CN1897882A - 降低烟草使用频率的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

用于将基于烟碱的药物透皮释放给烟草或烟碱使用者的装置，该装置包括具有适宜刺入烟草使用者角质层的许多微喷射体(10)的微喷射元件(5)，该微喷射元件具有沉积于其上的生物相容涂层(16)，该涂层包括基于烟碱的药物。

Description

降低烟草使用频率的方法和装置
                相关申请交叉引用
本申请要求2003年1O月28日提交的美国临时申请号60/515,396的权益。
                    发明领域
本发明涉及减少或消除个体使用烟草习惯尤其吸烟，和减少或消除与使用烟草导致的有关烟碱依赖性的方法和装置。
                    发明背景
近年来，随着对吸烟有害作用的认识，有很多由政府结构、各类健康集团和其它利益组织发起的运动和计划宣传有关吸烟产生有害健康作用的信息。此外，由于对有害作用的认识，有许多计划涉及降低吸烟频率的尝试。
但是，用目前已知的技术达到降低吸烟频率的成功率低。本发明领域的目前状态涉及行为方法和药物方法。约80％或更多吸烟者使用逐步降低吸烟频率的某些行为或药物方法后开始戒烟，通常在约1年的时间内以其先前的吸烟速度恢复原状和吸烟习惯。
通常用于降低吸烟频率的一种方法依赖含烟碱的口香糖，设计用它减少吸烟戒断症状。虽然报道的成功率仍相对较低，但成功率是其它方法的约两倍，因此该方法已在应用。有很多与使用烟碱胶有关的缺点和劣势，包括不良味觉和对牙具的破坏。另一个劣势是烟碱胶导致胃肠不适，它通常降低依从性。
此外，发现含烟碱的胶不能满足大多数吸烟者在咽喉和胸经历的由烟雾中烟碱引起的独特感觉的瘾癖。在多年吸烟的过程中，这些特殊的感觉已成为与吸烟者习惯有关的重要部分，导致大多数吸烟者对烟草的依赖性。
还用被动透皮释放基于烟碱的药物降低吸烟频率。这种释放通常通过施用到皮肤上释放的透皮贴剂完成，说明性实例是GlaxoSmithKline上市系统使用的透皮贴剂，商品名为NICODERMCQ。
如本领域所熟知的那样，透皮药物释放系统通常依靠被动扩散给予药物，例如烟碱，而主动透皮药物释放系统依靠包括电的外部能源(例如离子电渗疗法)和超声(例如超声导入法)释药。被动透皮药物释放系统更普遍。
被动透皮系统通常包括含高浓度药物的药物储库。该储库适宜接触皮肤，它使得药物通过个体，例如烟草使用者的皮肤扩散到身体组织内或血流中。
如本领域所熟知的那样，透皮药物通量取决于皮肤的条件、药物分子的大小和物理/化学性质和穿过皮肤的浓度梯度。由于许多药物对皮肤渗透性低，透皮释药的应用受到限制。该低渗透性主要归因于角质层即最外皮肤层，它由脂双层包围的平坦的充满角蛋白纤维(即角质细胞)的死细胞组成。脂双层的高度条理结构给角质层提供相对不渗透的特性。
促进被动透皮扩散药物通量的一个常见方法涉及用皮肤渗透促进剂预处理皮肤或与该试剂共释放。当施用至药物经其释放的体表面时，渗透促进剂促进通过药物的通量。但是，这些方法促进许多药物的透皮通量的效果有限。
另一种促进透皮药物通量的方法是通过使用主动转运系统。按所述，主动转运系统使用外部能源帮助和在大多数情形中促进通过角质层的药物通量。这种促进透皮释药方法的一种称为“电转运”。该机理是利用电势，导致用电流帮助通过体表面例如皮肤转运药物。
还开发出许多技术和系统，它们机械渗透或破坏最外面皮肤层，从而开辟出进入皮肤的通路，以便促进透皮释放的药物量。早期称为划痕器的疫苗接种装置，通常包括许多用于皮肤以擦伤皮肤或在应用部位制备小切口的许多齿或针。例如美国专利号5,487,726中公开的疫苗在皮肤上局部使用，或如美国专利号4,453,926、4,109,655和3,136,314公开的以润湿液体应用于划痕器的齿上。
但是，有很多与使用划痕器有关的缺点和劣势。使用划痕器释药的严重劣势是难以测定透皮药物的通量和获得的释放剂量。另外由于偏转和抵抗刺入的皮肤弹性、变形和回弹特性，在渗透皮肤时，微小刺入元件通常不能均匀地渗透皮肤和/或擦除药物的液体涂层。
另外，由于皮肤的自我愈合过程，从角质层除去刺入元件后，在皮肤中制备的孔或缝隙趋向闭合。因此，当这些元件渗透到皮肤中时，皮肤的弹性起除去应用到微小刺入元件上活性药物液体涂层的作用。另外，移除装置后，刺入元件形成的微小缝隙很快愈合，因而限制液体药物溶液通过刺入元件开辟的通路，从而限制这类装置的透皮通量。
使用微小皮肤刺入元件促进透皮药物释放的其它系统和装置在美国专利号5,879,326、3,814,097、5,279,54、5250,023、3964,482、再颁布号25,637和PCT公布号WO 96/37155、WO 96/37256、WO96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中公开；全部文献通过引用整体结合到本文中。
