JP6700170B2 - 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法 - Google Patents

治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法 Download PDF

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Description

(関連出願の引用)
本願は、米国仮出願第61/799,304号(2013年3月15日出願)の利益を主張し、上記出願は、その全体が参照により本明細書に引用される。
本開示は、概して、微小構造のアレイを使用した治療剤または薬物あるいはワクチンの持続および/または制御経皮的投与のための方法および送達システムならびにその関連特徴に関する。
微小針のアレイが、例えば、期限切れの米国特許第3,964,482号(特許文献1)において、1970年代、皮膚を通して薬物を送達する方法として提案された。微小針または微小構造アレイは、通常の経真皮的投与が不適正である状況において、ヒト皮膚および他の生物学的膜を通して、またはその中に、薬物の通過を促進することができる。微小構造アレイはまた、間質液等の生物学的膜の近傍に見出される流体をサンプリングし、次いで、バイオマーカーの存在に関して試験されるためにも使用されることができる。
近年、その普及を財政的に実行可能にする方法で微小構造アレイを製造することがより実行可能となりつつある。米国特許第6,451,240号(特許文献2)は、微小針アレイを製造するいくつかの方法を開示している。アレイが、十分に安価である場合、例えば、使い捨てデバイスとして市販されてもよい。使い捨てデバイスは、デバイスの完全性が前の使用によって損なわれている可能性を回避し、各使用後、デバイスを再滅菌し、それを制御された保管状態に維持する潜在性必要性を回避するために、再使用可能なものより好ましくあり得る。
シリコーンまたは金属内に微小針アレイを加工する多くの初期研究にもかかわらず、ポリマーアレイに有意な利点がある。米国特許第6,451,240号は、ポリマー微小針アレイを製造するいくつかの方法を開示している。主に、生体分解性ポリマーから作製されるアレイもまた、いくつかの利点を有する。米国特許第6,945,952号(特許文献3)ならびに米国公開特許出願第2002/0082543号(特許文献4)および第2005/0197308号(特許文献5)は、生体分解性ポリマーから作製される微小針アレイのいくつかの議論を有する。ポリグリコール酸から作製される微小針アレイの加工のさらなる説明は、Jung−Hwan Park et al., 「Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery」、J.of Controlled Release, 104:51−66(2005)に見出される。これらの生体分解性微小構造アレイ(MSA)は、乾燥された活性医薬成分(API)および賦形剤を生体適合性かつ水溶性ポリマーマトリクス中に含有する生体分解性先端部分から成る。先端に接続し、それを支持する、裏材部分は、生体適合性非水溶性ポリマーマトリクスから成ってもよい。いったんMSAが対象の皮膚の中に穿通すると、先端部分は、高速に溶解し、APIを非常に迅速に放出し、高速Tmaxをもたらす。
高速溶解性先端内薬物遠位層と、不溶性生体分解性ポリマーから形成される裏材層とを備えている、hPTH送達のための層状微小構造アレイが、説明されている(米国特許第2011/0276028号)。これらの微小構造アレイの投与は、典型的には、遠位層の高速溶解と対応する薬物の高速全身性吸収につながる。
多くの薬物は、数時間、数日、数週間等を含む、長期間の間、持続送達を要求する。持続送達のためのアプローチの1つは、米国特許第8,366,677号(特許文献6)および米国特許出願第(2012年12月21日出願の弁理士整理番号091500−0439)(参照することによって本明細書に組み込まれる)等における、切り離し可能微小突起を伴う微小突起アレイを使用する。
したがって、治療剤の持続または長期送達を提供する、微小構造アレイの必要性がある。さらに、治療剤のための治療要件を満たすために、微小構造アレイからの薬物放出プロファイルを変調または修正させる必要性がある。
微小構造アレイは、好ましくは、治療剤の好適なまたは所望の送達のために、ある時間周期の間、投与部位上またはそこに保定される。アレイを送達部位に維持するためのアプローチの1つは、皮膚に適用され、微小針アレイを囲繞する感圧式接着剤を使用して接着される、微小針デバイスを使用する(例えば、米国特許第8,267,889号(特許文献7))。本アプローチは、接着剤が皮膚およびアレイの縁に接触するアレイの周縁以外、微小針を皮膚に近接して保持しない。米国特許第7,184,826号(特許文献8)は、皮膚を穿刺し、送達を向上させるための微小ブレードの使用を説明している。微小ブレードを係留するために、それらは、微小ブレードから延びる突起物または返しを含む、あるいは部分的接着剤コーティングを含んでもよい。治療剤コーティングを備えているコーティングを含む、微小針アレイもまた、例えば、米国特許第8,057,842号(特許文献9)に説明されている。
したがって、また、当技術分野において、微小突起アレイのより優れた接着および/または微小突起および/またはアレイのより優れた接触を提供する、長期装着のために好適な微小突起アレイの必要性がある。
関連技術およびそれと関連する制限の前述の実施例は、例証であって、排他的であることを意図するものではない。関連技術の他の制限は、明細書の熟読および図面の検討に応じて、当業者に見掛けとなるであろう。
米国特許第3,964,482号明細書 米国特許第6,451,240号明細書 米国特許第6,945,952号明細書 米国特許出願公開第2002/0082543号明細書 米国特許出願公第2005/0197308号明細書 米国特許第8,366,677号明細書 米国特許第8,267,889号明細書 米国特許第7,184,826号明細書 米国特許第8,057,842号明細書
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、
前記基板の前記第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、前記微小構造は、
(i)水不溶性生体分解性ポリマーと、
(ii)少なくとも1つの治療剤と
を備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと
を備え、前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される、装置。
(項目2)
前記水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、項目1に記載の微小構造装置。
(項目3)
前記ポリマーマトリクスは、約1−50%治療剤を備えている、項目1から2のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目4)
前記ポリマーマトリクスは、約10−50%治療剤を備えている、項目1から3のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目5)
前記ポリマーマトリクスは、約20−50%治療剤を備えている、項目1から4のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目6)
前記ポリマーマトリクスは、約25−50%治療剤を備えている、項目1から5のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目7)
前記ポリマーマトリクスは、約30−50%治療剤を備えている、項目1から6のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目8)
前記ポリマーマトリクスは、約45−50%治療剤を備えている、項目1から7のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目9)
前記ポリマーマトリクスは、約50−99%の前記水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、項目1から8のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目10)
前記ポリマーマトリクスは、約50−90%の前記水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、項目1から9のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目11)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分である、項目1から10のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目12)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約0.5−10%/分である、項目1から11のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目13)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約1−10%/分である、項目1から12のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目14)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約2−10%/分である、項目1から13のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目15)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される、項目1から14のいずれか一項に記載の装置。
(項目16)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される、項目1から15のいずれか一項に記載の装置。
(項目17)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される、項目1から16のいずれか一項に記載の装置。
(項目18)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される、項目1から17のいずれか一項に記載の装置。
(項目19)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される、項目1から18のいずれか一項に記載の装置。
(項目20)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される、項目1から19のいずれか一項に記載の装置。
(項目21)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される、項目1から20のいずれか一項に記載の装置。
(項目22)
前記微小構造の少なくとも一部は、前記基板から切り離し可能である、項目1から21のいずれか一項に記載の装置。
(項目23)
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、項目1から22のいずれか一項に記載の装置。
(項目24)
微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、
前記基板の前記第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、前記微小構造は、
(i)少なくとも1つの低分子量ポリマーと、
(ii)少なくとも1つの高分子量ポリマーと、
(iii)少なくとも1つの治療剤と
を備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと
を備え、
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分であり、
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される、
装置。
(項目25)
前記ポリマーマトリクスは、少なくとも1つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、項目24に記載の装置。
(項目26)
前記低分子量ポリマーまたは前記高分子量ポリマーのうちの少なくとも1つは、前記水不溶性生体分解性ポリマーである、項目25に記載の装置。
(項目27)
前記水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、項目24から26のいずれか一項に記載の装置。
(項目28)
前記初期放出率は、約0.5−10%/分である、項目24から27のいずれか一項に記載の装置。
(項目29)
前記初期放出率は、約1−10%/分である、項目24から28のいずれか一項に記載の装置。
(項目30)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約1−10%/分未満である、項目24から29のいずれか一項に記載の装置。
(項目31)
低分子量ポリマーは、約1−10KDaの分子量を有する、項目24から30のいずれか一項に記載の装置。
(項目32)
前記高分子量ポリマーは、約50−300KDaの分子量を有する、項目24から31のいずれか一項に記載の装置。
(項目33)
前記高分子量ポリマーは、約50−70KDaの分子量を有する、項目24から32のいずれか一項に記載の装置。
(項目34)
前記低分子量ポリマーと前記高分子量ポリマーとは、約1:1−1:10の比において存在する、項目24から33のいずれか一項に記載の装置。
(項目35)
前記低分子量ポリマーと前記高分子量ポリマーとは、約1:1の比において存在する、項目24から34のいずれか一項に記載の装置。
(項目36)
前記低分子量ポリマーと前記高分子量ポリマーとは、約1:4の比において存在する、項目24から35のいずれか一項に記載の装置。
(項目37)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される、項目24から36のいずれか一項に記載の装置。
(項目38)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される、項目24から37のいずれか一項に記載の装置。
(項目39)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される、項目24から38のいずれか一項に記載の装置。
(項目40)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される、項目24から39のいずれか一項に記載の装置。
(項目41)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される、項目24から40のいずれか一項に記載の装置。
(項目42)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される、項目24から41のいずれか一項に記載の装置。
(項目43)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される、項目24から42のいずれか一項に記載の装置。
(項目44)
前記微小構造の少なくとも一部は、前記基板から切り離し可能である、項目24から43のいずれか一項に記載の装置。
(項目45)
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、項目24から44のいずれか一項に記載の装置。
(項目46)
微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、
前記基板の前記第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、前記微小構造は、
(i)少なくとも1つの生体分解性ポリマーと、
(ii)親水性成分と、
(iii)少なくとも1つの治療剤と
を備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと
を備え、
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される、装置。
(項目47)
前記生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、項目46に記載の装置。
(項目48)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約4−24時間、持続される、項目46から47のいずれか一項に記載の装置。
(項目49)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約4−8時間、持続される、項目46から48のいずれか一項に記載の装置。
(項目50)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される、項目46から49のいずれか一項に記載の装置。
(項目51)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される、項目46から50のいずれか一項に記載の装置。
(項目52)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される、項目46から51のいずれか一項に記載の装置。
(項目53)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される、項目46から52のいずれか一項に記載の装置。
(項目54)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される、項目46から53のいずれか一項に記載の装置。
(項目55)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される、項目46から54のいずれか一項に記載の装置。
(項目56)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される、項目46から55のいずれか一項に記載の装置。
(項目57)
前記ポリマーマトリクスは、約5%−40%の前記親水性成分を備えている、項目46から56のいずれか一項に記載の装置。
(項目58)
前記ポリマーマトリクスは、約5%−10%の前記親水性成分を備えている、項目46から57のいずれか一項に記載の装置。
(項目59)
前記ポリマーマトリクスは、約5%−40%の前記親水性成分を備えている、項目46から58のいずれか一項に記載の装置。
(項目60)
前記ポリマーマトリクスは、最大約40%の前記親水性成分を備えている、項目46から59のいずれか一項に記載の装置。
(項目61)
前記ポリマーマトリクスは、最大約20%の前記親水性成分を備えている、項目46から60のいずれか一項に記載の装置。
(項目62)
前記ポリマーマトリクスは、最大約10%の前記親水性成分を備えている、項目46から61のいずれか一項に記載の装置。
(項目63)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分である、項目46から62のいずれか一項に記載の装置。
(項目64)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約0.5−10%/分である、項目46から63のいずれか一項に記載の装置。
(項目65)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約1−10%/分である、項目46から64のいずれか一項に記載の装置。
(項目66)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約2−10%/分である、項目46から65のいずれか一項に記載の装置。
(項目67)
前記親水性成分は、PEG−PLGAである、項目46から66のいずれか一項に記載の装置。
(項目68)
前記生体分解性ポリマーは、PLA、α−ヒドロキシ酸、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、およびそれらのコポリマーから選択される疎水性ポリマーである、項目46から67のいずれか一項に記載の装置。
(項目69)
前記α−ヒドロキシ酸は、PLGAである、項目68に記載の装置。
(項目70)
前記微小構造の少なくとも一部は、前記基板から切り離し可能である、項目46から69のいずれか一項に記載の装置。
(項目71)
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、項目46から70のいずれか一項に記載の装置。
(項目72)
微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、
前記基板の前記第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、前記微小構造は、少なくとも1つのポリマーと、少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと
を備え、
前記マトリクス中のポリマーに対する治療剤の比率は、低く、
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分であり、
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される、装置。
(項目73)
前記治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:25である、項目72に記載の装置。
(項目74)
前記治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:20である、項目72から73のいずれか一項に記載の装置。
(項目75)
前記治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:15である、項目72から74のいずれか一項に記載の装置。
(項目76)
前記治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:10である、項目72から74のいずれか一項に記載の装置。
(項目77)
前記治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:4である、項目72から76のいずれか一項に記載の装置。
(項目78)
前記ポリマーマトリクスは、少なくとも1つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、項目72から77のいずれか一項に記載の装置。
(項目79)
前記水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、項目72から78のいずれか一項に記載の装置。
(項目80)
前記初期放出率は、約0.5%/分である、項目72から79のいずれか一項に記載の装置。
(項目81)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、10%/分未満である、項目72から80のいずれか一項に記載の装置。
(項目82)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される、項目72から81のいずれか一項に記載の装置。
(項目83)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される、項目72から82のいずれか一項に記載の装置。
(項目84)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される、項目72から83のいずれか一項に記載の装置。
(項目85)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される、項目72から84のいずれか一項に記載の装置。
(項目86)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される、項目72から85のいずれか一項に記載の装置。
(項目87)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される、項目72から86のいずれか一項に記載の装置。
(項目88)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される、項目72から87のいずれか一項に記載の装置。
(項目89)
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、項目72から88のいずれか一項に記載の装置。
(項目90)
前記微小構造の少なくとも一部は、前記基板から切り離し可能である、項目72から89のいずれか一項に記載の装置。
(項目91)
持続放出微小構造装置を作製する方法であって、
治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成することと、
少なくとも1つの水不溶性生体分解性ポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成することと、
前記治療剤溶液または懸濁液と、前記ポリマー溶液または懸濁液とを混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成することと、
前記ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微小構造空洞のアレイを有する成形型上に分注することと、
前記成形型内の前記微小構造空洞を充填することと、
前記成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去し、前記マトリクスを乾燥させ、複数の微小構造を形成することと、
基材または裏材層を前記成形型表面上に分注することと、
前記基材または裏材層を乾燥させることと
を含む、方法。
(項目92)
前記基材または裏材層を基板に貼り付けることをさらに含む、項目91に記載の方法。
(項目93)
接着剤で両面コーティングされた不織布または多孔性フィルムを使用して、前記基材または裏材層を基板に貼り付けることをさらに含む、項目91から92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記溶媒のうちの少なくとも1つは、DMSOおよびアセトニトリルから選択される、項目91から93のいずれか一項に記載の方法。
(項目95)
前記微小構造空洞を充填することは、前記成形型を加圧することを含む、項目91から94のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
前記治療剤は、結晶であり、前記方法は、
約1時間、前記複数の微小構造を約110℃で加熱することと、
約10日間、前記微小構造を乾燥キャビネット内に貯蔵することと
をさらに含む、項目91から95のいずれか一項に記載の方法。
(項目97)
前記加熱は、対流炉内で行われる、項目96に記載の方法。
(項目98)
少なくとも1つのポリマーと、少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成される複数の微小構造を備えている微小構造装置からの治療剤の初期放出率を変調させる方法であって、前記方法は、
(a)前記少なくとも1つのポリマーは、少なくとも1つの高分子量ポリマーおよび少なくとも1つの低分子量ポリマーを備え、前記ポリマーマトリクス内の前記高分子量ポリマーと低分子量ポリマーの比率を調節し、前記ポリマーマトリクスからの治療剤の所望の初期放出率を達成することと、
