ES2239053T3 - Dispositivo para incrementar el flujo transdermico de sustancias de muestreo. - Google Patents
Dispositivo para incrementar el flujo transdermico de sustancias de muestreo.Info
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Abstract
Aparato (10) para perforar el estrato córneo y retirar fluido corporal a través del mismo para tomar muestras de una sustancia en el fluido, comprendiendo el aparato un elemento de perforación (2) que presenta una pluralidad de microcuchillas (4) para perforar el estrato córneo, presentando las microcuchillas (4) una longitud suficiente para perforar el estrato córneo a una profundidad comprendida entre 25 y 400 m, y estando dispuestas en una parte del aparato (48) que entra en contacto con el estrato córneo, presentando el elemento de perforación (2) una pluralidad de vías de paso (8) de flujo de fluido a través del mismo, comprendiendo además el aparato un dispositivo para aplicación de vacío parcial (11, 12) conectado al elemento de perforación (2) para aplicar un vacío parcial en un intervalo comprendido entre 1, 0x104 y 8, 1x104 Nm-2 (entre 0, 1 y 0, 8 atmósferas) durante un periodo de 2 a 30 segundos a través de las vías de paso (8) de flujo de fluido al estrato córneo perforado pararetirar el fluido corporal caracterizado porque el dispositivo de aplicación del vacío parcial comprende un cuerpo de jeringa (122) que presenta un extremo abierto de conexión con el estrato córneo, y un conjunto de pistón-varilla (124) que presenta un paso de aire (133) extendiéndose a través del mismo, en el que el cuerpo de jeringa (122) contiene también una unidad (123) de émbolo cargado con resorte que presenta el elemento de perforación (2) montado sobre el mismo.
Description
Dispositivo para incrementar el flujo
transdérmico de sustancias de muestreo.
La presente invención se refiere a la toma de
muestras transdérmica de sustancias. Más particularmente, la
invención se refiere a la toma de muestras transdérmica de
sustancias, tales como glucosa, electrólitos corporales y
sustancias adictivas, como alcohol y drogas ilegales pero sin
limitarse a éstas. La presente invención utiliza unas
microcuchillas que penetran a través de la piel para incrementar el
flujo transdérmico de las sustancias durante la toma de muestras
transdérmico y un dispositivo de presión negativa (es decir vacío
parcial) que ayuda al eflujo transdérmico de fluido (es decir,
líquido intersticial) portador de la sustancia/analito de la que se
tiene que tomar muestras.
Obtener una gota de sangre con el propósito de
tomar una muestra de un constituyente (por ejemplo glucosa) es una
práctica que se lleva a cabo habitualmente pinchando la piel
utilizando una lanceta u otro elemento cortante similar. Muchos de
estos dispositivos de punción están accionados por un resorte de
modo que la punción se efectúa automáticamente mediante un bolígrafo
o dispositivo precargado similar. Véase por ejemplo la patente U.S.
nº 5.368.047 de Suzuki et al.
Muchos dispositivos de toma de muestras de sangre
también efectúan una succión en la herida después de la punción de
la lanceta. La succión ayuda a conseguir una muestra de sangre en
la cantidad adecuada para analizar los componentes sanguíneos tales
como glucosa. Véanse por ejemplo las patentes: U.S. nº 5.368.047 de
Suzuki et al.; U.S. nº 5.054.499 de Swierczek; U.S. nº
5.320.607 de Ishibashi; U.S. nº 5.231.993 de Haber et al.; y
U.S. nº 5.201.324 de Swierczek.
La aplicación de un vacío parcial a la piel
también se ha utilizado para crear unas ampollas de succión en las
que la capa superior de la epidermis de la piel se separa de la
capa de la dermis de la piel. Para separar la epidermis de la
dermis, se aplica un vacío parcial de aproximadamente 2,5x10^{4}
Nm^{-2} (0,25 atmósferas) durante un período de aproximadamente 2
horas. Una vez se ha separado la epidermis de la dermis, a
continuación se perfora o se retira la capa de la epidermis
quedando de este modo expuesta la capa de debajo, la dermis, para
la subsiguiente administración mejorada de sustancias terapéuticas
tales como fármacos. Véase por ejemplo la patente U.S. nº 5.441.490
de Svedman.
Un vacío parcial se ha utilizado asimismo para
determinar el contenido de gas en la sangre aplicando el vacío
parcial a la piel intacta. El vacío parcial provoca la aparición de
"fluido de efusión por succión " sobre la superficie de la piel
y la vaporización a través de la piel de los gases de la sangre.
Véase por ejemplo la patente de Kaneyoshi nº 5.417.206.
Además de tomar muestras de sangre se ha
intentado tomar muestras de fluido intersticial y correlacionar el
contenido de analito en el fluido intersticial con el de la sangre.
Véase por ejemplo la patente de Joseph U.S. nº 5.161.532; la
patente de Erickson et al. U.S. nº 5.582.184; la patente de
Brinda U.S. nº 5.682.233; la patente de Erickson et al. U.S.
nº 5.746.217 y la de Erickson et al. U.S. nº 5.820.570. Una
de las ventajas de la toma de muestras de fluido intersticial
consiste en que la herida realizada en la piel no es tan profunda
como la herida que se necesitaría para tomar una muestra de sangre.
Así la toma de muestras de fluido intersticial se considera
generalmente menos agresiva que la toma de muestras de sangre.
Se han realizado intentos para incrementar el
flujo transdérmico mediante la punción mecánica de la piel antes
del suministro transdérmico de sustancias. Véase por ejemplo las
patentes U.S. nº 5.279.544 publicada por Gross et al, nº
5.250.023 publicada por Lee et al, y nº 3.964.482 publicada
por Gerstel et al. Estos dispositivos utilizan generalmente
estructuras cilíndricas o tubulares, aunque en la patente de
Gerstel se da a conocer la utilización de otras formas, para
perforar la capa externa de la piel. Cada uno de estos dispositivos
comporta desafíos en cuanto a la fabricación y/o a una irritación
no deseada en la piel.
Se han desarrollado numerosos dispositivos para
succionar fuera de la piel el veneno de serpiente o insecto
ocasionado por una mordedura de serpiente o por una
mordedura/picadura de insecto. Estos dispositivos consisten en una
jeringuilla de succión que presenta una extremo abierto dispuesto
sobre el punto de la piel mordido por la serpiente o el insecto.
Presionando un pistón/émbolo se crea un vacío parcial para
aplicarlo a la piel dando como resultado por lo menos una
extracción parcial del veneno inyectado. Véase por ejemplo la
patente de Emerit U.S. nº 4.287.819 y el documento de Emerit nº
WO/97/14452.
El documento nº WO 99/27852 da a conocer un
procedimiento y un aparato para obtener una muestra de fluido
intersticial para efectuar una prueba de diagnóstico. El
procedimiento comprende el tratamiento de una zona de la piel con
vacío y/o calor, formando una incisión en la zona epidérmica tratada
y extrayendo la muestra por la incisión.
Sin embargo, existe todavía la necesidad de un
procedimiento incluso menos invasivo de toma de muestras de fluido
intersticial con el propósito de determinar la concentración de
analito en la sangre, por ejemplo la concentración de glucosa en la
sangre. Desafortunadamente, las técnicas menos invasivas tienden a
obtener como resultado muestras de fluido cada vez más reducidas
ocasionado que el análisis exacto de concentración de analito
resulte problemático.
