JP6700170B2 - 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法 - Google Patents

治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法 Download PDF

Info

Publication number
JP6700170B2
JP6700170B2 JP2016502072A JP2016502072A JP6700170B2 JP 6700170 B2 JP6700170 B2 JP 6700170B2 JP 2016502072 A JP2016502072 A JP 2016502072A JP 2016502072 A JP2016502072 A JP 2016502072A JP 6700170 B2 JP6700170 B2 JP 6700170B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
therapeutic agent
polymer
hours
microstructure
polymer matrix
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016502072A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016513649A (ja
JP2016513649A5 (ja
Inventor
ダニール ベイラモフ，
ダニール ベイラモフ，
グオファ チェン，
グオファ チェン，
ゾングリ ディン，
ゾングリ ディン，
エサイ ガーティー−タゴエ，
エサイ ガーティー−タゴエ，
パーミンダー シン，
パーミンダー シン，
ドッグ ボーン，
ドッグ ボーン，
Original Assignee
コリウム， インコーポレイテッド
コリウム， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by コリウム， インコーポレイテッド, コリウム， インコーポレイテッド filed Critical コリウム， インコーポレイテッド
Publication of JP2016513649A publication Critical patent/JP2016513649A/ja
Publication of JP2016513649A5 publication Critical patent/JP2016513649A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6700170B2 publication Critical patent/JP6700170B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/20—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for vaccinating or cleaning the skin previous to the vaccination
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Description

（関連出願の引用）
本願は、米国仮出願第６１／７９９，３０４号（２０１３年３月１５日出願）の利益を主張し、上記出願は、その全体が参照により本明細書に引用される。
本開示は、概して、微小構造のアレイを使用した治療剤または薬物あるいはワクチンの持続および／または制御経皮的投与のための方法および送達システムならびにその関連特徴に関する。
微小針のアレイが、例えば、期限切れの米国特許第３，９６４，４８２号（特許文献１）において、１９７０年代、皮膚を通して薬物を送達する方法として提案された。微小針または微小構造アレイは、通常の経真皮的投与が不適正である状況において、ヒト皮膚および他の生物学的膜を通して、またはその中に、薬物の通過を促進することができる。微小構造アレイはまた、間質液等の生物学的膜の近傍に見出される流体をサンプリングし、次いで、バイオマーカーの存在に関して試験されるためにも使用されることができる。
近年、その普及を財政的に実行可能にする方法で微小構造アレイを製造することがより実行可能となりつつある。米国特許第６，４５１，２４０号（特許文献２）は、微小針アレイを製造するいくつかの方法を開示している。アレイが、十分に安価である場合、例えば、使い捨てデバイスとして市販されてもよい。使い捨てデバイスは、デバイスの完全性が前の使用によって損なわれている可能性を回避し、各使用後、デバイスを再滅菌し、それを制御された保管状態に維持する潜在性必要性を回避するために、再使用可能なものより好ましくあり得る。
シリコーンまたは金属内に微小針アレイを加工する多くの初期研究にもかかわらず、ポリマーアレイに有意な利点がある。米国特許第６，４５１，２４０号は、ポリマー微小針アレイを製造するいくつかの方法を開示している。主に、生体分解性ポリマーから作製されるアレイもまた、いくつかの利点を有する。米国特許第６，９４５，９５２号（特許文献３）ならびに米国公開特許出願第２００２／００８２５４３号（特許文献４）および第２００５／０１９７３０８号（特許文献５）は、生体分解性ポリマーから作製される微小針アレイのいくつかの議論を有する。ポリグリコール酸から作製される微小針アレイの加工のさらなる説明は、Ｊｕｎｇ−Ｈｗａｎ Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．， 「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ： Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ， ｍｅｃｈａｎｉｃｓ， ａｎｄ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｊ．ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， １０４：５１−６６（２００５）に見出される。これらの生体分解性微小構造アレイ（ＭＳＡ）は、乾燥された活性医薬成分（ＡＰＩ）および賦形剤を生体適合性かつ水溶性ポリマーマトリクス中に含有する生体分解性先端部分から成る。先端に接続し、それを支持する、裏材部分は、生体適合性非水溶性ポリマーマトリクスから成ってもよい。いったんＭＳＡが対象の皮膚の中に穿通すると、先端部分は、高速に溶解し、ＡＰＩを非常に迅速に放出し、高速Ｔｍａｘをもたらす。
高速溶解性先端内薬物遠位層と、不溶性生体分解性ポリマーから形成される裏材層とを備えている、ｈＰＴＨ送達のための層状微小構造アレイが、説明されている（米国特許第２０１１／０２７６０２８号）。これらの微小構造アレイの投与は、典型的には、遠位層の高速溶解と対応する薬物の高速全身性吸収につながる。
多くの薬物は、数時間、数日、数週間等を含む、長期間の間、持続送達を要求する。持続送達のためのアプローチの１つは、米国特許第８，３６６，６７７号（特許文献６）および米国特許出願第（２０１２年１２月２１日出願の弁理士整理番号０９１５００−０４３９）（参照することによって本明細書に組み込まれる）等における、切り離し可能微小突起を伴う微小突起アレイを使用する。
したがって、治療剤の持続または長期送達を提供する、微小構造アレイの必要性がある。さらに、治療剤のための治療要件を満たすために、微小構造アレイからの薬物放出プロファイルを変調または修正させる必要性がある。
微小構造アレイは、好ましくは、治療剤の好適なまたは所望の送達のために、ある時間周期の間、投与部位上またはそこに保定される。アレイを送達部位に維持するためのアプローチの１つは、皮膚に適用され、微小針アレイを囲繞する感圧式接着剤を使用して接着される、微小針デバイスを使用する（例えば、米国特許第８，２６７，８８９号（特許文献７））。本アプローチは、接着剤が皮膚およびアレイの縁に接触するアレイの周縁以外、微小針を皮膚に近接して保持しない。米国特許第７，１８４，８２６号（特許文献８）は、皮膚を穿刺し、送達を向上させるための微小ブレードの使用を説明している。微小ブレードを係留するために、それらは、微小ブレードから延びる突起物または返しを含む、あるいは部分的接着剤コーティングを含んでもよい。治療剤コーティングを備えているコーティングを含む、微小針アレイもまた、例えば、米国特許第８，０５７，８４２号（特許文献９）に説明されている。
したがって、また、当技術分野において、微小突起アレイのより優れた接着および／または微小突起および／またはアレイのより優れた接触を提供する、長期装着のために好適な微小突起アレイの必要性がある。
関連技術およびそれと関連する制限の前述の実施例は、例証であって、排他的であることを意図するものではない。関連技術の他の制限は、明細書の熟読および図面の検討に応じて、当業者に見掛けとなるであろう。
米国特許第３，９６４，４８２号明細書 米国特許第６，４５１，２４０号明細書 米国特許第６，９４５，９５２号明細書 米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号明細書 米国特許出願公第２００５／０１９７３０８号明細書 米国特許第８，３６６，６７７号明細書 米国特許第８，２６７，８８９号明細書 米国特許第７，１８４，８２６号明細書 米国特許第８，０５７，８４２号明細書
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、
前記基板の前記第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、前記微小構造は、
（ｉ）水不溶性生体分解性ポリマーと、
（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤と
を備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと
を備え、前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される、装置。
（項目２）
前記水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、項目１に記載の微小構造装置。
（項目３）
前記ポリマーマトリクスは、約１−５０％治療剤を備えている、項目１から２のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目４）
前記ポリマーマトリクスは、約１０−５０％治療剤を備えている、項目１から３のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目５）
前記ポリマーマトリクスは、約２０−５０％治療剤を備えている、項目１から４のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目６）
前記ポリマーマトリクスは、約２５−５０％治療剤を備えている、項目１から５のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目７）
前記ポリマーマトリクスは、約３０−５０％治療剤を備えている、項目１から６のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目８）
前記ポリマーマトリクスは、約４５−５０％治療剤を備えている、項目１から７のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目９）
前記ポリマーマトリクスは、約５０−９９％の前記水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、項目１から８のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１０）
前記ポリマーマトリクスは、約５０−９０％の前記水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、項目１から９のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１１）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分である、項目１から１０のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１２）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約０．５−１０％／分である、項目１から１１のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１３）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約１−１０％／分である、項目１から１２のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１４）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約２−１０％／分である、項目１から１３のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１５）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される、項目１から１４のいずれか一項に記載の装置。
（項目１６）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される、項目１から１５のいずれか一項に記載の装置。
（項目１７）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される、項目１から１６のいずれか一項に記載の装置。
（項目１８）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される、項目１から１７のいずれか一項に記載の装置。