公开的系统和装置使用各种形状、大小和排列的刺入元件刺穿皮肤的最外层(即角质层)。在这些参考文献中公开的刺入元件通常由薄、平元件，例如垫或片垂直沿皮肤展开。在某些此类装置中的刺入元件极其微小，有些具有的微喷射体长度仅为约25-400μm，微喷射体厚度仅约5-50μm。这些微小刺入/切割元件在角质层制备相应的小的微裂隙/微切口，用于促进透皮药物释放穿过。
公开的系统还典型地包括储存药物的储库和也包括例如通过装置本身的中空齿从储库通过角质层转运药物的释药系统。这种装置的一个实例在WO 93/17754中公开，它具有液体药物储库。但是，必须给储库加压，迫使液体药物通过微管状元件和进入皮肤。此类装置的劣势包括加入加压液体储库增加复杂性和费用增加，以及由于存在压力驱动释药系统的复杂性。
如美国专利申请号10/045,842所公开的那样，该文献通过引用结合到本文中，也可以将待释放的药物涂覆在微喷射体上而非装入物理储库。这就省略分离物理储库和开发储库专用药物制剂或组合物的必要性。
但迄今为止，涂覆微喷射体尚未用于透皮释放基于烟碱的药物给烟草或烟碱使用者，以减少对其的依赖性。
因此，本发明的目的是提供透皮释药的装置和方法，基本上减少或消除与前述基于烟碱的药物释放系统的现有技术有关的缺点和劣势。
本发明的另一个目的是提供释放基于烟碱的药物的透皮装置和方法，基本上减少或消除使用烟草和/或烟碱的发生。
本发明的另一个目的是提供具有涂覆微喷射阵列的透皮释药装置，以一次性大剂量(bolus)释放有效剂量的基于烟碱的药物。
                    发明概述
根据以上目的和以下将会提及和显而易见的那些目的，根据本发明，透皮释放给烟草或烟碱使用者基于烟碱的药物的装置包含具有许多微喷射体的微喷射元件，这些微喷射体适宜刺入烟碱使用者的角质层进入表皮下层和真皮层，微喷射元件具有生物相容涂层，生物相容涂层具有至少一种沉积其上的基于烟碱的药物。优选，基于烟碱的药物选自烟碱碱、烟碱盐和烟碱的简单衍生物。
如本文详细论述的那样，刺穿角质层后，通过体液(细胞内流体和细胞外流体，例如组织液)将含药物的涂层溶解，释放到表皮层用于全身疗法(即一次性大剂量释放)。因此，本发明的优势包括(i)有效透皮一次性大剂量释放基于烟碱的药物，(ii)烟碱快速给药或起效，和(iii)在尝试戒烟期间，当需要时，通过给予少量烟碱进行戒除瘾癖的有效治疗。本发明还提供便利和容易应用的补充烟碱替代疗法的方法。
优选各个微喷射体的长度小于1000μm，更优选小于500μm。在本发明的一个实施方案中，每个微喷射体的长度小于250μm。
用于形成生物相容涂层的涂层制剂优选包含至少一种湿润剂和任选亲水性聚合物。
优选涂层制剂包含至少一种表面活性剂，包括但不限于月桂酰两性基乙酸钠(sodium lauroamphoacetate)、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶(CPC)、氯化十二烷基三甲铵(TMAC)、苯扎氯铵、吐温例如吐温20和吐温80、其它山梨坦衍生物例如司盘-20和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚4。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。
涂层制剂还优选包含至少一种具有两亲性高分子材料，包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)和泊洛沙姆。
涂层制剂还可包含亲水性聚合物。优选该亲水性聚合物选自以下类别聚合物：聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物和类似聚合物。
在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂和因此，生物相容涂层包括血管收缩药。优选血管收缩药选自阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉。
在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂和因此生物相容涂层还可包括生物相容载体。生物相容载体的实例包括人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖。
优选沉积在微喷射体上的生物相容涂层的厚度小于50μm。在本发明的一个实施方案中，涂层厚度小于25μm。