(b)前記ポリマーマトリクス内の治療剤とポリマーの比率を調節することと、
(c)少なくとも1つの親水性成分を前記ポリマーマトリクスに添加することと、および/または、
(d)所望の初期放出率を提供する前記ポリマーマトリクスを調製するための溶媒を選択することと
を含む、方法。
(項目99)
(a)は、前記マトリクス内の高分子量ポリマーの比率を増加させ、前記初期放出率を増加させることを含む、項目98に記載の方法。
(項目100)
(a)は、前記マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を増加させ、前記初期放出率を低下させることを含む、項目98から99のいずれか一項に記載の方法。
(項目101)
(b)は、前記マトリクス内の治療剤の比率を増加させ、前記初期放出率を増加させることを含む、項目98から100のいずれか一項に記載の方法。
(項目102)
(b)は、前記マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を低下させ、前記初期放出率を低下させることを含む、項目98から101のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
(c)は、前記親水性成分を前記マトリクスの約10−40%として添加し、前記初期放出率を増加させることを含む、項目98から102のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
前記親水性成分は、PEG−PLGAである、項目98から103のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
前記少なくとも1つのポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、項目98から104のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
前記水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、項目98から105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
(d)は、DMSOまたはアセトニトリルのうちの1つを前記溶媒として選定することを含む、項目98から106のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
(d)は、DMSOを前記溶媒として選定し、前記初期放出率を降下させることを含む、項目107に記載の方法。
(項目109)
(d)は、アセトニトリルを前記溶媒として選定し、前記初期放出率を増加させることを含む、項目107に記載の方法。
(項目110)
微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、
前記基板の前記第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイと
を備え、
前記微小構造の少なくとも一部は、対象の皮膚の角質層を穿通するように寸法決定されている遠位部分と、前記皮膚を穿通しないように寸法決定されている近位部分とを有し、
前記遠位部分および近位部分の各々は、
(i)生体分解性ポリマーと、
(ii)少なくとも1つの治療剤と
を備えているポリマーマトリクスから形成されている、
装置。
(項目111)
前記近位部分と前記基板との間に位置付けられている裏材層をさらに備え、前記裏材層は、(i)生体分解性ポリマーと、(ii)前記少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、項目110に記載の微小構造装置。
(項目112)
前記生体分解性ポリマーは、水溶性生体分解性ポリマーである、項目110から111のいずれか一項に記載の装置。
(項目113)
前記生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、項目110から112のいずれか一項に記載の装置。
(項目114)
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、項目110から113のいずれか一項に記載の装置。
(項目115)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約0.1−24時間、持続される、項目110から114のいずれか一項に記載の装置。
(項目116)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約0.5−10時間、持続される、項目110から114のいずれか一項に記載の装置。
(項目117)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約0.5−4時間、持続される、項目110から114のいずれか一項に記載の装置。
(項目118)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約0.5−4時間、持続される、項目110から114のいずれか一項に記載の装置。
(項目119)
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約0.1−1時間、持続される、項目110から114のいずれか一項に記載の装置。
(項目120)
前記微小構造アレイは、少なくとも1−24時間、装着されるために好適である、項目110から119のいずれか一項に記載の装置。
(項目121)
微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する基板と、
前記基板の第1の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、
少なくとも1つの治療剤を備えている前記微小構造の少なくとも一部造と、
接着剤コーティングと
を備え、
前記接着コーティングは、a)前記複数の微小構造のうちの少なくともいくかの少なくとも一部、または、b)前記微小構造間の前記基板の第1の表面の少なくとも一部のうちの少なくとも1つに塗布される、装置。
(項目122)
前記微小構造の少なくとも一部は、生体分解性遠位層と、前記遠位層と前記基板の第1の表面との間に位置付けられている少なくとも1つの非生体分解性近位層とを備えている、項目121に記載の微小構造装置。
(項目123)
前記微小構造の少なくとも一部は、生体分解性である、項目121に記載の微小構造装置。
(項目124)
前記治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである、項目121から123のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目125)
前記接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている、項目121から124のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目126)
前記医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される、項目125に記載の微小構造装置。
(項目127)
前記組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである、項目125に記載の微小構造装置。
(項目128)
前記シアノアクリレートポリマーは、n−ブチル−2−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される、項目127に記載の微小構造装置。
(項目129)
前記接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている、項目121から123のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目130)
前記接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている、項目121から123のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目131)
前記接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている、項目121から123のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目132)
前記感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である、項目131に記載の微小構造装置。
(項目133)
前記接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている、項目121から123のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目134)
前記接着剤コーティングは、生体分解性である、項目121から133のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目135)
前記接着剤コーティングは、非連続性である、項目121から134のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目136)
前記接着剤コーティングは、複数の孔を含む、項目121から135のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目137)
前記接着剤コーティングは、多孔性である、項目121から134のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目138)
前記接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する、項目121から137のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目139)
前記接着剤コーティングは、前記アレイ内の微小構造の少なくとも約10−100%に塗布されている、項目121から138のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目140)
各コーティングされた微小構造の約10−95%が、接着剤コーティングを有する、項目121から139のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目141)
前記接着剤コーティングは、前記微小構造の遠位部分に塗布されている、項目121から140のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目142)
前記接着剤コーティングは、前記微小構造の近位部分に塗布されている、項目121から140のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目143)
微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する基板と、
前記基板の第1の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、
前記基板を通って延び、前記複数の微小構造のうちの少なくともいくつかの間に位置付けられている複数の開口部と、
接着剤コーティングと
を備え、
前記接着剤コーティングは、前記皮膚上に設置されている場合、接着剤が前記開口部を通して対象の皮膚に接触可能であるように、前記基板の第2の表面の少なくとも一部に塗布されている、装置。
(項目144)
前記接着剤コーティングは、前記基板の第2の表面の全部または実質的に全部に塗布されている、項目143に記載の微小構造装置。
(項目145)
前記接着剤コーティングは、前記開口部内の領域において、前記基板の第2の表面に塗布されている、項目143に記載の微小構造装置。
(項目146)
前記接着剤コーティングを覆って位置付けられている裏材層をさらに備える、項目143から145のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目147)
前記微小構造の少なくとも一部は、少なくとも部分的に生体分解性である、項目143から146のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目148)
前記治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである、項目143から147のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目149)
前記接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている、項目143から148のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目150)
前記医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される、項目149に記載の微小構造装置。
(項目151)
前記組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである、項目149に記載の微小構造装置。
(項目152)
前記シアノアクリレートポリマーは、n−ブチル−2−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される、項目151に記載の微小構造装置。
(項目153)
前記接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている、項目143から148のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目154)
前記接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている、項目143から148のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目155)
前記接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている、項目143から148のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目156)
前記感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である、項目155に記載の微小構造装置。
(項目157)
前記接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている、項目143から148のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目158)
前記接着剤コーティングは、生体分解性である、項目143から157のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目159)
前記接着剤コーティングは、非連続性である、項目143から158のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目160)
前記接着剤コーティングは、複数の孔を含む、項目143から158のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目161)
前記接着剤コーティングは、多孔性である、項目143から158のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目162)
前記接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する、項目143から161のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目163)
前記接着剤コーティングは、前記アレイ内の微小構造の少なくとも約10−100%に塗布されている、項目143から162のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目164)
各コーティングされた微小構造の約10−95%が、接着剤コーティングを有する、項目143から163のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目165)
前記接着剤コーティングは、前記微小構造の遠位部分に塗布されている、項目143から164のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目166)
前記接着剤コーティングは、前記微小構造の近位部分に塗布されている、項目143から164のいずれか一項に記載の微小構造装置。
(項目167)
システムであって、
項目111から166のいずれか一項に記載の微小構造装置と、
前記微小構造装置を患者の皮膚に適用するためのアプリケータと
を備えている、システム。
(項目168)
長時間、治療剤を対象に送達する方法であって、
項目1から167のいずれか一項に記載の微小構造装置を前記対象の皮膚部位に適用することと、
前記微小構造装置を前記皮膚に接着することと、
前記治療剤を前記微小構造アレイから前記対象に送達することと、
少なくとも約10分後に前記微小構造装置を除去することと
を含む、方法。
(項目169)
前記微小構造装置は、少なくとも約15分後に除去される、項目168に記載の方法。
(項目170)
前記微小構造装置は、少なくとも約20分後に除去される項目168に記載の方法。
(項目171)
前記微小構造装置は、少なくとも約30分後に除去される、項目168に記載の方法。
(項目172)
前記微小構造装置は、少なくとも約45分後に除去される、項目168に記載の方法。
(項目173)
前記微小構造装置は、少なくとも約1時間後に除去される、項目168に記載の方法。
(項目174)
前記微小構造装置は、少なくとも約1−24時間後に除去される、項目168に記載の方法。
(項目175)
前記微小構造装置は、少なくとも約1−5日後に除去される、項目168に記載の方法。
(項目176)
前記治療剤の総用量の少なくとも約10−100%は、前記対象に送達される、項目168から175のいずれか一項に記載の方法。
(項目177)
前記治療剤の総用量の少なくとも約50−100%は、前記対象に送達される、項目168から175のいずれか一項に記載の方法。
(項目178)
前記治療剤の総用量の少なくとも約60−100%は、前記対象に送達される、項目168から175のいずれか一項に記載の方法。
(項目179)
前記治療剤の総用量の少なくとも約70−100%は、前記対象に送達される、項目168から175のいずれか一項に記載の方法。
(項目180)
前記治療剤の総用量の少なくとも約75−100%は、前記対象に送達される、項目168から175のいずれか一項に記載の方法。
(項目181)
前記治療剤の総用量の少なくとも約80−100%は、前記対象に送達される、項目168から175のいずれか一項に記載の方法。
(項目182)
前記治療剤の総用量の少なくとも約90−100%は、前記対象に送達される、項目168から175のいずれか一項に記載の方法。
(項目183)
前記治療剤の総用量の少なくとも約95−100%は、前記対象に送達される、項目168から175のいずれか一項に記載の方法。
(項目184)
前記微小構造装置の適用に先立って、前記微小構造装置をアプリケータのプランジャ上に位置付けることと、
前記アプリケータを作動させ、前記プランジャを解放することと、
前記皮膚と前記微小構造装置を衝打させることと、
長時間、前記皮膚部位上に残る前記微小構造装置とともに、前記アプリケータを除去することと
をさらに含む、項目168から183のいずれか一項に記載の方法。
(項目185)
前記微小構造装置を前記皮膚部位に対して加圧し、前記接着剤を前記開口部を通して押し、前記皮膚部位と接触させることをさらに含む、項目184に記載の方法。
以下に説明および図示される以下の側面およびその実施形態は、例示および例証であって、範囲の限定を意味するものではない。
本発明の一側面では、略平面基部と、複数の微小構造とを備えている、微小構造のアレイが、提供される。
一側面では、微小構造装置が、提供される。ある実施形態では、微小構造装置は、(a)第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、(b)基板の第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、(i)水不溶性生体分解性ポリマーと、(ii)少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイとを備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される。ある実施形態では、水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそのコポリマーから選択される。
実施形態では、ポリマーマトリクスは、約1−50%治療剤を備えている。他の実施形態では、ポリマーマトリクスは、約10−50%治療剤を備えている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、約20−50%治療剤を備えている。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスは、約25−50%治療剤を備えている。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、約30−50%治療剤を備えている。他の実施形態では、ポリマーマトリクスは、約45−50%治療剤を備えている。
実施形態では、ポリマーマトリクスは、約50−99%の水不溶性生体分解性ポリマーを備えている。他の実施形態では、ポリマーマトリクスは、約50−90%の水不溶性生体分解性ポリマーを備えている。
実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分である。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.5−10%/分である。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約1−10%/分である。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約2−10%/分である。
実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される。
実施形態では、微小構造は、基板から切り離し可能である。
実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。
別の実施形態では、微小構造装置は、(a)第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、(b)基板の第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、(i)少なくとも1つの低分子量ポリマーと、(ii)少なくとも1つの高分子量ポリマーと、(iii)少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイとを備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分であり、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される。
実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも1つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている。さらなる実施形態では、低分子量ポリマーまたは高分子量ポリマーのうちの少なくとも1つは、水不溶性生体分解性ポリマーである。付加的実施形態では、水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそのコポリマーから選択される。
実施形態では、初期放出率は、約0.5−10%/分である。さらなる実施形態では、初期放出率は、約1−10%/分である。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約1−10%/分未満である。
実施形態では、低分子量ポリマーは、約1−10KDaの分子量を有する。さらなる実施形態では、高分子量ポリマーは、約50−300KDaの分子量を有する。付加的実施形態では、高分子量ポリマーは、約50−70KDaの分子量を有する。
実施形態では、低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約1:1−1:10の比において存在する。さらなる実施形態では、低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約1:1の比において存在する。他の実施形態では、低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約1:4の比において存在する。
実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される。
実施形態では、微小構造は、基板から切り離し可能である。
実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。
別の実施形態では、微小構造装置は、(a)第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、(b)基板の第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、(i)少なくとも1つの生体分解性ポリマーと、(ii)親水性成分と、(iii)少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイとを備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される。
ある実施形態では、生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである。
ある実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約4−24時間、持続される。別の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約4−8時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される。
ある実施形態では、ポリマーマトリクスは、約5%−40%の親水性成分を備えている。別の実施形態では、ポリマーマトリクスは、約5%−10%の親水性成分を備えている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、約5%−40%の親水性成分を備えている。さらに別の実施形態では、ポリマーマトリクスは、最大約40%の親水性成分を備えている。他の実施形態では、ポリマーマトリクスは、最大約20%の親水性成分を備えている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、最大約10%の親水性成分を備えている。