（項目１９）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される、項目１から１８のいずれか一項に記載の装置。
（項目２０）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される、項目１から１９のいずれか一項に記載の装置。
（項目２１）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される、項目１から２０のいずれか一項に記載の装置。
（項目２２）
前記微小構造の少なくとも一部は、前記基板から切り離し可能である、項目１から２１のいずれか一項に記載の装置。
（項目２３）
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、項目１から２２のいずれか一項に記載の装置。
（項目２４）
微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、
前記基板の前記第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、前記微小構造は、
（ｉ）少なくとも１つの低分子量ポリマーと、
（ｉｉ）少なくとも１つの高分子量ポリマーと、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療剤と
を備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと
を備え、
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分であり、
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される、
装置。
（項目２５）
前記ポリマーマトリクスは、少なくとも１つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、項目２４に記載の装置。
（項目２６）
前記低分子量ポリマーまたは前記高分子量ポリマーのうちの少なくとも１つは、前記水不溶性生体分解性ポリマーである、項目２５に記載の装置。
（項目２７）
前記水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、項目２４から２６のいずれか一項に記載の装置。
（項目２８）
前記初期放出率は、約０．５−１０％／分である、項目２４から２７のいずれか一項に記載の装置。
（項目２９）
前記初期放出率は、約１−１０％／分である、項目２４から２８のいずれか一項に記載の装置。
（項目３０）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約１−１０％／分未満である、項目２４から２９のいずれか一項に記載の装置。
（項目３１）
低分子量ポリマーは、約１−１０ＫＤａの分子量を有する、項目２４から３０のいずれか一項に記載の装置。
（項目３２）
前記高分子量ポリマーは、約５０−３００ＫＤａの分子量を有する、項目２４から３１のいずれか一項に記載の装置。
（項目３３）
前記高分子量ポリマーは、約５０−７０ＫＤａの分子量を有する、項目２４から３２のいずれか一項に記載の装置。
（項目３４）
前記低分子量ポリマーと前記高分子量ポリマーとは、約１：１−１：１０の比において存在する、項目２４から３３のいずれか一項に記載の装置。
（項目３５）
前記低分子量ポリマーと前記高分子量ポリマーとは、約１：１の比において存在する、項目２４から３４のいずれか一項に記載の装置。
（項目３６）
前記低分子量ポリマーと前記高分子量ポリマーとは、約１：４の比において存在する、項目２４から３５のいずれか一項に記載の装置。
（項目３７）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される、項目２４から３６のいずれか一項に記載の装置。
（項目３８）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される、項目２４から３７のいずれか一項に記載の装置。
（項目３９）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される、項目２４から３８のいずれか一項に記載の装置。
（項目４０）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される、項目２４から３９のいずれか一項に記載の装置。
（項目４１）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される、項目２４から４０のいずれか一項に記載の装置。
（項目４２）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される、項目２４から４１のいずれか一項に記載の装置。
（項目４３）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される、項目２４から４２のいずれか一項に記載の装置。
（項目４４）
前記微小構造の少なくとも一部は、前記基板から切り離し可能である、項目２４から４３のいずれか一項に記載の装置。
（項目４５）
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、項目２４から４４のいずれか一項に記載の装置。
（項目４６）
微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、
前記基板の前記第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、前記微小構造は、
（ｉ）少なくとも１つの生体分解性ポリマーと、
（ｉｉ）親水性成分と、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療剤と
を備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと
を備え、
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される、装置。
（項目４７）
前記生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、項目４６に記載の装置。
（項目４８）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約４−２４時間、持続される、項目４６から４７のいずれか一項に記載の装置。
（項目４９）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約４−８時間、持続される、項目４６から４８のいずれか一項に記載の装置。
（項目５０）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される、項目４６から４９のいずれか一項に記載の装置。
（項目５１）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される、項目４６から５０のいずれか一項に記載の装置。
（項目５２）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される、項目４６から５１のいずれか一項に記載の装置。
（項目５３）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される、項目４６から５２のいずれか一項に記載の装置。
（項目５４）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される、項目４６から５３のいずれか一項に記載の装置。
（項目５５）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される、項目４６から５４のいずれか一項に記載の装置。
（項目５６）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される、項目４６から５５のいずれか一項に記載の装置。
（項目５７）
前記ポリマーマトリクスは、約５％−４０％の前記親水性成分を備えている、項目４６から５６のいずれか一項に記載の装置。
（項目５８）
前記ポリマーマトリクスは、約５％−１０％の前記親水性成分を備えている、項目４６から５７のいずれか一項に記載の装置。
（項目５９）
前記ポリマーマトリクスは、約５％−４０％の前記親水性成分を備えている、項目４６から５８のいずれか一項に記載の装置。
（項目６０）
前記ポリマーマトリクスは、最大約４０％の前記親水性成分を備えている、項目４６から５９のいずれか一項に記載の装置。
（項目６１）
前記ポリマーマトリクスは、最大約２０％の前記親水性成分を備えている、項目４６から６０のいずれか一項に記載の装置。
（項目６２）
前記ポリマーマトリクスは、最大約１０％の前記親水性成分を備えている、項目４６から６１のいずれか一項に記載の装置。
（項目６３）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分である、項目４６から６２のいずれか一項に記載の装置。
（項目６４）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約０．５−１０％／分である、項目４６から６３のいずれか一項に記載の装置。
（項目６５）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約１−１０％／分である、項目４６から６４のいずれか一項に記載の装置。
（項目６６）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約２−１０％／分である、項目４６から６５のいずれか一項に記載の装置。
（項目６７）
前記親水性成分は、ＰＥＧ−ＰＬＧＡである、項目４６から６６のいずれか一項に記載の装置。
（項目６８）
前記生体分解性ポリマーは、ＰＬＡ、α−ヒドロキシ酸、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、およびそれらのコポリマーから選択される疎水性ポリマーである、項目４６から６７のいずれか一項に記載の装置。
（項目６９）
前記α−ヒドロキシ酸は、ＰＬＧＡである、項目６８に記載の装置。
（項目７０）
前記微小構造の少なくとも一部は、前記基板から切り離し可能である、項目４６から６９のいずれか一項に記載の装置。
（項目７１）
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、項目４６から７０のいずれか一項に記載の装置。
（項目７２）
微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、
前記基板の前記第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、前記微小構造は、少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと
を備え、
前記マトリクス中のポリマーに対する治療剤の比率は、低く、
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分であり、
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される、装置。
（項目７３）
前記治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：２５である、項目７２に記載の装置。
（項目７４）
前記治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：２０である、項目７２から７３のいずれか一項に記載の装置。
（項目７５）
前記治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：１５である、項目７２から７４のいずれか一項に記載の装置。
（項目７６）
前記治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：１０である、項目７２から７４のいずれか一項に記載の装置。
（項目７７）
前記治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：４である、項目７２から７６のいずれか一項に記載の装置。
（項目７８）
前記ポリマーマトリクスは、少なくとも１つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、項目７２から７７のいずれか一項に記載の装置。
（項目７９）
前記水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、項目７２から７８のいずれか一項に記載の装置。
（項目８０）
前記初期放出率は、約０．５％／分である、項目７２から７９のいずれか一項に記載の装置。
（項目８１）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、１０％／分未満である、項目７２から８０のいずれか一項に記載の装置。
（項目８２）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される、項目７２から８１のいずれか一項に記載の装置。
（項目８３）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される、項目７２から８２のいずれか一項に記載の装置。
（項目８４）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される、項目７２から８３のいずれか一項に記載の装置。
（項目８５）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される、項目７２から８４のいずれか一項に記載の装置。
