DE69719761T2

DE69719761T2 - Vorrichtung zur verbesserung der transdermalen verabreichung von medikamenten oder der abnahme von körperflüssigkeiten

Info

Publication number: DE69719761T2
Application number: DE69719761T
Authority: DE
Inventors: A. Amkraut; Barry Block; J. Cormier; P. Neukermans; T. Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1996-06-18
Filing date: 1997-06-17
Publication date: 2003-12-18
Anticipated expiration: 2017-06-18
Also published as: JP2001505444A; JP2001507947A; CA2253471A1; CA2253471C; DK0917484T3; DE69719761D1; EP0914178B1; ATE277670T1; US20020016562A1; ATE277671T1; WO1997048442A1; ES2230614T3; DE69730971D1; DK0914178T3; EP0917484B1; WO1997048441A1; ZA975326B; TW349872B; US6230051B1; DK0917483T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die transdermale Wirkstoff-Zufuhr und -Entnahme bzw. -Probennahme. Diese Erfindung betrifft insbesondere die transdermale Zufuhr von Wirkstoffen, wie Peptiden und Proteinen, sowie die transdermale Entnahme von Wirkstoffen, wie Glucose, Körperelektrolyten und Suchtmitteln, bspw., aber nicht beschränkt auf Alkohol und illegale Medikamente bzw. Drogen. Die vorliegende Erfindung verwendet hautdurchstechende Mikroklingen zur Steigerung des transdermalen Wirkstoff-Flusses während der transdermalen Zufuhr oder Entnahme sowie Verankerungselemente, die die Zufuhr- oder Entnahmevorrichtung in der Haut zurückhalten.

Hintergrund der Erfindung

Das Interesse in der perkutanen oder transdermalen Zufuhr von Peptiden und Proteinen in den menschlichen Körper wächst stetig mit der wachsenden Zahl medizinisch nützlicher Peptide und Proteine, die in großen Mengen und in reiner Form verfügbar werden. Die transdermale Zufuhr von Peptiden und Proteinen weist jedoch noch signifikante Probleme auf. In vielen Fällen ist die Zufuhrgeschwindigkeit oder der Fluß von Polypeptiden durch die Haut zur Erzeugung einer gewünschten therapeutischen Wirkung aufgrund der Bindung der Polypeptide an die Haut unbefriedigend. Darüber hinaus zersetzen sich Polypeptide und Proteine während oder nach dem Durchdringen der Haut leicht, bevor sie die Zielzellen erreichen. Der passive Fluß wasserlöslicher kleiner Moleküle, wie Salze, ist entsprechend eingeschränkt.
Ein Verfahren zur Steigerung der transdermalen Zufuhr von Wirkstoffen beruht auf dem Anlegen eines elektrischen Stroms über die Körperoberfläche oder auf "Elektrotransport". "Elektrotransport" steht gewöhnlich für den Durchtritt eines nutzbringenden Wirkstoffs, bspw. eines Medikamentes oder einer Medikamenten-Vorstufe, durch eine Körperoberfläche, wie die Haut, Schleimhäute, Nägel und dergleichen. Der Transport des Wirkstoffs wird durch das Anlegen eines elektrischen Potentials induziert oder verstärkt, was zum Anlegen eines elektrischen Stroms führt, der den Wirkstoff zuführt oder die Zufuhr des Wirkstoffs verstärkt. Der Elektrotransport von Wirkstoffen durch eine Körperoberfläche kann auf verschiedene Weise erzielt werden. Ein häufig verwendetes Elektrotransportverfahren, die Iontophorese, beinhaltet den elektrisch induzierten Transport geladener Ionen. Die Elektroosmose, ein weiterer Typ eines Elektrotransportverfahrens, beinhaltet die Bewegung eines Lösungsmittels mit dem Wirkstoff durch eine Membran unter dem Einfluß eines elektrischen Feldes. Die Elektroporation, ein weiterer Elektrotransporttyp, beinhaltet den Durchtritt eines Mittels durch Poren, die durch Anlegen eines elektrischen Hochspannungsimpulses an eine Membran erzeugt werden. In vielen Fällen kann mehr als eines dieser Verfahren gleichzeitig in verschiedenem Maße erfolgen. Die Elektrotransportzufuhr steigert gewöhnlich die Wirkstoffzufuhr, insbesondere Peptid-Zufuhrgeschwindigkeiten, relativ zur passiven oder nicht-elektrisch unterstützten transdermalen Zufuhr. Weitere Steigerungen der transdermalen Zufuhrgeschwindigkeiten und Reduktionen des Peptdiabbaus während der transdermalen Zufuhr sind stark erwünscht.
Ein Verfahren zur Steigerung der transdermalen Wirkstoffzufuhrrate beinhaltet die Vorbehandlung der Haut mit einem Hautdurchdringungs- bzw. permeationsverstärker oder alternativ das gleichzeitige Zuführen mit dem nutzbringenden Wirkstoff. Der Begriff "Permeationsverstärker" wird gemeinhin zur Beschreibung einer Substanz verwendet, die beim Aufbringen auf eine Körperoberfläche, durch die der Wirkstoff zugeführt wird, dessen Elektrotransportfluß verstärkt. Der Mechanismus kann eine Reduktion des elektrischen Widerstands der Körperoberfläche gegenüber einem Durchtritt des Wirkstoffs, einen Anstieg der Permeabilität der Körperoberfläche, die Erzeugung hydrophiler Wege durch die Körperoberfläche und/oder eine Reduktion des Abbaus des Wirkstoffs (bspw. einen Abbau durch Hautenzyme) beim Elektrotransport beinhalten.
Es gibt viele mechanische Versuche zur Verstärkung des transdermalen Flusses, wie die US-Patente Nr. 5 279 544, ausgegeben an Gross et al., 5 250 023, ausgegeben an Lee et al., und 3 964 482, ausgegeben an Gerstel et al., und WO 96/17648, veröffentlicht am 13. Juni 1996. Diese Vorrichtungen verwenden gewöhnlich röhrenförmige oder zylindrische Strukturen, obwohl Gerstel und WO 96/17648 die Verwendung anderer Formen offenbaren, die die äußeren Hautschichten durchstechen. Jede dieser Vorrichtungen bietet Herausforderungen an die Produktion, eine eingeschränkte mechanische Befestigung der Struktur an die Haut und/oder ungewünschte Hautreizung.
Eine Vielzahl von Chemikalien und mechanischen Vorrichtungen zur Steigerung des transdermalen Flusses wurde wie bereits erörtert untersucht. Es bedarf jedoch noch einer Vorrichtung, die sich zur Steigerung des transdermalen Flusses eignet, preiswert ist und sich in einer Massenproduktion reproduzierbar herstellen läßt (d. h. ohne signifikante Unterschiede zwischen den. Vorrichtungen), und die die Befestigung der Vorrichtung an die Haut verbessert.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt eine reproduzierbare, preiswerte Vorrichtung für die Massenproduktion bereit, die sich zur Steigerung des transdermalen Flusses und zur Verbesserung der Befestigung der Haut unter minimaler bis keiner Hautreizung eignet. Die Vorrichtung umfaßt gewöhnlich eine Struktur, die effizienter als die Vorrichtungen des Standes der Technik an der Haut haftet. Die Erfindung umfaßt eine Mehrzahl von Mikroklingen zum Durchstechen und Verankern in der Haut. Die Klingen haben gewöhnlich eine Länge von weniger als etwa 0,4 mm und eine Breite und Dicke, die noch kleiner ist. Die Klingen können trotz ihrer kleinen Größe mit einer äußerst reproduzierbaren Größe und Form hergestellt werden, so daß die von den die Haut durchstechenden Klingen erzeugten Mikroschlitze ebenfalls eine sehr reproduzierbare Größe und Tiefe aufweisen. Da die Klingen eine geringe Dicke (d. h. klein relative zur Breite und Länge der Klingen) aufweisen, erzeugen die Klingen einen geringeren Gewebeschaden in einem gegebenen Querschnitt als eine hautdurchstoßende Mikronadel mit rundem Querschnitt. Die erfindungsgemäße Vorrichtung durchsticht das Stratum corneum einer Körperoberfläche und erzeugt Wege, durch die eine Substanz (bspw. ein Medikament) eingebracht (d. h. zugeführt) werden kann, oder durch die eine Substanz (bspw. ein Körperelektrolyt) entzogen (d. h. entnommen) werden kann.
Bei einem Aspekt der Erfindung umfaßt die Vorrichtung ein Blech mit einer Mehrzahl von dadurch verlaufenden Öffnungen, einer Mehrzahl von Mikroklingen die damit ein Stück bilden und davon nach unten ragen, und Mittel zum Verankern der Vorrichtung an einer Körperoberfläche. Bei den vielen verschiedenen Aspekten der Erfindung ist die Vorrichtung bei einer Vielzahl von Wegen an der Körperoberfläche befestigt, einschließlich aber nicht beschränkt auf einen Fortsatz, wie eine Spitze oder einen Widerhaken, der von mindestens einigen der Mikroklingen ausgeht, eine Öffnung, die durch mindestens einige der Mikroklingen verläuft, Bedecken von im Wesentlichen der gesamten Oberfläche der Hautkontaktfläche der Vorrichtung mit Klebstoff außer auf einer Seite der Mikroklingen, Ausrichten von mindestens einigen der Mehrzahl von Mikroklingen in einem Winkel von 90º zu dem Rest der Mehrzahl von Mikroklingen, Ausrichten von mindestens einigen der Mehrzahl von Mikroklingen in einem Winkel im Bereich von etwa 10 bis etwa 89º zu dem Rest der Mehrzahl der Mikroklingen, Bereitstellen einer Mehrzahl von zweiten Öffnungen, durch das Blech, wodurch die Vorrichtung in Bezug auf die Körperoberfläche formbarer wird. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann bei der Medikamentenzufuhr, der Körperanalyt- oder Medikamenten- bzw. Drogenentnahme oder beidem verwendet werden. Die Zufuhrvorrichtungen zur erfindungsgemäßen Verwendung umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf Elektrotransport-Vorrichtungen, passive Vorrichtungen, Osmosevorrichtungen und druckgetriebene Vorrichtungen. Die Entnahmevorrichtungen zur erfindungsgemäßen Verwendung umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf "Umkehr"-Elektrotransportvorrichtungen, wie sie in Glikfeld et al., US-Patent 5 279 543 offenbart sind, passive Vorrichtungen, Osmosevorrichtungen, und mit negativem Druck getriebene Vorrichtungen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein hochergiebiges billiges Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung in äußerst reproduzierbarer Weise bereit.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Es zeigt/zeigen:
Fig. 1 eine auseinandergezogene Perspektivansicht eines Elektrotransport-Wirkstoff-Zufuhrsystems mit einer Klingenanordnungsvorrichtung gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 2 eine vergrößerte Perspektivansicht der zur Haut proximalen Seite der Klingenanordnungsvorrichtung gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 3 eine partielle Draufsicht eines Klingenanordnungsmusters gemäß einer erfindunsgemäßen Ausführungsform zur Herstellung von Klingen mit Verankerungselementen;
Fig. 4 eine partielle Draufsicht einer weiteren Ausführungsform des Klingenanordnungsmusters von Fig. 3;
Fig. 5 eine vergrößerte Ansicht eines Abschnitts der Klingen des Klingenanordnungsmusters von Fig. 3;
Fig. 6 eine vergrößerte Ansicht einer Klingenspitze gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 7 eine vergrößerte Ansicht einer Klingenspitze gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 8 eine schematische Darstellung eines Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen Klingen aus dem Klingenanordnungsmuster der Fig. 3;
Fig. 9 eine vergrößerte Querschnittsansicht angewinkelter Klingen gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 10, 11 und 12 weitere Ausführungsformen der Klingen mit erfindungsgemäßen Verankerungselementen;
Fig. 13 einen rechtsseitigen Aufriß einer weiteren Ausführungsform einer Klinge mit einem Verankerungselement;
Fig. 14 eine Endansicht der Klinge von Fig. 13;
Fig. 15 und 16 eine weitere Ausführungsform der Klinge und eines Verankerungselementes;
Fig. 17 einen rechtsseitigen Aufriß einer Klinge mit Verankerungselementen gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 18 eine Querschnittsansicht längs der Linie 18- 18 von Fig. 17;
Fig. 19 einen rechtsseitigen Aufriß einer weiteren Ausführungsform einer Klinge mit einem Verankerungselement;
Fig. 20 eine vergrößerte partielle Draufsicht einer weiteren Ausführungsform des Klingenanordnungsmusters;
Fig. 21 eine vergrößerte partielle Draufsicht einer weiteren Ausführungsform des Klingenanordnungsmusters;
Fig. 22 einen Grundriß von unten des Elektrotransport-Zufuhrsystems von Fig. 1;
Fig. 23 einen rechtsseitigen Aufriß des Elektrotransport-Wirkstoffzufuhrsystems von Fig. 1;
Fig. 24 einen rückseitigen Aufriß des Elektrotransport-Wirkstoffzufuhrsystems von Fig. 1;
Fig. 25 eine Querschnittsansicht längs der Linie 25- 25 des zusammengebauten Elektrotransport- Wirkstoffzufuhrsystems von Fig. 23;
Fig. 26 einen schematischen Querschnitt eines passiven Wirkstoffzufuhrsystems gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform;
Fig. 27 einen schematischen Querschnitt einer weiteren Ausführungsform eines erfindungsgemäßen passiven Wirkstoff-Zufuhrsystems;
Fig. 28 einen schematischen Querschnitt eines Entnahmesystems gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform; und
Fig. 29 einen schematischen Querschnitt einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Klingen.

