ES2230614T3 - Dispositivo de mejora de toma de muestras transdermicas. - Google Patents

Abstract

SE EXPONE UN DISPOSITIVO (10, 88, 98, 104) PARA PERFORAR LA CAPA CORNEA DE LA SUPERFICIE DEL CUERPO A FIN DE FORMAR VIAS A TRAVES DE LAS CUALES PUEDA RETIRARSE UN AGENTE. EL DISPOSITIVO COMPRENDE: UNA LAMINA (6) QUE TIENE UNA SERIE DE MICROCUCHILLAS (4), QUE SE EXTIENDEN HACIA ABAJO A PARTIR DE LA MISMA, PARA PERFORAR LA CAPA CORNEA, Y UN COLECTOR (26, 90, 106) SITUADO EN LA LAMINA (6), QUE RETIRA EL AGENTE A TRAVES DE LAS VIAS DE PASO.

Description

Dispositivo de mejora de toma de muestras transdérmicas.

Campo técnico

La presente invención se refiere a muestreo transdérmico de agente. Más en concreto, esta invención se refiere al muestreo transdérmico de agentes, tal como glucosa, electrolito y sustancias de abuso, tal como, aunque sin limitación, alcohol y drogas ilícitas. La presente invención usa microcuchillas de perforación cutánea para mejorar el flujo transdérmico de los agentes durante el muestreo transdérmico.

Técnica anterior

El interés por el muestreo percutáneo o transdérmico de agentes continúa creciendo. El muestreo transdérmico de agentes todavía afronta problemas significativos. En muchos casos, el flujo de agentes a través de la piel es insuficiente para calcular rápidamente y con precisión la concentración de la sustancia en la sangre o el cuerpo.

Un método de incrementar el muestreo transdérmico de agentes se basa en la aplicación de una corriente eléctrica a través de la superficie corporal o en el "electrotransporte". "Electrotransporte" se refiere en general al paso de un agente a través de una superficie corporal tal como la piel, membranas mucosas, uñas, y análogos. El transporte del agente se induce o mejora por la aplicación de un potencial eléctrico, que da lugar a la aplicación de corriente eléctrica, que muestrea o mejora el muestreo del agente. El electrotransporte de agentes a través de una superficie corporal se puede lograr de varias formas. Un proceso de electrotransporte ampliamente utilizado, la iontoforesis, implica el transporte inducido eléctricamente de iones cargados. La electroósmosis, otro tipo de proceso de electrotransporte, implica el movimiento de un solvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroporación, otro tipo de electrotransporte, implica el paso de un agente a través de poros formados aplicando un pulso eléctrico de alto voltaje a una membrana. En muchos casos, se puede estar produciendo simultáneamente más de uno de estos procesos en grado diverso. Son altamente deseables los aumentos adicionales de las velocidades de muestreo transdérmico.

Un método de incrementar la velocidad de muestreo transdérmico de agente implica pretratar la piel con un mejorador de permeación cutánea. El término "mejorador de permeación" se usa en sentido amplio en la presente memoria para describir una sustancia que, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la que se muestrea el agente, mejora su flujo transdérmico. El mecanismo puede implicar un aumento de la permeabilidad de la superficie corporal o en el caso de muestreo por electrotransporte una reducción de la resistencia eléctrica de la superficie corporal al paso del agente a su través, y/o la creación de recorridos hidrófilos a través de la superficie corporal durante el electrotransporte.

Ha habido muchos intentos de mejorar el flujo transdérmico perforando mecánicamente la piel antes de la administración transdérmica de medicamento. Véase por ejemplo las Patentes de Estados Unidos números 5.279.544 concedida a Gross y otros, 5.250.023 concedida a Lee y otros, y 3.964.482 concedida a Gerstel y otros y WO 96/17648 publicada el 13 de junio de 1996. Estos dispositivos utilizan estructuras tubulares o cilíndricas en general, aunque Gerstel y WO 96/17648 describen el uso de otras formas para perforar la capa externa de la piel para administración de agente, pero no para muestreo. Cada uno de estos dispositivos supone retos de fabricación, unión mecánica limitada de la estructura a la piel, y/o indeseable irritación de la piel.