（項目８６）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される、項目７２から８５のいずれか一項に記載の装置。
（項目８７）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される、項目７２から８６のいずれか一項に記載の装置。
（項目８８）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される、項目７２から８７のいずれか一項に記載の装置。
（項目８９）
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、項目７２から８８のいずれか一項に記載の装置。
（項目９０）
前記微小構造の少なくとも一部は、前記基板から切り離し可能である、項目７２から８９のいずれか一項に記載の装置。
（項目９１）
持続放出微小構造装置を作製する方法であって、
治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成することと、
少なくとも１つの水不溶性生体分解性ポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成することと、
前記治療剤溶液または懸濁液と、前記ポリマー溶液または懸濁液とを混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成することと、
前記ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微小構造空洞のアレイを有する成形型上に分注することと、
前記成形型内の前記微小構造空洞を充填することと、
前記成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去し、前記マトリクスを乾燥させ、複数の微小構造を形成することと、
基材または裏材層を前記成形型表面上に分注することと、
前記基材または裏材層を乾燥させることと
を含む、方法。
（項目９２）
前記基材または裏材層を基板に貼り付けることをさらに含む、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
接着剤で両面コーティングされた不織布または多孔性フィルムを使用して、前記基材または裏材層を基板に貼り付けることをさらに含む、項目９１から９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記溶媒のうちの少なくとも１つは、ＤＭＳＯおよびアセトニトリルから選択される、項目９１から９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記微小構造空洞を充填することは、前記成形型を加圧することを含む、項目９１から９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記治療剤は、結晶であり、前記方法は、
約１時間、前記複数の微小構造を約１１０℃で加熱することと、
約１０日間、前記微小構造を乾燥キャビネット内に貯蔵することと
をさらに含む、項目９１から９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記加熱は、対流炉内で行われる、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成される複数の微小構造を備えている微小構造装置からの治療剤の初期放出率を変調させる方法であって、前記方法は、
（ａ）前記少なくとも１つのポリマーは、少なくとも１つの高分子量ポリマーおよび少なくとも１つの低分子量ポリマーを備え、前記ポリマーマトリクス内の前記高分子量ポリマーと低分子量ポリマーの比率を調節し、前記ポリマーマトリクスからの治療剤の所望の初期放出率を達成することと、
（ｂ）前記ポリマーマトリクス内の治療剤とポリマーの比率を調節することと、
（ｃ）少なくとも１つの親水性成分を前記ポリマーマトリクスに添加することと、および／または、
（ｄ）所望の初期放出率を提供する前記ポリマーマトリクスを調製するための溶媒を選択することと
を含む、方法。
（項目９９）
（ａ）は、前記マトリクス内の高分子量ポリマーの比率を増加させ、前記初期放出率を増加させることを含む、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
（ａ）は、前記マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を増加させ、前記初期放出率を低下させることを含む、項目９８から９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
（ｂ）は、前記マトリクス内の治療剤の比率を増加させ、前記初期放出率を増加させることを含む、項目９８から１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
（ｂ）は、前記マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を低下させ、前記初期放出率を低下させることを含む、項目９８から１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
（ｃ）は、前記親水性成分を前記マトリクスの約１０−４０％として添加し、前記初期放出率を増加させることを含む、項目９８から１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記親水性成分は、ＰＥＧ−ＰＬＧＡである、項目９８から１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記少なくとも１つのポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、項目９８から１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
前記水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、項目９８から１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
（ｄ）は、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルのうちの１つを前記溶媒として選定することを含む、項目９８から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
（ｄ）は、ＤＭＳＯを前記溶媒として選定し、前記初期放出率を降下させることを含む、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
（ｄ）は、アセトニトリルを前記溶媒として選定し、前記初期放出率を増加させることを含む、項目１０７に記載の方法。
（項目１１０）
微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、
前記基板の前記第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイと
を備え、
前記微小構造の少なくとも一部は、対象の皮膚の角質層を穿通するように寸法決定されている遠位部分と、前記皮膚を穿通しないように寸法決定されている近位部分とを有し、
前記遠位部分および近位部分の各々は、
（ｉ）生体分解性ポリマーと、
（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤と
を備えているポリマーマトリクスから形成されている、
装置。
（項目１１１）
前記近位部分と前記基板との間に位置付けられている裏材層をさらに備え、前記裏材層は、（ｉ）生体分解性ポリマーと、（ｉｉ）前記少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、項目１１０に記載の微小構造装置。
（項目１１２）
前記生体分解性ポリマーは、水溶性生体分解性ポリマーである、項目１１０から１１１のいずれか一項に記載の装置。
（項目１１３）
前記生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、項目１１０から１１２のいずれか一項に記載の装置。
（項目１１４）
前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、項目１１０から１１３のいずれか一項に記載の装置。
（項目１１５）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約０．１−２４時間、持続される、項目１１０から１１４のいずれか一項に記載の装置。
（項目１１６）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約０．５−１０時間、持続される、項目１１０から１１４のいずれか一項に記載の装置。
（項目１１７）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約０．５−４時間、持続される、項目１１０から１１４のいずれか一項に記載の装置。
（項目１１８）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約０．５−４時間、持続される、項目１１０から１１４のいずれか一項に記載の装置。
（項目１１９）
前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約０．１−１時間、持続される、項目１１０から１１４のいずれか一項に記載の装置。
（項目１２０）
前記微小構造アレイは、少なくとも１−２４時間、装着されるために好適である、項目１１０から１１９のいずれか一項に記載の装置。
（項目１２１）
微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する基板と、
前記基板の第１の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、
少なくとも１つの治療剤を備えている前記微小構造の少なくとも一部造と、
接着剤コーティングと
を備え、
前記接着コーティングは、ａ）前記複数の微小構造のうちの少なくともいくかの少なくとも一部、または、ｂ）前記微小構造間の前記基板の第１の表面の少なくとも一部のうちの少なくとも１つに塗布される、装置。
（項目１２２）
前記微小構造の少なくとも一部は、生体分解性遠位層と、前記遠位層と前記基板の第１の表面との間に位置付けられている少なくとも１つの非生体分解性近位層とを備えている、項目１２１に記載の微小構造装置。
（項目１２３）
前記微小構造の少なくとも一部は、生体分解性である、項目１２１に記載の微小構造装置。
（項目１２４）
前記治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである、項目１２１から１２３のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１２５）
前記接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている、項目１２１から１２４のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１２６）
前記医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される、項目１２５に記載の微小構造装置。
（項目１２７）
前記組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである、項目１２５に記載の微小構造装置。
（項目１２８）
前記シアノアクリレートポリマーは、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される、項目１２７に記載の微小構造装置。
（項目１２９）
前記接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている、項目１２１から１２３のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１３０）
前記接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている、項目１２１から１２３のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１３１）
前記接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている、項目１２１から１２３のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１３２）
前記感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である、項目１３１に記載の微小構造装置。
（項目１３３）
前記接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている、項目１２１から１２３のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１３４）
前記接着剤コーティングは、生体分解性である、項目１２１から１３３のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１３５）
前記接着剤コーティングは、非連続性である、項目１２１から１３４のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１３６）
前記接着剤コーティングは、複数の孔を含む、項目１２１から１３５のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１３７）