Modi zur Durchführung der Erfindung

Die Zeichnungen werden nachstehend eingehend beschrieben. Eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung 2 zur Verwendung mit der Elektrotransportzufuhrvorrichtung 10 ist allgemein in Fig. 1 gezeigt. Die Vorrichtung 2 wird zur perkutanen Zufuhr oder Entnahme eines Wirkstoffs verwendet. Die Begriffe "Substanz", "Wirkstoff" und "Medikament/Droge" werden hier untereinander austauschbar verwendet und umfassen weithin physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen zur Erzeugung feiner lokalen oder systemischen Wirkung in Säugetieren, einschließlich Menschen und Primaten, Vögel, Haustiere, Sport- oder Nutztiere, oder zur Verabreichung an Versuchstiere, wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, und dergleichen. Diese Begriffe umfassen auch Substanzen, wie Glucose, Elektrolyt, Alkohol, illegale Medikamente bzw. Drogen, usw. die durch die Haut entnommen werden können. Die Haupt-Schrankeneigenschaften der Haut, wie Resistenz gegenüber Medikamenten-Durchdringung, betreffen das Stratum corneum. Die innere Unterteilung der Epidermis umfaßt drei Schichten, die im allgemeinen als Stratum granulosum, Stratum malpighii, und Stratum germinativum bezeichnet werden. Sobald ein Medikament unter das Stratum corneum dringt, besteht ein erheblich geringerer Widerstand gegen ein Durchdringen der darunterliegenden Schichten Stratum granulosum, Stratum malpighii und Stratum germinativum zur Absorption und Zirkulation des Medikamentes in den Körper. Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird zur Herstellung von Mikroschlitzen im Stratum corneum und zur Herstellung eines Perkolationsbereichs in der Haut für eine verbesserte transdermale Abgabe oder Entnahme eines Wirkstoffs verwendet.
Die Vorrichtung 2 umfaßt eine Mehrzahl von Mikroklingen 4 (d. h. eine Klingenanordnung), die von einer Oberfläche eines Blechs oder einer Platte 6 nach unten ragt (siehe Fig. 2, in der sich die Vorrichtung 2 in einer umgedrehten Position befindet, so daß die Mikroklingen sichtbar sind). Die Mikroklingen 4 durchdringen das Stratum corneum der Epidermis, wenn auf die Vorrichtung ein Druck ausgeübt wird, damit die Zufuhr oder die Entnahme einer Substanz durch eine Körperoberfläche gesteigert wird. Der. Begriff "Körperoberfläche" wie er hier definiert wird, betrifft gewöhnlich die Haut, Schleimhäute und Nägel eines Tiers oder Menschen, und die äußere Oberfläche einer Pflanze.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung 2 verbessert den Halt der Vorrichtung an der Haut ferner so, daß die Perkolationsbereiche und ein kontinuierlicher Weg bei einer Bewegung der Körperoberfläche bewahrt bleiben. In der in Fig. 2 gezeigten Ausführungsform unterstützen Fortsätze in Form von Widerhaken 50 auf mindestens einer der Klingen 4 die Verankerung der Vorrichtung 2 und jeder entsprechenden Vorrichtung oder Struktur, die damit zusammen an der Haut verwendet wird. Die Widerhaken 50 können auf einer Mehrzahl von Klingen vorhanden sein, und zwar auf einer Klinge bis hin zu allen Klingen. Andere Ausführungsformen, die die Verankerung der Vorrichtung an der Haut unterstützen, werden nachstehend erörtert.
Die Mikroklingen 4 werden gewöhnlich aus einem einzelnen Materialstück hergestellt und sind zum Durchstechen des Stratum corneum der Haut hinreichend scharf und lang.
Die Mikroklingen 4 und das Blech 6 sind im wesentlichen undurchlässig oder für den Durchtritt eines Wirkstoffs undurchlässig. Das Blech 6 ist mit einer Öffnung 8 zwischen den. Mikroklingen 4 zur Verstärkung der Bewegung eines Mittels dadurch ausgestattet. Beider Zufuhr eines Therapeutikums (bspw. eines Medikamentes) wird das Medikament von einem medikamentenhaltigen Behälter (in Fig. 2 nicht gezeigt) durch Mikroschlitze freigesetzt, die durch die durch das Stratum corneum schneidenden Mikroklingen 4 gebildet werden, es wandert an den Außenflächen der Mikroklingen abwärts und durch das Stratum corneum, so daß eine lokale oder systemische Therapie erzielt wird. Bei der Entnahme von Wirkstoff (bspw. eines Körperanalyten) wandert der Analyt vom Körper durch die Mikroschlitze im Stratum corneum, die von den Mikroklingen 4 geschnitten werden. Bei einer Ausführungsform entspricht die Öffnung 8 dem Abschnitt des Blechs 6, der von jeder der Mikroklingen besetzt wird, bevor die Klingen in die nach unten ragende Position umgebogen werden. Die Anzahl der Mikroklingen 4 pro Öffnung kann beliebig sein, sie ist jedoch vorzugsweise zwischen 1 und etwa 30 Klingen je Öffnung. Die Anzahl der Öffnungen je Vorrichtung und die Anzahl der Klingen je Vorrichtung sind darüber hinaus unabhängig. Die Vorrichtung kann nur eine Öffnung und eine Mikroklinge aufweisen. Der Wirkstoff kann in einer kontrollierten Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Behälter durch ein Material, das die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs kontrolliert (nicht gezeigt) und die Öffnungen 8 bedeckt, zugeführt werden.
Wie am besten aus Fig. 2 ersichtlich, haben die Mikroklingen 4 eine Dicke, die viel kleiner als die Breite der Klingen nahe ihrer Basis ist, d. h. nahe der Stelle, an der die Klingen an der Platte 6 befestigt sind. Diese Klingengeometrie stellt eine maximale Medikamentenperkolationsfläche mit einer minimalen Klingen-Durchdringungsfläche und somit weniger Gewebeschaden bereit. Die Medikamentenperkolationsfläche ist derjenige Hautbereich, der sich mit den Klingen in Kontakt befindet und eine Medikamentendurchdringung in der Haut schafft. Die Mikroklingen sind mit der größtmöglichen Oberfläche und mit einer minimalen Querschnittsfläche ausgestattet, so daß der größtmögliche Perkolationsbereich erhalten wird. Dünne Mikroklingen sind für diesen Zweck besser als runde Fortsätze, da eine dünne Mikroklinge bei gleichem Querschnitt eine größere Perkolationsfläche und weniger Gewebeschaden als ein runder Fortsatz erzeugt. Dies ist ein entscheidender Vorteil gegenüber den Rundelementen des Standes der Technik, wie Nadeln und Röhrchen. Dünne Mikroklingen benötigen auch eine geringere Einführkraft als runde Fortsätze. Die Breite jeder Klinge kann in einem beliebigen Breitenbereich liegen. Die Breiten können sich von Klinge zu Klinge im Anordnungsmuster unterscheiden. Die Breite kann entsprechend längs der Klingenlänge variieren, wie nachstehend eingehender beschrieben wird. Die Breite der Klinge am Schnittpunkt der Klinge und der Körperoberfläche nach dem Einsetzen der Klingenanordnung ist vorzugsweise im Bereich von etwa 25 um bis etwa 500 um, stärker bevorzugt etwa 50 um bis etwa 400 um, stärker bevorzugt 100 um bis etwa 300 um.
Bei einer Ausführungsform sind die Mikroklingen 4 ( Fig. 5) ebenfalls mit schrägen (d. h. angewinkelten) Vorderkanten 64 versehen, damit die Einsetzkraft, die zum Eindrücken der Mikroklingen in das Hautgewebe benötigt wird, weiter reduziert wird. Der Winkel der Vorderkante wird als α bezeichnet. Die angewinkelten Vorderkanten erzeugen einen Schnitt durch das Hautgewebe, der gleich der vollen Breite der Klinge 4 ist, wobei die Metallmenge, die sich in dem Hautgewebe befindet, reduziert wird. Mit anderen Worten ist bei einer Klinge mit einer flachen. Vorderkante (d. h. α ist gleich 90º) eine größere Menge Klingenmaterial im Hautgewebe, als bei einer Klinge mit einer angewinkelten Vorderkante. Die Vorderkanten aller Klingen können die gleichen Winkel oder verschiedene Winkel aufweisen, wie in Fig. 5 gezeigt. Der Winkel α jeder Vorderkante kann ein Winkel zwischen etwa 10º bis 90º, vorzugsweise zwischen etwa 10º bis 60º, stärker bevorzugt etwa 10 bis 40º, sein. Die Vorderkante kann auch in zwei Abschnitte mit verschiedenen Winkeln segmentiert sein. Das erste Segment kann bspw. einen Winkel α zwischen etwa 10º bis 40º haben, und dann in ein zweites Segment mit einem Winkel zwischen 20º bis 60º übergehen. Die Vorderkante jeder Klinge kann eine gekrümmte (d. h. gebogene) Form, d. h. eine konvexe oder konkave Form, aufweisen. Bei einer Ausführungsform ist die Vorderkante eine gekrümmte Spitze über die gesamte Klingenbreite.