La presente invención proporciona un dispositivo
adecuado para la toma de muestras transdérmica de fluido
intersticial para medir el contenido o concentración de una
sustancia (por ejemplo, un analito corporal como la glucosa)
contenido en el mismo, siendo el dispositivo reproducible, de
producción en masa y de bajo coste. El dispositivo comprende un
elemento de perforación que presenta múltiples microcuchillas de
perforación del estrato córneo dispuestas en una parte del
dispositivo que entra en contacto con el estrato córneo. Una vez
las microcuchillas han atravesado el estrato córneo se aplica un
vacío parcial en el intervalo comprendido entre aproximadamente
1,0x10^{4}y 8,1x10^{4} Nm^{-2} (de 0,1 a 0,8 atmósferas,
aproximadamente) y preferentemente entre 3,0x10^{4}y 7,1x10^{4}
Nm^{-2} aproximadamente (de 0,3 a 0,7 atmósferas aproximadamente)
en el punto perforado del estrato córneo. La presión negativa
aplicada provoca que el fluido del cuerpo (es decir el fluido
intersticial) sea extraído a través de los microcortes creados por
las microcuchillas. Las microcuchillas pueden presentar una
longitud comprendida entre 25 y 500 mm aproximadamente, una anchura
comprendida entre 10 y 400 mm aproximadamente y un espesor
comprendido entre 10 y 100 mm aproximadamente. Gracias a su
longitud muy reducida, las microcuchillas perforan únicamente la
capa más externa de la epidermis (es decir la capa del estrato
córneo) y no perforan lo suficiente como para entrar en contacto
con los capilares sanguíneos o con terminaciones nerviosas. De este
modo, la perforación del estrato córneo con el elemento de
perforación según la presente invención no provoca ninguna
sensación significativa (es decir no produce dolor) ni sangrado. El
fluido corporal al que se accede a través de dicho corte
superficial en el estrato córneo es el fluido intersticial. Puesto
que la concentración de glucosa en el fluido intersticial se
correlaciona con los niveles de glucosa en la sangre, la presente
invención puede utilizarse para controlar el nivel de glucosa en la
sangre de un paciente. Así, la invención resulta de especial
utilidad en el tratamiento de la diabetes.
A pesar de su pequeño tamaño, las microcuchillas
del elemento de perforación pueden realizarse de tamaño y forma
sumamente reproducibles de modo que los microcortes efectuados por
las hojas que penetran a través la epidermis pueden ser también muy
reproducibles en cuanto a tamaño y profundidad.
En una forma de realización preferida de la
invención, el elemento de perforación comprende una hoja que
presente múltiples aberturas, una multiplicidad de microcuchillas
integradas a la misma y extendiéndose en dirección inferior desde
allí. Se presionan las microcuchillas contra la piel provocando que
las microcuchillas efectúen cortes diminutos y poco profundos a
través de por lo menos la capa externa del estrato córneo. Debido a
su reducida longitud (de 0,025 a 0,5 mm aproximadamente), las
microcuchillas penetran únicamente en la/s capa/s más exterior/es
de la piel para acceder al fluido intersticial, y no alcanzan la
profundidad de los lechos capilares que conducen la sangre. El
elemento de perforación dispone de una multiplicidad de vías para
acceder al flujo de fluido. El dispositivo de succión conectado por
el lado distal a la piel del elemento de perforación aplica al
estrato córneo perforado un vacío parcial en el intervalo
comprendido entre 1,0x10^{4} y 8,1x10^{4}Nm^{-2}
aproximadamente (de 0,1 a 0,8 atmósferas aproximadamente) y
preferentemente entre 3,0x10^{4} y 7,1x10^{4}Nm^{-2} (de 0,3 a
0,7 atmósferas aproximadamente) a través de las aberturas en el
elemento de perforación. El vacío parcial se aplica durante un
período comprendido entre aproximadamente 2 y aproximadamente 30
segundos, y preferentemente entre aproximadamente 5 segundos y
aproximadamente 15 segundos. El vacío parcial se aplica
opcionalmente a través de las vías de flujo de fluido del elemento
de perforación en los casos en que el elemento de perforación
permanece in situ sobre la piel siguiendo la perforación de
la piel. La succión aplicada extrae el fluido intersticial a través
los microcortes. De modo opcional, el fluido intersticial puede
extraerse a través de las aberturas en la hoja para recoger y tomar
muestras de un analito o de cualquier otra sustancia contenida en
el
mismo.
mismo.
La figura 1 es una vista en perspectiva ampliada
del lado proximal de la piel de un elemento de perforación del
estrato córneo aplicable en la presente invención;
la figura 2 es una vista en perspectiva
explosionada de otra forma de realización de un elemento de
perforación del estrato córneo aplicable en la presente
invención;
la figura 3 es una vista en planta superior
parcial del elemento de perforación del estrato córneo de la figura
1, antes de doblar/estampar las microcuchillas fuera del plano de
la lámina.
la figura 4 es una vista ampliada de una parte de
las hojas de la configuración de la serie de hojas de la figura
3.
la figura 5 es una vista en sección transversal
esquemática de otra forma de realización del elemento de
perforación del estrato córneo aplicable a la presente
invención;
la figura 6 es una vista en perspectiva de un
dispositivo integral de perforación de estrato córneo y de
aplicación de presión negativa,
la figura 7 es una vista en sección del
dispositivo mostrado en la figura 6;
la figura 8 es una vista subsiguiente del
dispositivo mostrado en la figura 7 mientras se está aplicando el
dispositivo en la piel presionando con el dedo;
la figura 9 es una vista en sección de una forma
de realización de un dispositivo integral de perforación del
estrato córneo y de aplicación de presión negativa según la
presente invención;
la figura 10 es una vista subsiguiente del
dispositivo mostrado en la figura 9 con el botón 125 presionado
parcialmente;
la figura 11 es una vista subsiguiente del
dispositivo mostrado en las figuras 9 a 10 con la unidad de émbolo
cargada por resorte 123 entrando en contacto con la piel 30;
la figura 12 es una vista subsiguiente de las
figuras 9 a 11 con el mango 125 más presionado y la purga 136
situada debajo de la parte final 127 y aplicando presión negativa a
la piel 30;
la figura 13 es una vista parcial en sección de
un extractor de veneno que puede utilizarse para la toma de
muestras de un analito del cuerpo; y
la figura 14 es una vista parcial en sección del
dispositivo mostrado en la figura 13 después que la purga 36 se
haya situado por debajo de la parte final 27 de que se haya
aplicado presión negativa a la piel 30.