前記接着剤コーティングは、多孔性である、項目１２１から１３４のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１３８）
前記接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する、項目１２１から１３７のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１３９）
前記接着剤コーティングは、前記アレイ内の微小構造の少なくとも約１０−１００％に塗布されている、項目１２１から１３８のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１４０）
各コーティングされた微小構造の約１０−９５％が、接着剤コーティングを有する、項目１２１から１３９のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１４１）
前記接着剤コーティングは、前記微小構造の遠位部分に塗布されている、項目１２１から１４０のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１４２）
前記接着剤コーティングは、前記微小構造の近位部分に塗布されている、項目１２１から１４０のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１４３）
微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する基板と、
前記基板の第１の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、
前記基板を通って延び、前記複数の微小構造のうちの少なくともいくつかの間に位置付けられている複数の開口部と、
接着剤コーティングと
を備え、
前記接着剤コーティングは、前記皮膚上に設置されている場合、接着剤が前記開口部を通して対象の皮膚に接触可能であるように、前記基板の第２の表面の少なくとも一部に塗布されている、装置。
（項目１４４）
前記接着剤コーティングは、前記基板の第２の表面の全部または実質的に全部に塗布されている、項目１４３に記載の微小構造装置。
（項目１４５）
前記接着剤コーティングは、前記開口部内の領域において、前記基板の第２の表面に塗布されている、項目１４３に記載の微小構造装置。
（項目１４６）
前記接着剤コーティングを覆って位置付けられている裏材層をさらに備える、項目１４３から１４５のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１４７）
前記微小構造の少なくとも一部は、少なくとも部分的に生体分解性である、項目１４３から１４６のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１４８）
前記治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである、項目１４３から１４７のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１４９）
前記接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている、項目１４３から１４８のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１５０）
前記医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される、項目１４９に記載の微小構造装置。
（項目１５１）
前記組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである、項目１４９に記載の微小構造装置。
（項目１５２）
前記シアノアクリレートポリマーは、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される、項目１５１に記載の微小構造装置。
（項目１５３）
前記接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている、項目１４３から１４８のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１５４）
前記接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている、項目１４３から１４８のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１５５）
前記接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている、項目１４３から１４８のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１５６）
前記感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である、項目１５５に記載の微小構造装置。
（項目１５７）
前記接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている、項目１４３から１４８のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１５８）
前記接着剤コーティングは、生体分解性である、項目１４３から１５７のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１５９）
前記接着剤コーティングは、非連続性である、項目１４３から１５８のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１６０）
前記接着剤コーティングは、複数の孔を含む、項目１４３から１５８のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１６１）
前記接着剤コーティングは、多孔性である、項目１４３から１５８のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１６２）
前記接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する、項目１４３から１６１のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１６３）
前記接着剤コーティングは、前記アレイ内の微小構造の少なくとも約１０−１００％に塗布されている、項目１４３から１６２のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１６４）
各コーティングされた微小構造の約１０−９５％が、接着剤コーティングを有する、項目１４３から１６３のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１６５）
前記接着剤コーティングは、前記微小構造の遠位部分に塗布されている、項目１４３から１６４のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１６６）
前記接着剤コーティングは、前記微小構造の近位部分に塗布されている、項目１４３から１６４のいずれか一項に記載の微小構造装置。
（項目１６７）
システムであって、
項目１１１から１６６のいずれか一項に記載の微小構造装置と、
前記微小構造装置を患者の皮膚に適用するためのアプリケータと
を備えている、システム。
（項目１６８）
長時間、治療剤を対象に送達する方法であって、
項目１から１６７のいずれか一項に記載の微小構造装置を前記対象の皮膚部位に適用することと、
前記微小構造装置を前記皮膚に接着することと、
前記治療剤を前記微小構造アレイから前記対象に送達することと、
少なくとも約１０分後に前記微小構造装置を除去することと
を含む、方法。
（項目１６９）
前記微小構造装置は、少なくとも約１５分後に除去される、項目１６８に記載の方法。
（項目１７０）
前記微小構造装置は、少なくとも約２０分後に除去される項目１６８に記載の方法。
（項目１７１）
前記微小構造装置は、少なくとも約３０分後に除去される、項目１６８に記載の方法。
（項目１７２）
前記微小構造装置は、少なくとも約４５分後に除去される、項目１６８に記載の方法。
（項目１７３）
前記微小構造装置は、少なくとも約１時間後に除去される、項目１６８に記載の方法。
（項目１７４）
前記微小構造装置は、少なくとも約１−２４時間後に除去される、項目１６８に記載の方法。
（項目１７５）
前記微小構造装置は、少なくとも約１−５日後に除去される、項目１６８に記載の方法。
（項目１７６）
前記治療剤の総用量の少なくとも約１０−１００％は、前記対象に送達される、項目１６８から１７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７７）
前記治療剤の総用量の少なくとも約５０−１００％は、前記対象に送達される、項目１６８から１７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７８）
前記治療剤の総用量の少なくとも約６０−１００％は、前記対象に送達される、項目１６８から１７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７９）
前記治療剤の総用量の少なくとも約７０−１００％は、前記対象に送達される、項目１６８から１７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８０）
前記治療剤の総用量の少なくとも約７５−１００％は、前記対象に送達される、項目１６８から１７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８１）
前記治療剤の総用量の少なくとも約８０−１００％は、前記対象に送達される、項目１６８から１７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８２）
前記治療剤の総用量の少なくとも約９０−１００％は、前記対象に送達される、項目１６８から１７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８３）
前記治療剤の総用量の少なくとも約９５−１００％は、前記対象に送達される、項目１６８から１７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８４）
前記微小構造装置の適用に先立って、前記微小構造装置をアプリケータのプランジャ上に位置付けることと、
前記アプリケータを作動させ、前記プランジャを解放することと、
前記皮膚と前記微小構造装置を衝打させることと、
長時間、前記皮膚部位上に残る前記微小構造装置とともに、前記アプリケータを除去することと
をさらに含む、項目１６８から１８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８５）
前記微小構造装置を前記皮膚部位に対して加圧し、前記接着剤を前記開口部を通して押し、前記皮膚部位と接触させることをさらに含む、項目１８４に記載の方法。
以下に説明および図示される以下の側面およびその実施形態は、例示および例証であって、範囲の限定を意味するものではない。
本発明の一側面では、略平面基部と、複数の微小構造とを備えている、微小構造のアレイが、提供される。
一側面では、微小構造装置が、提供される。ある実施形態では、微小構造装置は、（ａ）第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、（ｂ）基板の第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、（ｉ）水不溶性生体分解性ポリマーと、（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイとを備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される。ある実施形態では、水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそのコポリマーから選択される。
実施形態では、ポリマーマトリクスは、約１−５０％治療剤を備えている。他の実施形態では、ポリマーマトリクスは、約１０−５０％治療剤を備えている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、約２０−５０％治療剤を備えている。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスは、約２５−５０％治療剤を備えている。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、約３０−５０％治療剤を備えている。他の実施形態では、ポリマーマトリクスは、約４５−５０％治療剤を備えている。
実施形態では、ポリマーマトリクスは、約５０−９９％の水不溶性生体分解性ポリマーを備えている。他の実施形態では、ポリマーマトリクスは、約５０−９０％の水不溶性生体分解性ポリマーを備えている。
実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分である。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．５−１０％／分である。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約１−１０％／分である。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約２−１０％／分である。
実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される。