Die Mikroklingen 4 werden durch ein Photoätzverfahren hergestellt, das eingehend nachstehend beschrieben ist. Dieses Verfahren ermöglicht, daß die Mikroklingen 4 in einem sehr kleinen Maßstab (d. h. Zehnermikron) reproduzierbar hergestellt werden. Dieses Verfahren ermöglicht auch, daß die Mikroklingen 4 mit Formen ausgestattet sind, die eine Verankerung der Vorrichtung 2 an der Haut ermöglichen. Bei einer Ausführungsform sind die Mikroklingen 4 derart mit Widerhaken 50 versehen (Fig. 2, 3 und 5), daß die Vorrichtung 2 und jegliche daran befestigte Vorrichtung nach dem Anlegen eines Drucks an der Haut befestigt bleibt. Das Ausmaß der Befestigung und die Anzahl der Widerhaken und die Größe der Widerhaken ist derart, daß die Zufuhr- oder Entnahmevorrichtung bei normaler Aktivität des Trägers Entnahmevorrichtung bei normaler Aktivität des Trägers festgehalten bleibt, bei der Entfernung aber keinen Schmerz verursacht. Werden die Mikroklingen zur Verwendung in das Hautgewebe gedrückt, schneidet die Vorderkante 64 jeder Mikroklinge durch das Hautgewebe und drückt dieses beiseite. Befinden sich die Mikroklingen in der Haut in Ruhelage, schließt sich die Haut aufgrund ihrer elastischen Eigenschaft zumindest teilweise um die Kanten der Mikroklingen. Auf diese Weise hält die Oberfläche 66 auf jeder Mikroklinge mit einem Widerhaken 50 das Hautgewebe und verankert die Vorrichtung in der Haut. Wird die Klinge über einen längeren. Zeitraum (bspw. 24 Std.) in der Haut belassen, beginnt das Gewebe in dem Bereich hinter der Oberfläche 66 des Widerhakens zusammenzuheilen, so daß die Verankerung der Vorrichtung verbessert wird. In den Figuren ist jeweils nur ein Widerhaken pro Klinge gezeigt, jedoch liegt es im Rahmen der vorliegenden Erfindung, daß jede Klinge eine Mehrzahl von davon ausgehenden Widerhaken aufweisen kann. Die Mikroklingen haben bei einer Ausführungsform einen Querschnitt, der in dem Bereich des zur Haut distalen Endes der Klinge breiter ist als in dem Bereich des zur Haut proximalen Endes, so daß eine zusätzliche Verankerung des distalen Endes in der Haut geschaffen wird. Die Klingen können bspw. eine "Pfeilkopf"-Form haben. Die in den Figuren gezeigten Widerhaken 50 befinden sich darüber hinaus in der gleichen Ebene wie die Klinge, jedoch können die Widerhaken bspw. durch einen gesonderten Biegeschritt oder durch Verwendung eines geformten Stempels und Gesenks außerhalb dieser Ebene so ausgerichtet sein, daß in der Klinge und dem Widerhaken eine Krümmung erzeugt wird. Das Krümmen der Klinge außerhalb der Klingenebene bietet gewöhnlich eine bessere Verankerung. Das Einsetzen solcher Klingen bewirkt, daß sich die Widerhaken in Krümmungsrichtung biegen, jedoch bewirkt ein Zurückziehen, daß sie in ihre vorherige Position zurückkehren. Der resultierende gekrümmte Querschnitt der Klinge kann winklig, halbkreisförmig, C-förmig oder bananenförmig sein, damit ein größerer Querschnitt von Öffnungen in der Haut bewirkt wird.
Die Mehrzahl der Klingen 4 zum Durchstechen des Stratum corneum befindet sich auf einer Vorderfläche 48 der Vorrichtung 2 in einer festgelegten Anordnung, bspw. als Ansammlung von Klingen, die in Reihen mit der gewünschten Anzahl voneinander beabstandet sind, oder in irgend einem Abstand von einer Klinge zur jeweils nächsten vorliegen. Die Vorrichtung 2 der in den Fig. 1 und 2 gezeigten Ausführungsformen wird durch das in der Fig. 3 gezeigte Muster gezeigt. Jede Klinge hat eine Breite und Dicke, daß die Durchdringung des Stratum corneum ohne Biegung erleichtert wird. In der Ausführungsform der Fig. 3 befinden sich in jeder Öffnung 8 in Blech 6 sechs Klingen 4. Jede Öffnung 8 in dieser Ausführungsform ist 1 mm lang und 300 um breit. Entsprechend ist die Breite jeder Klinge zwischen etwa 137,5 um bis etwa 175 um, und die Länge beträgt etwa 250 um. Die erforderliche Länge der Klingen unterliegt Veränderungen der zu durchdringenden Körperoberfläche und entspricht der natürlichen Dicke des Stratum corneum, weil eine der Haupteigenschaften der Erfindung ist, daß die Klingen durch das Stratum corneum in die Epidermis dringen sollen. Die Klingen sind gewöhnlich etwa 25 um bis etwa 400 um lang, wobei die Länge für die meisten Anwendungen zwischen etwa 50 um bis etwa 200 um liegt.
Das Muster für eine der erfindungsgemäßen Klingenanordnungsvorrichtungen wird mit einem Photoätzverfahren hergestellt. Ein dünnes Blech oder Eine dünne Platte 6 aus Metall, wie Edelstahl oder Titan, wird photolithographisch mit Mustern geätzt, die klingenartige Strukturen enthalten. Ein dünnes Trockenresist- oder Feuchtresist-Laminat wird gewöhnlich auf ein Blech, das etwa 7 um bis etwa 100 um, vorzugsweise etwa 25 um bis etwa 50 um, dick ist, aufgebracht. Das Resist wird mit einer Maske mit dem gewünschten Muster kontaktbelichtet und anschließend entwickelt. Diese Vorgänge erfolgen größtenteils genauso wie bei der Herstellung einer Leiterplatte. Das Blech wird dann mit sauren Lösungen geätzt. Nach dem Ätzen des Musters durch das Blech wird das Blech auf einem Gesenk 52 (schematisch in Fig. 8 gezeigt) untergebracht, das eine Mehrzahl von Öffnungen 56 besitzt, die den Öffnungen 8 in dem Blech entsprechen. Ein Stempel 54 mit einer Mehrzahl von Fortsätzen 58, die den Öffnungen im Blech und Gesenk entsprechen, wird zu Beginn über dem Blech und Gesenk plaziert. In der einleitenden Stufe befinden sich die Klingen 4 in der gleichen Ebene wie der Rest des Blechs 6. Die Fortsätze 58 auf dem Stempel 54 werden dann in die Öffnungen 56 gedrückt, wodurch sich die Klingen 4 so nach unten biegen, daß sie in einem Winkel (bspw. im wesentlichen rechtwinklig) zur Ebene des Blechs stehen. Die fertige Struktur stellt Klingen 4 mit einer benachbarten Öffnung 8 zum Durchtritt einer Substanz dadurch bereit, wenn die Vorrichtung 2 auf die Haut aufgebracht wird. Die rechtwinkligen Öffnungen 8 sind in den Figuren gezeigt, jedoch umfaßt die Erfind und die Verwendung beliebig geformter Öffnungen, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf, quadratische, dreieckige, runde und elliptische Formen.
Das Blech 6 in einigen Bereichen kann zusätzliche geätzte Öffnungen 80 (Fig. 4) aufweisen, womit die beim Stanzen erzeugte Bördelung erleichtert wird und/oder zur Erzeugung von Biegsamkeit in den dichten Klingenanordnungsmustern, da das Blech in einigen Ausführungsformen des Blechs nach dem Stanzen sehr steif wird. Die Öffnungen können eine Reihe von Formen aufweisen (bspw. rechtwinklige, runde, elliptische, dreieckige Formen usw.). Die Öffnungen können es auch ermöglichen, daß sich das Blech leichter krümmt, damit es der Krümmung der Körperoberfläche angepaßt wird, an der es befestigt ist, was die Verankerung der Vorrichtung verbessert. Die vorlegende Erfindung maximiert die Öffnungen durch das Blech, jedoch mit einer hinreichenden Anzahl horizontaler und vertikaler kontinuierlicher Abschnitte im Blech, die bewirken, daß das Blech nicht zu biegsam (d. h. dünn) wird. Sind die Öffnungen in einer beliebigen Richtung zu dünn, biegt sich das Blech (d. h. es krümmt sich). Darüber hinaus ist es auch möglich, die Vorrichtungen nach dem Stanzen mit Wärme zu behandeln oder plastisch zu verformen, so daß der Krümmungsradius des Blechs genauso groß oder etwa kleiner als die Krümmung des Körpers wird, wo es zur Verstärkung der Verankerung befestigt werden soll. Die konkave Oberfläche kann so geformt werden, daß sie an die konkave Oberfläche des Körpers angepaßt wird.
Die Klingen 4 können ein Muster mit Resist auf beiden Seiten 48, 49 aufweisen, und anschließend gleichzeitig aus beiden Seiten (Fig. 7) geätzt werden, so daß eine maximale Musterauflösung für eine gegebene Blechdicke erzielt wird und eine messerartige Klinge erzeugt wird, die mit herkömmlichen Stempel- und Stanzverfahren nicht erzielt werden kann. Alternativ können die Klingen 4 gemustert und nur aus einer Seite geätzt sein (d. h. Seite 49) (Fig. 6). Beim Ätzen nur aus einer Seite kann das Ätzverfahren so gesteuert werden, daß selektive Tiefen in der Platte 6 längs der Längen der Klingen geätzt werden, (bspw. an den Klingenspitzen), so daß ein einzelner Winkel 60 an der Spitze der Klinge erzeugt wird, die die Schärfe der messerartigen Klinge maximiert. Bei dieser Ausführungsform erzeugt das Lithographieverfahren einen Klingenabschnitt, der dünner als der Rest der Dicke der Klinge und des Blechs ist. Das Lithographieverfahren kann ebenfalls sehr kleine abgemessene Elemente für Verankerungs- und Durchdringungs-Aspekte der Erfindung erzeugen.
Bei einer anderen Ausführungsform des zweiseitigen Ätzverfahrens wird das Klingenanordnungsmuster von irgend einer der erfindungsgemäßen Ausführungsformen in die obere Oberfläche 49 des Blechs 6 geätzt. Ein zweites Muster, das zu dem Bereich äquivalent ist, der von jeder der Öffnungen 8 (d. h. rechtwinklig) umgrenzt wird, wird in die untere Oberfläche 48 geätzt, so daß jede der Klingen in dem Klingenanordnungsmuter dünner als das umgebende Blech ist. Demnach bildet das Blech 6 eine starke Basis, und wenn der Stempel 54 die Klingen 4 nach unten verformt, verformt sich jede der Klingen plastisch, so daß Klingen erzeugt werden, die gerader und stärker zum Blech im rechten Winkel stehen.
Bei einer Ausführungsform des Ätzverfahrens wird ein Trockenresist (bspw. "Dynachem FL", erhältlich von Dynachem, in Tustin, CA), 12,5 um dick auf eine oder beide Seiten des Blechs aufgetragen und auf Standard-Weise belichtet. Anschließend wird eine geeignete Sprühätz-Vorrichtung (bspw. "Dynamil VRP 1 D/NM", erhältlich von Western Tech. Assoc., in Anaheim, CA) verwendet, um ein Gemisch aus Eisen(III)chlorid und Salzsäure auf das Resist und das Blech bei 52ºC (125ºF) für 2 min zu sprühen. Zur Entfernung des Resists wird ein Standard-Ätzstripper verwendet.
Bei einer anderen Ausführungsform des Ätzverfahrens wird ein Feuchtresist (bspw. "Shipley 111S", erhältlich von Shipley Corporation, in Marlborough, MA) 7,5 um dick bei etwa 20ºC (70ºF) auf eine oder beide Seiten des Blechs aufgetragen und auf Standard-Weise belichtet. Dann wird ein geeignetes Ätzmittel (bspw. Eisen(III)chlorid) auf das Resist und das Blech bei 49ºC (120ºF) aufgesprüht. Zur Entfernung des Resists wird ein Standard-Ätzstripper verwendet.