Como se ha explicado, se ha explorado varias sustancias químicas y medios mecánicos para mejorar el flujo transdérmico. Sin embargo, todavía hay que proporcionar un dispositivo adecuado para incrementar el flujo transdérmico, dispositivo que es de bajo costo y que se puede fabricar de forma reproducible (es decir, sin variación considerable de un dispositivo a otro) con alto volumen de producción.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un dispositivo reproducible, de alto volumen de producción, de bajo costo adecuado para incrementar el flujo transdérmico para muestreo y supervisión de agentes. La invención incluye una pluralidad de microcuchillas para perforar la piel. Las microcuchillas tienen típicamente una longitud de menos de aproximadamente 0,5 mm y una anchura y grosor que es incluso menor. A pesar de su pequeño tamaño, las microcuchillas se pueden hacer con un tamaño y forma sumamente reproducibles de manera que las microhendiduras formadas por las microcuchillas que perforan la piel, también tengan un tamaño y una profundidad muy reproducibles. Dado que las microcuchillas tienen un grosor pequeño (es decir, pequeño con relación a la anchura y longitud de las cuchillas), las microcuchillas producen menos daño en el tejido para una sección transversal dada que una microaguja de perforación cutánea que tiene una sección transversal circular. El dispositivo de la presente invención perfora el estrato córneo de una superficie corporal para formar recorridos a través de los que puede extraerse (es decir, muestrearse o supervisarse) un agente (por ejemplo, un electrolito corporal).

En un aspecto de la invención, el dispositivo incluye una hoja que tiene una pluralidad de microcuchillas integrales y que se extienden hacia abajo de ella y un colector en la hoja que recoge un agente que se extrae a través de los recorridos en la piel formados por las microcuchillas. El dispositivo de la presente invención se puede usar en conexión con el muestreo de analitos corporales o medicamentos, o ambos. Los colectores (es decir, dispositivos de muestreo) para uso con la presente invención incluyen, aunque sin limitación, dispositivos de electrotransporte "inverso" como se describe en Glikfeld y otros, Patente de Estados Unidos número 5.279.543, y Guy y otros, Patente de Estados Unidos número 5.362.307, dispositivos de difusión pasiva como se describe en Schoendorfer en la Patente de Estados Unidos número 5.438.984, dispositivos osmóticos como se describe en Eckenhoff y otros, Patente de Estados Unidos número 4.756.314 y dispositivos activados por presión negativa.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es una vista diagramática en sección transversal de un sistema de muestreo según una realización de la presente invención.

La figura 2 es una vista en perspectiva ampliada del lado próximo a la piel del dispositivo de serie de microcuchillas que se puede usar en la presente invención.

La figura 3 es una representación diagramática de un método para producir una serie de microcuchillas utilizadas en la presente invención.

La figura 4 es una vista diagramática en sección transversal de un sistema de muestreo pasivo de agente según una realización de la presente invención.

La figura 5 es una vista diagramática en sección transversal de otra realización de un sistema de muestreo pasivo de agente según la presente invención.

La figura 6 es una vista en perspectiva despiezada de una realización de un sistema de muestreo pasivo por electrotransporte "inverso" con un dispositivo de serie de cuchillas según una realización de la presente invención.

La figura 7 es una vista en planta desde abajo del sistema de muestreo pasivo por electrotransporte "inverso" de la figura 6.

La figura 8 es una vista en alzado lateral derecho del sistema de muestreo de agente por electrotransporte "inverso" de la figura 6.

La figura 9 es una vista en alzado posterior del sistema de muestreo pasivo por electrotransporte "inverso" de la figura 6.

Y la figura 10 es una vista en sección transversal tomada a lo largo de la línea 10-10 del sistema de muestreo pasivo por electrotransporte "inverso" montado de la figura 8.

Modo de llevar a la práctica la invención

Volviendo ahora a los dibujos con detalle, una realización de un dispositivo de muestreo de la presente invención se representa en general en la figura 1. La figura 1 ilustra un colector osmótico o dispositivo de muestreo 104 en combinación con un elemento de serie de microcuchillas de perforación de la piel 2. El colector osmótico 104 está unido a una superficie corporal por medio de un recubrimiento adhesivo flexible impermeable 100. El colector 104 consta de una almohadilla absorbente (que se impregna con un material osmóticamente activo tal como una sal altamente soluble) 106 situada entre una membrana semipermeable u osmótica 94 y un elemento detector de agente 108. El elemento semipermeable 94 es permeable a agua y el agente a recoger e impermeable al material osmóticamente activo. Se conoce en la técnica una amplia variedad de membranas semipermeables naturales y sintéticas como membranas osmóticas. Se enumeran membranas adecuadas en las Patentes de Estados Unidos números 3.845.770, 3.916.899, 4.077.407 y 4.014, 334, todas las cuales se incorporan aquí por referencia.

La almohadilla 106 tiene preferiblemente dispersado a su través suficiente agente osmótico no disuelto de tal manera que la concentración de la solución formada dentro de la almohadilla de recogida como resultado de la imbibición de agua a través de la membrana semipermeable 94 se mantenga al nivel de saturación durante todo el período de muestreo previsto. La almohadilla 106 también puede contener dispersado un material de captación tal como sílice coloidal, resinas de intercambio iónico, carbón vegetal activado u otros materiales que se adhieren selectivamente al agente que se recoge para evitar la retrodifusión del agente a través de la membrana 94.