実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分である。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.5−10%/分である。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約1−10%/分である。さらに他の実施形態、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約2−10%/分である。
実施形態では、親水性成分は、PEG−PLGAである。さらなる実施形態では、疎水性ポリマーは、PLA、α−ヒドロキシ酸、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、およびそのコポリマーから選択される。付加的実施形態では、α−ヒドロキシ酸は、PLGAである。
実施形態では、微小構造は、基板から切り離し可能である。
実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。
ある実施形態では、微小構造装置は、(a)第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、(b)基板の第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、少なくとも1つのポリマーと、少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイとを備え、マトリクス中のポリマーに対する治療剤の比率は、低く、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分であり、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される。
実施形態では、治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:25である。さらなる実施形態では、治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:20である。他の実施形態では、治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:15である。なおもさらなる実施形態では、治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:10である。付加的実施形態では、治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:4である。
ある実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも1つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている。さらなる実施形態では、水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそのコポリマーから選択される。
ある実施形態では、初期放出率は、約0.5%/分である。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、10%/分未満である。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される。
実施形態では、微小構造は、基板から切り離し可能である。
実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。
ある実施形態では、微小構造装置は、(a)第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、(b)基板の第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイとを備え、微小構造の少なくとも一部は、対象の皮膚の角質層を穿通するように寸法決定されている遠位部分と、皮膚を穿通しないように寸法決定されている近位部分とを有し、遠位部分および近位部分の各々は、(i)生体分解性ポリマーと、(ii)少なくとも1つの治療剤とを備えている、ポリマーマトリクスから形成される。
ある実施形態では、本装置はさらに、近位部分と基板との間に位置付けられる、裏材層であって、(i)生体分解性ポリマーと、(ii)少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、裏材層を備えている。他の実施形態では、生体分解性ポリマーは、水溶性生体分解性ポリマーである。さらなる実施形態では、生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである。
ある実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。
実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約0.1−24時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約0.5−10時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約0.5−4時間、持続される。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約0.5−4時間、持続される。さらに他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約0.1−1時間、持続される。他の実施形態では、微小構造アレイは、少なくとも1−24時間、装着されるために好適である。
別の側面では、持続放出微小構造装置を作製する方法は、
治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
少なくとも1つの水不溶性生体分解性ポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
治療剤溶液または懸濁液およびポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、
ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微小構造空洞のアレイを有する成形型上に分注するステップと、
成形型内の微小構造空洞を充填するステップと、
成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去し、マトリクスを乾燥させ、複数の微小構造を形成するステップと、
基材または裏材層を成形型表面上に分注するステップと、
基材または裏材層を乾燥させるステップと、
を含む。
ある実施形態では、本方法はさらに、基材または裏材層を基板に貼り付けるステップを含む。別の実施形態では、本方法はさらに、接着剤で両面コーティングされた不織布または多孔性フィルムを使用して、基材または裏材層を基板に貼り付けるステップを含む。さらなる実施形態では、溶媒のうちの少なくとも1つは、DMSOおよびアセトニトリルから選択される。他の実施形態では、治療剤は、結晶であり、本方法はさらに、約1時間、複数の微小構造を約110℃で加熱するステップと、 約10日間、微小構造を乾燥キャビネット内に貯蔵するステップとを含む。実施形態では、加熱は、対流炉内で行われる。
さらなる側面では、少なくとも1つのポリマーと、少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成される複数の微小構造を備えている微小構造装置からの治療剤の初期放出率を変調させる方法であって、
(a) 少なくとも1つのポリマーは、少なくとも1つの高分子量ポリマーおよび少なくとも1つの低分子量ポリマーを備え、ポリマーマトリクス内の高分子量ポリマーと低分子量ポリマーの比率を調節し、ポリマーマトリクスからの治療剤の所望の初期放出率を達成するステップと、
(b)ポリマーマトリクス内の治療剤とポリマーの比率を調節するステップと、
(c) 少なくとも1つの親水性成分をポリマーマトリクスに添加するステップと、および/または
(d) 所望の初期放出率を提供するポリマーマトリクスを調製するための溶媒を選択するステップと、
を含む、方法。
ある実施形態では、(a)は、マトリクス内の高分子量ポリマーの比率を増加させ、初期放出率を増加させるステップを含む。別の実施形態では、(a)は、マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を増加させ、初期放出率を低下させるステップを含む。さらなる実施形態では、(b)は、マトリクス内の治療剤の比率を増加させ、初期放出率を増加させるステップを含む。付加的実施形態では、(b)は、マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を低下させ、初期放出率を低下させるステップを含む。
実施形態では、(c)は、親水性成分をマトリクスの約10−40%として添加し、初期放出率を増加させるステップを含む。
実施形態では、親水性成分は、PEG−PLGAである。
実施形態では、少なくとも1つのポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである。他の実施形態では、水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそのコポリマーから選択される。
実施形態では、(d)は、DMSOまたはアセトニトリルのうちの1つを溶媒として選定するステップを含む。他の実施形態では、(d)は、DMSOを溶媒として選定し、初期放出率を降下させるステップを含む。付加的実施形態では、(d)は、アセトニトリルを溶媒として選定し、初期放出率を増加させるステップを含む。
別の側面では、微小構造装置は、第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する基板と、 基板の第1の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、少なくとも1つの治療剤を備えている、微小構造の少なくとも一部と、およびa)複数の微小構造のうちの少なくともいくかの少なくとも一部、またはb)微小構造間の基板の第1の表面の少なくとも一部のうちの少なくとも1つに塗布される、接着剤コーティングとを備えている。
実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、生体分解性遠位層と、遠位層と基板の第1の表面との間に位置付けられている少なくとも1つの非生体分解性近位層とを備えている。
実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、生体分解性である。
実施形態では、治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである。
実施形態では、接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている。他の実施形態では、医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される。さらなる実施形態では、組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである。なおもさらなる実施形態では、シアノアクリレートポリマーは、n−ブチル−2−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される。他の実施形態では、接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている。さらに他の実施形態では、接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている。さらなる実施形態では、感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である。なおもさらなる実施形態では、接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている。
実施形態では、接着剤コーティングは、生体分解性である。他の実施形態では、接着剤コーティングは、非連続性である。さらなる実施形態では、接着剤コーティングは、複数の孔を含む。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、多孔性である。
実施形態では、接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する。
実施形態では、接着剤コーティングは、アレイ内の微小構造の少なくとも約10−100%に塗布される。他の実施形態では、少なくとも各コーティングされた微小構造の約10−95%が、接着剤コーティングを有する。さらなる実施形態では、接着剤コーティングは、微小構造の遠位部分に塗布される。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、微小構造の近位部分に塗布される。
ある実施形態では、微小構造装置は、第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する基板と、基板の第1の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、基板を通って延び、複数の微小構造のうちの少なくともいくつかの間に位置付けられている複数の開口部と、皮膚上に設置されている場合、接着剤が開口部を通して対象の皮膚に接触可能であるように、基板の第2の表面の少なくとも一部に塗布されている、接着剤コーティングとを備えている。
ある実施形態では、接着剤コーティングは、基板の第2の表面の全部または実質的に全部に塗布される。他の実施形態では、接着剤コーティングは、開口部内の領域において、基板の第2の表面に塗布される。
ある実施形態では、裏材層が、接着剤コーティングを覆って位置付けられる。
ある実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、少なくとも部分的に生体分解性である。
ある実施形態では、治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである。
実施形態では、接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている。他の実施形態では、医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される。さらなる実施形態では、組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである。なおもさらなる実施形態では、シアノアクリレートポリマーは、n−ブチル−2−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される。他の実施形態では、接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている。さらに他の実施形態では、接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている。さらなる実施形態では、感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である。なおもさらなる実施形態では、接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている。
実施形態では、接着剤コーティングは、生体分解性である。他の実施形態では、接着剤コーティングは、非連続性である。さらなる実施形態では、接着剤コーティングは、複数の孔を含む。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、多孔性である。
実施形態では、接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する。
実施形態では、接着剤コーティングは、アレイ内の微小構造の少なくとも約10−100%に塗布される。他の実施形態では、少なくとも各コーティングされた微小構造の約10−95%が、接着剤コーティングを有する。さらなる実施形態では、接着剤コーティングは、微小構造の遠位部分に塗布される。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、微小構造の近位部分に塗布される。
別の側面では、システムは、組み合わせられたまたは別個の前述の実施形態にいずれかに記載の微小構造装置と、微小構造装置を患者の皮膚に適用するためのアプリケータとを備えている。
別の側面では、長時間、治療剤を対象に送達する方法は、任意の前述の請求項のいずれかに記載の微小構造装置を対象の皮膚部位に適用するステップと、微小構造装置を皮膚に接着するステップと、治療剤を微小構造アレイから対象に送達するステップと、微小構造装置を少なくとも約10分後に除去するステップとを含む。
ある実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約15分後に除去される。別の実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約20分後に除去される。さらなる実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約30分後に除去される。他の実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約45分後に除去される。さらに他の実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約1時間後に除去される。さらなる実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約1−24時間後に除去される。なおもさらなる実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約1−5日後に除去される。
ある実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約10−100%は、対象に送達される。他の実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約50−100%は、対象に送達される。さらなる実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約60−100%は、対象に送達される。付加的実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約70−100%は、対象に送達される。他の実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約75−100%は、対象に送達される。さらに他の実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約80−100%は、対象に送達される。さらなる実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約90−100%は、対象に送達される。付加的実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約95−100%は、対象に送達される。
ある実施形態では、本方法はさらに、
微小構造装置の適用に先立って、微小構造装置をアプリケータのプランジャ上に位置付けるステップと、
アプリケータを作動させ、プランジャを解放するステップと、
皮膚と微小構造装置を衝打させるステップと、
長時間、皮膚部位上に残る微小構造装置とともに、アプリケータを除去するステップと、
を含む。
ある実施形態では、本方法はさらに、微小構造装置を皮膚部位に対して加圧し、接着剤を開口部を通して押し、皮膚部位と接触させるステップを含む。
本微小構造、アレイ、方法、および同等物の付加的実施形態は、以下の説明、図面、実施例、および請求項から見掛けとなるであろう。前述および以下の説明から理解され得るように、本明細書に説明されるあらゆる特徴およびそのような特徴の2つまたはそれを上回るあらゆる組み合わせが、そのような組み合わせにおいて含まれる特徴が相互に矛盾しないことを前提として、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴または特徴の組み合わせは、本発明の任意の実施形態から具体的に除外されてもよい。本発明の付加的側面および利点は、特に、付随の実施例および図面と併せて検討されるとき、以下の説明および請求項に記載される。
図1A−1Bは、PLGAポリマーマトリクス中に35%クロニジンを伴う、一例示的持続放出微小構造アレイの顕微鏡画像である。図1Aにおける画像は、微小構造の鋭的側から撮影されている。図1Bにおける画像は、微小構造の幅広側から撮影されている。 図2は、ACN抽出後のUV硬化性接着剤から形成される残留基材層の顕微鏡画像である。画像は、微小構造の鋭的側から撮影されている。 図3は、1週間37℃のリン酸緩衝液に暴露後の例示的持続放出微小構造アレイの顕微鏡画像である。 図4は、10%または25%PLGAポリマーマトリクスとともに形成された微小構造から放出された%クロニジンの経時的(分)グラフである。ポリマーマトリクスは、15%、20%、30%、または44%薬物装填量から成る。 図5は、DMSOまたはACNを溶媒として形成された微小構造から放出された%薬物の経時的(分)グラフである。ポリマーマトリクスは、30%または44%薬物装填量におけるクロニジンまたはタムスロシンから成る。 図6A−6Cは、PLGAフィルム中のクロニジンの顕微鏡画像である(35%の薬物装填量)。図6Aは、クロニジンの結晶化を示す。図6Bは、110℃で1時間熱処理し、10日間乾燥キャビネット内に貯蔵後のフィルムを示す。図6Cは、顕微鏡ガラス対照を示す。 図6A−6Cは、PLGAフィルム中のクロニジンの顕微鏡画像である(35%の薬物装填量)。図6Aは、クロニジンの結晶化を示す。図6Bは、110℃で1時間熱処理し、10日間乾燥キャビネット内に貯蔵後のフィルムを示す。図6Cは、顕微鏡ガラス対照を示す。 図6A−6Cは、PLGAフィルム中のクロニジンの顕微鏡画像である(35%の薬物装填量)。図6Aは、クロニジンの結晶化を示す。図6Bは、110℃で1時間熱処理し、10日間乾燥キャビネット内に貯蔵後のフィルムを示す。図6Cは、顕微鏡ガラス対照を示す。 図7は、LMWP対HMWP比1:1またはLMWP対HMWP比4:1を用いて調製された例示的微小構造アレイに関するμg/時/cm単位の経時的(時間)薬物放出率のグラフである。 図8は、高薬物対ポリマー比率または低薬物対ポリマー比率を用いて調製された例示的微小構造アレイに関するμg/時/cm単位の経時的(時間)薬物放出率のグラフである。 図9は、0%、10%、20%、または40%の親水性成分を用いて調製された例示的微小構造アレイに関するμg/時/cm単位の経時的(時間)薬物放出率のグラフである。 図10A−10Bは、漏斗形状を含む、微小構造のための例示的形状の例証である。図10Aは、漏斗形状の遠位部分とともに角錐先端を有する、微小構造を描写する。図10Bは、円錐形先端、円筒形軸部、および円錐形漏斗遠位部分を有する、微小構造を描写する。 図11A−11Cは、微小構造の穿通部分内に装填された薬物(図11A)、微小構造全部または全体内に装填された薬物(図11B)、および微小構造全部および裏材層または基板の一部内に装填された薬物(図11C)を示す、例示的微小構造アレイの例証である。 図12A−12Cは、使用時の例示的微小構造アレイの例証である。図12Bは、微小構造全体内に装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図12Aは、微小構造の穿通部分内のみに装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図12Cは、微小構造全部および裏材層または基板の一部内に装填された薬物を有する、例示的微小構造の使用を示す。 図12A−12Cは、使用時の例示的微小構造アレイの例証である。図12Bは、微小構造全体内に装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図12Aは、微小構造の穿通部分内のみに装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図12Cは、微小構造全部および裏材層または基板の一部内に装填された薬物を有する、例示的微小構造の使用を示す。 図12A−12Cは、使用時の例示的微小構造アレイの例証である。図12Bは、微小構造全体内に装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図12Aは、微小構造の穿通部分内のみに装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図12Cは、微小構造全部および裏材層または基板の一部内に装填された薬物を有する、例示的微小構造の使用を示す。 図13は、微小構造全部および裏材層または基板の一部内に装填された薬物を有する、微小構造アレイを形成する例示的方法の例証である。 図14は、完全接着剤層を伴う、微小構造の例証である。 図15は、一実施形態における、部分的接着剤コーティングを伴う、微小構造の例証である。 図16は、部分的接着剤コーティングを伴う、部分的微小構造アレイの例証である。 図17A−17Bは、微小構造アレイ幾何学形状の実施形態の例証である。 図18A−18Bは、微小構造アレイ幾何学形状の実施形態の側面図である。 図19は、例示的アプリケータデバイスの上部斜視図の例証である。
種々の微小構造の厚さおよび形状は、デバイスの理解を促進するために、図中で誇張されていることを理解されるであろう。図面は、必ずしも、「正確な縮尺で」はない。
ここで、種々の側面が、以下により完全に説明される。しかしながら、そのような側面は、多くの異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に記載される実施形態に対する限定として解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が、網羅的かつ完全であって、その範囲を当業者に完全に伝達するために提供される。
本開示の実践は、別様に示されない限り、技術分野の範囲内において、化学、生化学、および薬学の従来の方法を採用するであろう。そのような技法は、文献に完全に説明されている。例えば、A.L. Lehninger, Biochemistry(Worth Publishers, Inc.(最新添付))、Morrison and Boyd, Organic Chemistry(Allyn and Bacon, Inc.(最新添付))、J. March, Advanced Organic Chemistry(McGraw Hill(最新添付))、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro(第20版)、Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman(第10版)を参照されたい。
値の範囲が、提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値およびその記載の範囲内の任意の他の記載または介在値が、本開示内に包含されることが意図される。例えば、1μm〜8μmの範囲が記載される場合、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、および7μmもまた、1μmを上回るまたはそれと等しい値の範囲および8μm未満またはそれと等しい値の範囲とともに明示的に開示されることが意図される。
I. 定義