生物相容涂层提供生物有效量的基于烟碱的药物，和(如果使用)生物有效量的血管收缩药。
可用已知涂覆方法，将生物相容涂层涂覆在微喷射体上和干燥。例如，可将微喷射体浸入或部分浸入涂层水溶液。或者，可将涂层溶液喷在微喷射体上。优选喷雾的液滴大小为约10-200微微升。更优选通过印刷技术准确控制液滴大小和定位，以便涂层溶液直接沉积在微喷射体上，而不沉积在具有微喷射体的元件的其它“非刺入”部分。
根据本发明的一个实施方案，透皮释放给烟碱使用者基于烟碱的药物的方法包括以下步骤：(i)提供具有多个适宜刺入烟碱使用者角质层的微喷射体的微喷射元件，(ii)用含有至少一种基于烟碱的药物的涂层制剂涂覆微喷射元件，形成生物相容涂层，和(iii)将微喷射元件施用到烟碱使用者的皮肤，由此，微喷射元件刺入烟碱使用者的角质层，并释放生物相容涂层和因此其中沉积的基于烟碱的药物。
                   附图简述
按附图说明，通过以下和对本发明优选的实施方案更具体描述，进一步特征和优势将会显而易见，其中如涉及的特征通常是指整个视图的一些部分或元件，和其中：
图1是微喷射阵列的一个实例的部分透视图；
图2是涂层沉积在微喷射体上的图1中所示本发明微喷射阵列的透视图；
图2A是沿图2中2A-2A线取得的单个本发明微喷射体的截面图；
图3是具有粘性衬里的微喷射阵列的侧面图；
图4是将微喷射元件置放其中的定位器的侧面图；和
图5是图4中所示定位器的透视图。
                  发明详述
在详细描述本发明前，应理解本发明不限于具体例举物质、方法或结构，因此它们当然可改变。因此，尽管在实施本发明中可使用与本文中所述那些相似或等同的多种物质和方法，但本文描述的是优选的物质和方法。
还应理解本文中所用的术语仅用于描述本发明具体的实施方案目的，并非用于限定。
除另有定义外，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明有关领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。
另外，本文中引用的所有出版物、专利和专利申请，无论上文或下文均通过引用整体结合到本文中。
最后，除另有明确规定外，在本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一”和“该”包括复数指示物。因此，例如涉及的“一种基于烟碱的药物”包括两种或多种此类药物；涉及的“一种微喷射体”包括两种或多种此类微喷射体等。
                       定义
本文中使用的术语“生物活性药物”、“活性药物”和“药物”是指含物质或药物，例如以下所述基于烟碱的药物的物质或混合物的组合物，当给予治疗有效量时，它是药理有效的。
本文中使用的术语“基于烟碱的药物”表示和包括烟碱、与烟碱等同或相似的物质，包括产生类似于烟碱生理作用的任何和所有已知化合物和/或组合物，或产生类似于烟碱作用的其混合物。因此，术语“基于烟碱的药物”包括但不限于烟碱碱、烟碱盐和烟碱的简单衍生物。
药学上可接受的烟碱盐的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丙醇二酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、水杨酸盐和复盐，例如氯化锌。
简单烟碱衍生物的实例包括但不限于酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、烯胺和N-酰氧基烷氧基羰基衍生物。
涉及的基于烟碱的药物也可为各种形式，例如游离碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子络合物成分或非刺激性药理上可接受的盐。
本文中使用的术语“透皮”表示药物释放进入和/或透过皮肤，用于全身治疗。
本文中使用的术语“透皮通量”表示透皮释药的速率。
本文中使用的术语“共释放”表示在释放药物前，在药物透皮流入前和期间、药物透皮流入期间、药物透皮流入期间和之后和/或药物透皮流入之后，透皮给予一种或多种补充剂。此外，可将两种或多种基于烟碱的药物涂覆在微喷射体上，导致基于烟碱的药物共释放。
应理解可将大于一种的基于烟碱的药物加入涂层制剂中，因此，本发明的生物相容涂层和术语“活性药物”和/或“基于烟碱的药物”的使用绝不排除使用两种或多种此类药物。
当基于烟碱的药物是药物活性药物时，将使用术语“生物有效量”或“生物有效率”，它们是指达到需要的治疗结果(通常是有益的)所需的药理活性药物的量或速率。用于本发明涂层的活性药物的量应是释放治疗有效量的活性药物以达到需要治疗结果所需的量。事实上，该量变化范围很大，取决于释放的具体药理活性药物、释药部位、所治疗病症的严重性、需要的疗效和将药物从涂层释放到皮肤组织的溶出度和释放动力学。