La presente invención se refiere a un dispositivo
y a un procedimiento para formar microcortes a través de por lo
menos la capa más exterior de la piel y a continuación efectuar la
aplicación de un vacío parcial en el intervalo comprendido entre
aproximadamente 1,0x10^{4}y 8,1x10^{4} Nm^{-2} (de 0,1 a 0,8
atmósferas, aproximadamente) y preferentemente entre 3,0x10^{4} y
7,1x10^{4} Nm^{-2} aproximadamente (de 0,3 a 0,7 atmósferas
aproximadamente) al microcorte de la piel para extraer fluido
intersticial de allí. El fluido intersticial se extrae con el
propósito de tomar muestras de analito corporal (por ejemplo
glucosa) contenido en el mismo. Los dispositivos descritos
anteriormente son de dos tipos generales; siendo del primer tipo los
que el aparato para formar microcortes y el aparato para aplicar un
vacío parcial están separados y son diferentes; y un segundo tipo
en el que el aparato para realizar los microcortes y el aparato
para aplicar un vacío parcial se encuentran integrados en un único
dispositivo. En las figuras 6 a 12 se muestran dispositivos
integrales de corte y de aplicación de vacío parcial. En las
figuras 1 a 5 se muestran dispositivos para realizar cortes en la
piel. Dispositivos separados para la aplicación de vacío parcial se
muestras en las figuras 13 y 14.
Un dispositivo integral 10 para hendirse en la
piel y para aplicar vacío parcial se muestra en las figuras 6 a 8.
El dispositivo 10 comprende un cuerpo 12 en forma de cúpula
realizado en un material deformable como caucho o plástico. El
cuerpo 12 presenta un disco 14 que preferentemente está recubierto
por el lado inferior con un adhesivo 16 como se muestra en la
figura 5. El adhesivo 16 es preferentemente un adhesivo de contacto
del tipo que se utiliza en los vendajes adhesivos. El cuerpo 12
comprende asimismo una válvula de aire de aire de dirección única 11
que permite al aire del interior de la cámara 13 escaparse a través
de la válvula 11 cuando el elemento en forma de cúpula 12 se
colapsa, como se muestra en la figura 8. Un elemento 2 de
perforación de estrato córneo se encuentra fijado (por ejemplo
mediante encolado) al lado inferior del cuerpo 12. El elemento 2 es
una lámina fina de metal que presenta una pluralidad de
microcuchillas 4 de perforación de la piel y una pluralidad de
aberturas 8 en la misma. El elemento 2 se explica con mayor detalle
haciendo referencia a las figuras 1 a 5. A lo largo de la superficie
distal del cuerpo del elemento 2 se encuentra dispuesto un material
absorbente 15 que actúa para absorber el fluido intersticial del
corte en la piel 30 a través de las aberturas 8 del elemento 2.
Cuando está en funcionamiento, el dispositivo 10 se sitúa sobre la
superficie de la piel 30, como se muestra en la figura 7. A
continuación se aplica presión a la parte superior del cuerpo 12,
por ejemplo presionando con el dedo 9, tal como se muestra en la
figura 8. La presión aplicada en dirección inferior provoca que las
microcuchillas 4 penetren en la capa más externa (es decir en la
capa del estrato córneo) de la piel 30 y provocando además que la
capa adhesiva 16 entre en contacto con la piel 30 y se adhiera a
ésta. La presión inferior aplicada con el dedo 9 provoca que
disminuya el volumen de la cámara 13. El aire en la cámara 13 es
impulsado hacia fuera por la válvula 11 de una dirección aplicando
presión con el dedo. A continuación, se retira la presión del dedo y
el elemento en forma de cúpula 12, gracias a su flexibilidad,
retorna a su forma original (es decir a la forma ilustrada en la
figura 7). De modo alternativo, pueden situarse unos resortes
minúsculos (no representados en las figuras 7 y 8) en el interior
de la cámara 13 entre la superficie interior superior de la cúpula
12 y el elemento de perforación 2 para colaborar con el elemento 12
en la función de regresar a su forma original de cúpula. El retorno
del elemento 12 a su forma original en cúpula crea una vacío parcial
situado en el intervalo comprendido entre aproximadamente
1,0x10^{4} y 8,1x10^{4} Nm^{-2}
(de 0,1 a 0,8 atmósferas, aproximadamente) y preferentemente entre 3,0x10^{4}y 7,1x10^{4} Nm^{-2} aproximadamente (de 0,3 a 0,7 atmósferas aproximadamente) sobre esta parte de la superficie de la piel rodeada por la capa adhesiva periférica 16. Este vacío parcial hace que el fluido intersticial sea aspirado desde los microcortes formados por las microcuchillas 4 a través de las aberturas 8 dentro del material absorbente 15.
(de 0,1 a 0,8 atmósferas, aproximadamente) y preferentemente entre 3,0x10^{4}y 7,1x10^{4} Nm^{-2} aproximadamente (de 0,3 a 0,7 atmósferas aproximadamente) sobre esta parte de la superficie de la piel rodeada por la capa adhesiva periférica 16. Este vacío parcial hace que el fluido intersticial sea aspirado desde los microcortes formados por las microcuchillas 4 a través de las aberturas 8 dentro del material absorbente 15.
Opcionalmente, el dispositivo 10 comprende una
ventana transparente 18 (realizada por ejemplo en un material
plástico transparente) y el material 15 dispone de un reactivo
químico que sufre un cambio visual (por ejemplo un cambio de color)
basándose en la concentración o en la cantidad de analito contenido
en el fluido intersticial que se ha extraído. A continuación, la
ventana 18 permite al usuario poder apreciar cualquier cambio de
color que se produzca en el material absorbente 15 sin tener que
apartar el dispositivo 10 ni retirar la capa 15 para poder analizar
la concentración del analito absorbido.
El material absorbente 15 debería ser
suficientemente poroso como para permitir que la presión negativa
generada por la liberación de la presión del dedo en el cuerpo 12
se aplique a través del material 15 a la superficie de la piel. Por
ejemplo, el material 15 puede ser una tela tejida o no tejida, papel
de filtro, y materiales porosos absorbentes similares.
Una forma de realización de un dispositivo
integral de aplicación de vacío parcial y de perforación del
estrato córneo según la presente invención se muestra en las
figuras 9 a 12. El dispositivo 120 comprende un cuerpo 122, un
émbolo cargado por resorte 123 y una unidad de
pistón-varilla 124 provista de un botón de
actuación 125. Cada uno de estos elementos pueden realizarse en
metal o en materiales plásticos moldeados.
El cuerpo 122 presenta generalmente una forma
cilíndrica y comprende un tubo 126 que presenta una parte extrema
plana 127 y orejas radiales exteriores 128. La parte extrema 127
está provista de un orificio central 129 cuya parte superior se
encuentra delimitada por un disco delgado relativamente flexible. El
pistón 131 presenta en su periferia una parte de labio angular
divergente 132 de dimensión axial reducida y que se extiende hacia
abajo. Una vía de paso axial 133 se extiende desde la cara inferior
del pistón 131 a través de la mayor parte de la longitud de la
varilla 134 y está abierta a la atmósfera exterior mediante una
purga 136. El diámetro de la varilla 134 es aproximadamente igual al
de la parte inferior del orificio 129 en la parte del extremo 127
de tal forma que se forma una junta sustancialmente estanca al aire
entre la varilla 134 y la porción del extremo 127.