本明細書で使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈によって明確に別様に示されない限り、複数参照も含む。したがって、例えば、「ポリマー」という言及は、単一ポリマーならびに2つまたはそれを上回る同一または異なるポリマーを含み、「賦形剤」という言及は、単一賦形剤ならびに2つまたはそれを上回る同一または異なる賦形剤を含む等となる。
本発明の説明および請求項では、以下の専門用語が、以下に説明される定義に従って使用される。
「生体分解性」は、酵素的、非酵素的、または両方で分解し、通常の代謝経路によって排除され得る、生体適合性および/また毒性学的に安全な副産物を産生する、自然または合成材料を指す。
「疎水性ポリマー」は、本明細書で使用されるように、水性媒質中で不溶性または難容性である、ポリマーを指す。「親水性ポリマー」は、本明細書で使用されるように、水性媒質中で可溶性または実質的に可溶性である、ポリマーを指す。
用語「微小突出部」、「微小突起」、「微小構造」、または「微小針」は、本明細書では同じ意味で使用され、角質層または他の生物学的膜の少なくとも一部を穿通または穿刺するように適合された要素を指す。例えば、例証的微小構造は、本明細書に提供されるものに加え、米国特許第6,219,574号に説明されるような微小ブレード、米国特許第6,652,478号に説明されるような縁付き微小針、および米国特許公開第2008/0269685号に説明されるような微小突出部を含んでもよい。
「随意の」または「随意に」は、説明が、状況が生じる事例およびそうではない事例を含むように、続いて説明される状況が、生じてもよくまたはそうでなくもよいことを意味する。
「実質的に」または「本質的に」は、略全体的または完全に、例えば、ある所与の量の90−95%またはそれを上回ることを意味する。
「経皮的」は、局所的および/または全身性療法のために、皮膚の中へのおよび/またはそれを通した薬剤の送達を指す。本発明の同一原理は、口、胃腸管、血液脳関門の内部を覆うもの、あるいは外科手術の間あるいは腹腔鏡検査または内視鏡検査等の手技の間、暴露される、もしくはアクセス可能である、他の身体組織または器官もしくは生物学的膜等の他の生物学的膜を通した投与に適用される。
「水溶性」である材料は、材料が、性質上、実質的に、水性である、皮膚または他の膜の中に、その内部、または下方に溶解するように、水性溶媒中において可溶性または実質的に可溶性であると定義され得る。
II. (微小構造アレイ)
A. (微小構造アレイ組成物)
本アレイおよび方法において使用するために好適な微小構造アレイの一般的特徴は、米国特許公開第2008/0269685号、米国特許公開第2011/0006458号、および米国特許公開第2011/0276028号に詳細に説明されており、その内容全体は、明示的に参照することによって本明細書に組み込まれる。
微小構造アレイの一側面では、微小構造からの少なくとも1つの治療剤の持続放出を提供する、持続放出アレイである。アレイは、典型的には、第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板、基部、または裏材を含む。少なくとも1つであるが、好ましくは、複数の微小構造が、第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられる。微小構造は、典型的には、ある角度において、基板から突出する。微小構造は、当技術分野において公知の任意の好適な手段によって、基板に取り付けられてもよい。一非限定的実施形態では、微小構造は、接着剤を使用して、基板に取り付けられる。好適な接着剤として、限定ではないが、アクリル接着剤、アクリレート接着剤、感圧式接着剤、両面接着テープ、両面接着剤コーティングされた不織布または多孔性フィルム、およびUV硬化性接着剤が挙げられる。一例示的両面テープは、3Mから利用可能な#1513両面コーティング医療用テープである。一例示的であるが、非限定的であるUV硬化性接着剤は、Dymaxから利用可能な1187−MUV光硬化性接着剤である。当技術分野において公知の任意の医療デバイス接着剤が、好適であろうことを理解されるであろう。基板、基部、または裏材は、微小構造アレイの使用に基づいて、必要に応じて、剛性、半剛性、または可撓性であってもよい。
別の実施形態では、微小構造アレイは、近位裏材または基材層を含む。さらなる実施形態では、微小構造アレイは、微小構造と基板との間に位置付けられる、近位裏材または基材層を含む。裏材層はまた、裏材層が微小構造間に延びるように基板、基部、または裏材として機能してもよいことを理解されるであろう。実施形態では、近位または裏材層または部分は、皮膚を穿通しないように設計されてもよい。
基板および/または裏材層は、典型的には、1つまたはそれを上回る生体適合性および/または非生体分解性材料から形成される。基板および/または裏材層は、微小構造のための必要支持を提供する、任意の好適な材料から形成され得る。好ましくは、基板および/または裏材層は、患者の皮膚に接触し得る、少なくとも、表面上が生体適合性である、合成または天然材料から形成される。好適な材料として、限定ではないが、金属、シリコン、および/またはポリマーが挙げられる。ある実施形態では、基板および/または裏材層は、1つまたはそれを上回る水不溶性ポリマーを備えている。好適なポリマーとして、限定ではないが、テレフタル酸ポリエチレンおよびポリエーテルエーテルケトン、ポリカーボネート、ポリエチレン、または他のフィルム形成ポリマー、例えば、両親媒性ポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン(PEU)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)、およびポリアミドイミド(PAI)が挙げられる。さらに好適なポリマーは、米国特許第7,785,301号に説明されており、全体として本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、裏材層および/または基板は、接着剤から形成される。一好適な接着剤は、Dymax(登録商標)1187−MUV医療デバイス接着剤である。任意の生体適合性接着剤は、裏材層および/または基板内および/またはとして使用するために好適であることを理解されるであろう。裏材層および/または基板はまた、感圧式接着剤が両面コーティングされた不織布または多孔性フィルムであってもよい。基板および/または裏材層は、剛性、実質的に剛性であってもよく、または少なくとも部分的に、可撓性であって、患者の皮膚の表面に共形化してもよい。いずれの場合も、基板および/または裏材層は、微小構造が、少なくとも部分的に、患者の皮膚を穿通するのを補助する、またはそれを可能にするために十分に強固および/または剛性であるべきである。基板は、典型的には、実質的に平面であるが、起伏であってもよい。
微小構造自体を参照すると、一般に、微小構造の少なくとも一部は、表皮の少なくとも一部を穿刺するために十分な基部または構造を上回る高さを有する。実施形態では、微小構造は、角質層の全部または一部を穿刺するために十分な高さを有する。典型的には、微小構造は、神経受容体の密度が低い表皮の中に穿通する高さを有する。実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、少なくとも約50μm、または少なくとも約100μm、または少なくとも約150μm、または少なくとも約200μm、または少なくとも約250μm、または少なくとも約300μmの高さを有する。一般に、微小構造は、わずか約1mm、わずか約500μm、わずか約300μm、わずか約200μm、またはわずか約150μmの高さを有する。実施形態では、微小構造は、約50μm−1mmの高さを有する。アレイ内の微小構造は、異なる高さを有してもよいことを理解されるであろう。微小構造は、少なくとも10:1、好ましくは、少なくとも約5:1、より好ましくは、少なくとも約3:1、または少なくとも約2:1、または少なくとも約1:1の縦横比(高さ対基部における直径)を有してもよい。表皮および/または真皮層の深度は、身体の領域に応じて異なり得るため、微小構造の高さは、投与部位に応じて、調節されてもよいことを理解されるであろう。
微小突起は、約0−500μm離間されてもよい。具体的であるが、非限定的実施形態では、微小突起は、約0μm、約50μm、約100μm、約150μm、約200μm、約250μm、約300μm、約350μm、約400μm、約450μm、または約500μm離間される。微小突起間の空間は、微小突起の基部から(基部間)または先端から(先端間)測定されてもよい。
微小構造のための一例証的形状は、多角形底部、例えば、六角形または菱形形状を伴う、円錐形である。付加的微小構造形状として、例えば、図10A−10Bに示される例示的好適な形状を伴う、米国特許公開第2004/0087992号に提供されるものが挙げられる。実施形態では、微小構造の少なくとも一部形状は、実質的に、円筒形、円錐形形状、漏斗形状、または角錐であってもよい。さらなる実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、非対称交差次元形状を有する。好適な非対称形状として、限定ではないが、長方形、正方形、卵形、楕円形、円形、菱形、三角形、多角形、星形形状等が挙げられる。いくつかの実施形態では、遠位層は、ある方向に、他の方向における交差次元より小さい交差次元を有する。本構成を伴う例示的交差次元形状として、限定ではないが、長方形、菱形形状、楕円形、および卵形が挙げられる。微小構造は、典型的には、常時ではないが、鋭的、先鋭、または円錐形遠位端を有し、穿通を容易にする、および/または促進する。
図10A−10Bに示される実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、漏斗形状40を有する。実施形態では、微小構造は、漏斗部分40と、円筒形部分42と、先端44とを有する。図10Aでは、微小構造の直径は、遠位端からの距離に対して、線形方式より急遷移する。微小構造が、基部に向かってより厚くなると、本明細書では、「近位部分」、「裏材部分」、「基材」、「土台」、または「上側部分」と称され得る、基部に隣接する微小構造の一部は、皮膚を穿通しないように設計されてもよい。
近位漏斗形状は、比較的により大きい体積が、微小構造の所与の総長のために、微小構造成形型内に分注されることを可能にする。近位漏斗形状は、微小構造高さに比例増加を要求せずに、より大きい体積(充填するための)を提供し、微小構造内により長い薬物含有部分をもたらす。したがって、近位漏斗形状は、成形型の単回充填を用いて、微小構造の遠位部分のために、より大きい固体体積を可能にする。他の形状は、漏斗形状微小構造のための1回の充填および乾燥サイクルと固体遠位部分の同一量を達成するために、数回の充填および乾燥サイクルを要求し得る。
アレイ自体は、いくつかの形状のいずれかを保有してもよいが、アレイは、概して、直径約5ミリメートル−約25ミリメートル、または約7−約20ミリメートル、または約8−約16ミリメートルを保有するように寸法決定される。例示的直径として、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、および25ミリメートルが挙げられる。
微小構造の少なくとも一部は、典型的には、少なくとも1つの治療剤、活性剤、または薬物(以下、集合的に、「薬剤」または「治療剤」)を備えている、ポリマーマトリクスから形成される。投与されるべき活性剤は、当技術分野において公知の治療剤、活性剤、または薬物のいずれかのうちの1つまたはそれを上回るものであって、例証として、限定ではないが、蘇生薬;鎮痛剤;抗関節炎薬;抗腫瘍薬を含む、抗癌剤;抗コリン薬;抗痙攣薬;抗うつ薬;抗糖尿病薬;止瀉薬;抗寄生虫薬;抗ヒスタミン剤;抗高脂血症薬;降圧剤;抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、ならびに静菌性および殺菌化合物等の抗感染症薬;抗炎症剤;抗偏頭痛薬;抗嘔吐薬;抗パーキンソン病薬;鎮痒薬;抗精神病薬;解熱剤;鎮痙薬;抗結核薬;抗潰瘍剤;抗不安薬;食欲抑制薬;注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害薬;カルシウムチャネル阻害剤、抗狭心症薬、中枢神経系作用薬、β遮断薬、および抗不整脈薬を含む、心血管薬;腐食剤;中枢神経刺激薬;鼻づまり薬を含む、感冒薬;サイトカイン;利尿薬;遺伝物質;薬草療法;ホルモン薬;催眠薬;血糖降下薬;免疫抑制剤;角質溶解薬;ロイコトリエン阻害薬;有糸分裂阻害剤;筋弛緩剤;麻薬性拮抗薬;ニコチン;ビタミン、必須アミノ酸、および脂肪酸等の栄養剤;抗緑内障薬等の眼科用薬物;麻酔剤等の疼痛緩和剤;副交感神経遮断薬;ペプチド薬;タンパク分解酵素;覚醒剤;抗喘息薬を含む、呼吸器系治療薬;鎮静剤;黄体ホルモン物質、エストロゲン、コルチコイド、アンドロゲン、および同化剤を含む、ステロイド;禁煙剤;交感神経様作用薬;組織治癒増強薬;精神安定剤;大冠動脈、末梢動脈、および大脳動脈を含む、血管拡張剤;発疱薬;およびそれらの組み合わせ等の広範な化合物の種類を含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、タンパク質またはペプチドである。他の実施形態では、薬剤は、ワクチンである。
微小構造アレイと併用され得る、ペプチドおよびタンパク質の実施例として、限定ではないが、副甲状腺ホルモン(PTH)、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、上皮成長因子(EGF)、プロラクチン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ルリベリンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン,ウロガストロン,セクレチン,カルシトニン,エンケファリン,エンドルフィン、キョートルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺体液性因子、血清胸腺因子、腫瘍壊死要因、コロニー刺激因子、モチリン、ボンベシン、ダイノルフィン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、カリクレイン、サブスタンスPアナログおよびアンタゴニスト、アンジオテンシンII、神経成長因子、血液凝固因子VIIおよびIX、塩化リゾチーム、レニン、ブラジキニン、チロシジン、グラミシジン、成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、タンパク質合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、血管活性腸管ペプチド、血小板由来成長因子、成長ホルモン放出因子、骨形態形成タンパク質、ならびにそれらの合成類似体および修飾体および薬理活性断片が挙げられる。ペプチジル薬としてまた、例えば、ブセレリン、デスロレリン、フェルチレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド(リュープロレリン)、ルトレリン、ナファレリン、トリプトレリン、およびその薬理活性塩等のLHRHの合成類似体が挙げられる。オリゴヌクレオチドの投与もまた、検討され、DNAおよびRNA、他の自然発生オリゴヌクレオチド、非天然オリゴヌクレオチド、ならびにその任意の組み合わせおよび/または断片が挙げられる。治療用抗体として、Orthoclone OKT3(ムロモナブCD3)、ReoPro(アブシキシマブ)、Rituxan(リツキシマブ)、Zenapax(ダクリズマブ)、Remicade(インフリキシマブ)、Simulect(バシリキシマブ)、Synagis(パリビズマブ)、Herceptin(トラスツズマブ)、Mylotarg(ゲムツズマブオゾガマイシン)、CroFab、DigiFab、Campath(アレムツズマブ)、およびZevalin(イブリツモマブチウキセタン)が挙げられる。
他の実施形態では、遠位層の少なくとも一部は、予防用および/または治療用ワクチンとして使用するために好適な薬剤を備えている。ワクチンの実施例として、限定ではないが、水痘、ジフテリア、百日咳、肝炎(Aおよび/またはB)、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、はしか、おたふくかぜ、風疹、百日咳、ポリオ、破傷風、髄膜炎、帯状疱疹等に対するワクチンが挙げられる。
別の実施形態では、遠位層の少なくとも一部は、動物用途に好適な薬剤を備えている。そのような用途として、限定ではないが、治療用および診断用動物用途が挙げられる。
実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約10−50%の治療剤を備えている。他の実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約45−50%、約30−50%、約25−50%、約20−50%、または約15−50%の治療剤を備えている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約10−50%の少なくとも1つの構造ポリマーを備えている。具体的であるが、非限定的実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約45−50%、約30−50%、約25−50%、約20−50%、または約15−50%の少なくとも1つの構造ポリマーを備えている。実施形態では、%は、重量%である。
一側面では、本明細書に説明される微小構造アレイは、治療剤の持続放出または持続送達を提供する。本実施形態では、微小構造アレイは、典型的には、略平面基板と、基板の表面に接触して、それに固定して取り付けられる、複数の微小構造とを備えている。微小構造の少なくとも一部は、(i)少なくとも1つの水不溶性生体分解性ポリマーと、(ii)少なくとも1つの治療剤とを備えている、ポリマーマトリクスから形成される。一実施形態では、微小構造は、ポリマーマトリクスから形成される遠位層を含む。ポリマーマトリクス遠位層は、先端内薬物(DIT)遠位層と称され得る。別の実施形態では、微小構造は、ポリマーマトリクスから形成される遠位層と、非生体分解性ポリマーから形成される近位または裏材層とを含む。近位または裏材層の少なくとも一部は、対象の皮膚を穿通しないように構成されてもよい。
好適な水不溶性生体分解性ポリマーは、当技術分野において公知である。例示的水不溶性生体分解性ポリマーとして、限定ではないが、ポリ乳酸、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸(PLGA)等のα−ヒドロキシ酸、ポリ無水物、脂肪族ポリエステル、脂肪族および芳香族ブロックを伴うコポリエステル、ポリエステルアミド、ポリエステルウレタン、酸化ポリエチレンポリマー、ポリグリコール、およびそのコポリマーが挙げられる。コポリマーの場合、さらに、モノマーの比率は、所望の疎水性および/または分解率を達成するために調節されてもよいことを理解するであろう。例えば、ラクチドが豊富なPLGAコポリマーは、グリコリドが豊富なPLGAコポリマーより疎水性である。ポリマー中の疎水性:親水性モノマーの比率は、所望の分解率を達成するために選択されてもよい。一非限定的実施形態では、水不溶性生体分解性ポリマーは、PLGAである。別の実施形態では、PLGAは、乳酸/グリコール酸比率75/25を有する。
微小針アレイは、典型的には、水溶性ポリマーマトリクスDITが、分解し、薬物を放出させることを可能にするために十分である、短時間の間、典型的には、約5−15分間、適用される。しかしながら、多くの薬物は、適切な有効性のために、持続送達するまたは低速送達を要求する。さらに、多くの症状は、適切な治療のために、連続または持続レベルの治療剤を要求する。微小突起アレイからの薬物の低速放出は、毒性および/または副作用を回避する、ある時間周期にわたって、療法のために好適な用量を提供してもよい。実施形態では、本明細書に説明される微小アレイは、ポリマーマトリクスからの治療剤の持続放出または持続送達を提供する。実施形態では、持続放出は、長期間にわたって、薬物の低速および/または一定放出を提供する。持続放出システムは、ある時間周期にわたって、一定薬物レベルを維持するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、微小構造アレイは、少なくとも10−15分間、ポリマーマトリクスから活性剤の放出を提供する。他の実施形態では、アレイは、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なくとも約4時間、少なくとも約6時間、少なくとも約8時間、少なくとも約10時間、少なくとも約12時間、少なくとも約18時間、少なくとも約24時間、少なくとも約36時間、少なくとも約48時間、またはより長い間、活性剤の放出を提供する。一実施形態では、アレイは、少なくとも約15分−約60時間、活性剤の放出を提供する。さらなる実施形態では、アレイは、少なくとも約30分−約24時間、約1−48時間、約1−36時間、約1−24時間、約1−18時間、約1−12時間、約1−10時間、約1−8時間、約1−6時間、約1−4時間、約1−2時間、約2−24時間、約2−18時間、約2−12時間、約2−10時間、約2−8時間、約2−6時間、約2−4時間、約4−24時間、約4−18時間、約4−12時間、約4−10時間、約4−8時間、約4−6時間、約6−24時間、約6−18時間、約6−12時間、約6−10時間、約6−8時間、約8−24時間、約8−18時間、約8−12時間、約8−10時間、約10−24時間、約10−18時間、約10−12時間、約12−24時間、約12−18時間、約18−24時間、約1−144時間、約1−72時間、約1−60、またはより長い周期の間、活性剤の放出を提供する。さらなる実施形態では、アレイは、少なくとも約1−60時間またはより長い周期の間、活性剤の放出を提供する。具体的であるが、非限定的実施形態では、治療剤は、少なくとも約144時間、約72時間、約24時間、約12時間、約6時間、約3時間、約2時間、約1時間、または約0.5時間、微小構造アレイから放出される。
実施例1に説明されるように、PLGA中に35%クロニジンを含む、先端内薬物(DIT)遠位層と、PET基板上のUV接着剤裏材層とを備えている、例示的微小構造アレイが、形成され、図1A−1Bに示される。DIT部分は、非常に分解性であった。実施例2に説明されるように、PLGA DIT中に35%クロニジンを含む、微小構造アレイは、DIT部分を抽出するために、アセトニトリル(ACN)溶媒中に設置された。図2に見られるように、DIT部分は、溶媒中に溶解し、UV接着剤層が残っている。
PLGA DITを加工するために使用される溶媒のタイプは、薬物放出率に有意な影響を及ぼすことが見出されている。理論に限定されるわけではないが、溶媒の選択肢は、薬物の放出率に影響を及ぼす、薬物の形態(結晶/非晶質)を変化させると考えられる。実施例3に説明されるように、薬物放出率に及ぼす溶媒選択肢の影響が、微小構造アレイをリン酸緩衝液中に浸漬させ、具体的時間点においてサンプルを採取し、HPLCによって、サンプル中の薬物含有量を分析することによって調査された。図5は、微小構造アレイから放出された%クロニジンの経時的(分)グラフである。アレイは、DMSOとともに調製された44%タムスロシン(l)、DMSOとともに調製された44%クロニジン(¡)、ACNとともに調製された44%クロニジン(p)、DMSOとともに調製された30%クロニジン(r)、およびACNとともに調製された30%クロニジン( ̄)のために、DMSOまたはACNを溶媒として使用して調製された。図5に示されるように、DMSOから調製されるクロニジンが装填されたMSAは、ACNから調製されるクロニジンが装填されたMSAと比較して、有意により低い薬物放出率を示した。44%クロニジン装填を伴うMSAの場合、ACNとともに調製されたMSAは、120分後および360分後に放出された薬物の割合が約15−20%増加した。30%クロニジン装填を伴うMSAの場合、ACNとともに調製されたMSAは、120分後、放出された薬物の割合が約40−45%増加し、360分後、約30−35%増加した。一方、溶媒としてDMSOを用いてPLGAとともに調合されたタムスロシンは、おそらく、DMSO溶媒によるポリマーに対する薬物の可塑化の向上に起因して、ほぼ即時薬物を放出した。
PLGA DIT中の薬物(例えば、結晶または非晶質固体溶液)の物理的状態は、マトリクスの薬物放出特性に有意な影響を及ぼし得る。熱処理が、PLGA DIT中の薬物の物理的状態、したがって、薬物放出プロファイルを変化させるために使用されてもよい。結晶薬物を含有する乾燥PLGA DITの熱処理は、サンプルが薬物溶融点を有する加熱を受ける場合、固体PLGA中の結晶の不可逆的溶解につながり得る。本仮説を試験するために、35%クロニジンが装填されたPLGAフィルムが、ACN(液体流延溶液中のPLGA濃度は、25%であった)から顕微鏡ガラス上に流延させることによって調製された。流延および70℃(下方クロニジン溶融点)で乾燥後、クロニジン結晶が、図6Aに示されるように、フィルム中に形成された。熱処理後、得られたフィルム中のスポットが、特定され、フィルムの変化をトレースするためにマークされた。フィルムは、1時間、110℃の対流炉内で熱処理され、次いで、10日間、乾燥キャビネット内に貯蔵された。図6Bから分かるように、クロニジン結晶化は、熱処理および貯蔵後に観察されなかった。図6Bに観察された小さな明るい粒子は、図6Cにおける顕微鏡ガラスの対照写真によって証明されるように、顕微鏡ガラス背景に対応する。
疎水性ポリマーマトリクスの中への親水性成分の添加は、薬物放出プロファイルを有意に変化させることができる。一非限定的実施形態では、親水性成分は、PEG−PLGAである。実施例5に説明されるように、PLGAポリマーマトリクス中にクロニジンを含む、微小構造アレイが、0%、10%、20%、または40%のPEG−PLGA親水性成分を含むように調製された。アレイの放出率が、アレイをリン酸緩衝液中に浸漬させ、具体的時間点においてサンプルを採取し、HPLCによってサンプル中の薬物含有量を分析することによって判定された。図9は、0%( ̄)、10%(£)、20%(¡)、または40%(r)の親水性成分を含む、微小構造アレイに関するμg/時/cm単位の薬物の放出率の経時的(時間)グラフである。図9は、PLGAマトリクスの中への親水性PEG−PLGAの添加によって、MSAからのタンパク質の放出が、マトリクス中の親水性成分の増加に伴って増加することを実証する。10%または20%の親水性成分の添加は、薬物の初期バーストを低減または排除した。40%の親水性成分の添加は、初期バーストをもたらし、約6時間にわたって次第に衰えた。10%親水性成分の添加は、バーストを伴わない平坦放出率と、少なくとも24時間の持続放出もたらした。20%の親水性成分の添加は、約10−15μg/時/cmの放出率を伴う低初期バースト、次いで、少なくとも24時間の平坦放出率をもたらした。
実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約5−40%の親水性成分を備えている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約5−35%、約5−30%、約5−25%、約5−20%、約5−15%、約5−10%、約10−35%、約10−30%、約10−25%、約10−20%、約10−15%、約15−35%、約15−30%、約15−25%、約15−20%、約20−30%、約20−25%、約25−35%、または約25−30%の親水性成分を備えている。実施形態では、%は、重量%である。
別の実施形態では、薬物放出率プロファイルは、薬物のためのある治療用要件を満たすために、変調されてもよい。薬物放出率プロファイルの変調は、本明細書に説明される持続放出微小アレイ、ならびに、とりわけ、米国特許公開第U.S.2008/0269685号および第U.S.2011/0276028号に説明されるもの等の公知の微小アレイにとって有益であり得ることを理解されるであろう。