术语“一次性大剂量释放”是指“在一定时间内，将基于烟碱的药物释放到皮肤中”。
术语“在一定时间内，将基于烟碱的药物释放到皮肤中”表示释放到皮肤中总剂量的大部分(例如50％以上)实际在该时间内释放。该术语不表示总花费时间(它可能更长)或涂覆在微喷射体上的总量。
当基于烟碱的药物是免疫活性药物时，术语“生物有效量”或“生物有效率”也将使用，并指刺激或引发需要的免疫结果(通常是有益的)所需的免疫活性药物的量或速率。用于本发明涂层的免疫活性药物的量应是达到需要的免疫结果所需活性药物释放量所需的量。事实上，该量变化范围很大，取决于释放的具体免疫活性药物、释药部位和将活性药物释放到皮肤组织的溶出度和释放动力学。
本文中使用的术语“微喷射体”和“微凸起”是指适宜刺入或切穿活动物，尤其哺乳动物和更尤其人皮肤的角质层进入表皮下层或表皮和真皮层的刺入元件。
按照本文中所述，在本发明一个实施方案中，微喷射体的喷射体长度小于1000μm。在再一个实施方案中，微喷射体的喷射体长度小于500μm，更优选小于250μm。优选微喷射体的宽度和厚度为约5-50μm。微喷射体可制成不同形状例如针、刀片、钉、钻孔器及其组合。
术语“微喷射阵列”是指排成阵列的用于刺入角质层的许多微喷射体。可通过在许多微喷射体薄片上蚀刻或打孔，并折叠或弯曲微喷射体使其离开片平面，形成例如图1所示的结构，从而形成微喷射阵列。还可用其它已知方法，例如按美国专利号6,050,988(通过引用整体结合到本文中)中公开，通过沿每条边缘形成具有微喷射体的一个或多个条而形成微喷射阵列。
至于片或元件的面积和每面积片或元件的某些性质是指被片的外周或边界限定的面积。
术语“溶液”应不仅包括完全溶解组分的组合物，而且包括基于烟碱的药物的混悬液。
按本文中所述，本发明提供有效减少或消除个体使用烟草或烟碱，尤其吸烟的习惯以及与该习惯有关的烟碱依赖性的方法和装置。减少或消除烟草使用的完成干预或不干预行为。这种策略由突然终止烟草使用到逐步减少扩大了烟碱替代疗法的用途。逐步减少吸烟或使用其它烟碱产品的数目，同时用替代源，例如本发明的涂覆微喷射元件代替，帮助减少烟碱瘾性和戒断症状，因而促使减少或停止使用烟草。
如上所述，本发明包含透皮释放给烟草或烟碱使用者基于烟碱的药物的装置和系统。该系统通常包括具有微喷射阵列的微喷射元件，该微喷射阵列包含适宜刺穿角质层进入表皮下层或表皮和真皮层的许多微喷射体。
优选微喷射体上具有含至少一种生物活性药物、更优选基于烟碱的药物的涂层。刺穿皮肤的角质层后，体液(细胞内流体和细胞外流体，例如组织液)将含药物的涂层溶解，释放到表皮层，用于全身治疗(即一次性大剂量释放)。
相反，用常规被动贴剂，含药物的涂层必须扩散进入和通过角质层实现全身释药。因此，此类系统不会出现一次性大剂量释放。
优选，在应用微喷射阵列后1小时内，基于烟碱的药物发生释放到皮肤的表皮层。更优选，在应用微喷射阵列后15min内，基于烟碱的药物发生释放到表皮层。还更优选，在应用微喷射阵列后5min内，基于烟碱的药物发生释放到表皮层。
根据本发明，涂层溶出和释放的动力学取决于许多因素，包括生物活性药物的性质、涂覆方法，涂层厚度和涂层组合物(例如存在涂层制剂添加剂)。根据释放动力学曲线，可能需要维持涂覆微喷射体与皮肤长时间的刺入关系。这可通过用粘合剂或通过使用例如PCT公布WO 97/48440中所述的粘固微喷射体使微喷射元件粘固在皮肤，该文献通过引用整体结合到本文中。
现在参考图1，图中显示本发明使用的微喷射元件5的一个实施方案。按图1说明，微喷射元件5包含具有许多微喷射体10的微喷射阵列7。优选微喷射体10以基本上90°角自片12延伸，它包括孔14。
根据本发明，可将片12加入到释药贴剂中，包括片12的衬里15，和可另外包括将贴剂粘合至皮肤的粘合层16(见图3)。在该实施方案中，可通过在薄金属片12的许多微喷射体10上进行蚀刻或打孔来形成微喷射体10，并将微喷射体10折离片12平面。
可由各种金属，例如不锈钢、钛、镍钛合金或类似生物相容物质，例如高分子材料制备微喷射元件5。优选用钛制备微喷射元件5。
可用于本发明的微喷射元件包括但不限于在美国专利号6,083,196、6,050,988和6,091,975中公开的元件，该文献通过引用整体结合到本文中。
可用于本发明的其它微喷射元件包括通过用硅片蚀刻技术蚀刻硅或用蚀刻微模模塑塑料形成的元件，例如在美国专利号5,879,326中公开的元件，该文献通过引用整体结合到本文中。