Gewöhnlich stehen die Klingen 4 nach dem Stanzen in einem Winkel von etwa 90º zur Oberfläche 48 des Blechs 6, jedoch können sie in einem beliebigen Winkel vorwärts oder rückwärts von der rechtwinkligen Position gebogen sein, die die Durchdringung des Stratum corneum und die Befestigung daran erleichtert. Bei einer Ausführungsform (Fig. 9) sind die Klingen alle in einem Winkel zwischen etwa 1º bis etwa 89º, Vorzugsweise etwa 10º bis etwa 60º, stärker bevorzugt etwa 20º bis 45º ausgerichtet, so daß die Vorrichtung leichter entlang der Haut und in diese hinein gleiten kann. Die angewinkelten Klingen haben zwei Hauptvorteile. Zuerst wird die Durchdringung der Klingen nicht durch die Elastizität der Haut beeinträchtigt, da die Klingen horizontal in die Haut geschoben und nicht vertikal in die Haut gedrückt werden. Zweitens wirken die angewinkelten Klingen als Verankerung der Vorrichtung in der Haut, da jede Bewegung der Haut die Klingen weniger wahrscheinlich verschiebt. Andere Verankerungselemente, wie Widerhaken, Öffnungen, usw. können darüber hinaus mit den angewinkelten Klingen verwendet werden, damit die Verankerung der Vorrichtung weiter verstärkt wird.
Bei einer Ausführungsform (Fig. 29) wird die Verankerung der Vorrichtung durch Beschichten der Oberfläche 48 von Blech 6 und Oberfläche 82 jeder Klinge 4 mit einem Klebstoff erzielt. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Ausführungsform umfaßt das Sprühen des Klebstoffs auf die Vorrichtung 2 entlang der durch die Pfeile 84 angegebenen Richtung. In dieser Ausführungsform kann der Wirkstoff ungehindert durch den Klebstoff frei durch die Öffnungen 8 und längs der Oberfläche 86 jeder Klinge gelangen. Man kann auch den Klebstoff nur auf Oberfläche 48 und nicht auf die Klingenoberflächen 82 auftragen. Dies erfolgt bspw. durch Auftragen des Klebstoffs auf Oberfläche 48 nach dem Stanzen der Klingen 82, indem der Klebstoff in einer Richtung parallel zur Achse der Klingen 82 aufgesprüht wird. Es ist zudem auch möglich, den Klebstoff nur auf die Klingenoberflächen 82 und nicht auf die Oberfläche 48 des Blechs 6 aufzutragen, damit die Vorrichtung verankert wird, obwohl dieses letztere Design die am wenigsten bevorzugte Klebstoff-Verankerungsvorrichtung ist.
Das Blech und die Klingen können aus Materialien hergestellt sein, die zur Produktion von Klingen eine hinreichende Festigkeit und Bearbeitbarkeit aufweisen, wie Gläser, Keramiken, feste Polymere, Metalle und Metallegierungen. Beispiele für Metalle und Metallegierungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Edelstahl, Eisen, Stahl Zinn, Zink, Kupfer, Platin, Aluminium, Germanium, Nickel, Zirkon, Titan, und Titanlegierungen, die aus Nickel, Molybdän und Chrom bestehen, Metalle, die mit Nickel, Gold, Rhodium, Iridium, Titan, Platin und dergleichen plattiert sind. Ein Beispiel für Gläser umfaßt ein entglastes Glas, wie "Photoceram", das von Corning, in Corning, NY, erhältlich ist. Beispiele für feste Polymere umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polypropylen, Polyethylen, "Bakelit", Celluloseacetat, Ethylcellulose, Styrol/Acrylnitril-Copolymere, Styrolbutadien-Copolymere, Acrylnitril/Butadien/Styrol-(ABS)- Copolymere, Polyvinylchlorid und Acrylsäure-Polymere, einschließlich Polyacrylaten und Polymethacrylaten.
Sehr dichte Muster können mit Einheitszellen erzeugt werden, wobei eine Einheitszelle eine Breite A und eine Länge B hat, wie in Fig. 3 veranschaulicht ist. Bei einer Ausführungsform (nicht gezeigt) hat das Muster die folgenden Eigenschaften: eine Einheitszellfläche von 0,63 mm · 3,8 mm; die lineare Länge eines Schnitts in einer Einheitszelle ist etwa gleich 15 mm, und die offene Hautlänge pro cm² ist 625 mm.
Die erfindungsgemäßen Mikroklingen erzeugen einen länglichen dünnen Mikroschnitt (d. h. einen Schlitz) in der Hautoberfläche, da die Klingen eine geringe Dicke (relativ zur ihrer Breite und Länge) aufweisen, was einen minimalen Klingenquerschnittsbereich für die Abschnitte der Klinge in der Haut ergibt. Die Geometrie der Mikroklingen 4 führt zu einem minimalen Klingenvolumen mit maximaler Klingenoberfläche in der Haut. Die Vorteile der Erfindung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: (1) die dünne Klingengeometrie erzeugt den maximalen Medikamenten- Perkolationsbereich für einen gegebenen Klingenquerschnitt; (2) es tritt minimaler Gewebeschaden auf, da die Menge des Klingenmaterials in der Haut und somit die Volumenbelastung minimiert ist; (3) schräge Vorderkanten (oder äquivalente zugespitzte Formen) minimieren die Menge an Volumenbelastung oder Gewebeschaden weitet, und bewahren zugleich einen großen Perkolationsbereich; (4) für eine gegebene Volumenbelastung ist die Reibungsrückhaltekraft in der Haut um so größer, je größer die Oberfläche ist; und (5) für einen gegebenen gewünschten Perkolationsbereich sind weniger Klingen notwendig, und somit ist die Kraft auf jeder Spitze größer, so daß die Hautdurchdringung leichter wird.
Bei weiteren Ausführungsformen (Fig. 10-16) werden andere Verankerungselemente erfindungsgemäß verwendet. Bei den in den Fig. 10-14 verwendeten Ausführungsformen ist die Spitze 68 in die Seite einiger oder aller Klingen 4 geätzt und leicht gestanzt, so daß diese aus der Ebene jeder dieser Klingen nach außen ragen, wie in den Fig. 10 und 14 veranschaulicht. Nach dem Stanzen der Spitzen können die Klingen neuerlich gestanzt werden, damit sie ihre im wesentlichen vertikale Ausrichtung wiedererlangen. Die Gelenke 72 (Fig. 13) können zur Steuerung der Rückhaltekraft des Widerhakens zur Verankerung verwendet werden. Die Gelenke ermöglichen, daß die Rückhaltkraft unabhängig von der Größe der Klinge maßgeschneidert wird, da die Kraft, die zum Biegen oder Stanzen der Spitze erforderlich ist, unabhängig von der Größe der Klingen duch die Form oder Größe des Gelenks eingestellt wird. Mit anderen Worten, die Kraft kann durch das Ausmaß der Haftung der Spitze an der Platte angepaßt werden, wobei die Kraft mit steigender Haftung größer wird.
Spitzen können wenn gewünscht von einer oder beiden Seiten der Klinge abstehen. Die Form jeder Spitze kann eine Reihe von Formen haben, wie dreieckige, quadratische Formen usw., wie in den Fig. 11 und 12 gezeigt. Bei einer Ausführungsform wird ein gekrümmter Fortsatz 70 (Fig. 15 und 16) durch Ätzen eines Schlitzes in einigen oder allen Klingen und anschließendes Stanzen hergestellt. Die Spitzen und gekrümmten Fortsätze wirken als Anker für die Vorrichtung in der Haut, ähnlich wie vorstehend beschrieben.
In anderen Ausführungsformen werden andere Verankerungselemente verwendet. Bei den Ausführungsformen der Fig. 17-19 hat die Klinge 4 zusätzliche Öffnungen 74, die zur Verstärkung der Verankerung durch die Klinge ragen. Die Ränder, die die Löcher oder andere lineare Öffnungen bilden, werden durch die Klinge geätzt. Alternativ oder zusätzlich können zahlreiche Grübchen (d. h. Vertiefungen) statt Löcher in die Klingenoberfläche geätzt werden. Die elastische Beschaffenheit des Hautgewebes bewirkt, daß sich die Haut in die Öffnungen oder Vertiefungen bewegt. Bei der Ausführungsform mit den Öffnungen, kann das Hautgewebe heilen und sich durch die Öffnungen wieder zusammenschließen, so daß eine noch größere Verankerung geschaffen wird.
Bei einer weiteren Ausführungsform (Fig. 20) ist eine Mehrzahl von Klingen in einer Öffnung 8 in einem Winkel 90º zur einer weiteren Mehrzahl von Klingen in einer Öffnung 8' angeordnet, so daß eine Verankerung in zwei Richtungen erzielt wird. Mit anderen Worten sind die Klingen (nicht gezeigt), die mit den Öffnungen 8 assoziiert sind, parallel zum Rand 76 der Vorrichtung 2 ausgerichtet, und die Klingen (nicht gezeigt), die mit den Öffnungen 8' assoziiert sind, sind parallel zum Rand 78 der Vorrichtung ausgerichtet. Die Klingen, die mit jeder Öffnung 8 assoziiert sind, können in einem Winkel zu den Klingen, die mit jeder Öffnung 8' assoziiert sind, ausgerichtet sein. Alternativ können die Klingen innerhalb jeder Öffnung längs der rechtwinkligen Seiten der Öffnungen vorliegen. Auf ähnliche Weise können die Klingen innerhalb jeder Öffnung in einem gezackten Muster erzeugt sein, wie in Fig. 21 gezeigt. Dieses Muster ermöglicht, daß die Klingen unterschiedliche kontrollierbare Winkel zueinander aufweisen, die durch den Winkel der verwendeten Stanze und dem geätzten Winkel β des Musters definiert wird.