生体分解性ポリマーマトリクスからの薬物の長期ゼロ次放出の達成は、達成が困難であった。ポリマーマトリクスからの薬物の放出は、多くの場合、最初の数時間以内の高速初期放出(「バースト」)、その後、低速の拡散制御放出が続くことを特徴とする。しかしながら、多くのペプチド治療薬を含む、多くの薬物は、バースト初期放出率で投与されると、毒性となり得る。さらに、初期バーストの低減あるいは防止および/または一定率での薬物の放出の制御は、薬物の血中濃度が、長期間維持されることを可能にする。一実施形態では、放出率は、少なくとも、ある時間周期の間、平坦または実質的に平坦放出を提供するように変調される。別の実施形態では、放出率は、全くまたは実質的に全く初期バーストを伴わずに、少なくとも、ある時間周期の間、平坦または実質的に平坦である。さらなる実施形態では、放出率は、3Cmax−Cmin未満である。
実施形態では、放出率の変調は、薬物の放出率を約0.05−10%/分に変調させることを含む。放出率の変調は、全体的放出率および/または初期放出率を指し得ることを理解されるであろう。言い換えると、全体的放出率または初期放出率の一方または両方が、変調されてもよい。他の実施形態では、放出率は、約0.5−10%/分、約1−10%/分、約2−10%/分、約5−10%/分、約0.5−20%/分、約1−20%/分、約2−20%/分、または約5−20%/分に変調される。具体的であるが、非限定的実施形態では、放出率は、約0.05%/分、約0.5%/分、約1%/分、約2%/分、約3%/分、約4%/分、約5%/分、約6%/分、約7%/分、約8%/分、約9%/分、約10%/分、または約20%/分に変調される。実施形態では、%は、重量%である。
実施形態では、放出率の変調は、薬物の放出率を約0.25−40μg/時/cmに変調させることを含む。放出率の変調は、全体的放出率および/または初期放出率を指し得ることを理解されるであろう。言い換えると、全体的放出率または初期放出率の一方または両方が、変調されてもよい。他の実施形態では、放出率は、約0.5−30μg/時/cm、約2−40μg/時/cm、約2−30μg/時/cm、約2−25μg/時/cm、約2−20μg/時/cm、約2−15μg/時/cm、約2−10μg/時/cm、約2−8μg/時/cm、約2−6μg/時/cm、約2−5μg/時/cm、約2−4μg/時/cm、約2−3μg/時/cm、約5−30μg/時/cm、約5−25μg/時/cm、約5−20μg/時/cm、約5−15μg/時/cm、約5−10μg/時/cm、約5−8μg/時/cm、約5−6μg/時/cm、約10−40μg/時/cm、約10−30μg/時/cm、約10−25μg/時/cm、約10−20μg/時/cm、約10−15μg/時/cm、約15−40μg/時/cm、約15−30μg/時/cm、約15−25μg/時/cm、約15−20μg/時/cm、約20−30μg/時/cm、または約20−25μg/時/cmに変調される。他の実施形態では、放出率は、約30μg/時/cm、約20μg/時/cm、約15μg/時/cm、約10μg/時/cm、約8μg/時/cm、約6μg/時/cm、または約5μg/時/cmを下回って変調される。
なおもさらなる実施形態では、初期放出率は、約0.25−10μg/時/cm、約0.5−10μg/時/cm、約1−10μg/時/cm、約2−10μg/時/cm、または約1−10μg/時/cmに調節または変調される。
一実施形態では、ポリマーは、低分子量ポリマー(LMWP)および高分子量ポリマー(HMWP)の混合物または混成物である。LMWPとHMWPの比率は、薬物放出率プロファイルを修正するように調節されることができる。LMWPとHMWPの比率は、所望の放出率プロファイルを生成するように調節されてもよい。一好ましい実施形態では、LMWPとHMWPの比率は、一定(例えば、ゼロ次)薬物の放出を提供するように調節される。別の好ましい実施形態では、LMWPとHMWPの比率は、薬物の無バースト放出を提供するように調節される。さらに別の実施形態では、LMWPとHMWPの比率は、持続放出率に有意に影響を及ぼさずに、初期薬物の放出率を修正または変調させるように調節される。
典型的には、LMW生体分解性ポリマーは、高速に分解し、LMWポリマーから形成されるポリマーマトリクスは、マトリクス中に溶解または懸濁される薬物に高速放出率を提供する。逆に言えば、HMW生体分解性ポリマーは、よりゆっくり分解し、HMWポリマーマトリクス中に溶解または懸濁される薬物に低速放出率を提供する。LMWPは、典型的には、より多孔性構造を有する、HMWPより絡み合いが無くない。LMWPおよびHMWPの混成物の場合、LMWPは、HMWP構造内の自由体積に「プラグ」することができる。
使用されるポリマーは、多様な範囲の分子量を保有してもよい。一実施形態では、LMWPは、分子量約1000−10KDaを有する。具体的実施形態では、LMWPは、分子量約1000Da、約2000Da、約3000Da、約4000Da、約5000Da、約6000Da、約7000Da、約8000Da、約9000Da、または約10,000Daを有する。他の実施形態では、LMWPは、分子量約1000−5000Daを有する。特定の実施形態では、LMWPは、分子量約1000Daを有するポリ乳酸である。ある実施形態では、HMWPは、分子量約50−300KDaを有する。他の実施形態では、HMWPは、分子量約50−70KDaを有する。さらなる実施形態では、HMWPは、分子量約200−300KDaを有する。具体的であるが、非限定的実施形態では、HMWPは、分子量約50KDa、約60KDa、または約70KDaを有する。
疎水性ポリマーマトリクス中のLMWPおよびHMWPの混成または割合の調節は、薬物放出プロファイルを有意に変化させ得る。実施例5に説明されるように、PLGAポリマーマトリクス中に薬物を含む、微小構造アレイが、LMWPとHMWPの1:1の比またはLMWPとHMWPの4:1の比を含むように調製された。HMWPは、分子量約76KDa−120KDaを有していた。アレイの放出率は、アレイをリン酸緩衝液中に浸漬させ、具体的時間点においてサンプルを採取し、HPLCによってサンプル中の薬物含有量を分析することによって、判定された。図7は、1:1のLMWP/HMWP(r)および4:1のLMWP/HMWP(£)を含む、微小構造アレイに関するμg/時/cm単位の薬物の放出率の経時的(時間)グラフである。1:1調合物は、約18−25μg/時/cmの初期バーストを有していた。4:1調合物は、殆どまたは全く初期バーストがなく、初期放出率は、約3−6μg/時/cmであった。1:1調合物は、約30時間、薬物を放出し、4:1調合物は、少なくとも約56時間、薬物を放出した。
治療剤の放出率は、DITマトリクス中の薬物/ポリマーの比率によって変調されてもよい。初期薬物の放出率は、特に、本比率に敏感である。異なる放出率プロファイルは、薬物/ポリマー比率を変化させることによって、達成されることができる。
図8に示されるように、より遅い初期放出およびより平坦な放出率プロファイルは、より低い薬物/ポリマーマトリクス比率を用いて得られる。低薬物/ポリマー比率調合物は、約5−8μg/時/cmの初期放出率を有していた一方、高薬物/ポリマー比率調合物は、約18−25μg/時/cmの初期放出率を有していた。
実施例3に説明されるように、薬物放出率に及ぼす薬物装填量および薬物とポリマーの比率の影響が、微小構造アレイをリン酸緩衝液中に浸漬し、具体的時間点においてサンプルを採取し、HPLCによってサンプル中の薬物含有量を分析することによって調査された。図4は、微小構造アレイから放出された%クロニジンの経時的(分)グラフである。アレイが、44%クロニジン/10%PLGA(◇)(撹拌を含む)、44%クロニジン/10%PLGA(◆)、30%クロニジン/10%PLGA(£)、20%クロニジン/25%PLGA(r)、および15%クロニジン/25%PLGA(p)を有するように調製された。44%および30%クロニジン薬物装填量を伴うMSAは、15%クロニジンが装填されたMSAより120分後に放出された薬物の割合が約55%増加していた。44%または30%クロニジン薬物装填量を伴うMSAは、15%クロニジンが装填されたMSAより240分後に放出された薬物の割合が約45%増加していた。44%または30%クロニジン薬物装填量を伴うMSAは、15%クロニジンが装填されたMSAより360分後に放出された薬物の割合が約30%増加していた。20%クロニジン薬物装填量を伴うMSAは、15%クロニジンが装填されたMSAより120、240、または360分後に放出された薬物の割合が約15−20%増加していた。44%および30%クロニジン薬物装填量を伴うMSAは、20%クロニジンが装填されたMSAより120分後に放出された薬物の割合が約35−40%増加していた。44%または30%クロニジン薬物装填量を伴うMSAは、20%クロニジンが装填されたMSAより240分後に放出された薬物の割合が約25%増加していた。44%または30%クロニジン薬物装填量を伴うMSAは、20%クロニジンが装填されたMSAより360分後に放出された薬物の割合が約10−15%増加していた。
図4に見られるように、44%クロニジン/10%PLGAを有する2つの調合物が、調製された。一方の調合物(◇)の場合、放出媒体は、撹拌された。調合物は、放出の間またはサンプリング時間に一定に撹拌されてもよい。第2の調合物の場合、軽く振盪された(◆)。図4に見られるように、放出媒体は、実質的に、均質であって、両方法に対して、放出するMSAの周囲に有意な薬物濃度勾配は蓄積されなかった。
実施例5に説明されるように、高薬物対ポリマー比率および低薬物対ポリマー比率を伴う、PLGAポリマーマトリクス中にクロニジンを備えている、微小構造アレイが、調製された。アレイの放出率は、アレイをリン酸緩衝液中に浸漬させ、具体的時間点においてサンプルを採取し、HPLCによってサンプル中の薬物含有量を分析することによって、判定された。図8は、高薬物/ポリマー比率(r)または低薬物/ポリマー比率(£)を備えている微小構造アレイのμg/時/cm単位の薬物の放出率の経時的(時間)グラフである。高薬物対ポリマー比率調合物を伴うアレイは、約18−27μg/時/cmの初期バーストを有していた。低薬物対ポリマー比率調合物は、初期バーストが殆どまたは全くなく、初期放出率は、約5−7μg/時/cmであった。高薬物対ポリマー比率調合物は、約32時間、薬物を放出し、低薬物対ポリマー比率調合物は、少なくとも約56時間、薬物を放出した。
実施形態では、薬物とポリマーの比率は、ポリマーマトリクスからの薬物の放出率を変調させるように調節されてもよい。薬物とポリマーの比率は、放出率を低下させるために、特に、初期放出率を低下させるために、より低くなり得ることを理解されるであろう。さらに、薬物とポリマーの比率は、放出率を増加させるために、特に、初期放出率を増加させるために、より高くなり得ることを理解するであろう。実施形態では、ポリマーマトリクス内の治療剤とポリマーの比またはポリマーマトリクス内のポリマーと治療剤の比のいずれかは、約1:1−約1:25である。さらなる実施形態では、比は、約1:1−1:20、約1:1−1:15、約1:1−1:10、約1:1−1:6、約1:1−1:5、約1:1−1:4、約1:1−1:3、約1:1−1:2;約1:2−1:25、約1:2−1:20、約1:2−1:15、約1:2−1:10、約1:2−1:6、約1:2−1:5、約1:2−1:4、約1:2−1:3、約1:4−1:25、約1:4−1:20、約1:4−1:15、約1:4−1:10、約1:4−1:6、約1:4−1:5である。具体的非限定的実施形態では、ポリマーマトリクス内の治療剤とポリマーの比またはポリマーマトリクス内のポリマーと治療剤の比は、約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:15、約1:20、約1:25、またはそれを上回る。
放出率の変調のための方法は、限定ではないが、組み合わせられてもよいことを理解されるであろう。具体的には、放出率は、親水性成分をポリマーマトリクスに添加するステップ、ポリマーマトリクス内の薬物対ポリマー比率を調節するステップ、LMWPおよびHMWPの混成を使用するステップおよび/またはポリマーマトリクス内のポリマーの比率を調節するステップ、ポリマーマトリクスを調製する際の溶媒の選択、および/または熱処理を含む、本明細書に説明される組み合わせられた、または別個の方法のいずれかによって、変調または調節されてもよい。
別の側面では、微小構造アレイは、薬物装填量の増加を提供する。多くの微小構造アレイは、皮膚を穿通するDIT部分と、皮膚を穿通しない近位または裏材層とを含む。薬物装填量は、他の要因の中でもとりわけ、微小構造のDIT(または、穿通される部分)の体積によって制限される。持続放出投薬形態は、特に、薬物が、長期間にわたって投与されるため、微小構造アレイ内により高い用量装填量を要求し得る。一実施形態では、微小構造アレイ内の用量装填量および/またはアレイから送達される用量は、微小構造アレイを調製する方法を修正する、および/または微小構造アレイ構成を修正することによって増加される。別の実施形態では、放出率プロファイルは、修正された方法によって産生された微小構造アレイによって修正される。
多くの以前の微小構造アレイは、薬物が穿通部分内に装填される、DIT構成を提供する(図11A)。図11Bにおけるように、薬物装填量を微小構造全体部分(穿通および非穿通部分)に提供する、または図11Cにおけるように、薬物装填量を微小構造全体部分(穿通および非穿通部分)ならびに裏材層の少なくとも一部に提供するように微小構造構成を修正することは、薬物が装填されたより高い体積の微小構造アレイを提供する。
図11Bおよび11Cの構成はまた、薬物の持続放出を提供する。図11Bおよび11Cの構成は、本明細書に説明される持続放出微小アレイ、ならびに、とりわけ、米国特許公開第U.S.2008/0269685号および第U.S.2011/0276028号に説明されるもの等の公知の微小アレイのための微小構造アレイ用の治療剤の持続放出を提供し得ることを理解されるであろう。
さらに、図11B(MS全部実施形態)および11C(MS全部+実施形態)の構成は、薬物放出率を変調または調整するために使用されることができる。一実施形態では、MS全部またはMS全部+構成は、初期バーストを伴って、または伴わずに、持続薬物放出を提供するために使用される。MS全部またはMS全部+構成は、前述のような薬物放出率を調節するための方法の任意の1つまたは全部と併用されてもよいことを理解されるであろう。
図12Aに示されるように、多くの現在の微小構造アレイは、皮膚を穿通する微小構造の部分内に組み込まれる薬物の高速送達を提供する。穿通される部分は、高速に溶解し、薬物を高速に放出し得る。アレイは、次いで、ある時間周期、例えば、5−15分、皮膚上/内に適用された後、除去されてもよい。一実施形態では、MS全部またはMS全部+構成は、微小構造の穿通される部分からの初期薬物の放出および非穿通部分からの持続放出を提供する。図12Bおよび12Cに見られるように、より高い薬物装填量を伴う微小構造アレイ(図12BにおけるようなMS全部または図12CにおけるようなMS全部+)が、対象の皮膚に適用される。微小構造の穿通される部分は、薬物を比較的に高速に溶解および放出させる。アレイは、定位置に残され、MS全部およびMS全部+構成の両方の微小構造の非穿通部分は、溶解し、皮膚の中に浸透する。皮膚の中への微小構造の投与によって形成されるチャネルまたは細孔は、穿通部分が溶解された後、ある時間周期の間、皮膚内に残るであろうことを理解されるであろう。非穿通部分および/または裏材層から溶解される薬物は、したがって、角質層の中に送達され得る。皮膚の中への水分の逆拡散および薬物浸透に応じて、非穿通部分および/または裏材層は、穿通部分より低速に溶解し得る。したがって、薬物放出プロファイルは、穿通部分から送達されるより遅い率で薬物を送達するように修正されてもよい。さらに、穿通部分、非穿通部分、および/または裏材層は、例えば、前述の方法によって、放出率を調節するように修正されてもよいことを理解されるであろう。他の実施形態では、穿通部分は、当技術分野において公知のような生体分解性水溶性ポリマーマトリクスから形成され、非穿通部分および/または裏材層は、前述のような生体分解性水不溶性ポリマーマトリクスから形成される。
微小構造アレイは、当技術分野において公知のような任意の好適な手段によって形成されてもよい。図11Aに示されるように、微小構造の穿通部分内に装填された薬物を有する、微小構造アレイを流延する方法は、実施例7に説明される。一実施形態では、微小構造アレイは、実施例6に説明されるように、APIおよび賦形剤を水性緩衝液中に溶解させることによって形成される。実施形態では、賦形剤は、構造形成ポリマー、APIを安定化させ、および/または構造形成ポリマーを可塑化することができる、糖類、界面活性剤、および/または抗酸化剤薬剤の任意の1つまたは任意の組み合わせであってもよい。非限定的実施形態では、APIは、ヒト副甲状腺ホルモン(1−34)[(hPTH(1−34))(MW4118)等のポリペプチド、ヒト成長ホルモン(hGH)(MW〜22000)等のタンパク質、抗体(MW〜150000)、あるいは補助剤を用いて、または用いずに調合される、担体タンパク質上に共役された抗原エピトープを伴うワクチンであることができる。構造形成ポリマーの実施例は、デキストラン70、デキストラン40、デキストラン10、ヘタスターチ、テトラスターチ、セルロース誘導体のような多糖類、およびポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコールおよびプロピレングリコール(Pluronic(登録商標))のコポリマー、および/またはPLGA−PEGのブロックコポリマーのような他の水溶性ポリマー等の親水性水溶性ポリマーである。糖類は、ペプチド、タンパク質、および抗体のような生物学的APIのための安定化剤として作用することができ、および/または塑性剤として作用することもできる。例示的糖類として、ソルビトール、スクロース、トレハロース、果糖、および/またはブドウ糖が挙げられる。デキストラン、ヘタスターチ、および/またはテトラスターチが、ポリマーマトリクス中の構造形成ポリマーとして使用されるとき、ソルビトールは、APIを安定化させるだけではなく、また、ポリマーマトリクスを可塑化し、易壊性ではなくするため、好ましい糖類である。ある場合には、界面活性剤は、表面張力を変化させ、および/または界面におけるタンパク質吸収および変性を低減させるために、DIT調合物中に必要とされてもよい。例示的界面活性剤として、Polysorbate20およびPolysorbate80が挙げられる。いくつかのAPIは、液体DIT調合物または固体DIT形態のいずれにおいて酸化を受けてもよい。例示的抗酸化剤薬剤として、限定ではないが、メチオニン、システイン、酢酸D−αトコフェロール、EDTA、および/またはビタミンEが挙げられる。APIを含有する例示的液体流延調合物は、表1に提供され、実施例6に説明される。
実施例8は、図11Bに示されるように、微小構造全部内に装填された薬物を伴う微小構造アレイを形成するための流延方法を説明する。要するに、表3に説明されるもの等の約70μLの液体流延溶液が、複数の空洞をその中に有する成形型上に分注され、平坦表面で被覆され、調合物を拡散させ、調合物は、空洞の中に移動される。液体流延溶液は、20%(w/w)を上回る固形成分含有量を有する。乾燥されると、固体は、微小構造のより大きい部分を充填する。空洞は、加圧またはCOまたはCH等の可溶性ガスで充填されてもよい。成形型は、拭き取られ、2つの一次乾燥ステップを使用して乾燥される。成形型は、最初に、室温で、1−30分間、高湿度約10−95%RHを有する制御された湿度チャンバ内に設置される。一実施形態では、チャンバ内の湿度は、85%RHまで制御される。次に、成形型は、約30分間、32℃のインキュベータ炉等の炉内に設置される。裏材層調合物は、乾燥された薬物調合物上に流延され、薬物調合物を接続した。例示的裏材層調合物は、実施例6における表4に提供される。裏材層を伴う成形型は、約30−90分間、炉内で乾燥される。一実施形態では、成形型は、対流炉内で乾燥される。炉は、乾燥のために、対流、伝導、または放射のうちの任意の1つを使用してもよいことを理解されるであろう。一実施形態では、成形型は、約5−50℃の高温で乾燥される。一特定の実施形態では、成形型は、約45℃の対流炉内で乾燥される。
MS全部微小構造アレイはまた、前述のような基板を含んでもよい。実施例8では、UV接着剤が、裏材層上に分散され、ポリカーボネート(PC)フィルムの5mmシートで被覆され、UV融合システムを使用して硬化された。アレイは、一晩、真空下で(約0.05torr)最終乾燥ステップを受ける。最終乾燥ステップは、室温または高温、例えば、35℃であってもよい。アレイは、離型され、1−2cmアレイにダイカットされる。微小構造アレイは、貯蔵容器内に密閉されてもよい。一実施形態では、MSAは、ポリフォイルパウチ内に個々に密閉される。パウチは、窒素下で密閉されてもよいことを理解されるであろう。
実施例9は、図11Cに示されるように、微小構造全部に加え、裏材層の少なくとも一部内に薬物が装填された微小構造アレイを形成するための流延方法を説明する。要するに、それらの表3に説明されるもの等の約70μLの液体流延溶液は、複数の空洞をその中に有する成形型上に分注される。一実施形態では、実施例9に説明されるように、円形開口部を伴うPETポリマーディスクが、シリコーン成形型上に設置される。実施例6における表3に説明されるような約50μLの液体流延溶液が、成形型上に分注され、平坦表面で被覆され、調合物を拡散させる、および調合物は、空洞の中に移動され/空洞が充填される。空洞は、加圧またはCOまたはCH等の可溶性ガスで充填されてもよい。成形型は、拭き取られ、2つの一次乾燥ステップを使用して乾燥される。成形型は、5−50℃のインキュベータ炉等の炉内に設置される。薬物は、微小針全部および裏材層の一部内に装填される。裏材層調合物は、乾燥された薬物調合物上に流延される。例示的裏材層調合物は、実施例6における表4に提供される。成形型は、約30−120分間、炉内で乾燥される。一実施形態では、成形型は、約5−50℃の高温で乾燥される。一特定の実施形態では、成形型は、約45℃の対流炉内で乾燥される。成形型は、約30分間、炉内に設置される前に、制御された気流を伴う圧縮された乾燥空気ボックス内に設置されてもよい。
別の実施形態では、薬物層および裏材層は、図13に図示されるように、1ステップにおいて加工されてもよい。本実施形態では、成形型は、好ましくは、統合された微小構造および裏材層の流延を可能にするために、延在または隆起側面を有する。成形型は、側面とともに形成されてもよく、または成形型の上部の空洞の周囲に設置される障壁を含んでもよい。流延調合物は、隆起側面を伴う成形型内に分注され、装填された薬物をその中に有する統合された微小構造および部分的裏材層を形成するように乾燥される。成形型は、前述のように乾燥され、完全裏材層が、部分的裏材層上に流延される。
MS全部+微小構造アレイはまた、前述のような基板を含んでもよい。実施例9では、UV接着剤が、裏材層上に分散され、ポリカーボネート(PC)フィルムの5mmシートで被覆され、UV融合システムを使用して硬化された。アレイは、一晩、真空下で(約0.05torr)最終乾燥ステップを受ける。最終乾燥ステップは、室温または高温、例えば、35℃であってもよい。アレイは、離型され、1−2cmアレイにダイカットされる。微小構造アレイは、貯蔵容器内に密閉されてもよい。一実施形態では、MSAは、ポリフォイルパウチ内に個々に密閉される。パウチは、窒素下で密閉されてもよいことを理解されるであろう。
MS全部+構成を伴い、PTHを備えている、微小構造アレイが、実施例9に従って調製されてもよい。MS全部+構成を伴うMSAは、DIT微小構造アレイより有意に高い薬物装填量を有する。MS全部+構成を伴うMSAはまた、MS全部構成微小構造アレイより有意に高い薬物装填量を有する。MS全部+PTHアレイの薬物装填量は、MS全部構成の45−49μg/cmおよびDIT構成の32μg/cmと比較して、MS全部+構成の場合、約450μg/cmとなると予期される。MS全部+構成の薬物装填量は、MS全部構成より約650−900%およびPTHアレイのためのDITアレイより約420%増加する。
B. (長期装着微小構造アレイ)
一実施形態では、本微小アレイは、長期装着のために好適である。長期装着微小アレイは、薬物または薬剤の持続送達のために、および/または薬物または薬剤の完全送達を可能にするために、例えば、生体分解性微小構造が、薬物または薬剤の全部または大部分を放出するために十分に分解することを可能にするために有用であり得る。微小アレイと対象の皮膚との間の接着の改善は、薬物送達効率を改善する、またはその改善に寄与し得る。微小アレイは、典型的には、皮膚に接着され、微小アレイの周縁の周囲における接着剤層によって、および/または微小アレイの縁を覆い、かつそれを越えて延びる、接着剤裏材によって、薬物の送達を可能にする。これらの方法は、微小構造が対象の皮膚に固着されず、アレイが、面積内の少なくともいくつかの部分において、皮膚を引っ張る、またはそこから外れ得るため、長期装着用途に好適ではない場合がある。これは、特に、アレイの中心等、周縁接着剤からより除去される、微小アレイの面積に対して可能性が高い。
本実施形態の微小アレイは、所望の時間周期の間、アレイを皮膚に接着させるために、少なくとも1つの接着剤を含む。好ましくは、接着剤は、微小アレイの周縁の周囲に適用されるのではなく、微小アレイ自体の一部として含まれる、あるいは微小アレイの内部に設置される、またはそこで利用可能である。一実施形態では、微小構造アレイ幾何学形状は、接着剤が、微小構造アレイ領域内または内部の1つまたはそれを上回る場所において皮膚に接着することが可能であるように修正される。第2の実施形態では、接着剤層は、微小構造アレイ構造体内に含まれる。
一実施形態では、接着剤は、医療接着剤、組織接着剤、および/または外科手術接着剤である。他の実施形態では、接着剤は、医療デバイスを皮膚に取り付けるために使用されるもの等の医療接着剤である。好適な医療接着剤として、限定ではないが、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤が挙げられる。一実施形態では、組織接着剤は、生体接着性ポリマーである。好適な組織接着剤として、限定ではないが、シアノアクリレートポリマーが挙げられる。好適なシアノアクリレートポリマーとして、限定ではないが、n−ブチル−2−シアノアクリレート(例えば、Histoacryl(登録商標)、PeriAcryl(登録商標))、2−オクチルシアノアクリレート(例えば、Dermabond(登録商標)、SurgiSeal)、およびイソブチルシアノアクリレートが挙げられる。別の実施形態では、接着剤は、フィブリン封止剤である。さらなる実施形態では、接着剤は、生体活性フィルムである。なおもさらなる実施形態では、接着剤は、アクリル感圧式接着剤である。なおもさらなる実施形態では、接着剤は、ゴム系接着剤である。好ましくは、接着剤は、非刺激性および/または非感作性である。接着剤は、微小構造アレイを皮膚に接着するために要求されるような粘着力および/または剥離強度に基づいて選択されてもよい。いくつかの実施形態では、接着剤は、通気性である。
接着剤は、2部品接着剤等、接着のためにさらなる構成要素を要求してもよいことを理解されるであろう。他の実施形態では、接着剤は、水分または湿気表面との接触に応じて接着する。なおもさらなる実施形態では、接着剤は、圧力、熱、光(UVまたは可視)、生体化学反応、または活性化方法の組み合わせによって活性化される。ある実施形態では、接着剤は、恒久的接着剤である。他の実施形態では、接着剤は、その接着力を経時的に低減させるように設計される。別の実施形態では、接着剤は、予期される装着周期に一致するように接着力を経時的に低減させ、アレイのより容易な除去を可能にする。接着剤は、吸収可能または分解可能であってもよく、これは、アレイが、接着剤が吸収または分解されると、容易に除去されるという1つの利点を有する。