実施形態では、微小構造は、基板から切り離し可能である。
実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。
別の実施形態では、微小構造装置は、（ａ）第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、（ｂ）基板の第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、（ｉ）少なくとも１つの低分子量ポリマーと、（ｉｉ）少なくとも１つの高分子量ポリマーと、（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイとを備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分であり、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される。
実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも１つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている。さらなる実施形態では、低分子量ポリマーまたは高分子量ポリマーのうちの少なくとも１つは、水不溶性生体分解性ポリマーである。付加的実施形態では、水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそのコポリマーから選択される。
実施形態では、初期放出率は、約０．５−１０％／分である。さらなる実施形態では、初期放出率は、約１−１０％／分である。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約１−１０％／分未満である。
実施形態では、低分子量ポリマーは、約１−１０ＫＤａの分子量を有する。さらなる実施形態では、高分子量ポリマーは、約５０−３００ＫＤａの分子量を有する。付加的実施形態では、高分子量ポリマーは、約５０−７０ＫＤａの分子量を有する。
実施形態では、低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約１：１−１：１０の比において存在する。さらなる実施形態では、低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約１：１の比において存在する。他の実施形態では、低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約１：４の比において存在する。
実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される。
実施形態では、微小構造は、基板から切り離し可能である。
実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。
別の実施形態では、微小構造装置は、（ａ）第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、（ｂ）基板の第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、（ｉ）少なくとも１つの生体分解性ポリマーと、（ｉｉ）親水性成分と、（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイとを備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される。
ある実施形態では、生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである。
ある実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約４−２４時間、持続される。別の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約４−８時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される。
ある実施形態では、ポリマーマトリクスは、約５％−４０％の親水性成分を備えている。別の実施形態では、ポリマーマトリクスは、約５％−１０％の親水性成分を備えている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、約５％−４０％の親水性成分を備えている。さらに別の実施形態では、ポリマーマトリクスは、最大約４０％の親水性成分を備えている。他の実施形態では、ポリマーマトリクスは、最大約２０％の親水性成分を備えている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、最大約１０％の親水性成分を備えている。
実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分である。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．５−１０％／分である。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約１−１０％／分である。さらに他の実施形態、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約２−１０％／分である。
実施形態では、親水性成分は、ＰＥＧ−ＰＬＧＡである。さらなる実施形態では、疎水性ポリマーは、ＰＬＡ、α−ヒドロキシ酸、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、およびそのコポリマーから選択される。付加的実施形態では、α−ヒドロキシ酸は、ＰＬＧＡである。
実施形態では、微小構造は、基板から切り離し可能である。
実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。
ある実施形態では、微小構造装置は、（ａ）第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、（ｂ）基板の第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイとを備え、マトリクス中のポリマーに対する治療剤の比率は、低く、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分であり、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される。
実施形態では、治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：２５である。さらなる実施形態では、治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：２０である。他の実施形態では、治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：１５である。なおもさらなる実施形態では、治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：１０である。付加的実施形態では、治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：４である。
ある実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも１つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている。さらなる実施形態では、水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそのコポリマーから選択される。
ある実施形態では、初期放出率は、約０．５％／分である。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、１０％／分未満である。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される。なおもさらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される。
実施形態では、微小構造は、基板から切り離し可能である。
実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。
ある実施形態では、微小構造装置は、（ａ）第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、（ｂ）基板の第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイとを備え、微小構造の少なくとも一部は、対象の皮膚の角質層を穿通するように寸法決定されている遠位部分と、皮膚を穿通しないように寸法決定されている近位部分とを有し、遠位部分および近位部分の各々は、（ｉ）生体分解性ポリマーと、（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤とを備えている、ポリマーマトリクスから形成される。
ある実施形態では、本装置はさらに、近位部分と基板との間に位置付けられる、裏材層であって、（ｉ）生体分解性ポリマーと、（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、裏材層を備えている。他の実施形態では、生体分解性ポリマーは、水溶性生体分解性ポリマーである。さらなる実施形態では、生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである。
ある実施形態では、治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される。
実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約０．１−２４時間、持続される。他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約０．５−１０時間、持続される。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約０．５−４時間、持続される。付加的実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約０．５−４時間、持続される。さらに他の実施形態では、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約０．１−１時間、持続される。他の実施形態では、微小構造アレイは、少なくとも１−２４時間、装着されるために好適である。
別の側面では、持続放出微小構造装置を作製する方法は、
治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
少なくとも１つの水不溶性生体分解性ポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
治療剤溶液または懸濁液およびポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、
ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微小構造空洞のアレイを有する成形型上に分注するステップと、
成形型内の微小構造空洞を充填するステップと、
成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去し、マトリクスを乾燥させ、複数の微小構造を形成するステップと、
基材または裏材層を成形型表面上に分注するステップと、
基材または裏材層を乾燥させるステップと、
を含む。
ある実施形態では、本方法はさらに、基材または裏材層を基板に貼り付けるステップを含む。別の実施形態では、本方法はさらに、接着剤で両面コーティングされた不織布または多孔性フィルムを使用して、基材または裏材層を基板に貼り付けるステップを含む。さらなる実施形態では、溶媒のうちの少なくとも１つは、ＤＭＳＯおよびアセトニトリルから選択される。他の実施形態では、治療剤は、結晶であり、本方法はさらに、約１時間、複数の微小構造を約１１０℃で加熱するステップと、 約１０日間、微小構造を乾燥キャビネット内に貯蔵するステップとを含む。実施形態では、加熱は、対流炉内で行われる。
さらなる側面では、少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成される複数の微小構造を備えている微小構造装置からの治療剤の初期放出率を変調させる方法であって、
（ａ） 少なくとも１つのポリマーは、少なくとも１つの高分子量ポリマーおよび少なくとも１つの低分子量ポリマーを備え、ポリマーマトリクス内の高分子量ポリマーと低分子量ポリマーの比率を調節し、ポリマーマトリクスからの治療剤の所望の初期放出率を達成するステップと、
（ｂ）ポリマーマトリクス内の治療剤とポリマーの比率を調節するステップと、
（ｃ） 少なくとも１つの親水性成分をポリマーマトリクスに添加するステップと、および／または
（ｄ） 所望の初期放出率を提供するポリマーマトリクスを調製するための溶媒を選択するステップと、
を含む、方法。
ある実施形態では、（ａ）は、マトリクス内の高分子量ポリマーの比率を増加させ、初期放出率を増加させるステップを含む。別の実施形態では、（ａ）は、マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を増加させ、初期放出率を低下させるステップを含む。さらなる実施形態では、（ｂ）は、マトリクス内の治療剤の比率を増加させ、初期放出率を増加させるステップを含む。付加的実施形態では、（ｂ）は、マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を低下させ、初期放出率を低下させるステップを含む。