La unidad de émbolo cargada por resorte 123
comprende (i) un resorte 135 (el resorte 135 se muestra comprimido
en las figuras 9 y 10), (ii) un émbolo 137 que presenta una cabeza
con disco 139, una uña de retención 140, y (iii) un casquillo con
disco 141 que presenta un disco 142 y una ranura 145. El casquillo
141 está fijado firmemente al interior del tubo 126 al soldar y/o
encolar la circunferencia del disco 142 a la superficie interior
del tubo 126. El émbolo 137 se desplaza en el interior del
casquillo 141. El émbolo 137 presenta una vía de paso central 138.
La vía de paso 138 y la ranura 145 proporcionan una conexión aérea
entre la cámara inferior 144 y la piel 30. La cabeza con disco 139
es preferentemente porosa o presenta unas vías de paso de aire a
través de la misma para proporcionar una conexión aérea todavía
mejor entre la cámara inferior 144 y la piel 30. En la cara de la
cabeza 139 que está en contacto con la piel se sitúa un elemento de
perforación 2 como se describe en detalle y se muestra en las
figuras 1 a 5 del presente documento.
El dispositivo 120 funciona de la siguiente
forma. Con el pistón 131 en la posición superior tal como se
muestra en la figura 9, el dispositivo 120 se mantiene en una mano
de forma convencional con dos dedos bajo las orejas 128 y el pulgar
en el botón 125. El botón 125 se presiona provocando que el pistón
131 descienda. El aire en el interior de la cámara 144 escapa al
exterior del dispositivo 120 mediante la vía de paso 133 y la purga
136.
Al aproximarse el pistón 131 a la posición
mostrada en la figura 10, el extremo 119 de la varilla 134 encaja
con la uña de retención 140. Al presionar adicionalmente el botón
125 desde la posición mostrada en la figura 10 hasta la posición
mostrada en la figura 11, la uña 140 se flexiona en el punto de
flexión 143 por la presión hacia abajo ejercida desde el extremo
119. El movimiento/flexión de la uña 140 provoca que la uña 140
supere el disco 142. En este punto (tal como se muestra en la figura
11), el resorte 135 se libera de la compresión dirigiendo la cabeza
139 y el elemento de perforación 2 montado en la misma al interior
de la piel 30, provocando con ello que las microcuchillas 4 (figura
1) en el elemento de perforación 2 perforen a través de la capa del
estrato córneo de la piel 30.
En las posiciones mostradas en las figuras 10 y
11, la purga 136 se encuentra todavía situada encima de la parte
final 127. Sin embargo, una presión adicional del botón 125 provoca
que la purga 136 pase justo por debajo de la parte final 127 (ver
figura 12). La cámara 142 (que ahora se encuentra bajo un vacío
parcial debido al movimiento descendente del pistón 131) está
conectada con la cámara inferior 144 y con la superficie de la piel
30 a través de la vía de paso central 138, la ranura 145 y
opcionalmente a través de las vías de paso de poros/aire a través
de la cabeza 139. Ello provoca un vacío parcial que está en el
intervalo comprendido entre 1,0x10^{4} y 8,1x10^{4} Nm^{-2}
aproximadamente (entre 0,1 y 0,8 atmósferas aproximadamente), y
preferentemente entre 3,0x10^{4} y 7,1x10^{4} Nm^{-2}
aproximadamente (entre 0,3 y 0,7 atmósferas aproximadamente), que
se aplica a esta parte de la superficie de la piel 30 situada bajo
los límites del extremo del tubo proximal a la piel 126. Debido a
que el elemento de perforación 2 presenta una pluralidad de
aberturas 8 a través del mismo (ver figura 1), el vacío parcial
existente en el interior de la vía de paso central 138 se aplica a
la superficie de la piel a través de las aberturas en el elemento
de perforación 2. La cabeza 139 es preferentemente porosa, o está
alternativamente provista de una pluralidad de vías de paso de aire
a través de la misma, con lo que la presión negativa se aplica
preferentemente a través del área completa de la superficie del
elemento de perforación 2.
Como ejemplo alternativo comparativo a los
dispositivos integrales de perforación del estrato córneo y
aplicación de vacío parcial 10 y 120 mostrados en las figuras 6 a
12 de la presente invención, el elemento de perforación 2 puede
aplicarse por separado a la piel 30 para formar microcortes en la
piel y a continuación retirarse una vez efectuados los microcortes.
Tras la retirada del elemento 2, puede aplicarse a la piel 30 con
microcortes un dispositivo separado de aplicación de vacío parcial
tal como el ilustrado en las figuras 13 y 14 con el fin de extraer
fluido intersticial. Siguiendo a la extracción, el fluido
intersticial puede recogerse (por ejemplo, situando un material
absorbente sobre la piel con microcortes) al retirar el dispositivo
de presión negativa y luego analizarse el contenido del analito. Un
dispositivo que puede utilizarse para aplicar un vacío parcial a la
superficie de la piel se da a conocer en la patente de Emerit US nº
4.287.819 comercializada por Sawyer Products de Safety Harbor, FL.
Bajo el nombre comercial Extractor® para utilizarse en la extracción
de veneno de serpientes o insectos. El dispositivo Extractor® se
muestra en las figuras 13 y 14 y comprende una jeringa 20 con
cuatro elementos: un cuerpo 22, un tapón 23 y una unidad de
pistón-varilla 24 provistos de un botón 25 de
actuación. Cada uno de estos elementos está realizados en metal o en
materiales plásticos moldeados.
El cuerpo 22 presenta una forma generalmente
cilíndrica y comprende un tubo 26 que presenta una parte 27 de
extremo plana y orejas radiales exteriores 28. Para conveniencia de
la descripción, se asumirá que el eje es vertical y que la parte 27
de extremo y las orejas 28 están en el extremo superior del tubo 26.
El otro extremo de éste último está abierto. La parte extrema 27
está provista de un orificio central 29 cuya parte superior está
cerrada por un disco delgado relativamente flexible. El tapón 23 es
un disco cuyo diámetro exterior es igual al del tubo 26 y comprende
en su centro un orificio 21 convergente hacia la parte superior. El
pistón 31 presenta en su periferia una parte 32 de labio anular
divergente de longitud axial reducida y que se extiende hacia la
parte inferior. Una vía de paso axial 33 se extiende desde la cara
inferior del pistón 31 a través de la mayor parte de la longitud de
la varilla 34 y termina en un codo 35 y se abre radialmente hacia
el exterior mediante una purga 36. El diámetro de la varilla 34 es
aproximadamente igual al de la parte inferior del orificio 29 de la
parte final 27.
La jeringa 20 se monta de la siguiente forma:
La varilla 34 se inserta en el tubo 26 a través
del fondo de éste último y se pasa a través del orificio 29. A
continuación, el disco de la varilla se deforma hacia la parte
superior y forma una porción de labio anular 32 que se mantiene
herméticamente contra la varilla 34 y al mismo tiempo permite el
deslizamiento de esta última, con la porción de labio 32 del pistón
31 deslizando herméticamente contra la pared interior del tubo 26.
El botón 25 se fija a continuación, por ejemplo mediante un
adhesivo, al extremo superior de la varilla 34 y el tapón 23 se
fija de forma similar a la cara 37 inferior plana del extremo del
tubo 26.