El elemento detector de agente puede ser cualquiera de varios sensores e indicadores químicamente reactivos, por ejemplo las tiras de prueba de indicación de color asociadas con la comprobación de glucosa. El recubrimiento adhesivo 100 puede tener un corte o ventana transparente en el área de los indicadores de manera que los indicadores se puedan ver fácilmente. En una realización alternativa, el elemento detector de agente se puede colocar entre el elemento 2 y la almohadilla 106. Alternativamente, la almohadilla 106 y la membrana osmótica 94 se combinan en una capa de hidrogel absorbente que guarda el fluido absorbido así como el agente. Preferiblemente, la almohadilla 106 se puede expandir libremente o se encapsula en la membrana semipermeable u osmótica 94 de manera que retenga el fluido.

El elemento 2 se utiliza en unión con el muestreo percutáneo de un agente. El término "muestrear" se utiliza aquí en sentido amplio de manera que incluya la extracción o la comprobación de la presencia o cantidad de un agente. Los términos "sustancia" y "agente" se usan aquí de forma intercambiable y en sentido amplio incluyen sustancias tales como glucosa, electrolito corporal, alcohol, drogas ilícitas, sustancias lícitas, productos farmacéuticos, gases de la sangre, etc, que se pueden muestrear a través de la piel. Los principales propiedades de barrera de la piel, tal como la resistencia al paso de agente, residen en la capa exterior (es decir, estrato córneo). La división interior de la epidermis incluye en general tres capas comúnmente identificadas como estrato granuloso, estrato de Malpighii, y estrato germinativo. Hay esencialmente poca o nula resistencia al movimiento de un agente a través del estrato granuloso, el estrato de Malpighii y el estrato germinativo. El dispositivo de la presente invención se utiliza para formar microhendiduras en el estrato córneo para el muestreo in situ de un agente.

El elemento 2 incluye una pluralidad de microcuchillas 4 (es decir, una serie de cuchillas) que se extienden hacia abajo de una superficie de una hoja 6 (véase la figura 2 en la que una porción del elemento 2 está en una posición invertida para mostrar las microcuchillas). Las microcuchillas 4 están dimensionadas y conformadas para penetrar en el estrato córneo de la epidermis cuando se aplica presión al dispositivo pero no penetran en la piel suficientemente para contactar las terminaciones nerviosas del paciente. Con esta configuración, las microcuchillas no producen una sensación dolorosa o sangrado. Las microcuchillas 4 forman en una superficie corporal microhendiduras que incrementan el muestreo de una sustancia a través de la superficie corporal. El término "superficie corporal" en el sentido en que se usa aquí se refiere en general a la piel, de un animal o humano. La colocación del elemento 2 en unión con un sistema de muestreo asociado en la superficie corporal de un paciente permite muestrear in situ y comprobar sin depender de la recogida de sangre o muestra con una aguja y jeringa o lanceta y tira de prueba. En una realización preferida, el dispositivo está diseñado para supervisar los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. En el caso de muestreo de agente (por ejemplo, analito corporal), el analito migra del cuerpo a través de las microhendiduras que las microcuchillas 4 cortan en el estrato córneo. El agente muestreado se puede recoger directamente de la piel, o el agente se puede contener en el fluido intersticial y/o sudor del paciente y éste último fluido se puede recoger a efectos de muestreo del agente.

En una realización, el agujero 8 corresponde a la porción de la hoja 6 ocupada por cada una de las microcuchillas antes de que las cuchillas sean colocadas en la posición en la que cuelgan hacia abajo. En la realización ilustrada (figuras 2 y 3), la hoja 6 se forma con un agujero 8 entre las microcuchillas 4. El agujero 8 corresponde a la porción de la hoja 6 ocupada por cada una de las microcuchillas 4 antes de que las microcuchillas se curven a una posición que es sustancialmente perpendicular al plano de hoja 6. El número de agujeros 8 por dispositivo y el número de microcuchillas 4 por dispositivo son independientes. El dispositivo puede tener solamente un agujero grande 8 con una pluralidad de microcuchillas 4 alrededor del agujero. Como se describirá más adelante, el agujero 8 puede estar cubierto con un elemento de atracción de agente para mejorar el movimiento de un agente muestreado por los electrodos y a un depósito de recogida de agente.

Las microcuchillas 4 se forman generalmente de una pieza única de material (aunque no tienen que serlo) y son suficientemente afiladas y largas para perforar al menos el estrato córneo de la superficie corporal. En una realización, las microcuchillas 4 y la hoja 6 son esencialmente impermeables o son impermeables al paso de un agente. La anchura de cada microcuchilla puede ser cualquiera de un rango de anchuras. Generalmente, la anchura de la microcuchilla es del orden de aproximadamente 25 \mum a 500 \mum. La longitud de las microcuchillas está sometida a variación de la superficie corporal que se penetra y corresponde al grosor natural del estrato córneo. Generalmente, las microcuchillas 4 tendrán de aproximadamente 20 \mum a aproximadamente 400 \mum de longitud. Las microcuchillas 4 pueden tener bordes delanteros inclinados (es decir, en ángulo) 64 (figura 2) para reducir más la fuerza de inserción necesaria para empujar las microcuchillas 4 a la superficie corporal. Todos los bordes delanteros 64 de cada microcuchilla pueden ser del mismo ángulo o pueden estar a ángulos diferentes adecuados para perforar la superficie corporal. El borde delantero puede tener múltiples segmentos, teniendo el segmento más distal un ángulo más pequeño con respecto a un eje a lo largo de la longitud de la microcuchilla que un segmento más próximo. Alternativamente, el borde delantero de cada microcuchilla puede ser de forma arqueada (es decir, curvada), teniendo, por ejemplo, una forma convexa o cóncava.