Die Anzahl der Klingen und Öffnungen von einer der Ausführungsformen der Vorrichtung 2 variiert je nach der gewünschten Fließgeschwindigkeit, dem entnommenen oder zugeführten Wirkstoff, der verwendete Zufuhr- oder Entnahmevorrichtung (d. h. Elektrotransport-, Passiv-, Osmose-Druckantriebs-Vorrichtung usw.) und anderen Faktoren, die dem Fachmann ersichtlich sind. Je größer die Anzahl der Klingen je Einheitsfläche (d. h. die Klingendichte) ist, desto verbreiteter ist gewöhnlich der Wirkstoff-Fluß durch die Haut, da es dort eine größere Anzahl Wirkstoff-befördernder Wege durch die Haut gibt. Je kleiner die Anzahl der Klingen pro Einheitsfläche ist, desto konzentrierter ist der Fluß des Wirkstoffs durch die Haut, da es weniger Wege gibt. Die vorliegende Erfindung hat eine Klingendichte von mindestens etwa 10 Klingen/cm² und weniger als etwa 1.000 Klingen/cm², vorzugsweise mindestens weniger als etwa 600 Klingen/cm², stärker bevorzugt mindestens etwa 800 Klingen/cm². Entsprechend ist die Anzahl der Öffnungen pro Einheitsfläche, durch die der Wirkstoff gelangt, mindestens etwa 10 Öffnungen/cm² und weniger als etwa 1.000 Öffnungen/cm². Bei einer Ausführungsform erzeugt die vorliegende Erfindung einen Perkolationsbereich von etwa 0,005 bis 0,05 cm²/cm² Körperoberfläche, vorzugsweise etwa 0,01 cm²/cm² Körperoberfläche.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft die Anwendung eines elektrischen Stroms über die Körperoberfläche oder "Elektrotransport". Elektrotransport betrifft gewöhnlich den Durchtritt eines vorteilhaften Wirkstoffs, bspw. eines Medikamentes oder einer Medikamentenvorstufe, durch eine Körperoberfläche wie Haut, Schleimhäute, Nägel und dergleichen. Der Transport des Wirkstoffs wird induziert oder verstärkt durch das Anlegen eines elektrischen Potentials, das zum Anlegen eines elektrischen Stroms führt, der den Wirkstoff zuführt, oder dessen Zufuhr verstärkt, oder bei einem "Umkehr"-Elektrotransport, den Wirkstoff entnimmt oder dessen Entnahme verstärkt. Der Elektrotransport der Wirkstoffe in den menschlichen Körper läßt sich auf verschiedene Weise erzielen. Ein weithin verwendetes Elektrotransportverfahren, die Iontophorese, beinhaltet den elektrisch induzierten Transport geladener Ionen. Die Elektroosmose, ein weiterer Typ eines Elektrotransportverfahrens, das am transdermalen Transport ungeladener oder neutral geladener Moleküle beteiligt ist (bspw. die transdermale Entnahme von Glucose), beinhaltet die Bewegung eines Lösungsmittels mit dem Wirkstoff durch eine Membran unter dem Einfluß eines elektrischen Feldes. Elektroporation, ein weiterer Elektrotransport-Typ beinhaltet den Durchtritt eines Wirkstoffs durch Poren, die durch Anlegen eines elektrische Impulses, eines Hochspannungsimpulses an eine Membran erzeugt werden. In vielen Fällen können mehr als eines dieser Verfahren gleichzeitig in verschiedenen Ausmaßen erfolgen. Folglich wird der Begriff Elektrotransport hier in seiner breitest möglichen Interpretation gegeben, damit der elektrisch induzierte oder verstärkte Transport von mindestens einem geladenen oder ungeladenen Wirkstoff oder von deren Gemischen auch berücksichtigt wird, ungeachtet der spezifischen Mechanismen, durch die der Wirkstoff tatsächlich transportiert wird.
Der Fachmann weiß, daß die vorliegende Erfindung zusammen mit einer großen Vielzahl von Elektrotransport- Zufuhrsystemen verwendet werden kann, da die Erfindung diesbezüglich keinesfalls eingeschränkt ist. Beispiele für Elektrotransport-Medikamenten-Zufuhrsysteme sind aus den US-Patenten Nr. 5 147 296 von Theeuwes et al., 5 080 646 von Theeuwes et al., 5 169 382 von Theeuwes et al., und 5 169 383 von Gyory et al. ersichtlich.
Elektrotransport-Vorrichtungen verwenden gewöhnlich mindestens zwei Elektroden, die mit einem gewissen Abschnitt der Haut, Nägel, Schleimhäute oder einer anderen Körperoberfläche, in elektrischem Kontakt stehen. Bei einer transdermalen Wirkstoffzufuhr werden eine oder zwei Elektroden gemeinsam als die "Donator"- oder "aktive" Elektrode bezeichnet, und diese ist diejenige, von der der Wirkstoff in den Körper abgegeben wird. Bei der transdermalen Wirkstoffentnahme wird eine der beiden Elektroden als die "Rezeptor"-Elektrode bezeichnet, und diese ist diejenige, in die der Wirkstoff (bspw. der Körperelektrolyt) bei der Entnahme aus dem Körper aufgefangen wird. Die zweite Elektrode wird gewöhnlich als "Gegen"-Elektrode oder "Rückkehr"- Elektrode bezeichnet und dient dem Schließen des elektrischen Stromkreises durch den Körper. Ist der zuzuführende Wirkstoff bspw. ein Kation, d. h. ein positiv geladenes Ion, wird die Anode zur aktiven oder Donatorelektrode, wohingegen die Kathode den Stromkreis schließt. Ist alternativ der zuzuführende Wirkstoff ein Anion, d. h. ein negativ geladenes Ion, ist die Kathode die Donatorelektrode. Ist der zu entnehmende Wirkstoff ein Kation, wird die Kathode zur Rezeptorelektrode, wohingegen die Anode den Stromkreis schließt. Ist der zu entnehmende Wirkstoff ein Anion, wird die Anode zur Rezeptorelektrode, wohingegen die Kathode den Stromkreis schließt. Hat der zu entnehmende Wirkstoff keine Nettoladung (bspw. Glucose), dann kann entweder die Anode, die Kathode oder beide Elektroden als Rezeptorelektrode dienen. Sowohl Anode als auch Kathode können Donator- Elektroden sein, sofern anionische und kationische Wirkstoffe gleichzeitig abgegeben werden. Die Elektrotransport- Zufuhrsysteme erfordern gewöhnlich mindestens einen Behälter oder eine Quelle des Wirkstoffs, der dem Körper zugeführt werden soll. Elektrotransport-Entnahmesysteme benötigen entsprechend mindestens einen Behälter, in dem der zu entnehmende Wirkstoff aufgefangen wird. Beispiele für solche Behälter umfassen u. a. eine Tasche oder einen Hohlraum, wie er in den US-Patenten Nr. 4 250 878 von Jacobsen et al., beschrieben ist, einen poröse Schwamm oder ein Kissen, wie in US-Patent Nr. 4 141 359 von Jacobsen et al., beschrieben, und einen vorgeformten Gelkörper, wie er in US-Patent Nr. 4 383 525 von Webster beschrieben ist. Solche Behälter sind elektrisch mit der Anode oder der Kathode und der Körperoberfläche verbunden und befinden sich dazwischen, bspw. damit im Fall der Wirkstoffzufuhr eine feste oder nachfüllbare Quelle von einem oder mehreren Medikamenten bereitgestellt wird. Des weiteren haben Elektrotransportsysteme ebenfalls gewöhnlich eine Stromquelle, bspw. eine oder mehrere Batterien, und ein elektrisches Steuergerät, das so ausgelegt ist, daß es das Timing und/oder die Frequenz des angelegten elektrischen Stroms regelt und somit das Timing und die Geschwindigkeit der Wirkstoffzufuhr/Entnahme regelt. Die Stromquellen-Komponente ist elektrisch mit den beiden Elektroden verbunden. Wahlfreie Elektrotransport-Vorrichtungskomponenten umfassen einen Gegenbehälter, Klebebeschichtungen, Isoliertrennschichten und geschwindigkeitssteuernde Membranen.
Die Fig. 1 und 22-25 veranschaulichen eine beispielhafte Elektrotransport-Zufuhr/Entnahmevorrichtung 10, die sich im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwenden läßt. Die Vorrichtung 10 umfaßt ein oberes Gehäuse 16, ein Platinensystem 18, ein unteres Gehäuse 20, eine Anodenelektrode 22, Kathodenelektrode 24, einen Anodenbehälter 26, einen Kathodenbehälter 28 und einen hautverträglichen Kleber 30. Das obere Gehäuse 16 hat laterale Flügel 15, die die Vorrichtung 10 auf der Haut des Patienten halten. Das Platinensystem 18 umfaßt einen integrierten Schaltkreis 19, der an einzelne Komponenten 40 und Batterie 32 angeschlossen ist. Das Platinensystem 18 ist an dem Gehäuse 16 mittels Stützen (in Fig. 1 nicht gezeigt) befestigt, die durch die Öffnungen 13a und 13b passen, wobei die Enden der Stützen erwärmt/geschmolzen werden, damit das Platinensystem 18 am Gehäuse 16 wärmevernietet wird. Das untere Gehäuse 20 wird am oberen Gehäuse 16 mittels Klebeschicht 30 befestigt, wobei die obere Oberfläche 34 der Klebeschicht 30 am unteren Gehäuse 20 und am oberen Gehäuse 16 einschließlich der unteren Oberflächen der Flügel 15 befestigt sind. Auf der Unterseite des Platinensystems ist eine Knopfzellenbatterie 32 (partiell) gezeigt. Andere Batterietypen können bei Bedarf ebenfalls mit der Stromquelle 10 verbunden sein.
Die Vorrichtung 10 umfaßt gewöhnlich eine Batterie 32, eine elektronischen Schaltkreis 19, 40, Elektroden 22, 24, ein Medikamenten/Rezeptorbehälter 26, einen Gegenbehälter 28 und eine Vorrichtung 2, die jeweils in einer in sich geschlossenen Einheit integriert sind. Die Ausgänge (in Fig. 1 nicht gezeigt) des Platinensystems 18 schließen durch die Öffnungen 23, 23' in den Vertiefungen 25', 25', die in dem unteren Gehäuse 20 ausgebildet sind, mit elektrisch leitenden Klebestreifen 42/42' einen elektrischen Kontakt mit den Elektroden 24 und 22. Die Elektroden 22 und 24 sind wiederum in direktem mechanischen und elektrischen Kontakt mit den Oberseiten 44', 44 der Medikamentenbehälter 26 und 28. Die Unterseite 46 des Medikamentenbehälters 28 berührt die Patientenhaut durch die Öffnung 29 in der Klebeschicht 30. Die Unterseite 46' des Medikamentenbehälters 26 berührt die Patientenhaut durch die Mehrzahl von Öffnungen 8 in der Vorrichtung 2. Die Formulierung des Behälters 26 ist vorzugsweise ein viskoses Gel, das die Öffnungen 8 derart ausfüllt, daß der Behälter 26 in direktem Kontakt mit der Haut ist, wenn die Klingen das Stratum corneum durchdrungen haben. Der Kontakt zwischen dem Behälter und der Haut bietet einen Weg zum Transportieren des Wirkstoffs. Ist der Behälter nicht in direktem Kontakt mit der Haut, sammelt sich zu Beginn gewöhnlich Schweiß in dem umgrenzten Bereich an und bietet einen wirkstoffübertragenden Weg zwischen Behälter 26 und der Haut.