実施形態では、（ｃ）は、親水性成分をマトリクスの約１０−４０％として添加し、初期放出率を増加させるステップを含む。
実施形態では、親水性成分は、ＰＥＧ−ＰＬＧＡである。
実施形態では、少なくとも１つのポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである。他の実施形態では、水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそのコポリマーから選択される。
実施形態では、（ｄ）は、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルのうちの１つを溶媒として選定するステップを含む。他の実施形態では、（ｄ）は、ＤＭＳＯを溶媒として選定し、初期放出率を降下させるステップを含む。付加的実施形態では、（ｄ）は、アセトニトリルを溶媒として選定し、初期放出率を増加させるステップを含む。
別の側面では、微小構造装置は、第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する基板と、 基板の第１の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、少なくとも１つの治療剤を備えている、微小構造の少なくとも一部と、およびａ）複数の微小構造のうちの少なくともいくかの少なくとも一部、またはｂ）微小構造間の基板の第１の表面の少なくとも一部のうちの少なくとも１つに塗布される、接着剤コーティングとを備えている。
実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、生体分解性遠位層と、遠位層と基板の第１の表面との間に位置付けられている少なくとも１つの非生体分解性近位層とを備えている。
実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、生体分解性である。
実施形態では、治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである。
実施形態では、接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている。他の実施形態では、医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される。さらなる実施形態では、組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである。なおもさらなる実施形態では、シアノアクリレートポリマーは、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される。他の実施形態では、接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている。さらに他の実施形態では、接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている。さらなる実施形態では、感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である。なおもさらなる実施形態では、接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている。
実施形態では、接着剤コーティングは、生体分解性である。他の実施形態では、接着剤コーティングは、非連続性である。さらなる実施形態では、接着剤コーティングは、複数の孔を含む。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、多孔性である。
実施形態では、接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する。
実施形態では、接着剤コーティングは、アレイ内の微小構造の少なくとも約１０−１００％に塗布される。他の実施形態では、少なくとも各コーティングされた微小構造の約１０−９５％が、接着剤コーティングを有する。さらなる実施形態では、接着剤コーティングは、微小構造の遠位部分に塗布される。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、微小構造の近位部分に塗布される。
ある実施形態では、微小構造装置は、第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する基板と、基板の第１の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、基板を通って延び、複数の微小構造のうちの少なくともいくつかの間に位置付けられている複数の開口部と、皮膚上に設置されている場合、接着剤が開口部を通して対象の皮膚に接触可能であるように、基板の第２の表面の少なくとも一部に塗布されている、接着剤コーティングとを備えている。
ある実施形態では、接着剤コーティングは、基板の第２の表面の全部または実質的に全部に塗布される。他の実施形態では、接着剤コーティングは、開口部内の領域において、基板の第２の表面に塗布される。
ある実施形態では、裏材層が、接着剤コーティングを覆って位置付けられる。
ある実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、少なくとも部分的に生体分解性である。
ある実施形態では、治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである。
実施形態では、接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている。他の実施形態では、医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される。さらなる実施形態では、組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである。なおもさらなる実施形態では、シアノアクリレートポリマーは、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される。他の実施形態では、接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている。さらに他の実施形態では、接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている。さらなる実施形態では、感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である。なおもさらなる実施形態では、接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている。
実施形態では、接着剤コーティングは、生体分解性である。他の実施形態では、接着剤コーティングは、非連続性である。さらなる実施形態では、接着剤コーティングは、複数の孔を含む。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、多孔性である。
実施形態では、接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する。
実施形態では、接着剤コーティングは、アレイ内の微小構造の少なくとも約１０−１００％に塗布される。他の実施形態では、少なくとも各コーティングされた微小構造の約１０−９５％が、接着剤コーティングを有する。さらなる実施形態では、接着剤コーティングは、微小構造の遠位部分に塗布される。付加的実施形態では、接着剤コーティングは、微小構造の近位部分に塗布される。
別の側面では、システムは、組み合わせられたまたは別個の前述の実施形態にいずれかに記載の微小構造装置と、微小構造装置を患者の皮膚に適用するためのアプリケータとを備えている。
別の側面では、長時間、治療剤を対象に送達する方法は、任意の前述の請求項のいずれかに記載の微小構造装置を対象の皮膚部位に適用するステップと、微小構造装置を皮膚に接着するステップと、治療剤を微小構造アレイから対象に送達するステップと、微小構造装置を少なくとも約１０分後に除去するステップとを含む。
ある実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約１５分後に除去される。別の実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約２０分後に除去される。さらなる実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約３０分後に除去される。他の実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約４５分後に除去される。さらに他の実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約１時間後に除去される。さらなる実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約１−２４時間後に除去される。なおもさらなる実施形態では、微小構造装置は、少なくとも約１−５日後に除去される。
ある実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約１０−１００％は、対象に送達される。他の実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約５０−１００％は、対象に送達される。さらなる実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約６０−１００％は、対象に送達される。付加的実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約７０−１００％は、対象に送達される。他の実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約７５−１００％は、対象に送達される。さらに他の実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約８０−１００％は、対象に送達される。さらなる実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約９０−１００％は、対象に送達される。付加的実施形態では、治療剤の総用量の少なくとも約９５−１００％は、対象に送達される。
ある実施形態では、本方法はさらに、
微小構造装置の適用に先立って、微小構造装置をアプリケータのプランジャ上に位置付けるステップと、
アプリケータを作動させ、プランジャを解放するステップと、
皮膚と微小構造装置を衝打させるステップと、
長時間、皮膚部位上に残る微小構造装置とともに、アプリケータを除去するステップと、
を含む。
ある実施形態では、本方法はさらに、微小構造装置を皮膚部位に対して加圧し、接着剤を開口部を通して押し、皮膚部位と接触させるステップを含む。
本微小構造、アレイ、方法、および同等物の付加的実施形態は、以下の説明、図面、実施例、および請求項から見掛けとなるであろう。前述および以下の説明から理解され得るように、本明細書に説明されるあらゆる特徴およびそのような特徴の２つまたはそれを上回るあらゆる組み合わせが、そのような組み合わせにおいて含まれる特徴が相互に矛盾しないことを前提として、本開示の範囲内に含まれる。加えて、任意の特徴または特徴の組み合わせは、本発明の任意の実施形態から具体的に除外されてもよい。本発明の付加的側面および利点は、特に、付随の実施例および図面と併せて検討されるとき、以下の説明および請求項に記載される。
図１Ａ−１Ｂは、ＰＬＧＡポリマーマトリクス中に３５％クロニジンを伴う、一例示的持続放出微小構造アレイの顕微鏡画像である。図１Ａにおける画像は、微小構造の鋭的側から撮影されている。図１Ｂにおける画像は、微小構造の幅広側から撮影されている。 図２は、ＡＣＮ抽出後のＵＶ硬化性接着剤から形成される残留基材層の顕微鏡画像である。画像は、微小構造の鋭的側から撮影されている。 図３は、１週間３７℃のリン酸緩衝液に暴露後の例示的持続放出微小構造アレイの顕微鏡画像である。 図４は、１０％または２５％ＰＬＧＡポリマーマトリクスとともに形成された微小構造から放出された％クロニジンの経時的（分）グラフである。ポリマーマトリクスは、１５％、２０％、３０％、または４４％薬物装填量から成る。 図５は、ＤＭＳＯまたはＡＣＮを溶媒として形成された微小構造から放出された％薬物の経時的（分）グラフである。ポリマーマトリクスは、３０％または４４％薬物装填量におけるクロニジンまたはタムスロシンから成る。 図６Ａ−６Ｃは、ＰＬＧＡフィルム中のクロニジンの顕微鏡画像である（３５％の薬物装填量）。図６Ａは、クロニジンの結晶化を示す。図６Ｂは、１１０℃で１時間熱処理し、１０日間乾燥キャビネット内に貯蔵後のフィルムを示す。図６Ｃは、顕微鏡ガラス対照を示す。 図６Ａ−６Ｃは、ＰＬＧＡフィルム中のクロニジンの顕微鏡画像である（３５％の薬物装填量）。図６Ａは、クロニジンの結晶化を示す。図６Ｂは、１１０℃で１時間熱処理し、１０日間乾燥キャビネット内に貯蔵後のフィルムを示す。図６Ｃは、顕微鏡ガラス対照を示す。 図６Ａ−６Ｃは、ＰＬＧＡフィルム中のクロニジンの顕微鏡画像である（３５％の薬物装填量）。図６Ａは、クロニジンの結晶化を示す。図６Ｂは、１１０℃で１時間熱処理し、１０日間乾燥キャビネット内に貯蔵後のフィルムを示す。図６Ｃは、顕微鏡ガラス対照を示す。 図７は、ＬＭＷＰ対ＨＭＷＰ比１：１またはＬＭＷＰ対ＨＭＷＰ比４：１を用いて調製された例示的微小構造アレイに関するμｇ／時／ｃｍ２単位の経時的（時間）薬物放出率のグラフである。 図８は、高薬物対ポリマー比率または低薬物対ポリマー比率を用いて調製された例示的微小構造アレイに関するμｇ／時／ｃｍ２単位の経時的（時間）薬物放出率のグラフである。 図９は、０％、１０％、２０％、または４０％の親水性成分を用いて調製された例示的微小構造アレイに関するμｇ／時／ｃｍ２単位の経時的（時間）薬物放出率のグラフである。 