La jeringa 20 opera de la siguiente forma:
Con el pistón 31 en su posición superior, la
jeringa 20 se mantiene en una mano de forma convencional con dos
dedos bajo las orejas 28 y el pulgar en el botón 25. La parte 40
del faldón de la jeringa 20 se sitúa sobre la zona de los
microcortes en la piel. Cuando se utiliza la jeringa 20, es posible
dejar el elemento de perforación 2 en su lugar tal como se muestra
en las figuras 13 y 14. Preferentemente, el elemento de perforación
2 lleva un material absorbente con un reactivo de analito en la
superficie del mismo distal a la piel. Por ejemplo, el material 45
puede estar formado por un material similar al material 15 descrito
en conexión con el dispositivo 10 y contiene un reactivo de glucosa
que cambia de color al reaccionar con la glucosa contenida en el
fluido intersticial extraído. Alternativamente, la parte 40 de
faldón de la jeringa 20 puede situarse en la zona del microcorte de
la piel después de la aplicación y retirada del elemento de
perforación 2 de la piel. En esta utilización, el vacío parcial
aplicado por la jeringa 20 provoca la extracción del fluido
intersticial de los microcortes en el estrato córneo y debe
recogerse posteriormente o situarse de otra forma en una tira de
prueba de reactivo para el análisis del analito corporal contenido
en el mismo.
El botón 125 se presiona provocando que el pistón
31 descienda. El aire en el interior de la cámara 44 escapa a la
atmósfera mediante la vía de paso 33 y la purga 36. Posiblemente,
también puede escapar mediante el orificio 21 si el último queda
abierto a la atmósfera.
Al final del recorrido del pistón 31, cuando
incide contra el tapón 23, la purga 36 pasa justo bajo la parte
final 27 (figura 14). Las cámaras 42 y 43 del cuerpo se ponen a
continuación en comunicación entre sí mediante la vía de paso 33 con
lo que el vacío creado en la cámara superior 42 por el descenso del
pistón 31 produce un vacío parcial repentino en la cámara inferior
43 siendo en este momento el volumen de ésta muy pequeño.
Un elemento 38 de extremo puede disponerse en el
orificio 21, este elemento 38 comprende un conector 39 superior
troncocónico provisto axialmente de una parte cilíndrica 40 de
faldón inferior abierto por la parte inferior y conectado al
conector 39 por un disco. Si esta parte 40 de faldón se aplica en la
superficie de la piel antes de que el pistón se haya desplazado
hacia abajo, o por lo menos antes de que el pistón alcance el tapón
3, el final del descenso del pistón produce un vacío parcial
repentino que se encuentra en el intervalo comprendido entre
1,0x10^{4} y 8,1x10^{4} Nm^{-2} aproximadamente (entre 0,1 y
0,8 atmósferas aproximadamente), y preferentemente entre
3,0x10^{4} y 7,1x10^{4} Nm^{-2} aproximadamente (entre 0,3 y
0,7 atmósferas aproximadamente), con lo que es posible retirar el
fluido intersticial de la piel con microcortes. La operación de la
jeringa puede llevarla a cabo uno mismo de una forma muy
conveniente en prácticamente cualquier parte del cuerpo, ya que una
mano es suficiente para crear la succión.
Para extraer una cantidad suficiente de fluido
intersticial para tomar muestras de glucosa, se ha constatado que
un vacío parcial de entre 1,0x10^{4} y 8,1x10^{4} Nm^{-2}
aproximadamente (entre 0,1 y 0,8 atmósferas aproximadamente),
preferentemente entre 3,0x10^{4} y 7,1x10^{4} Nm^{-2}
aproximadamente (entre 0,3 y 0,7 atmósferas aproximadamente),
durante unos periodos comprendidos entre 2 y 30 segundos
aproximadamente, preferentemente entre 5 y 15 segundos
aproximadamente, son suficientes para extraer cantidades de
microlitros que pueden utilizarse para determinar la cantidad o
concentración de la muestra de analito. Obsérvese que aplicando un
vacío parcial que se encuentre en el intervalo comprendido entre
1,0x10^{4} y 8,1x10^{4} Nm^{-2} aproximadamente (entre 0,1 y
0,8 atmósferas aproximadamente) durante periodos inferiores a un
minuto no produce formación de ampollas de succión, lo cual
habitualmente requiere la aplicación de 2,5x10^{4}Nm^{-2} (0,25
atmósferas) durante por lo menos 2 horas aproximadamente.
El elemento 2 de perforación de estrato córneo se
muestra, a escala muy ampliada, en las figuras 1 a 5. En referencia
específicamente a la figura 1, el elemento 2 comprende una
pluralidad de microcuchillas 4 (es decir una matriz de
microcuchillas) que se extiende descendiendo desde una superficie de
una lámina o placa 6 (ver figura 1 en la que el elemento 2 está en
posición invertida para mostrar las microcuchillas). Las
microcuchillas 4 penetran en el estrato córneo de la epidermis
cuando se aplica presión al dispositivo para incrementar la
cantidad de muestra de una sustancia a través de una superficie
corporal (es decir, la piel de un animal y particularmente de un
humano).
Las microcuchillas 4 están generalmente formadas
a partir de un único trozo de material y son suficientemente
afiladas y largas como para punzonar el estrato córneo de la piel.
En una forma de realización, las microcuchillas 4 y la lámina 6 son
esencialmente impermeables o son impermeables al paso de una
sustancia. La lámina 6 se forma con una multiplicidad de aberturas
8 entre las microcuchillas 4 para mejorar el movimiento de la
sustancia a través de la misma. Durante la toma de muestras de la
sustancia (por ejemplo analito corporal), el analito (o fluido
intersticial que contiene el analito) migra desde el cuerpo a través
de los microcortes en el estrato córneo que son cortados por las
microcuchillas 4. En una forma de realización, la abertura 8
corresponde con la parte de la lámina 6 ocupada por cada una de las
microcuchillas 4 antes de que las microcuchillas 4 se
transposicionen a la posición descendiente. La cantidad de
microcuchillas 4 por abertura 8 puede ser cualquiera, sin embargo
es preferible que esté comprendida entre 1 y 30 cuchillas
aproximadamente por abertura y más preferentemente entre 1 y 3
microcuchillas por abertura. Además, la cantidad de aberturas 8 por
elemento de perforación 2 y la cantidad de cuchillas por elemento
de perforación 2 son independientes.
Como se muestra mejor en la figura 1, las
microcuchillas 4 presentan un espesor que es mucho menor que el
espesor de las microcuchillas cerca de su base, es decir, cerca del
punto en el que las microcuchillas 4 están fijadas a la placa 6.