Die Vorrichtung 10 hat gegebenenfalls eine Eigenschaft, die dem Patient die Selbstverabreichung einer Medikamentendosis oder die Selbstentnahme eines Körperelektrolyten durch Elektrotransport erlaubt. Beim Drücken des Druckknopfschalters 12 sendet der elektronische Schaltkreis auf dem Platinenbauteil 18 einen bestimmten Wechselstrom zu der Elektrode/den Behältern 22, 26 und 24, 28 für einen festgelegten Zeitraum. Der Druckknopfschalter 12 befindet sich geeigneterweise auf der Oberseite der Vorrichtung 10, und er wird leicht durch Kleidung betätigt. Mit einem Doppelklick auf den Druckknopfschalter 12 innerhalb eines kurzen Zeitraums, bspw. 3 sec., wird die Vorrichtung vorzugsweise aktiviert, wodurch die Wahrscheinlichkeit minimiert wird, daß die Vorrichtung 10 unabsichtlich betätigt wird. Die Vorrichtung übermittelt dem Nutzer eine sichtbare und/oder hörbare Bestätigung für den Beginn des Betriebs über die LED 14, die angeschaltet wird und/oder ein hörbares Tonsignal bspw. von einem "Beeper". Der Wirkstoff wird durch die Patientenhaut, bspw. am Arm, durch Elektrotransport über den festgelegten Zeitraum zugeführt/entnommen. Die anodische Elektrode 22 enthält vorzugsweise Silber, und die kathodische Elektrode 24 enthält vorzugsweise Silberchlorid. Beide Behälter 26 und 28 umfassen vorzugsweise polymere Gelmaterialien. Die Elektroden 22, 24 und die Behälter 26, 28 werden durch das untere Gehäuse 20 gehalten.
Bei der Zufuhr eines Therapeutikums (d. h. Medikamentes) befindet sich eine flüssige Medikamentenlösung oder -Suspension in mindestens einem der Behälter 26 und 28. Medikamentenkonzentrationen im Bereich von etwa 1 · 10&supmin;&sup4; bis 1,0 M oder mehr können verwendet werden, wobei Medikamentenkonzentrationen im unteren Abschnitt des Bereichs bevorzugt sind.
Der Druckknopfschalter 12, der elektronische Schaltkreis auf dem Platinenbauteil 18 und die Batterie 32 sind haftend zwischen dem oberen Gehäuse 16 und dem unteren Gehäuse 20 "eingeschlossen". Das obere Gehäuse 16 besteht vorzugsweise aus Gummi oder einem anderen elastischen Material, bspw. spritzformbarem Ethylenvinylacetat. Das untere Gehäuse besteht vorzugsweise aus einem Kunststoff oder einem elastomeren Plattenmaterial. (bspw. Polyethylen), das sich zur Herstellung der Vertiefungen 25, 25' leicht formen und zur Herstellung der Öffnungen 23, 23' schneiden läßt. Die zusammengebaute Vorrichtung 10 ist vorzugsweise wasserbeständig (d. h. spritzwassergeschützt) und ist am stärksten bevorzugt wasserfest. Das System hat ein unteres Profil, das sich dem Körper leicht anpaßt, wodurch Bewegungsfreiheit an und um die Tragestelle gewährleistet ist. Die Behälter 26 und 28 befinden sich auf der Hautkontaktseite der Vorrichtung 10 und sind hinreichend getrennt, so daß ein zufälliger Kurzschluß bei normaler Handhabung und Verwendung verhindert wird.
Die Vorrichtung 10 haftet an der Körperoberfläche des Patienten (bspw. an der Haut) mit einer Klebeschicht 30 (die eine obere Klebeseite 34 und eine Körperkontaktklebeseite 36 aufweist) und den Verankerungselementen auf der Vorrichtung 2 bei irgendeiner der vorstehend erörterten Ausführungsformen. Die Klebeseite 36 bedeckt die gesamte Unterseite der Vorrichtung 10 außer diejenige Stelle, an der sich die Vorrichtung 2 und der Behälter 28 befinden. Die Klebeseite 36 hat Klebeeigenschaften, die gewährleisten, daß die Vorrichtung 10 bei normaler Verbraucheraktivität am Körper an Position bleibt, und die eine vernünftige Entfernung nach dem festgelegten Tragezeitraum (bspw. 24 Std.) ermöglichen. Die obere Klebeseite 34 haftet am unteren Gehäuse 20 und hält die Elektroden und die Behälter in der Gehäusevertiefung 25, 25', und hält die Vorrichtung 2 am unteren Gehäuse 20 und das untere Gehäuse 20 am oberen Gehäuse 16.
Bei einer Ausführungsform der Medikamentenzufuhr- oder -Entnahmevorrichtung befindet sich auf der Vorrichtung 10 eine Bandhülle (nicht gezeigt), damit die Vorrichtung vollständig bleibt, wenn diese nicht in Gebrauch ist. Bei Gebrauch wird die Bandhülle von der Vorrichtung abgestreift, bevor diese auf die Haut gebracht wird.
Bei anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen werden die passiven transdermalen Zufuhr- oder Entnahmevorrichtung gen mit Vorrichtung 2 verwendet. Zwei Beispiele für passive transdermale Zufuhr- oder Entnahmevorrichtungen sind in den Fig. 26 und 27 veranschaulicht. In Fig. 26 umfaßt die passive transdermale Zufuhrvorrichtung 88 einen wirkstoffhaltigen Behälter 90. Der Behälter 90 ist vorzugsweise in der Form einer Matrix, in der der Wirkstoff dispergiert ist.
Der Behälter 90 ist sandwichartig zwischen eine Verstärkungsschicht 92, die vorzugsweise für den Wirkstoff undurchlässig ist, und eine geschwindigkeitskontrollierende Membran 94 gepackt. In der Fig. 26 ist der Behälter 90 aus einem Material hergestellt, wie gummiartigem Polymer, das hinreichend viskos ist, daß seine Form beibehalten wird. Wird ein Material mit niedrigerer Viskosität für den Behälter 90, wie bspw. ein wäßriges Gel, verwendet, werden die Verstärkungsschicht 92 und die geschwindigkeits-steuernde Membran 94 an ihrem Außenrand verschweißt, damit ein Flüssigkeitsaustritt verhindert wird. In einer Entnahmekonfiguration enthält der Behälter 90 zu Beginn keinen Wirkstoff. Unter der Membran 94 befindet sich eine Mikroklingenanordnungsvorrichtung 2. Die Vorrichtung 88 haftet an eine Körperoberfläche mittels Kontaktklebeschicht 96 um den Außenrand der Vorrichtung 2 und durch die Verankerungselemente von irgend einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen. Die Klebeschicht 96 kann gegebenenfalls Wirkstoff enthalten. Ein abziehbares Trennfutter (nicht gezeigt) befindet sich gewöhnlich auf der freiliegenden Oberfläche 96, und dieses wird vor dem Aufbringen der Vorrichtung 10 auf die Körperoberfläche entfernt.
Die transdermale therapeutische Vorrichtung 98 kann alternativ, wie in Fig. 27 gezeigt, an einer Körperoberfläche mit einem biegsamen Klebeüberzug 100 und den in Vorrichtung 2 verwendeten Verankerungselementen befestigt werden. Die Vorrichtung 98 umfaßt einen wirkstoffhaltigen Behälter 90 (für eine Zufuhr-Konfiguration), der vorzugsweise die Form einer Matrix hat, in der der Wirkstoff dispergiert ist. In einer Entnahme-Konfiguration enthält der Behälter 90 zu Beginn keinen Wirkstoff. Eine undurchlässige Verstärkungsschicht 102 befindet sich nahe einer Oberfläche des Behälters 90. Der Klebeüberzug 100 hält die Vorrichtung 98 auf der Körperoberfläche in Kombination mit den Verankerungselementen von einem der vorstehend für Vorrichtung 2 beschriebenen Ausführungsformen. Der Klebeüberzug 100 kann zusammen mit den restlichen Elementen der Vorrichtung 98 hergestellt werden oder gesondert bereitgestellt werden. Bei bestimmten Formulierungen kann der Klebeüberzug 100 vorzugsweise der in Fig. 96 gezeigte Kontaktkleber 96 sein. Dies gilt bspw. wenn der Wirkstoffbehälter ein Material enthält (wie bspw. einen ölartigen Grenzflächenmittel- Permeationsverstärker), das die Klebeeigenschaften der Kontaktkleberschicht 96 beeinträchtigt. Die undurchlässige Verstärkerschicht 102 ist vorzugsweise etwa größer als der Behälter 90, und verhindert auf diese Weise, daß die Wirkstoffe in Behälter 90 nachteilig mit dem Kleber in Überzug 100 wechselwirken. Gegebenenfalls kann eine geschwindigkeitssteuernde Membran (nicht gezeigt in Fig. 27) ähnlich der Membran 94 in Vorrichtung 88 (Fig. 26) auf der Haut/Schleimhaut-Seite des Behälters bereitgestellt werden. Ein abziehbares Trennfutter (nicht gezeigt) wird ebenfalls gewöhnlich mit der Vorrichtung 98 bereitgestellt und unmittelbar vor dem Aufbringender Vorrichtung 98 auf die Körperoberfläche entfernt.
Die Formulierung für die passiven transdermalen Vorrichtungen können auf einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Grundlage beruhen. Die Formulierung ist so ausgelegt, daß das Medikament mit den nötigen Flüssen zugeführt wird. Wäßrige Formulierungen umfassen gewöhnlich Wasser und etwa 1 bis 2 Gew.-% eines hydrophilen Polymers als Geliermittel, wie Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose. Übliche nicht-wäßrige Gele umfassen Silikon-Fluid oder Mineralöl. Gele auf Mineralölbasis enthalten gewöhnlich 1 bis 2 Gew.-% eines Geliermittels, wie kolloidales Siliciumdioxid.
Die Behältermatrix sollte daher mit dem zugeführten Wirkstoff, jeglichen Exzipienten (bspw. Flußverstärkern, Entzündungshemmern) und/oder jeglichen Trägern kompatibel sein. Bei der Verwendung eines Systems auf Wasserbasis ist die Behältermatrix vorzugsweise ein hydrophiles Polymer, bspw. ein Hydrogel. Bei der Verwendung eines Systems auf nicht-wäßriger Basis besteht die Matrix vorzugsweise aus einem hydrophoben Polymer. Geeignete Polymermatrizen sind auf dem Gebiet der transdermalen Medikamentenzufuhr bekannt.
Wird eine konstante Medikamentenzufuhrgeschwindigkeit gewünscht, ist das Medikament in der Matrix oder der Träger in einer Konzentration oberhalb der Sättigung zugegen, wobei das Ausmaß des Überschusses eine Funktion der gewünschten Medikamenten-Zufuhrdauer des Systems ist. Das Medikament kann jedoch in einer Menge unterhalb der Sättigung vorliegen, ohne daß man von dieser Erfindung abweicht.