现在参考图2，其中显示具有微喷射体10的微喷射元件5，微喷射体10包括生物相容涂层16。根据本发明，涂层16可部分或完全覆盖每个微喷射体10。例如，涂层16可以干燥形式涂覆在微喷射体10上。涂层16还可在微喷射体10形成前或后涂覆。
根据本发明，可通过各种已知方法将涂层16涂覆在微喷射体10上。优选，该涂层只涂覆在微喷射元件5或微喷射体10刺入皮肤的那些部分(例如尖端18)。
一种这样的涂覆方法包括浸涂。浸涂可描述为通过将微喷射体10部分或完全浸入涂层溶液来涂覆微喷射体的方法。通过利用部分浸入技术，可将涂层16仅限于微喷射体10的尖端18。
再一种涂覆方法包括辊涂，它利用辊涂机理，类似地将涂层16限于微喷射体10的尖端18。辊涂方法在美国专利申请号10/099,604(公布号2002/0132054)中公开，该文献通过引用整体结合到本文中。
如在涉及的申请中详细论述的那样，公开的辊涂方法提供平滑涂层，该涂层在刺入皮肤期间不易从微喷射体10上脱落。微喷射体尖端涂层的平滑截面在图2A中进一步说明。
根据本发明，微喷射体10还可包括适宜接受和/或增加涂层16体积的手段，例如孔(未显示)、槽(未显示)、表面不规则性(未显示)或类似的改进，其中这些手段提供的表面积加大，在之上可沉积更大量的涂层。
可在本发明范围内使用的再一种涂覆方法包括喷涂。根据本发明，喷涂可包括涂层组合物的雾状悬浮液的形成。在一个实施方案中，将具有约10-200微微升液滴大小的雾状悬浮液喷在微喷射体10上，然后干燥。
也可使用图案(Pattern)涂覆法涂覆微喷射体10。可采用图案涂覆法，使用分配系统将沉积的液体定位在微喷射体表面上。优选沉积液体的量为0.1-20毫微升/微喷射体。适宜准确定量的液体分配器的实例在美国专利号5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728中公开；这些文献均通过引用结合到本文中。
也可用使用已知螺线管阀分配器的喷墨技术施用微喷射体涂层溶液，任选通过通常使用电场控制流体流动的方法和定位方式。其它印刷工业的液体分配技术或本领域中已知类似液体分配技术可用于施用本发明的图案涂层。
根据本发明，施用于微喷射元件形成固体涂层的涂层制剂可包括具有至少一种基于烟碱的药物的水和非水制剂。根据本发明，可将活性药物溶于生物相容的载体或悬浮于该载体中。
优选，基于烟碱的药物包括烟碱碱、烟碱盐和烟碱的简单衍生物。更优选，基于烟碱的药物是烟碱的盐。
有几个与使用盐代替碱有关的优势。第一，与烟碱碱相比，预计使用烟碱盐导致减少或消除皮肤储存。另一个优势是与烟碱碱相比，预计在储存期间，烟碱的盐形式提高烟碱的化学稳定性和提高涂层的化学组成的稳定性。再一个优势是预计烟碱的盐形式减少或消除烟碱碱的不良气味特性。
药学上可接受的烟碱盐的实例包括但不限于乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丙醇二酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、水杨酸盐和复盐，例如氯化锌。
简单烟碱衍生物的实例包括但不限于酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、烯胺和N-酰氧基烷氧基羰基衍生物。一旦引入体内，优选这些衍生物可逆和可降解或代谢为烟碱。
还更优选，基于烟碱的药物是提供低挥发性的烟碱的盐。期望使用这种盐导致涂层的化学成分在储存期间稳定性最佳。按美国专利申请2002/0128599中所述，通过干燥在微喷射体上的制剂得到固体涂层。多种因素影响化合物的挥发性。这些因素包括温度、气压和化合物的蒸气压。挥发过程是时间依赖性。
此外，与其非离子化形式相比，离子化化合物的挥发性低的多。例如，乙酸的沸点为118℃，而乙酸钠基本上不挥发。在干燥期间，所有挥发物包括水大部分被除去。如果处于其离子化和非离子化形式之间平衡状态的挥发性化合物以溶液存在时，在进行干燥时，只有非离子化形式从制剂消失，而离子化形式保留在溶液中。
在微喷射阵列上的固体涂层中，存在的活性药物量通常小于约2mg/单位剂量。加入赋形剂和反荷离子时，固体涂层的总质量小于4mg/单位剂量。
通常将微喷射阵列放置在粘性衬里上，该衬里与一次性聚合物定位圈连接。该组件通常单独包装在袋或聚合物框架中。除该组件外，该包装含有代表至少3mL体积的气氛(通常惰性)。该大体积(与涂层的体积相比)的作用是用作任何挥发性组分的场所(sink)。例如，在20℃，由于其蒸气压的原故，存在于3mL气氛中乙酸的量为约0.15mg。如果用乙酸作反荷离子，该量通常是存在于固体涂层的量。此外，组件的组分，例如粘合剂很可能充当挥发性组分的另外场所。因此，在长期储存期间，存在于涂层中的任何挥发性组分的浓度可能变化很大。在其中通常具有大量添加剂的药物复合物的包装中，这些条件是不标准的。烟碱碱也存在一定挥发性，如果存在于制剂中，可能类似的受这些过程的影响。