Esta geometría de microcuchillas proporciona la máxima área de
percolación de sustancia con una mínima área de penetración de
cuchilla, y por lo tanto menor daño al tejido. El área de
percolación de la sustancia es el área de la piel en contacto con
las cuchillas que proporciona un flujo de fluido intersticial y
flujo de sustancia a través de la piel. Las microcuchillas presentan
preferentemente una forma con el área máxima de superficie posible
con un área mínima en sección transversal, para proporcionar así la
mayor área posible de percolación. Las microcuchillas delgadas son
mejores que las protrusiones redondas para este propósito, debido a
que, con la misma sección transversal, una microcuchilla delgada
produce un área de percolación mayor y un daño menor al tejido que
una protrusión redonda. Ello es una ventaja respecto a los elementos
de perforación de la piel redondeados (en sección transversal) tales
como agujas y tubos. Las microcuchillas delgadas también requieren
menor fuerza de inserción que las protrusiones redondeadas. La
anchura de cada microcuchilla puede ser cualquiera dentro de un
intervalo de anchuras. Las anchuras pueden ser diferentes de
microcuchilla a microcuchilla en la disposición de la matriz. De
forma similar, la anchura puede variar a lo largo de la longitud de
la microcuchilla. La anchura de la microcuchilla en la intersección
de la microcuchilla y la superficie del cuerpo después de que se ha
insertado la matriz de microcuchillas se encuentra preferentemente
en el intervalo comprendido entre 25 \mum aproximadamente y 500
\mum aproximadamente, más preferentemente entre 50 \mum
aproximadamente y 400 \mum aproximadamente, más preferentemente
entre 100 \mum y 300 \mum aproximadamente.
Preferentemente, tal como se ilustra mejor en la
figura 4, las microcuchillas 4 también están provistas de unos
bordes conductores 64 biselados (es decir, con ángulo) para reducir
adicionalmente la fuerza de inserción requerida para presionar las
microcuchillas dentro del tejido de la piel. El ángulo del borde
conductor se designa como \alpha. Los bordes conductores biselados
producen un corte a través del tejido de la piel que es igual a la
anchura completa de la microcuchilla 4 mientras que se reduce la
cantidad de metal que está en el tejido de la piel. En otras
palabras, un borde conductor plano (es decir \alpha es 90º)
produce una microcuchilla con una cantidad mayor de material de
cuchilla en el tejido de la piel que el que se produce con una
microcuchilla que presenta un borde conductor en bisel. Los bordes
conductores de cada microcuchilla pueden presentar todos el mismo
ángulo o pueden presentar diferentes ángulos tal como muestra la
figura 4. El ángulo \alpha de cada borde conductor puede ser
cualquier ángulo comprendido entre 10º y 90º aproximadamente,
preferentemente entre 10º y 60º aproximadamente, más
preferentemente entre 10º y 40º aproximadamente. El borde conductor
puede también segmentarse en dos secciones con diferentes ángulos.
Por ejemplo, el primer segmento puede presentar un ángulo \alpha
comprendido entre 10º y 40º aproximadamente y posteriormente una
transición a un segundo segmento que presenta un ángulo entre 20º y
60º. Alternativamente, el borde conductor de cada microcuchilla
puede presentar forma arqueada (es decir, curvada), presentando,
por ejemplo, una forma convexa o cóncava. En una forma de
realización, el borde conductor es de un tipo curvado a través de la
anchura completa de la microcuchilla.
Opcionalmente, el elemento de perforación 2
mejora la fijación del dispositivo a la piel con lo que se
preservan las áreas de percolación y una vía continua durante el
movimiento de la superficie corporal. En la forma de realización
mostrada en la figura 1, proyecciones en la forma de arpón 50 en por
lo menos una de las microcuchillas 4 ayudan en la fijación a la
piel del elemento de perforación 2 y de cualquier dispositivo
correspondiente o estructura utilizada en combinación con el mismo.
Los arpones 50 pueden encontrarse en cualquier cantidad de
microcuchillas, desde una microcuchilla hasta todas las
microcuchillas.
Las microcuchillas 4 pueden formarse utilizando
un proceso de fotograbado, que se describe en detalle en el
documento de Cormier et al., WO 97/48.440. Este proceso
permite que las microcuchillas 4 se formen de manera reproducible a
una escala muy reducida (es decir, décimas de micrómetro).
La pluralidad de microcuchillas 4 para perforar
el estrato córneo están presentes en una superficie 48 de elemento
de perforación 2 en cualquier disposición predeterminada, por
ejemplo, como una agrupación de microcuchillas separadas en filas
que presentan cualquier cantidad deseada, o en cualquier relación
de separación entre una y otra microcuchilla. El elemento de
perforación 2 ilustrado en la figura 1 se produce por el patrón
mostrado en la figura 3. En la forma de realización de la figura 3,
hay seis microcuchillas 4 en cada abertura 8 en una lámina 6. En
esta forma de realización cada abertura 8 es de 1 mm de longitud y
300 \mum de anchura. Por consiguiente, la anchura de cada
microcuchilla está comprendida entre 137,5 \mum aproximadamente y
175 \mum aproximadamente y la longitud es de 250 \mum
aproximadamente. La longitud requerida de las microcuchillas está
sujeta a variación según la superficie del cuerpo que se penetre y
corresponde al espesor natural del estrato córneo, ya que una de
las características de principio de la invención es que las
microcuchillas deben penetrar en el estrato córneo hasta la
epidermis. Habitualmente, las microcuchillas presentarán una
longitud comprendida entre 25 \mum aproximadamente y 500 \mum
aproximadamente, estando la longitud para la mayoría de
aplicaciones comprendida entre 50 \mum aproximadamente y 400
\mum aproximadamente.
Generalmente, las microcuchillas 4 presentan un
ángulo de 90º aproximadamente con la superficie 48 de la lámina 6
después de ser estampadas, pero pueden disponerse en cualquier
ángulo hacia delante o hacia atrás desde la posición perpendicular
que puede facilitar la penetración del estrato córneo.
En una forma de realización (figura 5), el
anclaje del dispositivo se logra al recubrir la superficie 48 de la
lámina 6, y opcionalmente también la superficie 82 de cada
microcuchilla 4 con un adhesivo. Un procedimiento para producir esta
forma de realización consiste en pulverizar el adhesivo en el
elemento de perforación 2 a lo largo de la dirección indicada por
las flechas 84. En esta forma de realización, la sustancia puede
pasar libremente a través de las aberturas 8 y a lo largo de la
superficie 86 de cada microcuchilla no cubierta por el adhesivo.
También es posible aplicar el adhesivo únicamente en la superficie
48 y no en la superficie 82 de las microcuchillas. Ello puede
lograrse, por ejemplo, aplicando el adhesivo en una superficie 48
una vez se han estampado las microcuchillas 82 al pulverizar el
adhesivo en una dirección que es paralela al eje de las cuchillas
82. Además es posible aplicar el adhesivo sólo en la superficie 82
de las microcuchillas y no en la superficie 48 de la lámina 6 para
anclar el dispositivo, aunque este último diseño es el medio de
adhesivo de anclaje menos preferido.