Zusätzlich zu dem Medikament kann die Matrix oder der Träger auch Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllstoffe, Permeationsverstärker, Exzipienten und andere herkömmliche Komponenten pharmazeutischer Produkte oder transdermale Vorrichtungen, die im Fachgebiet bekannt sind, enthalten.
Die Menge des im Behälter enthaltenen Medikamentes und die Größe des Behälters ist gewöhnlich nicht eingeschränkt, und sie ist eine Menge gleich oder größer als diejenige Menge des Medikamentes, das in seiner freigesetzten Form die physiologischen oder pharmakologischen lokalen oder systemischen Wirkungen des Medikamentes erbringt.
Die bevorzugte Form, in der das Mittel zugeführt oder entnommen wird, bestimmt den Typ des zu verwendenden Zufuhr- oder Entnahmesystems und umgekehrt. D. h. die Auswahl eines "passiven" Systems, das den Wirkstoff durch Diffusion oder ein den Wirkstoff durch Elektrotransport zuführendes oder entnehmendes elektrisch betriebenes System zuführt oder entnimmt, wird vorwiegend durch die Form des Wirkstoffs bestimmt. Bei passiven Zufuhrsystemen wurde bspw. erkannt, daß der Wirkstoff vorzugsweise in seiner freien Base- oder Säureform zugeführt wird und nicht in der Form eines wasserlöslichen Salzes. Auf der anderen Seite wurde bei Elektrotransport-Zufuhrsystemen erkannt, daß die Medikamente vorzugsweise ionisiert sein sollten, und das Medikamentensalz in Wasser löslich sein sollte. Es wird allgemein angenommen, daß die Wege für eine passive und eine transdermale Medikamentenzufuhr über Elektrotransport durch intakte Haut verschieden sind, wobei die passive Zufuhr durch Lipidbereiche (d. h. durch hydrophobe Bereiche) der Haut erfolgt, und die Elektrotransportzufuhr durch hydrophile Wege oder Poren, wie sie bei Haarfollikeln und Schweißdrüsen vorkommen. Bei durchstochener Haut gibt es einen wesentlichen passiven Fluß durch die Mikroschlitze, die von den Mikroklingen erzeugt werden, die das Stratum corneum durchstechen. Das Medikament zur passiven Zufuhr ist gewöhnlich hydrophob, bspw. in der freien Basenform, wohingegen die bevorzugte Form eines Medikamentes für die Elektrotransportzufuhr hydrophil ist, bspw. in der wasserlöslichen Salzform. Für osmotische und druckgetriebene Systeme, die Medikamente durch einen zusammenhängenden Fluß, der von einem Lösungsmittel getragen wird, zuführen oder entnehmen, hat das Medikament vorzugsweise eine hinreichende Löslichkeit in dem Träger-Lösungsmittel. Der Fachmann geht davon aus, daß sich die vorliegende Erfindung zusammen mit einer großen Vielzahl von Osmose-Zufuhr- oder -Entnahme-Systemen verwenden läßt, da die Erfindung diesbezüglich nicht auf eine bestimmte Vorrichtung eingeschränkt ist. Osmose- Vorrichtungen, die für die erfindungsgemäße Verwendung zugänglich sind, sind bspw. in den US-Patenten Nr. 4 340 480 von Eckenhoff, 4 655 766 von Theeuwes et al. und 4 753 651 von Eckenhoff offenbart.
Diese Erfindung eignet sich zusammen mit der Zufuhr von Medikamenten innerhalb einer breiten Klasse von Medikamenten, die gewöhnlich durch Körperoberflächen und Membranen, einschließlich Haut, zugeführt werden. Dazu gehören gewöhnlich Medikamente in sämtlichen Haupt- Therapiebereichen, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf infektionshemmende Mittel, wie Antibiotika und Antivirusmittel, Analgetika, einschließlich Fentanyl, Sufentanil, Buprenorphin und Analgetika-Kombinationen, Anästhetika, Anorexika, Antiarthritika, Antiasthmatika, wie Terbutalin, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiabetika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel, Antimigräne-Präparate, Präparate gegen Bewegungs- bzw. Reisekrankheit, wie Scopolamin und Ondansetron, Mittel gegen Übelkeit, Antineoplastika, Medikamente gegen die Parkinsonsche Krankheit, Antipruritika, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, einschließlich Margendarm- und Harnsystem-Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthin-Derivate, kardiovaskuläre Präparate, einschließlich Calciumkanal- Blocker, wie Nifedipin, Betablocker, Betaagonisten, wie Dobutamin und Ritodrin, Antiarrythmika, Antihypertensiva, wie Atenolol, ACE-Hemmer, wie Ranitidin, Diuretika, Vasodilatatoren, einschließlich Stimulantien des allgemeinen, koronaren, peripheren und cerebralen, Zentralnervensystems, Husten- und Erkältungspräparate, Dekongestionsmittel, Diagnostika, Hormone, wie Parathyroid-Hormon, Bisphosphoriate, Hypnotika, Immunsuppressiva, Muskelrelaxantien, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Prostaglandine, Psychostimulantien, Sedativa und Aufputschmittel. Die Erfindung eignet sich auch zusammen mit der Reduktion oder der Verhinderung von Sensibilisierung, die als Folge der Elektrotransportzufuhr von Proteinen, Peptiden und deren Fragmenten auftritt, unabhängig davon ob diese natürlich vorkommen, chemisch synthetisiert oder rekombinant erzeugt werden. Die Erfindung kann zusätzlich in Zusammenhang mit der Zufuhr von Nukleotid-Medikamenten, einschließlich Oligonukleotid-Medikamenten, Polynukleotid-Medikamenten und Genen verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung hat einen besonderen Nutzen bei der Zufuhr von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen, Nukleotid-Medikamenten, und anderen Spezies durch Körperoberflächen, wie Haut. Diese Substanzen haben gewöhnlich ein Molekulargewicht von mindestens etwa 300 Dalton, und häufiger ein Molekulargewicht von mindestens 300 bis 40.000 Dalton. Spezifische Beispiele für Peptide und Proteine in diesem Bereich umfassen ohne Einschränkung LHRH, LHRH- Analoga, wie Goserelin, Buserelin, Gonadorelin, Napharelin und Leuprolid, GHRH, GHRF, Insulin, Insultropin, Calcitonin, Octreotid, Endorphin, TRH, NT-35 (chemischer Name: N- [[(s)-4-Oxo-2-azetidinyl]carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid), Liprecin, Hypophysenhormone (bspw. HGH, HMG, Desmopressinacetat, usw), Follikelluteoide, αANF, Wachstumsfaktoren, wie Wachstumsfaktor-freisetzender Faktor (GFRF), βMSH, GH, Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, von Plättchen- abgeleiteter Wachstumsfaktor, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Chorion-Gonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erythropoietin, Epoprostenol, (Plättchenaggregationsinhibitor), Glucagon, HCG, Hirulog, Hyaluronidase, Interferon, Interleukine, Menotropine, (Urofollitrobin (FSH) und LH), Oxytocin, Streptokinase, Gewebe- Plasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Analoga, ANP, ANP-Clearance-Inhibitoren, Angiotensin II-Antagonisten, Agonisten antidiuretischer Hormone, Bradykininantagonisten, Ceredase, CSI's, Calcitoningenverwandtes Peptid (CGRP), Enkephaline, FAB-Fragmente, IgE- Peptid-Suppressoren, IGF-1, neurotrophe Faktoren, koloniestimulierende Faktoren, Parathyroidhormon und Agonisten, Parathyroidhormon-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, Pentigetid, Protein C, Protein S, Renininhibitoren, Thymosin-alpha-1, Thrombolytika, TNF, Impfstoffe, Vasopressinantagonistenanaloga, alpha-1-Antitrypsin (rekombinant) und TGF-β.
Wie vorstehend erwähnt kann die erfindungsgemäße Vorrichtung 2 ebenfalls mit bekannten Entnahmevorrichtungen verwendet werden, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Umkehr-Iontophorese, Osmose, passive Diffusion, Phonophorese, und Absaugen (d. h. Negativdruck) verwendet werden. Die Fig. 28 veranschaulicht eine Osmoseentnahmevorrichtung 104 in Kombination mit einer der beliebigen Ausführungsformen, die vorher für die Vorrichtung 2 beschrieben wurden. Die Osmose-Entnahmevorrichtungen können zur Entnahme einer beliebigen Anzahl von Wirkstoffen (bspw. Körperanalyten, erlaubten und illegalen Medikamenten oder Drogen) durch eine Körperoberfläche, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf Glucose, Körperelektrolyte, Alkohol, Blutgase, und illegale Substanzen, wie Suchtmittel, verwendet werden. Die Osmoseentnahmevorrichtung 104 ist an einer Körperoberfläche mit einem elastischen Klebeüberzug 100 und den Verankerungselementen der Vorrichtung 2 befestigt. Die Vorrichtung 104 umfaßt eine Salzschicht 106, die sich zwischen einer semipermeablen oder Osmosemembran 94 und einem wahlfreien Element 108 zur Wahrnehmung von Wirkstoff befindet. Das wahlfreie Element zur Wahrnehmung von Wirkstoff kann ein beliebiges einer Vielzahl von chemisch reaktiven Sensoren und Indikatoren sein, bspw. die Farbindikationsteststreifen, die bei dem Glucosetesten verwendet werden. Der Klebeüberzug 100 kann ein ausgeschnittenes oder durchsichtiges Fenster im Bereich der Indikatoren haben, so daß die Indikatoren leicht beobachtet werden können. Bei einer alternativen Ausführungsform kann sich das Wirkstofferfassende Element zwischen der Vorrichtung 2 und der Salzschicht befinden.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung lediglich veranschaulichen und sollte den Rahmen der Erfindung keinesfalls einschränken, da dieses Beispiel und andere Äquivalente davon und angesichts der vorliegenden Offenbarung, Zeichnungen und den beigefügten Ansprüchen dem Fachmann offensichtlich sind.