El elemento 2 también puede mejorar la unión del dispositivo a la superficie corporal de manera que se evite la continua detección de agente a través de la superficie corporal durante el movimiento de la superficie corporal. En la realización representada en la figura 2, salientes en forma de púas 50 en al menos una de las microcuchillas 4 contribuyen a fijar a la superficie corporal el elemento 2 y cualquier dispositivo correspondiente o estructura usados en combinación con él. Puede haber púas 50 en cualquier número de microcuchillas, de una a todas las microcuchillas. Las púas 50 son opcionales puesto que se puede usar otros medios para sujetar el elemento en contacto con la superficie corporal. La presente invención se puede usar en unión con una amplia variedad de configuraciones de microcuchillas, por ejemplo, se puede consultar WO 97/48440 publicada el 24 de diciembre de 1997 cuyas configuraciones descritas se pueden usar con la presente invención.

La configuración para cualquiera de los elementos de la serie de microcuchillas 2 de la presente invención se puede producir con un proceso de fotoataque. Por ejemplo, se puede consultar WO 97/48440 cuyos métodos descritos se pueden usar para producir el elemento 2 de la presente invención. Una lámina fina 6 de metal tal como acero inoxidable o titanio es atacada fotolitográficamente con configuraciones conteniendo estructuras de perforación de la piel. En general, se aplica en la hoja 6 un laminado fino de resist seco o resist húmedo que tiene típicamente un grosor de aproximadamente 7 \mum a aproximadamente 100 \mum, preferiblemente de aproximadamente 25 \mum a aproximadamente 50 \mum. El resist se expone a contacto usando una máscara que tiene la configuración deseada y después se revela. Estas operaciones se realizan en gran parte de la misma forma que para la fabricación de una placa de circuitos impresos. La hoja 6 se ataca después usando soluciones ácidas. Después de que la configuración ha sido atacada a través de la hoja, la hoja 6 se coloca en un troquel 52 (figura 3) que tiene una pluralidad de agujeros 56 correspondientes a los agujeros 8 en la hoja. Un punzón 54 que tiene una pluralidad de salientes 58 correspondientes a los agujeros 8 en la hoja 6 y agujeros 56 en el troquel 52 está colocado inicialmente encima de la hoja 6 y el troquel 52. En la fase inicial, las microcuchillas 4 están en el mismo plano que el resto de la hoja 6. Los salientes del punzón 58 se empujan después a los agujeros 8, curvando así las microcuchillas hacia abajo de manera que sean sustancialmente perpendiculares al plano de la hoja 6. La estructura acabada proporciona microcuchillas 4 con un agujero adyacente 8. En una realización, el agujero 8 permite el paso de fluido intersticial a su través cuando el elemento 2 se aplica a la superficie corporal. En las figuras se muestran agujeros rectangulares 8, pero la invención abarca el uso de agujeros de cualquier forma incluyendo, aunque sin limitación, cuadrada, triangular, circular y elíptica.

En general, las microcuchillas 4 están a un ángulo de aproximadamente 90º a la superficie 48 (figura 2) de la hoja 6 después de ser punzonadas, pero se pueden disponer en cualquier ángulo hacia adelante o hacia atrás de la posición perpendicular que facilitará penetración y unión a la superficie corporal. Además, se puede usar otros elementos de fijación tal como púas, agujeros, etc, con las microcuchillas inclinadas para mejorar más la fijación del dispositivo.

Se puede hacer opcionalmente que el elemento 2 se adhiera a la superficie del cuerpo del paciente por varios medios, incluyendo un adhesivo aplicado al lado de hoja 6 en contacto con el cuerpo u otros elementos de fijación en el elemento 2 de cualquiera de las realizaciones aquí explicadas. Además, se puede utilizar una banda de observación o venda elástica para mantener el dispositivo en contacto con la piel. El adhesivo deberá tener suficiente adhesión para garantizar que el elemento 2 permanezca en posición en la superficie corporal durante la actividad normal del usuario, y permitir, no obstante, la extracción razonable después del período predeterminado de uso (por ejemplo, 24 horas). Se dispone preferiblemente un recubrimiento de desprendimiento adecuado (no representado) para mantener la integridad del adhesivo antes del uso. En la práctica, el recubrimiento de desprendimiento se quita del adhesivo antes de aplicar el dispositivo a la piel.