図１０Ａ−１０Ｂは、漏斗形状を含む、微小構造のための例示的形状の例証である。図１０Ａは、漏斗形状の遠位部分とともに角錐先端を有する、微小構造を描写する。図１０Ｂは、円錐形先端、円筒形軸部、および円錐形漏斗遠位部分を有する、微小構造を描写する。 図１１Ａ−１１Ｃは、微小構造の穿通部分内に装填された薬物（図１１Ａ）、微小構造全部または全体内に装填された薬物（図１１Ｂ）、および微小構造全部および裏材層または基板の一部内に装填された薬物（図１１Ｃ）を示す、例示的微小構造アレイの例証である。 図１２Ａ−１２Ｃは、使用時の例示的微小構造アレイの例証である。図１２Ｂは、微小構造全体内に装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図１２Ａは、微小構造の穿通部分内のみに装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図１２Ｃは、微小構造全部および裏材層または基板の一部内に装填された薬物を有する、例示的微小構造の使用を示す。 図１２Ａ−１２Ｃは、使用時の例示的微小構造アレイの例証である。図１２Ｂは、微小構造全体内に装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図１２Ａは、微小構造の穿通部分内のみに装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図１２Ｃは、微小構造全部および裏材層または基板の一部内に装填された薬物を有する、例示的微小構造の使用を示す。 図１２Ａ−１２Ｃは、使用時の例示的微小構造アレイの例証である。図１２Ｂは、微小構造全体内に装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図１２Ａは、微小構造の穿通部分内のみに装填された薬物を有する、例示的微小構造アレイの使用を示す。図１２Ｃは、微小構造全部および裏材層または基板の一部内に装填された薬物を有する、例示的微小構造の使用を示す。 図１３は、微小構造全部および裏材層または基板の一部内に装填された薬物を有する、微小構造アレイを形成する例示的方法の例証である。 図１４は、完全接着剤層を伴う、微小構造の例証である。 図１５は、一実施形態における、部分的接着剤コーティングを伴う、微小構造の例証である。 図１６は、部分的接着剤コーティングを伴う、部分的微小構造アレイの例証である。 図１７Ａ−１７Ｂは、微小構造アレイ幾何学形状の実施形態の例証である。 図１８Ａ−１８Ｂは、微小構造アレイ幾何学形状の実施形態の側面図である。 図１９は、例示的アプリケータデバイスの上部斜視図の例証である。
種々の微小構造の厚さおよび形状は、デバイスの理解を促進するために、図中で誇張されていることを理解されるであろう。図面は、必ずしも、「正確な縮尺で」はない。
ここで、種々の側面が、以下により完全に説明される。しかしながら、そのような側面は、多くの異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に記載される実施形態に対する限定として解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が、網羅的かつ完全であって、その範囲を当業者に完全に伝達するために提供される。
本開示の実践は、別様に示されない限り、技術分野の範囲内において、化学、生化学、および薬学の従来の方法を採用するであろう。そのような技法は、文献に完全に説明されている。例えば、Ａ．Ｌ． Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｏｒｔｈ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．（最新添付））、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｂｏｙｄ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｌｌｙｎ ａｎｄ Ｂａｃｏｎ， Ｉｎｃ．（最新添付））、Ｊ． Ｍａｒｃｈ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ（最新添付））、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（第２０版）、Ｇｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｊ． Ｇｒｉｆｆｉｔｈ Ｈａｒｄｍａｎ， Ｌ． Ｌ． Ｌｉｍｂｉｒｄ， Ａ． Ｇｉｌｍａｎ（第１０版）を参照されたい。
値の範囲が、提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値およびその記載の範囲内の任意の他の記載または介在値が、本開示内に包含されることが意図される。例えば、１μｍ〜８μｍの範囲が記載される場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍもまた、１μｍを上回るまたはそれと等しい値の範囲および８μｍ未満またはそれと等しい値の範囲とともに明示的に開示されることが意図される。
Ｉ． 定義
本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈によって明確に別様に示されない限り、複数参照も含む。したがって、例えば、「ポリマー」という言及は、単一ポリマーならびに２つまたはそれを上回る同一または異なるポリマーを含み、「賦形剤」という言及は、単一賦形剤ならびに２つまたはそれを上回る同一または異なる賦形剤を含む等となる。
本発明の説明および請求項では、以下の専門用語が、以下に説明される定義に従って使用される。
「生体分解性」は、酵素的、非酵素的、または両方で分解し、通常の代謝経路によって排除され得る、生体適合性および／また毒性学的に安全な副産物を産生する、自然または合成材料を指す。
「疎水性ポリマー」は、本明細書で使用されるように、水性媒質中で不溶性または難容性である、ポリマーを指す。「親水性ポリマー」は、本明細書で使用されるように、水性媒質中で可溶性または実質的に可溶性である、ポリマーを指す。
用語「微小突出部」、「微小突起」、「微小構造」、または「微小針」は、本明細書では同じ意味で使用され、角質層または他の生物学的膜の少なくとも一部を穿通または穿刺するように適合された要素を指す。例えば、例証的微小構造は、本明細書に提供されるものに加え、米国特許第６，２１９，５７４号に説明されるような微小ブレード、米国特許第６，６５２，４７８号に説明されるような縁付き微小針、および米国特許公開第２００８／０２６９６８５号に説明されるような微小突出部を含んでもよい。
「随意の」または「随意に」は、説明が、状況が生じる事例およびそうではない事例を含むように、続いて説明される状況が、生じてもよくまたはそうでなくもよいことを意味する。
「実質的に」または「本質的に」は、略全体的または完全に、例えば、ある所与の量の９０−９５％またはそれを上回ることを意味する。
「経皮的」は、局所的および／または全身性療法のために、皮膚の中へのおよび／またはそれを通した薬剤の送達を指す。本発明の同一原理は、口、胃腸管、血液脳関門の内部を覆うもの、あるいは外科手術の間あるいは腹腔鏡検査または内視鏡検査等の手技の間、暴露される、もしくはアクセス可能である、他の身体組織または器官もしくは生物学的膜等の他の生物学的膜を通した投与に適用される。
「水溶性」である材料は、材料が、性質上、実質的に、水性である、皮膚または他の膜の中に、その内部、または下方に溶解するように、水性溶媒中において可溶性または実質的に可溶性であると定義され得る。
ＩＩ． （微小構造アレイ）
Ａ． （微小構造アレイ組成物）
本アレイおよび方法において使用するために好適な微小構造アレイの一般的特徴は、米国特許公開第２００８／０２６９６８５号、米国特許公開第２０１１／０００６４５８号、および米国特許公開第２０１１／０２７６０２８号に詳細に説明されており、その内容全体は、明示的に参照することによって本明細書に組み込まれる。
微小構造アレイの一側面では、微小構造からの少なくとも１つの治療剤の持続放出を提供する、持続放出アレイである。アレイは、典型的には、第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板、基部、または裏材を含む。少なくとも１つであるが、好ましくは、複数の微小構造が、第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられる。微小構造は、典型的には、ある角度において、基板から突出する。微小構造は、当技術分野において公知の任意の好適な手段によって、基板に取り付けられてもよい。一非限定的実施形態では、微小構造は、接着剤を使用して、基板に取り付けられる。好適な接着剤として、限定ではないが、アクリル接着剤、アクリレート接着剤、感圧式接着剤、両面接着テープ、両面接着剤コーティングされた不織布または多孔性フィルム、およびＵＶ硬化性接着剤が挙げられる。一例示的両面テープは、３Ｍから利用可能な＃１５１３両面コーティング医療用テープである。一例示的であるが、非限定的であるＵＶ硬化性接着剤は、Ｄｙｍａｘから利用可能な１１８７−ＭＵＶ光硬化性接着剤である。当技術分野において公知の任意の医療デバイス接着剤が、好適であろうことを理解されるであろう。基板、基部、または裏材は、微小構造アレイの使用に基づいて、必要に応じて、剛性、半剛性、または可撓性であってもよい。
別の実施形態では、微小構造アレイは、近位裏材または基材層を含む。さらなる実施形態では、微小構造アレイは、微小構造と基板との間に位置付けられる、近位裏材または基材層を含む。裏材層はまた、裏材層が微小構造間に延びるように基板、基部、または裏材として機能してもよいことを理解されるであろう。実施形態では、近位または裏材層または部分は、皮膚を穿通しないように設計されてもよい。
基板および／または裏材層は、典型的には、１つまたはそれを上回る生体適合性および／または非生体分解性材料から形成される。基板および／または裏材層は、微小構造のための必要支持を提供する、任意の好適な材料から形成され得る。好ましくは、基板および／または裏材層は、患者の皮膚に接触し得る、少なくとも、表面上が生体適合性である、合成または天然材料から形成される。好適な材料として、限定ではないが、金属、シリコン、および／またはポリマーが挙げられる。ある実施形態では、基板および／または裏材層は、１つまたはそれを上回る水不溶性ポリマーを備えている。好適なポリマーとして、限定ではないが、テレフタル酸ポリエチレンおよびポリエーテルエーテルケトン、ポリカーボネート、ポリエチレン、または他のフィルム形成ポリマー、例えば、両親媒性ポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン（ＰＥＵ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、およびポリアミドイミド（ＰＡＩ）が挙げられる。さらに好適なポリマーは、米国特許第７，７８５，３０１号に説明されており、全体として本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、裏材層および／または基板は、接着剤から形成される。一好適な接着剤は、Ｄｙｍａｘ（登録商標）１１８７−ＭＵＶ医療デバイス接着剤である。任意の生体適合性接着剤は、裏材層および／または基板内および／またはとして使用するために好適であることを理解されるであろう。裏材層および／または基板はまた、感圧式接着剤が両面コーティングされた不織布または多孔性フィルムであってもよい。基板および／または裏材層は、剛性、実質的に剛性であってもよく、または少なくとも部分的に、可撓性であって、患者の皮膚の表面に共形化してもよい。いずれの場合も、基板および／または裏材層は、微小構造が、少なくとも部分的に、患者の皮膚を穿通するのを補助する、またはそれを可能にするために十分に強固および／または剛性であるべきである。基板は、典型的には、実質的に平面であるが、起伏であってもよい。
微小構造自体を参照すると、一般に、微小構造の少なくとも一部は、表皮の少なくとも一部を穿刺するために十分な基部または構造を上回る高さを有する。実施形態では、微小構造は、角質層の全部または一部を穿刺するために十分な高さを有する。典型的には、微小構造は、神経受容体の密度が低い表皮の中に穿通する高さを有する。実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、少なくとも約５０μｍ、または少なくとも約１００μｍ、または少なくとも約１５０μｍ、または少なくとも約２００μｍ、または少なくとも約２５０μｍ、または少なくとも約３００μｍの高さを有する。一般に、微小構造は、わずか約１ｍｍ、わずか約５００μｍ、わずか約３００μｍ、わずか約２００μｍ、またはわずか約１５０μｍの高さを有する。実施形態では、微小構造は、約５０μｍ−１ｍｍの高さを有する。アレイ内の微小構造は、異なる高さを有してもよいことを理解されるであろう。微小構造は、少なくとも１０：１、好ましくは、少なくとも約５：１、より好ましくは、少なくとも約３：１、または少なくとも約２：１、または少なくとも約１：１の縦横比（高さ対基部における直径）を有してもよい。表皮および／または真皮層の深度は、身体の領域に応じて異なり得るため、微小構造の高さは、投与部位に応じて、調節されてもよいことを理解されるであろう。
微小突起は、約０−５００μｍ離間されてもよい。具体的であるが、非限定的実施形態では、微小突起は、約０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約３５０μｍ、約４００μｍ、約４５０μｍ、または約５００μｍ離間される。微小突起間の空間は、微小突起の基部から（基部間）または先端から（先端間）測定されてもよい。