Beispiel

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Bauart bzw. Vorrichtung wurde am Hautwiderstand eines haarlosen Meerschweinchens getestet. Eine Klingenanordnung mit 2 cm² wurde auf ECG-Elektroden mit 5 cm² angeordnet. Die Klingenanordnung und die Elektroden wurden dann auf die Haut des Tiers aufgebracht. Widerstandsmessungen wurden 2 min nach dem Aufbringen der Elektrode auf die Haut des Tiers vorgenommen. Eine Abnahme des Widerstands wurde beobachtet, was zeigt, daß die Durchdringung der Klingen in die Haut erfolgt war.
Die Vorrichtung wurde auf ihre Wirkung auf den Elektrotransportfluß eines Decapeptids in dem haarlosen Meerschweinchen bewertet. Es folgen die Spezifikationen für die Vorrichtung: die Vorrichtung bestand aus einem Blech mit einer Mehrzahl von rechtwinkligen Öffnungen mit sechs Klingen, drei auf jeder Längsseite eines 860 um · 250 um Rechtecks, was einen 0,22 mm² offenen Bereich für jede Öffnung ergab. Jeder Satz von drei Klingen begann an dem entgegengesetzten Ende des Rechtecks, als gegenüberliegender Klingensatz. Alle 6 Klingen hatten schräge Vorderränder, und die Klinge an jedem Ende hatte auch einen Widerhaken. Die Gruppe der 6 Klingen wurde in zwei leicht versetzte Reihen mit zehn Gruppen in jeder Reihe auf dem Blech angeordnet. Jede Vorrichtung war ein 2 cm² Stück aus Edelstahl mit 25 um Dicke, aus dem 8 Paare versetzter Reihen oder 160 Gruppen von 6 Klingen für insgesamt 960 Klingen geätzt und gestanzt waren. Es gab 40 Hohlraumbereiche je cm² und 240 Klingen je cm².
Für die Untersuchung wurde ein in Fächer unterteiltes Elektrotransport-System verwendet. Es bestand aus einem Kathodenfach, das ein Dulbeccos phosphatgepufferte Salzlösung aufnehmendes Gel enthielt, und ein Donatoranodenfach, das 2 mmol eines bei pH-Wert 7,5 gepufferten Decapeptids, 10% Cholestyraminchlorid und 3% Hydroxyethylcellulose enthielt. Nach dem Beladen der Gele in das System wurde das Trennfutter aus dem Klebeschaumboden des Elektrotransportsystems entfernt. Die Vorrichtung wurde sorgfältig über einem Loch mit 1,6 cm Durchmesser, welches das Donatorgel enthielt, aufgebracht, wobei die Mikroklingen vom Gel wegwiesen. Das Elektrotransportsystem wurde dann auf der Haut eines leicht anästhetisierten haarlosen Meerschweinchens angeordnet. Die Systeme wurden auf den Rücken der Tiere untergebracht, wobei ein vorsichtiger Abwärtsdruck angewendet wurde und der Techniker gleichzeitig die Unterseite des Systems mit dem Daumen drückte. (Der Daumen hielt eine Wulst der Tierhaut fest, so daß es möglich war, eine gewissen Aufwärtsdruck direkt auf die Unterseite der Haut in Kontakt mit den Mikroklingen der Vorrichtung auszuüben). Nach zwei min wurden die Strom- und Widerstandsmessungen gemacht und aufgezeichnet. Das Elektrotransportsystem würde mit Vetrap umhüllt und die Tiere wurden für die Dauer des Elektrotransports (5 und 24 Std.) in ihre Käfige zurückgebracht. Der Decapeptidfluß wurde durch die Ausscheidung dieses Peptids im Harn bewertet. Nur eine moderate Wirkung der Vorrichtung auf den Decapeptidfluß wurde in den ersten 5 Std. des Transports beobachtet. Zwischen 5 und 24 Std. fiel der Elektrotransportfluß einer gewöhnlichen Elektrotransportvorrichtung sehr signifikant ab, möglicherweise aufgrund eines Zusammenbruchs des Weges oder einer möglichen Aggregation des Peptids in den Wegen (die Abnahme des Flusses zwischen 5 und 24 Std. war reproduzierbar). Die Verwendung der Klingenanordnungsvorrichtung verhinderte diesen Flußabfall und führte zu einem insgesamt zehnfachen Anstieg des Decapeptidflusses über einen 24stündigen Transport-Zeitraum.
Die Erfindung wurde im Zusammenhang mit ihren spezifischen Ausführungsformen beschrieben, jedoch ist es selbstverständlich, daß die vorangehende Beschreibung sowie das Beispiel den Rahmen der Erfindung veranschaulichen und nicht einschränken soll. Andere Aspekte, Vorteile und Modifikationen innerhalb des erfindungsgemäßen Rahmens sind dem Fachmann auf dem Gebiet, das die Erfindung betrifft, geläufig.

Claims

1. Vorrichtung (2) zum Durchstechen des Stratum corneum einer Körperoberfläche, so daß man Wege erhält, durch die ein Wirkstoff eingebracht oder entnommen werden kann, mit einer Platte (6) mit mindestens einer dadurch verlaufenden Öffnung (8), dadurch gekennzeichnet, daß eine Mehrzahl von Klingen (4) davon nach unten ragt, wobei mindestens eine der Mehrzahl von Klingen eine Verankerung (50, 68, 70, 74, 82) zum Verankern der Vorrichtung (2) an der Körperoberfläche aufweist und die Platte (6) und die Mehrzahl von Klingen (4) für den Durchtritt des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig sind.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Plätte (6) eine Mehrzahl durchgehender Öffnungen (8) aufweist, wobei mindestens eine der Öffnungen (8) eine Mehrzahl von Klingen (4) aufweist, die sich an deren Rand befinden.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Verankerung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht:

(i) einem Fortsatz (68), der von der mindestens einen Klinge (4) ausgeht;

(ii) einem Widerhaken (50);

(iii) mindestens einer Öffnung (74), die durch mindestens eine Klinge (4) verläuft;

(iv) einem Klebstoff auf einer Körperkontaktoberfläche (48) der Platte (6) und auf mindestens einer Oberfläche (82) von mindestens einer der Mehrzahl von Klingen (4);

wobei:

(v) die Klingen (4) jeweils eine Achse haben und die Klingen (4) so ausgerichtet sind, daß die Klingenachsen im wesentlichen parallel verlaufen und die Achsen zur Platte (6) einen Winkel von etwa 1º bis 89º einnehmen;

(vi) jede der Mehrzahl von Klingen (4) im wesentlichen eine Ebene definiert, wobei die Verankerung einen Teil der Mehrzahl von Klingen (4) umfaßt, die in einem Winkel von etwa 90º zu einem restlichen Teil der Mehrzahl von Klingen ausgerichtet sind;

(vii) jede der Mehrzahl von Klingen (4) im wesentlichen eine Ebene definiert und wobei die Verankerung einen Teil der Mehrzahl von Klingen (4) umfaßt, die zum restlichen Teil der Mehrzahl von Klingen (4) in einem Winkel von etwa 1º bis etwa 89º ausgerichtet sind; und

(viii) einem gekrümmten Fortsatz (70).

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei der Fortsatz (68) von einer Ebene ausgeht, die durch die mindestens eine Klinge (4) definiert ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei der Fortsatz (68) eine Kralle (4) ist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei der Fortsatz aus einem Stück mit einem Rand der mindestens einen Klinge ist und sich in einer Ebene befindet, die durch die mindestens eine Klinge definiert ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 7, die des weiteren eine Vorrichtung zum Zuführen eines Therapeutikums (10, 88, 98, 104) umfaßt, die mit der Durchstechvorrichtung (2) verbunden ist und so angeordnet ist, daß ein Therapeutikum durch die Öffnungen (8) der Körperoberfläche zugeführt wird, wobei die Wirkstoffzufuhrvorrichtung (10, 88, 98, 104) aus der Gruppe bestehend aus einer Elektrotransport-Vorrichtung (10), einer Passivdiffusions-Vorrichtung (88, 98)1 einer Osmose-Vorrichtung (104) und einer druckgetriebenen Vorrichtung ausgewählt ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei der Wirkstoff ein Polypeptid oder Protein umfaßt.

9. Vorrichtung nach Anspruch 1, die des weiteren eine Entnahmevorrichtung (10, 88, 98, 104) umfaßt, die mit der Durchstechvorrichtung (2) verbunden ist und so angeordnet ist, daß eine Substanz von der Körperoberfläche durch die Öffnung(en) (8) entnommen wird, wobei die Entnahmevorrichtung aus der Gruppe bestehend aus einer Umkehr- Elektrotransportvorrichtung (10), einer Passivdiffusions- Vorrichtung (88, 98), einer Osmose-Vorrichtung (104), und einer negativdruckgetriebenen Vorrichtung ausgewählt ist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei die entnommene Substanz aus der Gruppe bestehend aus Körperelektrolyten, illegalen Medikamenten bzw. Drogen und Glucose ausgewählt ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei sich ein Teil der Mehrzahl von Klingen (4) am Rand einer durch die Platte (6) verlaufenden Öffnung (8) befindet.

12. Vorrichtung nach Anspruch 1, die des weiteren eine Mehrzahl zweiter Öffnungen (80) durch die Platte (6) umfaßt, die sich zwischen der Mehrzahl von Öffnungen (8) befinden.

13. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung etwa 600 bis etwa 1.000 Klingen/cm² aufweist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung mindestens etwa 800 Klingen/cm² aufweist.

15. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei mindestens ein Teil der Mehrzahl von Klingen (4) so lang ist, daß das Stratum corneum der Körperoberfläche bis zu einer Tiefe von mindestens etwa 25 um durchstochen wird.

16. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Mehrzahl von Klingen (4) jeweils etwa rechtwinklig zu der Platte (6) ausgerichtet ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Mehrzahl von Klingen (4) jeweils in einem Winkel von etwa 1º bis etwa 89º zu der Platte (6) ausgerichtet ist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Mehrzahl von Klingen (4) jeweils in einem Winkel von etwa 10º bis etwa 60º zu der Platte (6) ausgerichtet ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei mindestens ein Teil der Mehrzahl von Klingen (4) eine Dicke im Bereich von etwa 7 um bis etwa 100 um aufweist.

20. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei mindestens ein Teil der Mehrzahl von Klingen (4) eine Dicke im Bereich von etwa 25 um bis etwa 50 um aufweist.

21. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Mehrzahl von Klingen (4) aus einem Material besteht, das aus der Gruppe bestehend aus Metallen, Metall-Legierungen, Gläsern, Keramiken und festen Polymeren ausgewählt ist.

22. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Klingen (4) aus einem photogeätzten Metall bestehen.

23. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Mehrzahl von Klingen (4) dünner als die Platte (6) ist.

24. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung (2) zum Durchstechen des Stratum corneum einer Körperoberfläche, mit den folgenden Schritten:

Aufbringen einer Schicht eines Photoresists, das aus der Gruppe bestehend aus Feuchtresist und Trockenresist ausgewählt ist, auf eine erste Seite (49) einer Platte (6),

Belichten der Photoresist-Schicht durch ein Maskenmuster zum Erzeugen einer Mehrzahl von Klingen (4),

Ätzen der belichteten Teile des Photoresists und der Platte (6) zum Erzeugen der Mehrzahl von Klingen (4), wobei mindestens eine der Mehrzahl von Klingen (4) eine Verankerung (50, 68, 70, 74) aufweist, uni von Öffnungen (8) durch die Platte (6),

Stanzen der Mehrzahl von Klingen (4) durch die Öffnungen (8), so daß die Mehrzahl von Klingen (4) nach unten aus der Platte (6) ragen und eine Verankerung (50, 68, 70, 74) definieren, und

Einsetzen der Vorrichtung (2) zum Durchstechen des Stratum corneum in eine Zufuhrvorrichtung (10, 88, 98, 104) oder eine Entnahmevorrichtung (10, 88, 98, 104).

25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei der Ätzschritt Sprühätzen umfaßt.

26. Verfahren nach Anspruch 24, wobei der Stanzschritt folgende Schritte umfaßt:

Anordnen der Platte (6) auf einer Stanz form (52) mit einer Mehrzahl von Öffnungen (56), die der Mehrzahl von Klingen (4) und den Öffnungen (8) der Platte (6) entspricht, und

Biegen der Mehrzahl von Klingen (4) durch die Öffnungen (56), so daß sie im wesentlichen rechtwinklig zu der Platte (6) sind, mit einem Stanzstempel (54), der eine Mehrzahl von Fortsätze (58) aufweist, die der Mehrzahl von Öffnungen (5b) in der Stanzform (52) und der Mehrzahl von Öffnungen (8) der Platte (6) entsprechen.

27. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei eine Körperkontaktoberfläche (48) der Platte (6) mit einem Klebstoff beschichtet ist.

28. Vorrichtung nach Anspruch 27, wobei sich ein Klebstoff nur auf der Körperkontaktoberfläche (48) und nicht auf den Klingenoberflächen (82) befindet.