Como se representa bien en la figura 2, las microcuchillas 4 tienen un grosor que es mucho más pequeño que la anchura de las cuchillas cerca de sus base, es decir, cerca del punto donde las cuchillas están unidas a la hoja 6. Esta geometría de cuchilla proporciona un área máxima de filtración de medicamento con un área mínima de penetración de cuchilla, y por lo tanto menos daño del tejido. La zona de filtración de agente es el área del (de los) agujero(s) de microhendidura formados en el estrato córneo por la(s) cuchilla(s), menos el área en sección transversal de la(s) cuchilla(s).
Las microcuchillas se configuran con el área superficial más grande posible con una mínima área en sección transversal para obtener la zona de filtración más grande posible. Las microcuchillas finas son mejores que los salientes redondos para ello porque para la misma sección transversal, una cuchilla fina produce más zona de filtración y menos daño de tejido que un saliente redondo. Ésta es una ventaja crucial sobre los elementos redondos de la técnica anterior tal como agujas y tubos. Las microcuchillas finas también requieren menos fuerza de inserción que los salientes redondos. La anchura de cada cuchilla puede ser cualquiera de un rango de anchuras. Las anchuras pueden ser diferentes de una cuchilla a otra en la configuración de la serie. Igualmente, la anchura puede ser variable a lo largo de la longitud de la cuchilla, como se describirá con más detalle a continuación. La anchura de la cuchilla en la intersección de la cuchilla y la superficie corporal después de que la serie de cuchillas se ha introducido, es preferiblemente del orden de aproximadamente 25 \mum a aproximadamente 500 \mum, más preferiblemente de aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 400 \mum, más preferiblemente de 100 \mum a aproximadamente 300 \mum.

La hoja 6 y las microcuchillas 4 se pueden hacer de materiales que tienen resistencia suficiente y manufacturabilidad para producir cuchillas, tal como, vidrios, cerámica, polímeros rígidos, metales y aleaciones metálicas. Los ejemplos de metales y aleaciones metálicas incluyen. aunque sin limitación, acero inoxidable, hierro, acero, estaño, zinc, cobre, platino, aluminio, germanio, níquel, zirconio, titanio y aleaciones de titanio que constan de níquel, molibdeno y cromo, metales chapados con níquel, oro, rodio, iridio, titanio, platino, y análogos. Un ejemplo de vidrios incluye un vidrio desvitrificado tal como "PHOTOCERAM" que se puede adquirir de Coming, de Coming, NY. Los ejemplos de polímeros incluyen, aunque sin limitación, polímeros rígidos tal como poliestireno, polimetilmetacrilato, polipropileno, polietileno, "BAKELITE", acetato de celulosa, etilcelulosa, copolímeros de estireno/acrilonitrilo, copolímeros de estireno/butadieno, copolímeros de acrilonitrilo/
butadieno/estireno (ABS), cloruro de polivinilo y polímeros de ácido acrílico incluyendo poliacrilatos y polimetacrilatos.

El número de microcuchillas 4 y agujeros 8 de cualquiera de las realizaciones del elemento 2 es variable con respecto a la velocidad de flujo deseada, el agente muestreado, el dispositivo de muestreo usado (es decir, electrotransporte inverso, difusión pasiva, osmótico, aspiración, etc), y otros factores como será evidente a las personas con conocimientos ordinarios en la técnica. En general, cuanto más grande es el número de cuchillas por unidad de área (es decir, la densidad de cuchillas), más distribuido es el flujo del agente a través de la piel porque hay un mayor número de recorridos de transporte de agente a través de la piel. En consecuencia, cuanto menor es el número de cuchillas por unidad de área, más concentrado es el flujo del agente a través de la piel porque hay menos recorridos. La presente invención tiene una densidad de cuchillas de al menos aproximadamente 10 cuchillas/cm^{2} y menos de aproximadamente 1000 cuchillas/cm^{2}, preferiblemente al menos aproximadamente 600 cuchillas/cm^{2}, más preferiblemente al menos aproximadamente 800 cuchillas/cm^{2}. De forma similar, el número de agujeros por unidad de área a través de los que pasa el agente es al menos aproximadamente 10 agujeros/cm^{2} y menos de aproximadamente 1000 agujeros/cm^{2}. En una realización, la presente invención produce una zona de filtración de aproximadamente 0,005 a 0,05 cm^{2}/cm^{2} de superficie corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 cm^{2}/cm^{2} de superficie corporal.