根据烟碱的pKa以及酸性反荷离子的pKa和熔点，选择低挥发性的烟碱盐。如本领域中熟知的那样，烟碱本身在室温是液体，具有一定挥发性。烟碱碱的气味的确非常浓烈，但通过成盐该气味(部分由于挥发性降解物)大大减少。的确大多数(如不是全部)烟碱盐具有比烟碱本身更高的熔点。此外，如果用具有大于约4的pKa的酸性化合物完成烟碱成盐作用，酸和/或烟碱的部分会游离，而反荷离子会缓慢蒸发和/或在系统组分中迁移，它会导致系统的稳定性差。挥发性反荷离子的实例包括但不限于乙酸、丙酸和丁酸。
一个最优选的实施方案涉及低挥发性的烟碱盐，其中反荷离子是强酸。强酸定义为具有至少一个约2以下pKa的酸性化合物。此类酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。
在另一个最优选的实施方案中，酸性反荷离子是低挥发性的弱酸。这种化合物定义为具有至少一个约2以上的pKa、且熔点高于约50℃的酸性化合物。此类酸的实例包括柠檬酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富马酸和水杨酸。
根据本发明，烟碱和反荷离子可按各种化学计量组合。可将过量反荷离子(游离酸或盐)加入烟碱中，以便控制pH。还可使用不同反荷离子的混合物。
优选含基于烟碱的药物的涂层制剂基于水。干燥后，按美国专利申请2002/0128599(国际公布WO 02/094368)中所述，该制剂基本上不含水，尽管残留水可最高达10％重量。
任选可将基于烟碱的药物配制成非水制剂。可使用溶剂的实例包括乙醇、IPA、氯仿、乙醚、石油醚、煤油和其它挥发性溶剂。还可将制剂添加剂(湿润剂、增粘剂)加入制剂中。干燥后，该制剂基本上不含挥发性溶剂，尽管残留溶剂可最高达10％重量。
优选涂层制剂中的基于烟碱的药物浓度为约5-80％重量，更优选为约10-70％重量。还更优选以涂层制剂计，涂层制剂中基于烟碱的药物浓度范围为约20-60％重量。
优选固体涂层中基于烟碱的药物浓度最高达约99％重量。更优选，固体涂层中基于烟碱的药物浓度范围为约30-70％重量。
根据本发明，用于本发明的基于烟碱的药物，需要涂覆在微喷射阵列的微喷射体上的药物总量足以有效释放给烟碱使用者的药物范围为约0.02-2.0mg。根据本发明，可将该范围内的量涂覆在图1所示类型的微喷射阵列上，该微喷射阵列的面积最高达10cm2，微喷射体密度最高达每cm22000个微喷射体。
根据本发明，优选涂层制剂包含至少一种湿润剂。如本领域中熟知的那样，湿润剂通常可描述为两亲分子。当含湿润剂的溶液施用于疏水性基体时，分子的疏水基团结合至疏水性基体，而分子的疏水部分不与水接触。结果，基体的疏水表面没有被湿润剂的疏水基团覆盖，使它易被溶剂润湿。湿润剂包括表面活性剂和具有两亲性质的聚合物。
在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂。根据本发明，一种或多种表面活性剂可以是两性离子型、两性型、阳离子型、阴离子型或非离子型。表面活性剂的实例包括月桂酰两性基乙酸钠(sodium lauroamphoacetate)、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶(CPC)、氯化十二烷基三甲铵(TMAC)、苯扎氯铵、吐温例如吐温20和吐温80、其它山梨坦衍生物例如司盘-20和烷氧基化醇，例如聚乙二醇单十二醚4。最优选的表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。
申请人发现在临界胶束浓度(CMC)和大于临界胶束浓度时，在需要的范围内使用涉及的表面活性剂可提供最大润湿效果。润湿在低于CMC一个数量级的浓度下也是明显的。
优选以涂层溶液制剂计，表面活性剂的浓度范围为约0.001-2％重量。
在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包含至少一种高分子材料或具有两亲性质的聚合物。涉及的聚合物实例包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基乙基纤维素(EHEC)和泊洛沙姆。
在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，优选具有两亲性质的聚合物的浓度为约0.01-20％重量，更优选浓度范围为约0.03-10％重量。还更优选以涂层制剂计，湿润剂的浓度范围为约0.1-5％重量。