一実施形態では、接着剤コーティングは、少なくとも部分的に、アレイの微小構造の少なくとも一部に塗布される。実施形態では、1つまたはそれを上回る接着剤が、微小構造をコーティングするために使用される。他の実施形態では、微小構造の一部は、ある接着剤でコーティングされ、他の微小構造は、さらなる接着剤でコーティングされる。微小構造は、交互にコーティングされてもよく、またはコーティングは、パターンで塗布されてもよい。例えば、より強力な接着剤が、より弱い接着剤と交互にされてもよい。代替として、吸収可能接着剤は、アレイが、より容易に除去されるが、除去されるまで、取り付けられたままであるように、吸収可能ではないものと交互されてもよい。コーティングは、アレイ内の微小構造の少なくとも一部の全部または一部にわたって塗布されてもよいことを理解されるであろう。
実施形態では、アレイ内の微小構造の少なくとも約10%−100%が、少なくとも部分的に、接着剤でコーティングされる。他の実施形態では、アレイ内の微小構造の少なくとも約25%−30%、約25%−40%、約25%−50%、約25%−60%、約25%−70%、約25%−75%、約25%−80%、約25%−90%、約25%−95%、約30%−100%、約30%−40%、約30%−50%、約30%−60%、約30%−70%、約30%−75%、約30%−80%、約30%−90%、約30%−95%、約40%−100%、約40%−50%、約40%−60%、約40%−70%、約40%−75%、約40%−80%、約40%−90%、約40%−95%、約50%−100%、約50%−60%、約50%−70%、約50%−75%、約50%−80%、約50%−90%、約50%−95%、約60%−100%、約60%−70%、約60%−75%、約60%−80%、約60%−90%、約60%−95%、約70%−100%、約70%−75%、約70%−80%、約70%−90%、約70%−95%、約80%−100%、約80%−90%、約80%−95%、約90%−100%、約90%−95%、約90%−100%、または約95%−100%が、接着剤でコーティングされる。
図14に示されるように、微小構造10の少なくとも一部は、接着剤コーティング12でコーティングされる。微小構造がDIT部分16を含む、一実施形態では、少なくともDIT部分は、接着剤でコーティングされる。他の実施形態では、裏材層または少なくともその一部のみ、接着剤でコーティングされる。代替として、DIT部分16および裏材層18の両方の少なくとも一部が、接着剤でコーティングされる。接着剤コーティングは、直接、微小構造の全部または一部に接触してもよい。
コーティングは、直接、微小構造に塗布されてもよく、あるいは間隔および/または中間ポリマー層等の中間層によって分離されてもよい。
一実施形態では、接着剤コーティングは、多孔性であって、少なくとも薬物の送達を可能にする。接着剤は、加えて、コーティング14の少なくとも一部内に穿孔、開口部、または孔を含有する、あるいはそれとともに構成されてもよい。本実施形態は、生体分解性微小構造のために、および/または薬物が接着剤を通して容易に通過しない場合、有用であり得る。穿孔または開口部は、薬物および/または微小構造ポリマーがそれを通して通過するために好適な任意のサイズまたは形状であってもよい。穿孔は、任意の好適な方法によって形成されてもよい。一実施形態では、穿孔は、機械的におよび/または化学的に形成される。一非限定的実施形態では、コーティングの一部は、穿孔を形成するように除去される。さらに別の実施形態では、穿孔は、微小構造をマスキングし、微小構造アレイをスプレーコーティングまたは浸漬コーティングし、マスキング薬剤を除去することによって形成される。コーティングが流延方法の一部として塗布される、さらなる実施形態では、微小構造成形型は、結果として生じるコーティングが、穿孔を含む、または別様に非連続性であるように、構成されてもよい。例えば、成形型は、コーティングが被覆しない、成形型内部に突出部または他の特徴を含んでもよい。結果として生じるコーティングは、非連続性となり、例えば、穿孔または開口部を含有するであろう。他の実施形態では、コーティングは、微小構造表面の少なくとも一部にわたって、別様に非連続性である。別の実施形態では、微小構造は、接着剤でスポットコーティングされる。
別の実施形態では、各微小構造(コーティングされた微小構造)の一部のみ、接着剤でコーティングされる。一実施形態では、微小構造の遠位端の少なくとも一部が、コーティングされる。別の実施形態では、近位端の少なくとも一部が、コーティングされる。コーティングは、限定ではないが、スプレーコーティング、浸漬コーティングを含む、任意の好適な手段によって選択的に塗布される、または微小構造の形成の間に塗布されてもよい。さらに、微小針を治療剤でコーティングするために使用される方法、例えば、米国特許第8,057,842号に説明されるものもまた、微小構造を接着剤でコーティングするために使用されてもよいことを理解するであろう。微小構造が、微小構造を成形型内に流延させることによって形成される場合、接着剤は、微小構造の所望の部分のみコーティングされるような点に添加されてもよい。例えば、遠位先端の一部のみ、コーティングされる場合、コーティングは、微小構造のポリマーマトリクスまたは複数のマトリクスへの添加に先立って、成形型に添加されてもよい。近位端の一部が、コーティングされる場合、コーティングは、遠位先端のためのポリマーマトリクスが添加された後、成形型に添加されてもよい。図15に示されるように、微小構造10は、微小構造の近位部分を被覆する、部分的接着剤コーティング12を含む。本実施形態では、微小構造は、生体分解性遠位先端16および非生体分解性近位部分18を含む。生体分解性ではない、近位部分のみ、接着剤コーティングによって被覆される。本実施形態では、多孔性接着剤を使用する、または生体分解性部分がコーティングされないため、コーティング内に穿孔を含む必要はない。部分的コーティングが、前述のように、多孔性である、および/または非連続性特徴を含んでもよいことを理解されるであろう。さらに、微小構造の外側部分または近位部分18の表面のみ、コーティング12を含んでもよいことを理解するであろう。
実施形態では、微小構造の少なくとも約10%−100%が、コーティングされる。他の実施形態では、微小構造の少なくとも約25%−30%、約25%−40%、約25%−50%、約25%−60%、約25%−70%、約25%−75%、約25%−80%、約25%−90%、約25%−95%、約30%−100%、約30%−40%、約30%−50%、約30%−60%、約30%−70%、約30%−75%、約30%−80%、約30%−90%、約30%−95%、約40%−100%、約40%−50%、約40%−60%、約40%−70%、約40%−75%、約40%−80%、約40%−90%、約40%−95%、約50%−100%、約50%−60%、約50%−70%、約50%−75%、約50%−80%、約50%−90%、約50%−95%、約60%−100%、約60%−70%、約60%−75%、約60%−80%、約60%−90%、約60%−95%、約70%−100%、約70%−75%、約70%−80%、約70%−90%、約70%−95%、約80%−100%、約80%−90%、約80%−95%、約90%−100%、約90%−95%、約90%−100%、または約95%−100%が、接着剤でコーティングされる(コーティングされた微小構造のうち)。これらの割合は、非連続性接着剤コーティングおよび/または部分的接着剤コーティングを使用する実施形態の両方に適用されることを理解されるであろう。
別の実施形態では、接着剤コーティングは、少なくとも部分的に、アレイ内の微小構造の少なくとも一部間に塗布される。一実施形態では、接着剤コーティングは、微小構造間の基板または裏材に塗布される。別の実施形態では、図16に示されるように、コーティングは、微小構造10間の基板または裏材20に塗布される。本実施形態では、コーティングはまた、少なくとも部分的に、微小構造21の近位部分に塗布されてもよい。本非限定的実施形態では、微小構造の近位部分18は、非生体分解性であって、少なくとも1つの薬剤を含む、遠位部分16は、生体分解性である。コーティングは、微小構造間の基板または裏材20のみに塗布されてもよいことを理解されるであろう。さらに、コーティングは、基板または裏材と、存在する場合、非生体分解性近位部分の全部とに塗布されてもよいことを理解するであろう。
別の実施形態では、微小構造アレイは、層状であって、アレイ内の1つの層として接着剤を含む。微小構造幾何学形状が接着剤を含む、例示的実施形態は、図17A−17Bに示される。本実施形態では、接着剤は、接着剤が対象の皮膚に接触することを可能にする、少なくとも1つの開口部または孔を含む、基板または裏材上に層として含まれる。開口部の数および場所は、所望の接着力を提供するように選択されてもよいことを理解されるであろう。開口部の場所は、微小構造アレイの所望の接着力を提供するためのパターンに従って選択されてもよい。開口部は、接着剤が皮膚に接触するための任意の十分な直径であってもよい。より大きい直径は、皮膚と接着剤との間により多くの接触をもたらす。当業者は、接着強度等の接着剤の少なくとも1つの接着剤特性に基づいて、必要接触、したがって、要求される開口部直径を計算することができる。
図17Aは、基板20上に位置付けられる微小構造アレイ22の2つの微小構造26を示す。基板は、微小構造間に位置付けられる孔または開口部24を含む。接着剤層28は、少なくとも部分的に、微小構造と反対の表面上の基板上に位置付けられる。接着剤は、開口部を通して進行し、対象の皮膚に接触することができる。一実施形態では、圧力または別の力が、接着剤層に塗布され、開口部を通して接着剤の少なくとも一部を移動させ、皮膚に接触させる。別の実施形態では、接着剤は、開口部を通して流動するために十分に流体である。他の実施形態では、接着剤は、例えば、接着剤を加熱することによって、開口部を通して流動するのに十分に流体となるように改変されてもよい。さらに別の実施形態では、接着剤が開口部を通して流動せずに皮膚に接触するように、基板層は、十分に薄く、および/または開口部は、十分に大きい。微小構造アレイはさらに、接着剤を覆い、かつそれを含有する、接着剤裏材層30を含んでもよい。他の実施形態では、接着剤は、接着剤テープあるいは両面接着剤コーティングされた不織布または多孔性フィルムである。
図17Bに示されるような別の実施形態では、接着剤28は、開口部24またはその近傍に離散部分として、微小構造26と反対の基板20表面上に塗布される。前述のように、本実施形態は、少なくとも接着剤貯留部にわたって位置付けられる、接着剤裏材30を含んでもよい。1つまたはそれを上回る接着剤が、基板に塗布されてもよい。貯留部に塗布される接着剤は、所望の効果を提供するように選択されてもよいことを理解されるであろう。例えば、例えば、より強力な接着剤が、より弱い接着剤と交互にされてもよい。代替として、吸収可能接着剤は、アレイが、より容易に除去されるが、除去されるまで、取り付けられたままであるように、吸収可能ではないものと交互されてもよい。
図18A−18Bは、開口部を伴わない(図18A)および複数の開口部24を伴う(図18B)、基板20を示す。
III. (微小構造アレイを作製する方法)
製造方法を詳細に説明する前に、本方法は、具体的溶媒、材料、またはデバイス構造が変動し得るため、それらに限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけのものであって、限定を意図するものではないことを理解されたい。
異なる構成を有する種々の微小構造アレイを形成する実施例が、実施例1および4に提供される。一例示的方法では、アレイは、(a)微小構造のネガ型に対応する空洞を伴う成形型を生体適合性ポリマー等の生体適合性材料および溶媒を含む流延溶液で充填するステップと、(b)溶媒を除去するステップと、(c)結果として生じるアレイを成形型から離型させるステップとによって調製される。溶媒は、限定ではないが、流延溶液で充填された成形型を炉内で乾燥させることを含む、任意の好適な手段によって除去されてもよい。流延溶液は、好ましくは、活性剤または成分を含有する。1つまたはそれを上回る実施形態では、微小構造自体が、金属等の異なる生体適合性材料から作製される微小構造または微小針上のコーティングとして存在する活性成分を有することとは対照的に、ポリマーマトリクス内に混合または分散される活性成分を備えている。典型的には、過剰調合物は、乾燥に先立って、成形型表面から取り除かれる、または拭き取られる。微小構造が、基板または裏材層と一体型でない場合、微小構造は、離型に先立って、接着剤を用いて基板または裏材層に貼り付けられる。微小構造アレイを調製するさらなる方法は、実施例6−9に説明される。
IV. (使用方法)
本明細書に説明される方法、キット、微小構造アレイ、および関連デバイスは、任意の症状を治療するために使用されてもよい。微小構造アレイは、米国特許公開第2011/0276027号に説明されるアプリケータならびに弁理士整理番号091500−0442および091500−0478(それぞれ、その全体として本明細書に組み込まれる)に説明されるものを含む、任意の適切なアプリケータと併用されてもよいことを理解されるであろう。
一側面では、長期間、本明細書に説明される微小アレイを適用するための方法が、提供される。実施形態では、長期装着微小アレイは、少なくとも約5分−24時間間、対象の皮膚に固着される。他の実施形態では、長期装着微小アレイは、少なくとも約10分−24時間、少なくとも約15分−24時間、少なくとも約30分−24時間、少なくとも約1−24時間、少なくとも約1−2時間、少なくとも約1−3時間、少なくとも約1−4時間、少なくとも約1−5時間、少なくとも約1−6時間、少なくとも約1−8時間、少なくとも約1−10時間、少なくとも約1−12時間、少なくとも約2−24時間、少なくとも約2−3時間、少なくとも約2−4時間、少なくとも約2−5時間、少なくとも約2−6時間、少なくとも約2−8時間、少なくとも約2−10時間、少なくとも約2−12時間、少なくとも約3−24時間、少なくとも約3−4時間、少なくとも約3−5時間、少なくとも約3−6時間、少なくとも約3−8時間、少なくとも約3−10時間、少なくとも約3−12時間、少なくとも約4−24時間、少なくとも約4−5時間、少なくとも約4−6時間、少なくとも約4−8時間、少なくとも約4−10時間、少なくとも約4−12時間、少なくとも約5−24時間、少なくとも約5−6時間、少なくとも約5−8時間、少なくとも約5−10時間、少なくとも約5−12時間、少なくとも約8−10時間、少なくとも約10−24時間、少なくとも約10−12時間、少なくとも約12−24時間、またはより長い間、対象の皮膚に固着される。具体的であるが、非限定的実施形態では、微小アレイは、少なくとも約5分、10分、15分、30分、45分、またはより長い間、対象の皮膚に固着される少なくとも。他の具体的であるが、非限定的実施形態では、微小アレイは、少なくとも約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、6時間、8時間、10時間、12時間、18時間、24時間、またはより長い間、対象の皮膚に固着される。他の実施形態では、長期装着微小アレイは、少なくとも約1−30日間、対象の皮膚に固着される。さらなる実施形態では、微小アレイは、少なくとも約1−2日、少なくとも約1−3日、少なくとも約1−4日、少なくとも約1−5日、少なくとも約1−7日、少なくとも約10日、少なくとも約1−14日、少なくとも約1−21日、またはより長い間、対象の皮膚に固着される。具体的であるが、非限定的実施形態では、微小アレイは、少なくとも約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、10日、14日、21日、30日、またはより長い間、対象の皮膚に固着される。
実施形態では、長期装着微小アレイは、総薬物または薬剤用量の所望の部分が送達されるまで、対象の皮膚に固着される。送達される総用量の部分は、限定ではないが、当技術分野において公知のようなデバイスの残留分析を含む、任意の好適な方法によって判定されてもよい。他の実施形態では、微小アレイは、アレイ内の薬物の総用量の少なくとも約10−100%が送達されるまで、対象の皮膚に固着される。さらなる実施形態では、微小アレイは、アレイ内の薬物の総用量の少なくとも約10−25%、約10−50%、約10−55%、約10−60%、約10−65%、約10−70%、約10−75%、約10−80%、約10−90%、約10−95%、または約10−99%が送達されるまで、対象の皮膚に固着される。なおもさらなる実施形態では、微小アレイは、アレイ内の薬物の総用量の少なくとも約25−50%、約25−55%、約25−60%、約25−65%、約25−70%、約25−75%、約25−80%、約25−90%、約25−95%、約25−99%、約50−55%、約50−60%、約50−65%、約50−70%、約50−75%、約50−80%、約50−90%、約50−95%、約50−99%、約70−75%、約70−80%、約70−90%、約70−95%、約70−99%、約75−80%、約75−90%、約75−95%、約75−99%、約80−90%、約80−95%、約80−99%、約90−95%、約90−99%、または約95−99%が送達されるまで、対象の皮膚に固着される。他の実施形態では、微小アレイは、総用量の少なくとも約25%、約30%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約90%、約95%、または約95%が対象に送達されるまで、対象の皮膚に固着される。
別の側面では、活性剤または治療剤を対象に投与するための方法が、提供される。好ましくは、活性または治療剤は、皮膚的、経皮的に、粘膜的、および/または経粘膜的に投与される。本方法は、少なくとも1つの活性剤を備えている、微小突起アレイまたは他の送達デバイスを提供するステップを含む。好ましくは、微小突起アレイまたは他の送達デバイスは、少なくとも1つの治療剤を送達するように構成される。薬剤は、微小突起の少なくとも一部上にコーティングされる、および/または微小構造の少なくとも一部内に含有されてもよい。薬剤は、皮膚、またはより一般的には、対象の膜または身体表面と接触するように、皮膚的、経皮的に、粘膜的、および/または経粘膜的に送達される。
一例示的動作では、アレイは、皮膚と接触して設置され、少なくとも部分的に、微小構造上に配置されるまたはアレイの一部として含まれる、接着剤を用いて、皮膚に接着される。
アレイは、当技術分野において公知のようなアプリケータを使用して適用されてもよい。例示的アプリケータ32が、図19に示される。アプリケータは、典型的には、微小構造アレイがプランジャの遠位端上に位置付けられる、プランジャまたはピストンを含む。アクチュエータまたは作動部材34は、プランジャを解放するように作動される。プランジャは、典型的には、解放されるまで、拘束または抑制位置に保持される。プランジャは、皮膚に衝打し、微小構造アレイは、皮膚表面を穿刺または断裂させる。微小構造アレイは、自動的に、または手動で、プランジャ遠位端から除去される。接着剤は、所望の時間周期の間、微小構造アレイを対象の皮膚に接着させる。
(実施例)
V. (実施例)
以下の実施例は、性質上、例証であって、いかようにも限定と意図されない。数字(例えば、量、温度等)に関して正確度を確実にするための努力がなされているが、ある程度の誤差および逸脱が、考慮されるべきである。別様に示されない限り、部は、重量部であって、温度は、℃であって、圧力は、大気圧またはその近傍である。
(実施例1)
(流延持続放出アレイ)
ポリ(D,L−乳酸−コ−グリコリド)(PLGA、L/G75/25)(Durect Corporationから利用可能(PNB6007−1P)が、アセトニトリル(ACN)またはジメチルスルホキシド(DMSO)中で10重量%または25重量%の濃度まで溶解され、ポリマー溶液を形成した。
塩酸クロニジンまたはタムスロシンが、PLGAポリマー溶液を伴う15mLポリプロピレン管内に設置された。薬物は、10−15分間、閉鎖管内の混合物を対流炉内で加温し、薬物が完全に溶解されるまでボルテックスすることによって、PLGAポリマー溶液中に溶解された。調合物が、表1に従って調製された。
Figure 0006700170
約75μLの液体薬物調合物は、シリコーン系成形型上に分注され、22mm×30mmガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、1分間、50psiで加圧された。
調合物は、拭き取られ、成形型は、1.5時間、70℃の対流炉内で乾燥された。
UV接着剤が、成形型内の薬物調合物上に分注され、5mmテレフタル酸ポリエチレン(PET)フィルムで被覆され、接着剤を拡散させ、UV融合システムを使用して硬化された。UV硬化用量は、1.6J/cmであった。硬化後、微小構造(先端内薬物遠位層およびPET上のUV接着剤近位層)が、11mm穿孔機を用いてダイカットされた。
結果として生じる微小構造は、顕微鏡下で検査された。クロニジン(PLGA DIT中35%薬物)を伴う無傷微小構造アレイの画像が、図1A−1Bに示される。
(実施例2)
(アレイの溶解)
実施例1に従って調製されたPLGA DIT中に35%クロニジンを含む、微小構造アレイ(MSA)が、PLGA DIT先端を抽出するためにアセトニトリルで処理され、次いで、顕微鏡下で検査され、UV接着剤層から成る残留物を観察し、微小構造の鋭的側から撮影された画像が、図2に示される。
(実施例3)
(微小構造アレイからの薬物放出)
クロニジンまたはタムスロシンを含む、微小構造アレイが、実施例1に従って調製された。微小構造アレイが、軽く振盪下、37℃の10mLリン酸緩衝液(pH=7.5、10mM)を含有する閉鎖20mLシンチレーションバイアル内に浸漬された。規定された時間点において、1mLの放出媒体が、HPLCによる薬物含有量分析のために除去された。サンプルは、1mLの新しい緩衝液と置換された。
放出実験後、サンプルは、顕微鏡下で観察された。PLGA DIT部分の膨張が、図3に示されるように、1週間、37℃のリン酸緩衝液への暴露後、観察された。37℃で1週間後のDITの膨張は、PLGAマトリクスからの薬物の放出から残された空隙と、ポリマーを親水性にするPLGAの部分的分解とに起因し得る。
累積薬物放出に及ぼすPLGA DIT内のクロニジン装填量の影響は、図4に示される。表1に示される調合物に関する、動態パラメータ、初期薬物放出率(Δ%分)、および放出曲線の初期傾きから計算された半分の薬物が放出される時間(t50%)が、表2に示される。クロニジン放出率は、PLGA調合物内のクロニジン装填量の低下に伴って、有意に低下した。
Figure 0006700170
PLGA DITを加工するために使用される溶媒のタイプは、薬物放出率に有意な影響を及ぼした。図5に示されるように、DMSO溶媒を使用して調製されたクロニジンが装填されたアレイは、ACNを使用して調製されたクロニジンが装填されたアレイと比較して、有意により低い薬物放出率を示した。DMSO溶媒を使用して調製されたタムスロシン装填されたアレイは、ほぼ即時、薬物放出し、これは、DMSO溶媒によるポリマーへの薬物の可塑化の向上に起因する可能性が高い。
(実施例4)
(PLGAフィルム内の薬物結晶化に及ぼす熱処理の影響)
35%クロニジンが装填されたPLGAフィルムが、ACN(液体流延溶液中のPLGA濃度は、25%であった)から流延させることによって、顕微鏡ガラス上に調製された。フィルムは、70℃(これは、クロニジンの溶融点を下回る)で乾燥された。流延および乾燥後のフィルムの画像は、図6Aに示され、フィルム内に形成されたクロニジン結晶を示す。
フィルム内のスポットは、フィルム内の変化をトレースするためにマークされた。フィルムは、1時間、110℃の対流炉内で熱処理され、次いで、10日間、乾燥キャビネット内で貯蔵された。図6Bは、クロニジン結晶化が熱処理および貯蔵後に観察されなかったことを示す。画像内に観察される小さな明るい粒子は、図6Cに示される顕微鏡ガラスの対照写真によって証明されるように、顕微鏡ガラス背景に対応する。
(実施例5)
(微小構造アレイ放出プロファイルの変調)
ポリ(DL乳酸−コ−グリコリド)(PLGA、L/G75/25)(Durect Corporationから利用可能(PNB6007−1P、IV0.55−0.75)が、高分子量ポリマー(HMWP)として使用され、PLGA(L/G75/25)(SurModics製(1A、IV0.1))が、低分子量ポリマー(LMWP)として使用された。
PLGAが、アセトニトリル(ACN)またはジメチルスルホキシド(DMSO)中で10重量%または25重量%の濃度まで溶解され、ポリマー溶液を形成した。
塩酸クロニジンまたはタムスロシンが、PLGAポリマー溶液を伴う15mLポリプロピレン管内に設置された。薬物は、10−15分間、閉鎖管内の混合物を対流炉内で加温し、薬物が完全に溶解されるまでボルテックスすることによって、PLGAポリマー溶液中に溶解された。
約75μLの液体薬物調合物は、シリコーン系成形型上に分注され、22mm×30mmガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、1分間、50psiで加圧された。
調合物は、拭き取られ、30分間、32℃の成形型炉内で乾燥され、次いで、一晩、50℃の真空下で乾燥された。
UV接着剤が、成形型内の薬物調合物上に分注され、5mLテレフタル酸ポリエチレン(PET)またはポリカーボネート(PC)フィルムで被覆され、接着剤を拡散させ、UV融合システムを使用して硬化された。UV硬化用量は、1.6J/cmであった。硬化後、微小構造(先端内薬物遠位層およびPET上のUV接着剤近位層)は、11または16mm穿孔機を用いてダイカットされた。結果として生じる微小構造は、顕微鏡下で検査され、さらに一晩、35℃で真空乾燥され、いかなる残留溶媒も除去した。
A.(インビトロ放出率)
インビトロ放出試験が、微小構造アレイを、時間=0で添加された、0.1%Polysorbate20を含有する、10mLPBS緩衝液(pH=7.4)を含有する、閉鎖20mLシンチレーションバイアル内に浸漬させることによって行われた。バイアルは、37℃のインキュベータ内のオービタル振盪プラットフォーム上で100rpmで振盪された。1mLの放出媒体が、所定の時間点において除去され、薬物放出を定量化した。新しい放出媒体が、放出媒体の体積を維持するために補充された。
B.(放出率に及ぼすLMWP/HMWP比率の影響)
微小構造アレイが、ポリマー溶液のための1:1LMWP/HMWPまたは4:1LMWP/HMWPを使用して調製された。前述のようなインビトロ放出試験が、行われ、結果は、図7に示される。
C.(放出率に及ぼす薬物対ポリマー比率の影響)
微小構造アレイが、高薬物/ポリマー比率または低薬物/ポリマー比率を用いて調製された。前述のようなインビトロ放出試験が、行われ、結果は、図8に示される。
D.(放出率に及ぼす親水性成分の影響)
微小構造アレイが、10%、20%、または40%の親水性PEG−PLGA成分の添加を伴って、前述の方法に従って調製された。前述のようなインビトロ放出試験が、行われ、結果は、図9に示される。
(実施例6)
(流延調合物)
液体流延調合物は、表3に示されるように、活性医薬成分(API)および賦形剤を水性緩衝液中に溶解させることによって調製される。
Figure 0006700170
異なるポリマー溶液が、微小構造アレイのための基材または裏材層を流延させるために使用されてもよい。裏材層のための液体調合物は、約10−40重量%のポリマー濃度を用いて、室温または約室温において、1つまたはそれを上回るポリマーを溶媒または溶媒混合物中に溶解させることによって調製される。裏材層を流延させるための液体調合物は、表4に従って調製される。
Figure 0006700170
(実施例7)
(穿通部分内に薬物を伴う微小構造アレイの流延)
約70μLの液体流延溶液調合物番号B1が、菱形形状空洞を有するシリコーン成形型(200μm長さ、基部幅70μm、および200μm針間間隔)上に分注され、22mm×30mmガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、1分間、50psiで加圧された。液体流延溶液調合物の充填された体積は、約1.5−2.0μl/cmであった。液体調合物の固形成分含有量は、20%(w/w)未満であった。