En otras realizaciones de la presente invención, se utilizan dispositivos de muestreo transdérmico pasivo con el elemento 2. Dos ejemplos de dispositivos de muestreo transdérmico pasivo se ilustran en las figuras 4 y 5. En la figura 4, el dispositivo de muestreo transdérmico pasivo 88 incluye un depósito 90 intercalado entre una capa de soporte 92, que es preferiblemente impermeable al agente, y una membrana de mecha 94. En la figura 4, el depósito 90 se hace de un material, tal como un polímero cuachotoso, que es suficientemente viscoso para mantener su forma. Si se utiliza un material de viscosidad más baja para depósito 90, tal como un gel acuoso, la capa de soporte 92 y la membrana de mecha 94 se sellarían conjuntamente alrededor de su periferia para evitar el escape. Debajo de la membrana 94 está situado el elemento de serie de microcuchillas 2. El dispositivo 88 se adhiere a una superficie corporal por medio de una capa adhesiva de contacto 96 alrededor de la periferia del elemento 2. Un recubrimiento de desprendimiento desprendible (no representado) está dispuesto normalmente a lo largo de la superficie expuesta de la capa adhesiva 96 y se quita antes de la aplicación del dispositivo 88 a la superficie corporal.

Alternativamente, como se representa en la figura 5, el dispositivo de muestreo transdérmico 98 se puede unir a una superficie corporal por medio de un recubrimiento adhesivo flexible 100. El dispositivo 98 consta de una capa de refuerzo impermeable 102 adyacente a una superficie del depósito 90. El recubrimiento adhesivo 100 mantiene el dispositivo 98 en la superficie corporal. El recubrimiento adhesivo 100 se puede fabricar junto con, o disponer por separado de, los elementos restantes del dispositivo 98. Con algunas formulaciones, el recubrimiento adhesivo 100 puede ser preferible al adhesivo de contacto 96 representado en la figura 4. Esto es cierto, por ejemplo, donde el depósito de agente contiene un material (tal como, por ejemplo, un surfactante oleoso mejorador de la permeación) que afecta adversamente a las propiedades adhesivas de la capa adhesiva de contacto 96. La capa de refuerzo impermeable 102 es preferiblemente ligeramente más grande que el depósito 90, y de esta manera evita que el agente recogido en depósito 90 coopere adversamente con el adhesivo en el recubrimiento 100. Una membrana de mecha (no representada en la figura 5) parecida a la membrana 94 en el dispositivo 88 (figura 4) está situada en el lado de la piel/mucosa del depósito 90. Un recubrimiento de desprendimiento desprendible (no representado) también está dispuesto normalmente con el dispositivo 98 y se quita justo antes de la aplicación del dispositivo 98 a la superficie corporal.

Una realización de la presente invención se basa en la aplicación de una corriente eléctrica a través de la superficie corporal o "electrotransporte". El electrotransporte se refiere en general al paso de un agente a través de una superficie corporal tal como piel, membranas mucosas, uñas, y análogos. El transporte del agente se induce o mejora por la aplicación de un potencial eléctrico, que da lugar a la aplicación de corriente eléctrica, que para electrotransporte "inverso", muestrea o mejora el muestreo del agente. El electrotransporte de los agentes de la piel se puede obtener de varias formas. Un proceso de electrotransporte ampliamente utilizado, la iontoforesis, implica el transporte inducido eléctricamente de iones cargados. La electroósmosis, otro tipo de proceso de electrotransporte implicado en el transporte transdérmico de moléculas sin carga o con carga neutra (por ejemplo, muestreo transdérmico de glucosa), implica el movimiento de un solvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroporación, otro tipo de electrotransporte, implica el paso de un agente a través de poros formados aplicando un pulso eléctrico, un impulso de alto voltaje, a la piel. En muchos casos, más de uno de estos procesos se puede estar produciendo simultáneamente en diverso grado. Por consiguiente, el término "electrotransporte" recibe aquí su interpretación más amplia posible, de manera que incluya el transporte inducido eléctricamente o mejorado de al menos un agente cargado o no cargado, o sus mezclas, independientemente del (de los) mecanismo(s) específico(s) por los que el agente se está transportando realmente.

Quienes trabajan en este campo apreciarán que la presente invención se puede usar en unión con una amplia variedad de sistemas de electrotransporte, puesto que la invención no se limita de ninguna forma a este respecto. Como ejemplos de sistemas de muestreo de medicamentos por electrotransporte, se puede consultar las Patentes de Estados Unidos números 5.279.543 de Glikfeld y otros, y 5.362.307 de Guy y otros.

Los dispositivos de electrotransporte usan en general al menos dos electrodos que están en contacto eléctrico con alguna porción de la piel, uñas, membranas mucosas, u otra superficie corporal. En el caso de muestreo transdérmico de agente, uno de los dos electrodos se denomina el electrodo "receptor", y es el electrodo en el que se recoge el agente (por ejemplo, analito corporal) después de extraerse del cuerpo. El segundo electrodo se denomina típicamente el "contraelectrodo" o electrodo de "retorno", y sirve para cerrar el circuito eléctrico a través del cuerpo. Por ejemplo, cuando el agente a muestrear es un catión, el cátodo es el electrodo receptor mientras que el ánodo sirve para completar el circuito. Cuando el agente a muestrear es un anión, el ánodo es el electrodo receptor mientras que el cátodo sirve para completar el circuito. Cuando el agente a muestrear no tiene carga neta (por ejemplo, glucosa), el ánodo o el cátodo, o ambos electrodos, pueden servir como el electrodo receptor.