如同本领域普通技术人员所认识的那样，涉及的湿润剂可单独使用或联合使用。
根据本发明，涂层制剂还可包含亲水性聚合物。优选亲水性聚合物选自以下类别聚合物：聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物和类似聚合物。如本领域中熟知的那样，涉及的聚合物增加粘度。
以涂层制剂计，优选涂层制剂中亲水性聚合物的浓度范围为约0.01-20％重量，更优选浓度范围为约0.03-10％重量。以涂层制剂计，还更优选湿润剂的浓度范围为约0.1-5％重量。
根据本发明，涂层制剂还可包含生物相容载体，例如在共同待审美国专利申请号10/127,108中公开的那些载体，该文献通过引用整体结合到本文中。生物相容载体的实例包括人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖。
以涂层制剂计，优选涂层制剂中生物相容载体的浓度范围为约2-70％重量，更优选浓度范围为约5-50％重量。以涂层制剂计，还更优选湿润剂的浓度范围为约10-40％重量。
本发明的涂层还可包括血管收缩药，例如在共同待审的美国专利申请号10/674,626和60/514,433中公开的那些，这些文献通过引用整体结合到本文中。如同涉及的共同待审的申请中描述的那样，涂覆在微喷射元件上期间和之后，用血管收缩药控制出血。优选的血管收缩药包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩药包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。
如使用，优选血管收缩药的浓度以涂层重量计为约0.1％-10％重量。
在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种″通路开放调节剂”，如在共同待审的美国专利申请号09/950,436中公开的那些，该文献通过引用整体结合到本文中。如同涉及的共同待审的申请中描述的那样，通路开放调节剂阻止或减少皮肤自然愈合过程，从而阻止通路关闭或微喷射元件阵列在角质层中形成微缝隙。通路开放调节剂的实例包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)和两性离子化合物(例如氨基酸)。
按照共同待审的申请定义，术语″通路开放调节剂”还包括抗炎药，例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐和抗凝血药，例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
按照本发明，涂层制剂还可包括非水溶剂，例如乙醇、氯仿、乙醚、丙二醇、聚乙二醇等、染料、颜料、惰性填充剂、渗透促进剂、赋形剂和本领域中已知的药品的其它常规组分或透皮装置。
只要它们不对涂层制剂需要的溶解度和粘度特性以及干涂层的物理完整性造成不利影响，还可将其它已知制剂助剂加入涂层制剂中。
优选涂层制剂的粘度小于约500厘泊并大于3厘泊，以便有效地涂覆每个微喷射体10。更优选涂层制剂的粘度范围为约3-200厘泊。
按照本发明，需要的涂层厚度取决于每单位面积片的微喷射体密度和涂层组合物的粘度和浓度以及选择的涂覆方法。优选涂层厚度小于50μm。
在一个实施方案中，从微喷射体表面测量，涂层厚度小于25μm，更优选小于10μm。还更优选涂层厚度范围为约1-10μm。
在所有的情形中，施用涂层后，通过各种方法将在微喷射体10上的涂层制剂干燥。在本发明优选的实施方案中，将涂覆的元件5在室内环境条件下干燥。但可使用各种温度和湿度水平干燥微喷射体上的涂层制剂。另外，可将涂覆的元件5加热、冷冻干燥、冻干或使用类似技术除去涂层中的水。
现在参考图4和图5，为储存和施用，按共同待审美国专利申请号09/976,762(公布号2002/0091357)详细描述，优选通过粘性拉片(tabs)6将微喷射元件5悬挂在定位圈40上，该文献通过引用整体结合到本文中。
将微喷射元件5置于定位圈40后，将微喷射元件5施用在患者皮肤上。优选按例如共同待审美国专利申请号09/976,798中公开的用冲击涂药器将微喷射元件5施用于皮肤，该文献通过引用整体结合到本文中。
如本领域普通技术人员所认识的那样，本发明还可与共同待审的申请号60/514,433中公开的透皮释药系统和装置一起使用。
                    实施例
为使本领域技术人员更充分理解和实施本发明，给出以下实施例。它们不应视为是对本发明范围的限定，而只是作为其中的代表进行举例说明。
实施例1
制备含40％重量烟碱酒石酸氢盐的水溶液。将足量的荧光素加入该溶液中，得到0.001M浓度。用该药物评价干燥后的涂层质量。
