将细胞群集释放到头皮组织中。

不背离本发明的精神和范围，技术人员可以对本发明作出多种改变和修饰以将本发明适于多种用法和条件。同样的，这些改变和修饰适当地、相等地和意在处于下面的权利要求的等价方案的完整范围内。

Claims (34)

1.用于在患者中植入毛囊的经皮递送系统，其包含具有多个角质层穿刺性微突出物的微突出物阵列和沉积在至少一个所述微突出物上的毛囊诱导细胞的制剂。

2.权利要求1的经皮递送系统，其中所述至少一个微突出物具有腔并且所述毛囊诱导细胞的制剂沉积在所述腔内。

3.权利要求2的经皮递送系统，其中所述毛囊诱导细胞包含从自体、同种异体和异种原始来源培养的真皮乳头细胞。

4.权利要求2的经皮递送系统，其中所述腔具有对称凹陷结构。

5.权利要求2的经皮递送系统，其中所述腔还包含贮留屏障。

6.权利要求5的经皮递送系统，其中所述贮留屏障的结构为能使所述微突出物插入到组织中时基本上保持所述沉积的制剂和所述微突出物从组织取出时释放所述沉积的制剂。

7.权利要求6的经皮递送系统，其中所述腔还包含倾斜的导边，其结构促进当所述微突出物从组织取出时所述沉积的制剂的释放。

8.权利要求2的经皮递送系统，其中所述至少一个微突出物具有宽表面和窄边。

9.权利要求8的经皮递送系统，其中所述腔位于所述宽表面上。

10.权利要求9的经皮递送系统，其中所述腔位于所述窄边上。

11.权利要求10的经皮递送系统，其中所述至少一个微突出物进一步包含压力导管，其结构将压力传导到所述腔以促进移出所述沉积的制剂。

12.权利要求10的经皮递送系统，其中所述腔还包含保持口袋，其结构使得在所述微突出物插入到组织时基本上保持所述沉积的制剂和所述微突出物从组织取出时释放所沉积的制剂。

13.权利要求2的经皮递送系统，其中所述腔结构使得在所述微突出物插入到组织时基本上保持所述沉积的制剂。

14.权利要求1的经皮递送系统，其中所述至少一个微突出物具有绝对方向，其构造为产生所希望的伤口路径。

15.权利要求14的经皮递送系统，其中所述递送系统还包含薄片，从该薄片突出至少一个微突出物并且所述绝对方向包含所述至少一个微突出物关于所述薄片的角度。

16.权利要求14的经皮递送系统，其中所述绝对方向构造为导致所希望的毛囊方向。

17.权利要求15的经皮递送系统，其中所述角度为约45度到90度。

18.权利要求2的经皮递送系统，其中所述至少一个微突出物具有除了在所述腔上之外的疏水涂层并且其中所述制剂是水性的。

19.权利要求1的经皮递送系统，其中所述制剂是冷冻的。

20.权利要求1的经皮递送系统，其还包含应用于所述至少一个微突出物的生物可侵蚀的聚合物并且其中所述制剂引入到所述生物可侵蚀的聚合物内。

21.权利要求1的经皮递送系统，其中所述制剂包含真皮乳头细胞的自体组织培养物。

22.权利要求1的经皮递送系统，其中所述制剂选自同种异体细胞和异种细胞构成的组。

23.治疗患者中脱发的方法，其包括步骤：提供具有许多角质层穿刺性微突出物的微突出物阵列和沉积在至少一个所述微突出物上的毛囊诱导细胞的制剂；

将所述微突出物阵列应用于所述患者从而所述至少一个微突出物穿刺所述患者的角质层；和

将所述毛囊诱导细胞的制剂递送到角质层下的组织。

24.权利要求22的方法，其中应用所述微突出物阵列的所述步骤包括将所述至少一个微突出物插入穿过所述角质层从而所述制剂的大部分保持沉积在所述微突出物上。

25.权利要求23的方法，其中递送所述制剂的步骤包括取出所述至少一个微突出物从而所述制剂的大部分保持在角质层下的组织中。

26.权利要求22的方法，其还包括冷冻所述至少一个微突出物上的制剂并且其中递送所述制剂的步骤包括在至少一个微突出物穿刺角质层后允许所述制剂解冻。

27.权利要求22的方法，其中所述微突出物阵列还包含应用于所述至少一个微突出物的生物可侵蚀的聚合物并且其中所述制剂引入到所述生物可侵蚀的聚合物内并且其中所述递送所述制剂的步骤包括允许所述生物可侵蚀的聚合物在角质层下的组织中溶解。

28.权利要求22的方法，其还包括选择所述至少一个微突出物的绝对方向和相对方向以产生所希望的伤口路径的步骤。

29.权利要求27的方法，其还包括通过产生所希望的伤口路径影响毛囊方向的步骤。

30.在患者上生长毛发的方法，其包括用微突出物阵列经皮植入毛囊诱导细胞的步骤。

31.形成脱发处理装置的方法，其包括步骤：

提供微突出物阵列；和

将毛囊诱导细胞的制剂沉积在所述微突出物阵列上。

32.权利要求30的方法，其中所述提供微突出物阵列的步骤包括提供具有至少一个具有疏水涂层和非疏水腔的阵列并且其中所述沉积所述制剂的步骤包括将所述制剂应用于所述至少一个微突出物从而所述制剂保持在所述非疏水腔上并且不保持在所述疏水涂层上。

33.权利要求30的方法，其还包括所述制剂沉积后冷冻所述沉积的制剂的步骤。

34.权利要求30的方法，其中所述将所述制剂沉积在所述至少一个微突出物上包括将生物可侵蚀的聚合物应用于所述至少一个微突出物和在所述生物可侵蚀的聚合物中引入所述制剂。

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