調合物は、拭き取られ、成形型は、1−30分間、室温で、85%RH等の高湿度を伴う制御された湿度チャンバ内で乾燥された。成形型は、次いで、約30分間、32℃のインキュベータ炉内に設置された。
裏材層調合物C6が、成形型上に流延され、空洞内の乾燥された流延調合物に接続した。成形型は、30分間、制御された気流を伴う圧縮された乾燥空気(CDA)ボックス内で、次いで、30−90分間、45℃の対流炉内で乾燥された。
裏材層調合物の第2の層が、成形型上に流延され、成形型が、加えて、30分間、制御された気流を伴う圧縮された乾燥空気(CDA)ボックス内で、次いで、30−90分間、45℃の対流炉内で乾燥されてもよい。
UV接着剤が、裏材層上に分注され、5mmポリカーボネート(PC)フィルムの小シートで被覆され、接着剤を拡散させ、UV融合システムを使用して硬化された。UV硬化用量は、1.6J/cmであった。硬化後、微小構造アレイ(先端内薬物遠位層/PLGA裏材層/PC裏材上のUV接着剤基板)は、成形型から除去され、1−2cmアレイにダイカットされた。
微小構造アレイは、乾燥され、薬物遠位層からの残留湿気と裏材層からの残留溶媒とを除去した。成形型は、一晩、35℃または室温の真空下(約0.55torr)で乾燥された。PTHのための薬物装填量は、32μg/cmであった。
(実施例8)
(薬物装填量増加を伴う微小構造アレイの流延)
約70μLの液体流延溶液調合物番号B3またはB4が、菱形形状空洞を有するシリコーン成形型(200μm長さ、基部幅70μm、および200μm針間間隔)上に分注され、22mm×30mmガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、1分間、50psiで加圧された。成形型内の液体流延溶液調合物の充填された体積は、約2.5−3.3μl/cmであった。これらの液体調合物の固形成分含有量は、20%(w/w)を上回り、したがって、固体は、遠位層が乾燥されると、皮膚を穿通するであろう結果として生じる微小構造の部分を越えて空洞を充填することができる。
調合物は、拭き取られ、成形型は、1−30分間、室温で、85%RH等の高湿度を伴う制御された湿度チャンバ内で乾燥された。成形型は、次いで、約30分間、32℃のインキュベータ炉内に設置された。
裏材層調合物C6が、成形型上に流延され、空洞内の乾燥された流延調合物に接続した。成形型は、30分間、制御された気流を伴うCDAボックス内で、次いで、30−90分間、45℃の対流炉内で乾燥された。
UV接着剤が、裏材層上に分注され、5mmポリカーボネート(PC)フィルムの小シートで被覆され、接着剤を拡散させ、UV融合システムを使用して硬化された。UV硬化用量は、1.6J/cmであった。硬化後、微小構造アレイ(先端内薬物遠位層/PLGA裏材層/PC裏材上のUV接着剤基板)は、成形型から除去され、1−2cmアレイにダイカットされた。
微小構造アレイは、乾燥され、薬物遠位層からの残留湿気と裏材層からの残留溶媒とを除去した。成形型は、一晩、35℃または室温の真空下(約0.55torr)で乾燥された。薬物遠位層のための例示的薬物装填量は、表5に列挙される。
Figure 0006700170
(実施例9)
穿通部分および裏材層内に薬物を伴う流延微小構造アレイ
円形開口部面積約2cmを伴うPETディスクが、菱形形状空洞を有する、シリコーン成形型(200μm長さ、基部幅70μm、および200μm針間間隔)上に設置される。本円形面積に対して、約50μLの液体流延溶液調合物が、シリコーン成形型上に分注され、22mm×30mmガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、1分間、50psiで加圧された。
成形型は、次いで、約30分間、32℃のインキュベータ炉内に設置される。
裏材層調合物が、成形型内の乾燥された薬物含有層の上部に流延される。成形型は、30分間、制御された気流を伴うCDAボックス内で、次いで、30−90分間、45℃の対流炉内で乾燥される。
UV接着剤が、裏材層上に分注され、5mmポリカーボネート(PC)フィルムの小シートで被覆され、接着剤を拡散させ、UV融合システムを使用して硬化された。UV硬化用量は、1.6J/cmであった。硬化後、微小構造アレイ(先端内薬物遠位層および部分的裏材層/PLGA裏材層/PC裏材上のUV接着剤基板)は、成形型から除去され、1−2cmアレイにダイカットされた。
微小構造アレイは、乾燥され、薬物層からの残留湿気と裏材層からの残留溶媒とを除去した。成形型は、一晩、35℃または室温の真空下(約0.55torr)で乾燥された。
(実施例10)
(インビボ皮膚穿通効率および見掛け用量送達効率)
PTHを含む、微小構造アレイ(MSA)が、実施例8に従って調製された。MSAは、カスタマイズされたアプリケータを使用して、ラットまたはブタの剃毛された皮膚部位に適用され、ある周期時間(例えば、1−5分)の間、原位置に保持された(手によって手動で、または皮膚接触接着剤を用いてのいずれかで)。アプリケータを除去後、MSAは、5分または2時間、動物上に保たれた。
MSA中に残っている残留薬物は、約30分間、使用されたMSAを水性抽出媒体中に浸漬することによって抽出され、適切な分析方法、例えば、SEC−HPLCを使用してアッセイされた。見掛け送達用量/単位および送達効率が、次いで、以下のように計算され、結果は、表6に示される。
見掛け送達用量=初期薬物装填−残留薬物
%薬物送達効率=100×見掛け送達用量/初期薬物装填
Figure 0006700170
微小針全体内に薬物が装填されたMSAの場合、送達される見掛け用量は、装着時間の増加に伴って増加し、その現象は、ラットおよびブタの両方で観察された。表6は、5分および2時間装着時間後のhPTH(1−34)MSAに対するインビボ送達される見掛け用量を示す。送達される見掛け用量は、ラットおよびブタにおけるPTHに対して、装着時間に伴って、33%増加した。
(実施例11)
(インビボ薬物動態)
タンパク質を含む、微小構造アレイ(MSA)が、実施例8に従って調製される。MSAは、カスタマイズされたアプリケータを使用して、ラットまたはブタの剃毛された皮膚部位に適用され、ある周期時間(例えば、1−5分)の間、原位置に保持された(手によって手動で、または皮膚接触接着剤を用いてのいずれかで)。アプリケータを除去後、MSAは、5分または2時間、動物上に保たれた。血清濃度PKプロファイルが、所定の時間(例えば、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10時間等)において、血液サンプルを採取し、APIの血清濃度を判定することによって、プロット化されてもよい。APIの血清濃度は、5分装着と比較して、2時間装着に対してより高くなるであろうと予期される。全体的全身性暴露は、装着時間別に達成される平均見掛け用量に対応するはずである。したがって、5分対2時間に対する装着時間が、平均見掛け用量の2倍をもたらす場合、例えば、曲線下面積(AUC)によって表される、全体的全身性暴露もまた、増加する、またはさらに2倍となるはずである。MSA装着時間の増加は、全体的全身性薬物送達を増加させることができる。
1. 微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、
基板の第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、(i)水不溶性生体分解性ポリマーと、(ii)少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと、
を備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される、装置。
2. 水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、実施形態1に記載の微小構造装置。
3. ポリマーマトリクスは、約1−50%治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−2に記載の微小構造装置。
4. ポリマーマトリクスは、約10−50%治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−3に記載の微小構造装置。
5. ポリマーマトリクスは、約20−50%治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−4に記載の微小構造装置。
6. ポリマーマトリクスは、約25−50%治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−5に記載の微小構造装置。
7. ポリマーマトリクスは、約30−50%治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−6に記載の微小構造装置。
8. ポリマーマトリクスは、約45−50%治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−7に記載の微小構造装置。
9. ポリマーマトリクスは、約50−99%の水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−8に記載の微小構造装置。
10. ポリマーマトリクスは、約50−90%の水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−9に記載の微小構造装置。
11. ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−10に記載の微小構造装置。
12. ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.5−10%/分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−11に記載の微小構造装置。
13. ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約1−10%/分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−12に記載の微小構造装置。
14. ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約2−10%/分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−13に記載の微小構造装置。
15. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−14に記載の装置。
16. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−15に記載の装置。
17. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−16に記載の装置。
18. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−17に記載の装置。
19. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−18に記載の装置。
20. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−19に記載の装置。
21. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−20に記載の装置。
22. 微小構造は、基板から切り離し可能である、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−21に記載の装置。
23. 治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態1−22に記載の装置。
24. 単独または本明細書の実施形態のいずれかと組み合わせた微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、
基板の第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、(i)少なくとも1つの低分子量ポリマーと、(ii)少なくとも1つの高分子量ポリマーと、(iii)少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと、
を備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分であり、
ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される、
装置。
25. ポリマーマトリクスは、少なくとも1つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、実施形態24に記載の装置。
26. 低分子量ポリマーまたは高分子量ポリマーのうちの少なくとも1つは、水不溶性生体分解性ポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−25に記載の装置。
27. 水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−26に記載の装置。
28.初期放出率は、約0.5−10%/分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−27に記載の装置。
29. 初期放出率は、約1−10%/分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−28に記載の装置。
30. ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約1−10%/分未満である、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−29に記載の装置。
31. 低分子量ポリマーは、約1−10KDaの分子量を有する、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−30に記載の装置。
32. 高分子量ポリマーは、約50−300KDaの分子量を有する、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−31に記載の装置。
33. 高分子量ポリマーは、約50−70KDaの分子量を有する、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−32に記載の装置。
34. 低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約1:1−1:10の比において存在する、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−33に記載の装置。
35. 低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約1:1の比において存在する、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−34に記載の装置。
36. 低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約1:4の比において存在する、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−35に記載の装置。
37. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−36に記載の装置。
38. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−37に記載の装置。
39. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−38に記載の装置。
40. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−39に記載の装置。
41. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−40に記載の装置。
42. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−41に記載の装置。
43. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−42に記載の装置。
44. 微小構造は、基板から切り離し可能である、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−43に記載の装置。
45. 治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態24−44に記載の装置。
46. 微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、
基板の第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、(i)少なくとも1つの生体分解性ポリマーと、(ii)親水性成分と、(iii)少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと、
を備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される、装置。
47. 生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、実施形態46に記載の装置。
48. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約4−24時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−47に記載の装置。
49. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約4−8時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−48に記載の装置。
50. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−49に記載の装置。
51. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−50に記載の装置。
52. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−51に記載の装置。
53. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−52に記載の装置。
54. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−53に記載の装置。
55. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−54に記載の装置。
56. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−55に記載の装置。
57. ポリマーマトリクスは、約5%−40%の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−56に記載の装置。
58. ポリマーマトリクスは、約5%−10%の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−57に記載の装置。
59. ポリマーマトリクスは、約5%−40%の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−58に記載の装置。
60. ポリマーマトリクスは、最大約40%の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−59のいずれかに記載の装置。
61. ポリマーマトリクスは、最大約20%の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−60に記載の装置。
62. ポリマーマトリクスは、最大約10%の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−61に記載の装置。
63. ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−62に記載の装置。
64. ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.5−10%/分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−63に記載の装置。
65. ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約1−10%/分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−64に記載の装置。
66. ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約2−10%/分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−65に記載の装置。
67. 親水性成分は、PEG−PLGAである、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−66に記載の装置。
68. 生体分解性ポリマーは、PLA、α−ヒドロキシ酸、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、およびそれらのコポリマーから選択される疎水性ポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−67に記載の装置。
69. α−ヒドロキシ酸は、PLGAである、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−68に記載の装置。
70. 微小構造は、基板から切り離し可能である、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−69に記載の装置。
71. 治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態46−70に記載の装置。
72. 微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、
基板の第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、少なくとも1つのポリマーと、少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと、
を備え、マトリクス中のポリマーに対する治療剤の比率は、低く、
ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約0.05−10%/分であり、
ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される、
装置。
73. 治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:25である、実施形態72に記載の装置。
74. 治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:20である、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−73に記載の装置。
75. 治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:15である、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−74に記載の装置。
76. 治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:10である、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−75に記載の装置。
77. 治療剤とポリマーの比は、約1:2−1:4である、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−76に記載の装置。
78. ポリマーマトリクスは、少なくとも1つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−77に記載の装置。
79. 水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−78のいずれかに記載の装置。
80. 初期放出率は、約0.5%/分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−79に記載の装置。
81. ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、10%/分未満である、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−80に記載の装置。
82.ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約144時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−81に記載の装置。
83. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約72時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−82に記載の装置。
84. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約24時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−83に記載の装置。
85. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約12時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−84に記載の装置。
86. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約6時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−85に記載の装置。
87. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約3時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−86に記載の装置。
88. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約1時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−87に記載の装置。
89. 治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−88に記載の装置。
90. 微小構造は、基板から切り離し可能である、組み合わせられたまたは別個の実施形態72−89に記載の装置。
91. 持続放出微小構造装置を作製する方法であって、
治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
少なくとも1つの水不溶性生体分解性ポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
治療剤溶液または懸濁液およびポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、
ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微小構造空洞のアレイを有する成形型上に分注するステップと、
成形型内の微小構造空洞を充填するステップと、
成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去し、マトリクスを乾燥させ、複数の微小構造を形成するステップと、
基材または裏材層を成形型表面上に分注するステップと、
基材または裏材層を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
92. 基材または裏材層を基板に貼り付けるステップをさらに含む、実施形態91に記載の方法。
93. 接着剤で両面コーティングされた不織布または多孔性フィルムを使用して、基材または裏材層を基板に貼り付けるステップをさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態91−92に記載の方法。
94. 溶媒のうちの少なくとも1つは、DMSOおよびアセトニトリルから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態91−93に記載の方法。
95. 微小構造空洞を充填するステップは、成形型を加圧するステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態91−94に記載の方法。
96. 治療剤は、結晶であり、
約1時間、複数の微小構造を約110℃で加熱するステップと、
約10日間、微小構造を乾燥キャビネット内に貯蔵するステップと、
をさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態91−95に記載の方法。
97. 加熱は、対流炉内で行われる、組み合わせられたまたは別個の実施形態91−96に記載の方法。
98. 少なくとも1つのポリマーと、少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成される複数の微小構造を備えている微小構造装置からの治療剤の初期放出率を変調させる方法であって、
(a) 少なくとも1つのポリマーは、少なくとも1つの高分子量ポリマーおよび少なくとも1つの低分子量ポリマーを備え、ポリマーマトリクス内の高分子量ポリマーと低分子量ポリマーの比率を調節し、ポリマーマトリクスからの治療剤の所望の初期放出率を達成するステップと、
(b)ポリマーマトリクス内の治療剤とポリマーの比率を調節するステップと、
(c) 少なくとも1つの親水性成分をポリマーマトリクスに添加するステップと、および/または
(d) 所望の初期放出率を提供するポリマーマトリクスを調製するための溶媒を選択するステップと、
を含む、方法。
99. (a)は、マトリクス内の高分子量ポリマーの比率を増加させ、初期放出率を増加させるステップを含む、実施形態98に記載の方法。
100. (a)は、マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を増加させ、初期放出率を低下させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態98−99に記載の方法。
101. (b)は、マトリクス内の治療剤の比率を増加させ、初期放出率を増加させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態98−100に記載の方法。
102. (b)は、マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を低下させ、初期放出率を低下させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態98−101に記載の方法。
103. (c)は、親水性成分をマトリクスの約10−40%として添加し、初期放出率を増加させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態98−102に記載の方法。
104. 親水性成分は、PEG−PLGAである、組み合わせられたまたは別個の実施形態98−103に記載の方法。
105.少なくとも1つのポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態98−104に記載の方法。
106. 水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態98−105に記載の方法。
107. (d)は、DMSOまたはアセトニトリルのうちの1つを溶媒として選定するステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態98−106に記載の方法。
108. (d)は、DMSOを溶媒として選定し、初期放出率を降下させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態98−107に記載の方法。
109. (d)は、アセトニトリルを溶媒として選定し、初期放出率を増加させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態98−108に記載の方法。
110. 微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、
基板の第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイと、
を備え、微小構造の少なくとも一部は、対象の皮膚の角質層を穿通するように寸法決定されている遠位部分と、皮膚を穿通しないように寸法決定されている近位部分とを有し、
遠位部分および近位部分の各々は、(i)生体分解性ポリマーと、(ii)少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、
装置。
111.近位部分と基板との間に位置付けられる、裏材層であって、(i)生体分解性ポリマーと、(ii)少なくとも1つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、裏材層をさらに備える、実施形態110に記載の微小構造装置。
112. 生体分解性ポリマーは、水溶性生体分解性ポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態110−111に記載の装置。
113. 生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態110−112に記載の装置。
114. 治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態110−113に記載の装置。
115. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約0.1−24時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態110−114に記載の装置。
116. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約0.5−10時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態110−115に記載の装置。
117. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約0.5−4時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態110−116のいずれかに記載の装置。
118. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約0.5−4時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態110−117に記載の装置。
119. ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約0.1−1時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態110−118に記載の装置。
120. 微小構造アレイは、少なくとも1−24時間、装着されるために好適である、組み合わせられたまたは別個の実施形態110−119に記載の装置。
121. 微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する基板と、
基板の第1の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、
少なくとも1つの治療剤を備えている、微小構造の少なくとも一部と、
a)複数の微小構造のうちの少なくともいくかの少なくとも一部、またはb)微小構造間の基板の第1の表面の少なくとも一部のうちの少なくとも1つに塗布される、接着剤コーティングと、
を備えている、装置。
122. 微小構造の少なくとも一部は、生体分解性遠位層と、遠位層と基板の第1の表面との間に位置付けられている少なくとも1つの非生体分解性近位層とを備えている、実施形態121に記載の微小構造装置。
123. 微小構造の少なくとも一部は、生体分解性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−122に記載の微小構造装置。
124.治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−123に記載の微小構造装置。
125. 接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−124に記載の微小構造装置。
126. 医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−125に記載の微小構造装置。
127. 組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−126に記載の微小構造装置。
128. シアノアクリレートポリマーは、n−ブチル−2−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−127に記載の微小構造装置。
129. 接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−128に記載の微小構造装置。
130. 接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−129に記載の微小構造装置。
131. 接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−130に記載の微小構造装置。
132. 感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−131に記載の微小構造装置。
133. 接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−132に記載の微小構造装置。
134. 接着剤コーティングは、生体分解性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−133に記載の微小構造装置。
135. 接着剤コーティングは、非連続性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−134に記載の微小構造装置。
136. 接着剤コーティングは、複数の孔を含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−135に記載の微小構造装置。
137. 接着剤コーティングは、多孔性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−136に記載の微小構造装置。
138. 接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−137に記載の微小構造装置。
139. 接着剤コーティングは、アレイ内の微小構造の少なくとも約10−100%に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−138に記載の微小構造装置。
140. 各コーティングされた微小構造の約10−95%が、接着剤コーティングを有する、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−139に記載の微小構造装置。
141. 接着剤コーティングは、微小構造の遠位部分に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−140に記載の微小構造装置。
142.接着剤コーティングは、微小構造の近位部分に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態121−141に記載の微小構造装置。
143. 微小構造装置であって、
第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する基板と、
基板の第1の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、
基板を通って延び、複数の微小構造のうちの少なくともいくつかの間に位置付けられている複数の開口部と、
皮膚上に設置されている場合、接着剤が開口部を通して対象の皮膚に接触可能であるように、基板の第2の表面の少なくとも一部に塗布されている、接着剤コーティングと、
を備えている、装置。
144. 接着剤コーティングは、基板の第2の表面の全部または実質的に全部に塗布される、実施形態143に記載の微小構造装置。
145. 接着剤コーティングは、開口部内の領域において、基板の第2の表面に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−144に記載の微小構造装置。
146. 接着剤コーティングを覆って位置付けられている裏材層をさらに備える、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−145に記載の微小構造装置。
147. 微小構造の少なくとも一部は、少なくとも部分的に生体分解性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−146に記載の微小構造装置。
148.治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−147に記載の微小構造装置。
149. 接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−148に記載の微小構造装置。
150. 医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−149に記載の微小構造装置。
151. 組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−150に記載の微小構造装置。
152. シアノアクリレートポリマーは、n−ブチル−2−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−151に記載の微小構造装置。
153. 接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−152に記載の微小構造装置。
154. 接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−153に記載の微小構造装置。
155. 接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−154に記載の微小構造装置。
156. 感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−155に記載の微小構造装置。
157. 接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−156に記載の微小構造装置。
158. 接着剤コーティングは、生体分解性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−157に記載の微小構造装置。
159. 接着剤コーティングは、非連続性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−158に記載の微小構造装置。
160. 接着剤コーティングは、複数の孔を含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−159に記載の微小構造装置。
161. 接着剤コーティングは、多孔性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−160に記載の微小構造装置。
162. 接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−161に記載の微小構造装置。
163. 接着剤コーティングは、アレイ内の微小構造の少なくとも約10−100%に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−162に記載の微小構造装置。
164.各コーティングされた微小構造の約10−95%が、接着剤コーティングを有する、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−163に記載の微小構造装置。
165. 接着剤コーティングは、微小構造の遠位部分に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−164に記載の微小構造装置。
166. 接着剤コーティングは、微小構造の近位部分に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態143−165に記載の微小構造装置。
167. システムであって、
組み合わせられたまたは別個の実施形態1−166に記載の微小構造装置と、
微小構造装置を患者の皮膚に適用するためのアプリケータと、
を備えている、システム。
168. 長時間、治療剤を対象に送達する方法であって、
任意の前述の請求項の微小構造装置を対象の皮膚部位に適用するステップと、
微小構造装置を皮膚に接着するステップと、
治療剤を微小構造アレイから対象に送達するステップと、
微小構造装置を少なくとも約10分後に除去するステップと、
を含む、方法。
169. 微小構造装置は、少なくとも約15分後に除去される、実施形態168に記載の方法。
170. 微小構造装置は、少なくとも約20分後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−169に記載の方法。
171. 微小構造装置は、少なくとも約30分後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−170に記載の方法。
172. 微小構造装置は、少なくとも約45分後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−171に記載の方法。
173. 微小構造装置は、少なくとも約1時間後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−172に記載の方法。
174. 微小構造装置は、少なくとも約1−24時間後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−173に記載の方法。
175. 微小構造装置は、少なくとも約1−5日後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−174に記載の方法。
176. 治療剤の総用量の少なくとも約10−100%は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−175に記載の方法。
177. 治療剤の総用量の少なくとも約50−100%は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−176に記載の方法。
178. 治療剤の総用量の少なくとも約60−100%は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−177に記載の方法。
179. 治療剤の総用量の少なくとも約70−100%は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−178に記載の方法。
180. 治療剤の総用量の少なくとも約75−100%は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−179に記載の方法。
181. 治療剤の総用量の少なくとも約80−100%は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−180に記載の方法。
182. 治療剤の総用量の少なくとも約90−100%は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−181に記載の方法。
183. 治療剤の総用量の少なくとも約95−100%は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−182に記載の方法。
184. 微小構造装置の適用に先立って、微小構造装置をアプリケータのプランジャ上に位置付けるステップと、
アプリケータを作動させ、プランジャを解放するステップと、
皮膚と微小構造装置を衝打させるステップと、
長時間、皮膚部位上に残る微小構造装置とともに、アプリケータを除去するステップと、
をさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−183に記載の方法。
185. 微小構造装置を皮膚部位に対して加圧し、接着剤を開口部を通して押し、皮膚部位と接触させるステップをさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態168−184に記載の方法。
いくつかの例示的側面および実施形態が、前述されたが、当業者は、ある修正、順列、追加、およびその部分的組み合わせを認識するであろう。したがって、以下の添付の請求項および以下に導入される請求項は、その真の精神および範囲内である、全てのそのような修正、順列、追加、および部分的組み合わせを含むものと解釈されることが意図される。
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。しかしながら、明示的定義を含有する特許、特許出願、または刊行物が、参照することによって組み込まれる場合、それらの明示的定義は、それらが見出される、組み込まれる特許、特許出願、または刊行物に適用されものであって、必ずしも、本願、特に、本願の請求項の文章に適用されるものではなく、その場合、本明細書に提供される定義は、優先することが意味されることを理解されたい。

Claims (13)

  1. 少なくとも1つの治療剤の経皮的投与のための微小構造装置であって、
    第1の表面と、それに対向する第2の表面とを有する略平面基板と、
    前記基板の前記第1の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、前記複数の微小構造は、
    (i)水不溶性生体分解性ポリマーと、
    (ii)親水性ポリマーと、
    (iii)少なくとも1つの治療剤と
    を備えているポリマーマトリクスから形成されており、前記親水性ポリマーは、前記ポリマーマトリクスの約5〜10%の濃度である、微小構造アレイと
    を備え、前記治療剤は、前記ポリマーマトリクス内に分散しており、前記水不溶性生体分解性ポリマーは、PLGAであり、前記親水性ポリマーは、PEG−PLGAであり、前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約1−144時間、持続される、微小構造装置。
  2. 前記治療剤は、前記ポリマーマトリクス内に均質に分散している、請求項1に記載の微小構造装置。
  3. 前記ポリマーマトリクスは、約1〜50%治療剤、または約10〜50%治療剤、または約20〜50%治療剤、または約25〜50%治療剤、または約30〜50%治療剤、または約45〜50%治療剤を備えている、請求項1または2に記載の微小構造装置。
  4. 前記ポリマーマトリクスは、約50〜90%の前記水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、請求項1から3のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  5. 前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約0.05〜10%/分、約0.5〜10%/分、約1〜10%/分、および約2〜10%/分から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  6. 前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約144時間、少なくとも約72時間、少なくとも約24時間、少なくとも約12時間、少なくとも約6時間、少なくとも約3時間、および少なくとも約1時間から選択される時間にわたって持続される、請求項1から5のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  7. 前記微小構造の少なくとも一部は、前記基板から切り離し可能である、請求項1から6のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  8. 前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  9. a)前記複数の微小構造のうちの少なくともいくつかの少なくとも一部、または、b)前記微小構造間の前記基板の第1の表面の少なくとも一部のうちの少なくとも1つに塗布される、接着コーティングをさらに備える、請求項1から8のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  10. 前記基板を通って延び、前記複数の微小構造のうちの少なくともいくつかの間に位置付けられている複数の開口部と、
    接着剤コーティングと
    をさらに備え、
    前記接着剤コーティングは、接着剤が前記開口部を通して対象の皮膚に接触可能であるように、前記基板の第2の表面の少なくとも一部に塗布されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  11. 前記微小構造の少なくとも一部は、対象の皮膚の角質層を穿通するように寸法決定されているポリマーマトリクスから形成されている遠位部分と、前記対象の皮膚を穿通しないように寸法決定されている近位部分とを有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  12. 前記水不溶性生体分解性ポリマーは、
    (i)約1〜10KDaの分子量を有する少なくとも1つの低分子量ポリマーと、
    (ii)約50〜300KDaの分子量を有する少なくとも1つの高分子量ポリマーと
    の混合物である、請求項1から11のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  13. 前記マトリクス中のポリマーに対する治療剤の比率は、1:2〜1:25である、請求項1から12のいずれか一項に記載の微小構造装置。
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