Las figuras 6-10 ilustran un dispositivo representativo de muestreo por electrotransporte inverso 10 que se puede usar en unión con la presente invención. El dispositivo 10 incluye una carcasa superior 16, un conjunto de placa de circuitos 18, una carcasa inferior 20, primer electrodo 22, segundo electrodo 24, depósito de gel conductor eléctrico 26, depósito de gel conductor eléctrico 28 y adhesivo compatible con la piel 30. La carcasa superior 16 tiene alas laterales 15 que contribuyen a fijar el dispositivo 10 en la piel del paciente. El conjunto de placa de circuitos impresos 18 incluye un circuito integrado 19 acoplado a componentes discretos 40 y batería 32. El conjunto de placa de circuitos 18 está unido a la carcasa 16 por puntales (no representados en la figura 1) que pasan a través de los agujeros 13a y 13b, calentándose/fundiéndose los extremos de los puntales para piquetear el conjunto de placa de circuitos 18 a la carcasa 16. La carcasa inferior 20 está unida a la carcasa superior 16 por medio de la capa adhesiva 30, estando adherida la superficie superior 34 de la capa adhesiva 30 a la carcasa inferior 20 y la carcasa superior 16 incluyendo las superficies inferiores de las alas 15. En el lado inferior de conjunto de la placa de circuitos 18 se muestra (parcialmente) una pila de botón 32. También se puede emplear otros tipos de baterías para alimentar el dispositivo 10 dependiendo de la necesidad.

El dispositivo 10 se compone en general de batería 32, circuitería electrónica 19, 40, electrodos 22, 24, depósitos de gel conductor 26, 28, y dispositivo 2, todos los cuales se integran en una unidad autónoma. Las salidas (no representadas en la figura 1) del conjunto de placa de circuitos 18 hacen contacto eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de agujeros 23, 23' en las depresiones 25, 25' formadas en la carcasa inferior 20, por medio de tiras adhesivas conductoras eléctricas 42, 42'. Los electrodos 22 y 24, a su vez, están en contacto mecánico y eléctrico directo con los lados superiores 44', 44 de los depósitos de gel conductor 26 y 28. El lado inferior 46 del depósito de gel conductor 28 contacta la piel del paciente a través del agujero 29 en la capa adhesiva 30. El lado inferior 46' del depósito de gel conductor 26 contacta la piel del paciente a través de la pluralidad de agujeros 8 en el dispositivo 2. El gel del depósito 26 es preferiblemente un gel viscoso que llena los agujeros 8 de tal manera que el gel esté en contacto con la piel cuando las cuchillas hayan penetrado en el estrato córneo. El contacto entre el gel y la piel proporciona un recorrido por el que transportar el agente. Si el gel no está inicialmente en contacto directo con la piel, se acumula típicamente sudor en la zona confinada y proporciona un recorrido para el transporte de agente desde la
piel.

El dispositivo 10 tiene opcionalmente una característica que permite al paciente autoadministrarse una secuencia de muestro o comprobación. A la pulsación del interruptor de botón pulsador 12, la circuitería electrónica en el conjunto de placa de circuitos 18 suministra una corriente CC predeterminada al electrodo/depósitos 22, 26 y 24, 28 durante un intervalo de muestreo de longitud predeterminada. El interruptor de botón pulsador 12 está situado convenientemente en el lado superior del dispositivo 10 y se acciona fácilmente a través de la ropa. Se usa preferiblemente una doble pulsación del interruptor de botón pulsador 12 dentro de un período de tiempo breve, por ejemplo, tres segundos, para activar el dispositivo para una secuencia de muestreo o comprobación, minimizando por ello la probabilidad de accionamiento inadvertido del dispositivo 10. Preferiblemente, el dispositivo transmite al usuario una confirmación visual y/o audible del inicio del intervalo de muestreo por medio del LED 14 que se ilumina y/o una señal sonora audible de, por ejemplo, un "zumbador". Se extrae agente a través de la piel del paciente, por ejemplo, en el brazo, por electrotransporte durante el intervalo de muestreo predeterminado.