Todos los elementos de perforación 2 ilustrados
en las figuras 1 y 3 a 5 presentan las microcuchillas 4 orientadas
en un ángulo relativo al plano de la lámina 6 y la lámina 6
orientada aproximadamente paralela a la superficie de la piel. Otra
forma de realización de un elemento de perforación 2' se muestra en
la figura 2 y presenta las microcuchillas en el mismo plano de la
lámina, con el plano de la lámina orientado en un ángulo (por
ejemplo perpendicular) a la superficie de la piel. La lámina 106
presenta una pluralidad de microcuchillas en el mismo plano que la
lámina y se extienden hacia el exterior desde un borde de la lámina
proximal al cuerpo para perforar la superficie corporal. El
elemento de perforación 2' comprende una pluralidad de láminas
individuales 106 apiladas y unidas entre sí. Cada una de las
láminas 106 presenta un par de orificios 102, 103, a través de los
que se insertan los pernos 105. Se colocan espaciadores (por
ejemplo tubos) 107 entre cada parte adyacente de láminas 106 para
formar vacíos 108 entre ellos. Las láminas separadas 106 se
mantienen juntas como una unidad por tuercas de fijación 104 en los
extremos de los pernos 105, o utilizando otros elementos de unión
conocidos. Los vacíos 108 pueden llenarse con un material de matriz
de depósito (por ejemplo, un gel o un material absorbente del tipo
utilizado para el material 15 en la figura 7) adaptado para recibir
el analito corporal del que se tienen que tomar muestras. Aquellos
expertos en la técnica apreciarán que espaciadores que presenten
configuraciones distintas alas tubulares (por ejemplo bloques
cuadrados o rectangulares) pueden utilizarse también para
proporcionar vacíos 108 entre láminas adyacentes 106. Además,
pueden utilizarse más de dos conjuntos de pernos 105, u otros
pasadores de fijación para fijar las láminas 106 y espaciadores 105
entre sí. La lámina delgada 106 transmite la fuerza aplicada a un
borde de la lámina 106 distal del cuerpo a las microcuchillas con
sustancialmente menor disipación de la fuerza de aplicación en la
lámina fina que el elemento de perforación 2 ilustrado en la figura
1. La estructura rígida formada por las láminas delgadas 106
montadas y fijadas proporciona una transmitancia asegurada de una
carga externa aplicada a las microcuchillas sin desperdiciar
energía en la deflexión de ninguna parte del dispositivo para una
más fácil, completa y reproducible penetración de la piel. La
penetración mejorada de la piel por las microcuchillas gracias a la
estructura rígida formada por la lámina delgada 106 es
particularmente beneficiosa ya que aumenta el flujo de la
sustancia. La carga transmitida proporciona una penetración casi
completa por todas las microcuchillas para producir así una
cantidad sustancial de microcortes en el estrato córneo para un
flujo continuado y reproducible de sustancia transdérmica.
La hoja 106 con la pluralidad de microcuchillas
puede fabricarse más fácilmente y más económicamente que los
diseños que comprenden una lámina delgada 6 (figura 1) que presenta
microcuchillas 4 estampadas perpendicularmente a la misma, ya que
no se necesita una operación de estampación separada.
La lámina y las cuchillas para el dispositivo de
microcuchillas 2 puede realizarse a partir de materiales que
presenten suficiente resistencia y que puedan procesarse para
producir cuchillas, tales como vidrios, silicio, cerámica,
polímeros rígidos, metales y aleaciones metálicas. Ejemplos de
metales y aleaciones metálicas incluyen pero no están limitadas a
acero inoxidable, hierro, acero, estaño, zinc, cobre, platino,
aluminio, germanio, níquel, circonio, titanio, aleaciones de titanio
que consisten en níquel, molibdeno y cromo, metales recubiertos con
níquel, oro, rodio, iridio, titanio, platino y similares. Ejemplos
de vidrios incluyen vidrio desvitrificado tal como
"Photoceram" disponible en Corning, en Corning, NY. Los
ejemplos de polímeros rígidos incluyen pero no están limitados a
poliestireno, polimetilmetacrilato, polipropileno, polietileno,
"Baquelita", acetato de celulosa, etilcelulosa, copolímeros de
estireno/acrilonitrilo, copolímeros de estireno butadieno,
copolímeros de acrilonitrilo/butadieno/estireno (ABS), policloruro
de vinilo y polímeros de ácido acrílico incluyendo poliacrilatos y
polimetacrilatos.
Pueden crearse patrones muy densos con celdas
unitarias en los que un celda unitaria presenta una anchura A y una
longitud B tal como se ilustra en la figura 3. En una forma de
realización (no representada), el patrón presenta las siguientes
características: una célula de área unitaria de 0,63 mm por 3,8 mm;
la longitud lineal de un corte en una celda unitaria es
aproximadamente igual a 15 mm; y la longitud de piel abierta por
centímetro cuadrado es 625 mm.
Las microcuchillas según la presente invención
producen un microcorte alargado y fino (es decir una incisión) en
la superficie de la piel debido a que las cuchillas presentan un
espesor reducido (relativo a su anchura y longitud) que resulta en
un área mínima en sección transversal para las partes de la cuchilla
en la piel. La geometría de las microcuchillas 4 da lugar a un
volumen mínimo de cuchilla en la piel con una superficie máxima de
la cuchilla en la piel. Las ventajas de la presente invención
incluyen, pero no están limitadas a: (1) la geometría fina de la
cuchilla produce la máxima área de percolación de la sustancia para
una sección transversal dada de la cuchilla; (2) se produce el
mínimo daño al tejido porque la cantidad de material de cuchilla en
la piel y por tanto la carga de volumen se minimiza; (3) los bordes
conductores biselados (o formas punteadas equivalentes) minimizan
adicionalmente la cantidad de carga de volumen o daño del tejido y
al mismo tiempo preservan una gran área de percolación; (4) para un
volumen de carga dado, cuanto mayor es el área de la superficie,
mayor es la fuerza de retención por fricción en la piel; y (5) para
un área deseada dada de percolación, se necesitan menos cuchillas y
por lo tanto la fuerza en cada punta es mayor facilitando la
penetración en la piel.
El número de microcuchillas y aberturas de
cualquiera de las formas de realización del dispositivo 2 es
variable con relación a la velocidad de flujo deseada, la sustancia
que se recoge, el dispositivo de recogida que se utiliza y otros
factores como se pondrá claramente de manifiesto para cualquier
persona experta en la materia. En general, cuanto mayor sea el
número de cuchillas por área unitaria (es decir, la densidad de
cuchillas), mejor se distribuirá el flujo de la sustancia a través
de la piel porque hay un mayor número de vías de paso de la
sustancia a través de la piel. En consecuencia, cuanto menor sea el
número de cuchillas por unidad de área, más concentrado será el
flujo de sustancia a través de la piel porque habrá menos vías de
paso. Preferentemente, la densidad de cuchillas es por lo menos de
20 cuchillas/cm^{2} aproximadamente y menos de 1000
cuchillas/cm^{2} aproximadamente, y más preferentemente por lo
menos 100 cuchillas/cm^{2} aproximadamente, y todavía más
preferentemente por lo menos 200 cuchillas/cm^{2} aproximadamente.
En aquellas formas de realización que comprenden una lámina 6 con
aberturas 8 en su interior, la cantidad de aberturas por unidad de
área a través de la que pasa la sustancia es de por lo menos 10
aberturas/cm^{2} aproximadamente y menos de 1000
aberturas/cm^{2}aproximadamente. En una forma de realización, la
presente invención produce un área de percolación comprendida entre
0,005 y 0,05 cm^{2}/cm^{2} aproximadamente de superficie
corporal, preferentemente de 0,01 cm^{2}/cm^{2} aproximadamente
de superficie corporal.
El analito del que se tienen que tomar muestras
se recoge generalmente en una matriz de depósito para su análisis
(por ejemplo subsecuente). La matriz de depósito debería ser
compatible con la sustancia recogida y con cualquier material (por
ejemplo reactivos de analito) contenidos en su interior. Cuando se
toman muestras de un analito contenido en el fluido intersticial,
puede utilizarse cualquier material convencional que absorba agua
(por ejemplo papel o polímeros absorbentes hidrófilos) como la
matriz de depósito de toma de muestras.