通过用丙酮洗涤表面和干燥制备钛箔条。将5μl涂层溶液(或制剂)施用其上，在室温中干燥4小时。在荧光显微镜下观察，涂层质量极差，证明烟碱溶液的润湿性不好。当将0.1％重量羟乙基纤维素(NATROSOL250HHXPHARM，HERCULES Int.Lim.，Netherlands，测得分子量：Mw 1890000，Mn 1050000)加入相同涂层溶液，涂层质量明显改善。
实施例2
制备30％重量烟碱盐酸盐水溶液。向该溶液中加入0.1％重量羟乙基纤维素和0.2％重量表面活性剂吐温20。然后用美国专利公布号2002/0132054中所述涂覆方法，将该涂层溶液涂覆在微喷射体上。评价涂层质量，发现在喷射体上分布均匀。发现2cm2装置的涂覆和干燥喷射体含约300μg烟碱盐酸盐。用美国专利公布2002/0123675中所述涂药器将该装置施用到人，包含在喷射体上的烟碱实现超过70％的释放。
实施例3
制备由5％重量烟碱碱、5％重量羟丙基甲基纤维素(HPMC，Methocel E5premium LV EP JP，Dow Chemical Company，Midland MI)和0.2％重量吐温20组成的水溶液。然后用美国专利公布号2002/0132054中所述涂覆方法将该涂层溶液涂覆在微喷射体上。评价涂层质量，发现在喷射体上分布均匀。发现2cm2装置的涂覆和干燥喷射体含约400μg烟碱碱。将该装置施用到皮肤，导致300μg烟碱碱基本上立即释放给使用者。
根据以上所述，其中本领域普通技术人员可容易地确定，本发明提供给烟草使用者有效和高效率的透皮释放基于烟碱的药物的方法，基本上减少或消除烟草使用习惯。
如本领域普通技术人员所认识的那样，本发明提供多种优势。其中优势有：
ν有效透皮一次性大剂量释放基于烟碱的药物；
ν烟碱快速给药或起效；
ν需要时给予少量烟碱，即可进行尝试戒烟期间戒除瘾癖的有效治疗；和
ν使用贴剂系统的补充烟碱替代疗法的便利方法。
在不背离本发明的宗旨和范围前提下，普通技术人员可对本发明进行各种改变和修改，使其适用于各种用途和条件。因此，这些改变和修改是适当和合理的，并将落入权利要求书的等同权利要求全部范围内。

Claims (18)

1.一种将基于烟碱的药物透皮释放到烟碱使用者的装置，所述装置包括具有许多适宜刺入所述烟碱使用者角质层的微喷射体的微喷射元件，所述微喷射元件包括具有至少一种基于烟碱的药物的生物相容涂层。
2.权利要求1的装置，其中所述基于烟碱的药物选自烟碱碱、烟碱盐和烟碱的简单衍生物。
3.权利要求1的装置，其中每个所述微喷射体的长度小于约1000μm。
4.权利要求3的装置，其中每个所述微喷射体的长度小于约500μm。
5.权利要求4的装置，其中每个所述微喷射体的长度小于约250μm。
6.权利要求1的装置，其中所述生物相容涂层还包括至少一种湿润剂。
7.权利要求1的装置，其中所述生物相容涂层还包括亲水性聚合物。
8.权利要求1的装置，其中所述生物相容涂层还包括表面活性剂。
9.权利要求1的装置，其中所述生物相容涂层还包括两亲型聚合物。
10.权利要求1的装置，其中所述生物相容涂层还包括血管收缩药。
11.权利要求1的装置，其中所述生物相容涂层还包括生物相容载体。
12.权利要求1的装置，其中所述生物相容涂层的厚度小于约50μm。
13.权利要求1的装置，其中所述生物相容涂层的厚度小于约25μm。
14.权利要求1的装置，所述装置还包括具有接触表面的涂药器，其中所述微喷射元件通过定位器可释放地安装在所述涂药器上，且其中所述涂药器一旦启动，可以使所述微喷射元件在10毫秒或更短时间内，以每cm2微喷射元件至少0.05焦耳能量冲击烟碱使用者角质层的方式，使所述接触表面与所述微喷射元件接触。
15.一种将基于烟碱的药物透皮释放至烟碱使用者的方法，所述方法包括步骤：
提供具有许多适宜刺入所述烟碱使用者角质层的微喷射体的微喷射元件，所述微喷射元件包括具有至少一种基于烟碱的药物的生物相容涂层；和
将所述微喷射元件施用到所述烟碱使用者的皮肤上，由此，所述微喷射元件刺入所述角质层并释放所述基于烟碱的药物。
16.权利要求15的方法，其中通过将所述微喷射体浸入涂层制剂中使所述生物相容涂层涂覆在所述微喷射元件上。
17.权利要求15的方法，其中通过将涂层制剂喷在所述微喷射体上使所述生物相容涂层涂覆在所述微喷射元件上。
18.权利要求15的方法，所述方法还包括步骤：
提供具有接触表面的涂药器，其中通过定位器将所述微喷射元件可释放地安装在所述涂药器上；和
启动所述涂药器，以所述微喷射元件冲击的方式，使所述接触表面与所述微喷射元件接触。
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