El interruptor de botón pulsador 12, la circuitería electrónica en el conjunto de placa de circuitos 18 y la batería 32 están "sellados" con adhesivo entre la carcasa superior 16 y la carcasa inferior 20. La carcasa superior 16 se compone preferiblemente de caucho u otro material elastomérico, por ejemplo, etileno acetato de vinilo moldeable por inyección. La carcasa inferior 20 se compone preferiblemente de una hoja de material plástico o elastomérico (por ejemplo, polietileno) que se puede moldear fácilmente para formar depresiones 25, 25' y cortar para formar agujeros 23, 23'. El dispositivo montado 10 es preferiblemente resistente al agua (es decir, a prueba de salpicaduras) y es muy preferiblemente impermeable. El sistema tiene un perfil bajo que se adapta fácilmente al cuerpo, permitiendo por ello libertad de movimiento en, y alrededor de, el lugar de uso. Los depósitos 26 y 28 están situados en el lado del dispositivo 10 en contacto con la piel y están suficientemente separados para evitar el cortocircuito eléctrico accidental durante la manipulación normal y el uso.

El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del cuerpo del paciente (por ejemplo, piel) por medio de una capa adhesiva 30 (que tiene un lado de adhesivo superior 34 y lado de adhesivo en contacto con el cuerpo 36). El lado de adhesivo 36 cubre todo el lado inferior del dispositivo 10 a excepción de donde están situados el dispositivo 2 y el depósito 28. El lado de adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas que garantizan que el dispositivo 10 permanezca en posición en el cuerpo durante la actividad normal del usuario, y permite, no obstante, la extracción razonable después del período de uso predeterminado (por ejemplo, 24 horas). El lado de adhesivo superior 34 se adhiere a la carcasa inferior 20 y retiene los electrodos y depósitos de gel dentro de la depresión 25, 25' de la carcasa y también retiene el dispositivo 2 en la carcasa inferior 20 y la carcasa inferior 20 en la carcasa superior 16. En una realización del dispositivo de muestreo, hay un recubrimiento de desprendimiento (no representado) en el dispositivo 10 para mantener la integridad del dispositivo cuando no se usa. En la práctica, el recubrimiento de desprendimiento se quita del dispositivo antes de aplicar el dispositivo a la piel.

La forma preferida en la que se muestrea un agente determina en general el tipo de sistema de muestreo a usar. Es decir, la selección de un sistema "pasivo" que muestrea el agente por difusión o un sistema eléctrico que muestrea el agente por electrotransporte la determinará en su mayor parte la forma del agente. Para sistemas osmóticos que muestrean drogas por flujo convectivo transportado por un solvente, el agente tiene preferiblemente suficiente solubilidad en el solvente vehículo. Quienes trabajan en este campo apreciarán que la presente invención se puede usar en unión con una amplia variedad de sistemas de muestreo osmótico, puesto que la invención no se limita a un dispositivo concreto a este respecto. Se describen dispositivos osmóticos por ejemplo en las Patentes de Estados Unidos números 4.756.314 de Eckenhoff y otros, 4.340.480 de Eckenhoff, 4.655.766 de Theeuwes y otros, y 4.753.651 de Eckenhoff. Como se ha mencionado anteriormente, el elemento 2 de la presente invención se puede usar con dispositivos de muestreo conocidos incluyendo, aunque sin limitación, iontoforesis inversa, osmosis, difusión pasiva, fonoforesis, y aspiración (es decir, presión negativa).

Por lo tanto, se considera que las realizaciones descritas son ilustrativas y no restrictivas en todos los aspectos. El alcance de la invención se indica por las reivindicaciones anexas más bien que la descripción anterior, y se pretende que todos los cambios que caigan dentro del significado y rango de sus equivalentes queden incluidos en ellas.

Claims (9)

1. Un dispositivo (10, 88, 98, 104) para perforar el estrato córneo de una superficie corporal para formar recorridos a través de los que puede extraerse un agente, incluyendo una hoja (6) y un colector (26, 90, 106) en la hoja (6) que extrae el agente a través de los recorridos, teniendo la hoja una pluralidad de microcuchillas (4) que se extienden hacia abajo desde ella, teniendo cada microcuchilla (4) un grosor que es inferior a su anchura en la base, caracterizado el dispositivo porque la anchura de las microcuchillas es inferior a su longitud, y porque el dispositivo incluye además un elemento detector de agente (108).

2. El dispositivo de la reivindicación 1, donde la longitud de las microcuchillas es inferior a 0,5 mm y su anchura y grosor es incluso menor.

3. El dispositivo (10, 88, 98, 104) de la reivindicación 1, donde el colector (26, 90, 106) está colocado para muestrear el agente de la superficie corporal a través de un agujero (8) en la hoja.

4. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el colector es un dispositivo de electrotransporte inverso (10).

5. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el colector es un dispositivo de difusión pasiva (88, 98).

6. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el colector es un dispositivo osmótico (104).

7. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el colector incluye: una membrana semipermeable (94) colocada a través de un agujero (8) en la hoja (6); y una almohadilla absorbente (106) sobre la membrana semipermeable (94).

8. El dispositivo de la reivindicación 7, donde la almohadilla absorbente (106) contiene un material osmóticamente activo.

9. El dispositivo de la reivindicación 1, donde el elemento detector de agente (108) es un detector de glucosa.