Los dispositivos según la presente invención
pueden utilizarse para tomar muestras de cualquiera de una variedad
de sustancias a través de la superficie corporal incluyendo, pero
no limitándose a glucosa, electrolitos corporales, alcohol, gases
sanguíneos, y sustancias ilícitas como drogas. Los términos
"sustancia", "agente" y "analito" se utilizan de
forma intercambiable en el presente documento y de forma amplia en
mamíferos e incluyen sustancias tales como glucosa, electrolito,
alcohol, drogas ilegales, etc. que pueden tomarse a través de la
piel de animales que incluyen humanos y primates, aves, animales
domésticos valiosos, animales para el deporte o de granja, o para
tomar muestras de animales de laboratorio como ratones, ratas,
cobayas y similares.
El ejemplo siguiente se proporciona únicamente a
título ilustrativo de la presente invención y no debería
considerarse en ningún caso como limitativo del alcance de la
invención, ya que dicho ejemplo y otros equivalentes del mismo
resultarán evidentes para los expertos en la técnica a la luz de
las presentes descripciones, dibujos y las reivindicaciones que
acompañan.
La perforación del estrato córneo y la extracción
de fluido intersticial mediante la aplicación de presión negativa
se realizó en el antebrazo ventral de un voluntario normal de sexo
masculino. La perforación del estrato córneo se logró utilizando
una cabeza de aplicación cargada por resorte que presentaba montada
en la misma un elemento de perforación del estrato córneo según la
configuración general mostrada en la figura 1. El elemento de
perforación comprendía una lámina de acero inoxidable que
presentaba un espesor de 0,025 mm (1 mil). La lámina presentaba un
área de 1 cm^{2} y una densidad de microcuchillas de 190
microcuchillas/cm^{2}. La placa tenía 190 aberturas/cm^{2} y 1
microcuchilla por abertura en la lámina y cada microcuchilla tenía
una longitud de 0,4 mm. Inmediatamente después de la aplicación del
elemento de perforación, el aplicador y el elemento de perforación
se retiraban de la zona de la piel y se utilizaba un Extractor®
(comercializado por Sawyer Products de Safety Harbor, FL) para
aplicar presión negativa en la zona perforada de la piel. El
Extractor®se colocaba con una copa que presentaba un tamaño de 2
cm^{2}. Se aplicaba una presión negativa de aproximadamente
2,0x10^{4} Nm^{-2} (0,2 atmósferas) durante 5 segundos
aproximadamente. La observación visual indicaba que el fluido
intersticial, mezclado con restos de sangre, efluía a la superficie
de la piel inmediatamente después de la aplicación de la presión
negativa. Después de retirar el Extractor® de la zona de la piel,
se aplicaba durante unos pocos segundos en la zona de la piel una
tira reactiva First Choice^{TM} para análisis de glucosa en la
sangre (comercializado por Polymer Technology International de
Issaquah, WA).
Inmediatamente se observaba un cambio de color en
la tira de análisis y revelaba niveles normales de glucosa en la
sangre.
Se produjeron idénticos resultados utilizando una
presión negativa de aproximadamente 5,1x10^{4} Nm^{-2} (0,5
atmósferas), que es más aceptable desde el punto de vista de la
sensación. Se obtuvieron también idénticos resultados con
5,1x10^{4} Nm^{-2} (0,5 atmósferas) utilizando matrices
similares de microcuchillas que presentaban longitudes de
microcuchilla de 400 \mum, 300 \mum y 230 \mum. Todas las
aplicaciones fueron calificadas de no dolorosas y aceptables por el
sujeto.
A modo de comparación, se aplicaron tiras
reactivas First Choice^{TM}a zonas de la piel que fueron tratadas
con perforación con matrices de microcuchillas o con presión
negativa, pero no con ambas. En todos estos estudios comparativos no
se observó cambio de color en la tira de análisis de glucosa.
Claims (10)
1. Aparato (10) para perforar el estrato córneo y
retirar fluido corporal a través del mismo para tomar muestras de
una sustancia en el fluido, comprendiendo el aparato un elemento de
perforación (2) que presenta una pluralidad de microcuchillas (4)
para perforar el estrato córneo, presentando las microcuchillas (4)
una longitud suficiente para perforar el estrato córneo a una
profundidad comprendida entre 25 y 400 \mum, y estando dispuestas
en una parte del aparato (48) que entra en contacto con el estrato
córneo, presentando el elemento de perforación (2) una pluralidad
de vías de paso (8) de flujo de fluido a través del mismo,
comprendiendo además el aparato un dispositivo para aplicación de
vacío parcial (11, 12) conectado al elemento de perforación (2)
para aplicar un vacío parcial en un intervalo comprendido entre
1,0x10^{4} y 8,1x10^{4}Nm^{-2} (entre 0,1 y 0,8 atmósferas)
durante un periodo de 2 a 30 segundos a través de las vías de paso
(8) de flujo de fluido al estrato córneo perforado para retirar el
fluido corporal caracterizado porque el dispositivo de
aplicación del vacío parcial comprende un cuerpo de jeringa (122)
que presenta un extremo abierto de conexión con el estrato córneo, y
un conjunto de pistón-varilla (124) que presenta un
paso de aire (133) extendiéndose a través del mismo, en el que el
cuerpo de jeringa (122) contiene también una unidad (123) de émbolo
cargado con resorte que presenta el elemento de perforación (2)
montado sobre el mismo.
2. Aparato según la reivindicación 1, en el que
la sustancia se selecciona de entre un grupo constituido por
electrolitos corporales, analitos corporales, gases sanguíneos,
fármacos ilegales, fármacos legales, alcohol y glucosa.
3. Aparato según la reivindicación 1 ó 2, en el
que el fluido corporal es fluido intersticial.
4. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el fluido corporal está
sustancialmente libre de sangre.
5. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el elemento de perforación
(2) comprende una lámina (6) que presenta una multiplicidad de
aberturas (8) a través del mismo y una multiplicidad de las
microcuchillas (4) que se extienden en dirección inferior a la
misma.
6. Aparato según la reivindicación 5, en el que
las microcuchillas (4) están dispuestas a lo largo de las
periferias de las aberturas (8) a través de la lámina (6).
7. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el elemento de perforación (2')
comprende una pluralidad de láminas separadas (106), presentando
cada una de las láminas (106) un borde de contacto con el estrato
córneo que presenta una pluralidad de microcuchillas extendiéndose a
partir del mismo, siendo las vías de paso de flujo de fluido los
vacíos (127) entre las láminas adyacentes (106).
8. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el elemento de perforación
(2) presenta de 20 a 1000 microcuchillas/cm^{2}.
9. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de aplicación
de vacío parcial puede aplicar un vacío parcial comprendido entre
3,0x10^{4} y 7,1x10^{4} Nm^{-2} (0,3 a 0,7 atmósferas).
10. Aparato según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de aplicación
de vacío parcial puede aplicar el vacío parcial durante un periodo
comprendido entre 5 y 15 segundos.
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