微小構造のための一例証的形状は、多角形底部、例えば、六角形または菱形形状を伴う、円錐形である。付加的微小構造形状として、例えば、図１０Ａ−１０Ｂに示される例示的好適な形状を伴う、米国特許公開第２００４／００８７９９２号に提供されるものが挙げられる。実施形態では、微小構造の少なくとも一部形状は、実質的に、円筒形、円錐形形状、漏斗形状、または角錐であってもよい。さらなる実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、非対称交差次元形状を有する。好適な非対称形状として、限定ではないが、長方形、正方形、卵形、楕円形、円形、菱形、三角形、多角形、星形形状等が挙げられる。いくつかの実施形態では、遠位層は、ある方向に、他の方向における交差次元より小さい交差次元を有する。本構成を伴う例示的交差次元形状として、限定ではないが、長方形、菱形形状、楕円形、および卵形が挙げられる。微小構造は、典型的には、常時ではないが、鋭的、先鋭、または円錐形遠位端を有し、穿通を容易にする、および／または促進する。
図１０Ａ−１０Ｂに示される実施形態では、微小構造の少なくとも一部は、漏斗形状４０を有する。実施形態では、微小構造は、漏斗部分４０と、円筒形部分４２と、先端４４とを有する。図１０Ａでは、微小構造の直径は、遠位端からの距離に対して、線形方式より急遷移する。微小構造が、基部に向かってより厚くなると、本明細書では、「近位部分」、「裏材部分」、「基材」、「土台」、または「上側部分」と称され得る、基部に隣接する微小構造の一部は、皮膚を穿通しないように設計されてもよい。
近位漏斗形状は、比較的により大きい体積が、微小構造の所与の総長のために、微小構造成形型内に分注されることを可能にする。近位漏斗形状は、微小構造高さに比例増加を要求せずに、より大きい体積（充填するための）を提供し、微小構造内により長い薬物含有部分をもたらす。したがって、近位漏斗形状は、成形型の単回充填を用いて、微小構造の遠位部分のために、より大きい固体体積を可能にする。他の形状は、漏斗形状微小構造のための１回の充填および乾燥サイクルと固体遠位部分の同一量を達成するために、数回の充填および乾燥サイクルを要求し得る。
アレイ自体は、いくつかの形状のいずれかを保有してもよいが、アレイは、概して、直径約５ミリメートル−約２５ミリメートル、または約７−約２０ミリメートル、または約８−約１６ミリメートルを保有するように寸法決定される。例示的直径として、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、および２５ミリメートルが挙げられる。
微小構造の少なくとも一部は、典型的には、少なくとも１つの治療剤、活性剤、または薬物（以下、集合的に、「薬剤」または「治療剤」）を備えている、ポリマーマトリクスから形成される。投与されるべき活性剤は、当技術分野において公知の治療剤、活性剤、または薬物のいずれかのうちの１つまたはそれを上回るものであって、例証として、限定ではないが、蘇生薬；鎮痛剤；抗関節炎薬；抗腫瘍薬を含む、抗癌剤；抗コリン薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；止瀉薬；抗寄生虫薬；抗ヒスタミン剤；抗高脂血症薬；降圧剤；抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、ならびに静菌性および殺菌化合物等の抗感染症薬；抗炎症剤；抗偏頭痛薬；抗嘔吐薬；抗パーキンソン病薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙薬；抗結核薬；抗潰瘍剤；抗不安薬；食欲抑制薬；注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害薬；カルシウムチャネル阻害剤、抗狭心症薬、中枢神経系作用薬、β遮断薬、および抗不整脈薬を含む、心血管薬；腐食剤；中枢神経刺激薬；鼻づまり薬を含む、感冒薬；サイトカイン；利尿薬；遺伝物質；薬草療法；ホルモン薬；催眠薬；血糖降下薬；免疫抑制剤；角質溶解薬；ロイコトリエン阻害薬；有糸分裂阻害剤；筋弛緩剤；麻薬性拮抗薬；ニコチン；ビタミン、必須アミノ酸、および脂肪酸等の栄養剤；抗緑内障薬等の眼科用薬物；麻酔剤等の疼痛緩和剤；副交感神経遮断薬；ペプチド薬；タンパク分解酵素；覚醒剤；抗喘息薬を含む、呼吸器系治療薬；鎮静剤；黄体ホルモン物質、エストロゲン、コルチコイド、アンドロゲン、および同化剤を含む、ステロイド；禁煙剤；交感神経様作用薬；組織治癒増強薬；精神安定剤；大冠動脈、末梢動脈、および大脳動脈を含む、血管拡張剤；発疱薬；およびそれらの組み合わせ等の広範な化合物の種類を含むことができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、タンパク質またはペプチドである。他の実施形態では、薬剤は、ワクチンである。
微小構造アレイと併用され得る、ペプチドおよびタンパク質の実施例として、限定ではないが、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、プロラクチン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、ルリベリンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン，ウロガストロン，セクレチン，カルシトニン，エンケファリン，エンドルフィン、キョートルフィン、タフトシン、サイモポイエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸腺体液性因子、血清胸腺因子、腫瘍壊死要因、コロニー刺激因子、モチリン、ボンベシン、ダイノルフィン、ニューロテンシン、セルレイン、ブラジキニン、ウロキナーゼ、カリクレイン、サブスタンスＰアナログおよびアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ、神経成長因子、血液凝固因子ＶＩＩおよびＩＸ、塩化リゾチーム、レニン、ブラジキニン、チロシジン、グラミシジン、成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン、パンクレオザイミン、コレシストキニン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、タンパク質合成刺激ペプチド、胃抑制ペプチド、血管活性腸管ペプチド、血小板由来成長因子、成長ホルモン放出因子、骨形態形成タンパク質、ならびにそれらの合成類似体および修飾体および薬理活性断片が挙げられる。ペプチジル薬としてまた、例えば、ブセレリン、デスロレリン、フェルチレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリド（リュープロレリン）、ルトレリン、ナファレリン、トリプトレリン、およびその薬理活性塩等のＬＨＲＨの合成類似体が挙げられる。オリゴヌクレオチドの投与もまた、検討され、ＤＮＡおよびＲＮＡ、他の自然発生オリゴヌクレオチド、非天然オリゴヌクレオチド、ならびにその任意の組み合わせおよび／または断片が挙げられる。治療用抗体として、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３（ムロモナブＣＤ３）、ＲｅｏＰｒｏ（アブシキシマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＣｒｏＦａｂ、ＤｉｇｉＦａｂ、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、およびＺｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）が挙げられる。
他の実施形態では、遠位層の少なくとも一部は、予防用および／または治療用ワクチンとして使用するために好適な薬剤を備えている。ワクチンの実施例として、限定ではないが、水痘、ジフテリア、百日咳、肝炎（Ａおよび／またはＢ）、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、はしか、おたふくかぜ、風疹、百日咳、ポリオ、破傷風、髄膜炎、帯状疱疹等に対するワクチンが挙げられる。
別の実施形態では、遠位層の少なくとも一部は、動物用途に好適な薬剤を備えている。そのような用途として、限定ではないが、治療用および診断用動物用途が挙げられる。
実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約１０−５０％の治療剤を備えている。他の実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約４５−５０％、約３０−５０％、約２５−５０％、約２０−５０％、または約１５−５０％の治療剤を備えている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約１０−５０％の少なくとも１つの構造ポリマーを備えている。具体的であるが、非限定的実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約４５−５０％、約３０−５０％、約２５−５０％、約２０−５０％、または約１５−５０％の少なくとも１つの構造ポリマーを備えている。実施形態では、％は、重量％である。
一側面では、本明細書に説明される微小構造アレイは、治療剤の持続放出または持続送達を提供する。本実施形態では、微小構造アレイは、典型的には、略平面基板と、基板の表面に接触して、それに固定して取り付けられる、複数の微小構造とを備えている。微小構造の少なくとも一部は、（ｉ）少なくとも１つの水不溶性生体分解性ポリマーと、（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤とを備えている、ポリマーマトリクスから形成される。一実施形態では、微小構造は、ポリマーマトリクスから形成される遠位層を含む。ポリマーマトリクス遠位層は、先端内薬物（ＤＩＴ）遠位層と称され得る。別の実施形態では、微小構造は、ポリマーマトリクスから形成される遠位層と、非生体分解性ポリマーから形成される近位または裏材層とを含む。近位または裏材層の少なくとも一部は、対象の皮膚を穿通しないように構成されてもよい。
好適な水不溶性生体分解性ポリマーは、当技術分野において公知である。例示的水不溶性生体分解性ポリマーとして、限定ではないが、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）等のα−ヒドロキシ酸、ポリ無水物、脂肪族ポリエステル、脂肪族および芳香族ブロックを伴うコポリエステル、ポリエステルアミド、ポリエステルウレタン、酸化ポリエチレンポリマー、ポリグリコール、およびそのコポリマーが挙げられる。コポリマーの場合、さらに、モノマーの比率は、所望の疎水性および／または分解率を達成するために調節されてもよいことを理解するであろう。例えば、ラクチドが豊富なＰＬＧＡコポリマーは、グリコリドが豊富なＰＬＧＡコポリマーより疎水性である。ポリマー中の疎水性：親水性モノマーの比率は、所望の分解率を達成するために選択されてもよい。一非限定的実施形態では、水不溶性生体分解性ポリマーは、ＰＬＧＡである。別の実施形態では、ＰＬＧＡは、乳酸／グリコール酸比率７５／２５を有する。
微小針アレイは、典型的には、水溶性ポリマーマトリクスＤＩＴが、分解し、薬物を放出させることを可能にするために十分である、短時間の間、典型的には、約５−１５分間、適用される。しかしながら、多くの薬物は、適切な有効性のために、持続送達するまたは低速送達を要求する。さらに、多くの症状は、適切な治療のために、連続または持続レベルの治療剤を要求する。微小突起アレイからの薬物の低速放出は、毒性および／または副作用を回避する、ある時間周期にわたって、療法のために好適な用量を提供してもよい。実施形態では、本明細書に説明される微小アレイは、ポリマーマトリクスからの治療剤の持続放出または持続送達を提供する。実施形態では、持続放出は、長期間にわたって、薬物の低速および／または一定放出を提供する。持続放出システムは、ある時間周期にわたって、一定薬物レベルを維持するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、微小構造アレイは、少なくとも１０−１５分間、ポリマーマトリクスから活性剤の放出を提供する。他の実施形態では、アレイは、少なくとも約１５分、少なくとも約３０分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約３６時間、少なくとも約４８時間、またはより長い間、活性剤の放出を提供する。一実施形態では、アレイは、少なくとも約１５分−約６０時間、活性剤の放出を提供する。さらなる実施形態では、アレイは、少なくとも約３０分−約２４時間、約１−４８時間、約１−３６時間、約１−２４時間、約１−１８時間、約１−１２時間、約１−１０時間、約１−８時間、約１−６時間、約１−４時間、約１−２時間、約２−２４時間、約２−１８時間、約２−１２時間、約２−１０時間、約２−８時間、約２−６時間、約２−４時間、約４−２４時間、約４−１８時間、約４−１２時間、約４−１０時間、約４−８時間、約４−６時間、約６−２４時間、約６−１８時間、約６−１２時間、約６−１０時間、約６−８時間、約８−２４時間、約８−１８時間、約８−１２時間、約８−１０時間、約１０−２４時間、約１０−１８時間、約１０−１２時間、約１２−２４時間、約１２−１８時間、約１８−２４時間、約１−１４４時間、約１−７２時間、約１−６０、またはより長い周期の間、活性剤の放出を提供する。さらなる実施形態では、アレイは、少なくとも約１−６０時間またはより長い周期の間、活性剤の放出を提供する。具体的であるが、非限定的実施形態では、治療剤は、少なくとも約１４４時間、約７２時間、約２４時間、約１２時間、約６時間、約３時間、約２時間、約１時間、または約０．５時間、微小構造アレイから放出される。
実施例１に説明されるように、ＰＬＧＡ中に３５％クロニジンを含む、先端内薬物（ＤＩＴ）遠位層と、ＰＥＴ基板上のＵＶ接着剤裏材層とを備えている、例示的微小構造アレイが、形成され、図１Ａ−１Ｂに示される。ＤＩＴ部分は、非常に分解性であった。実施例２に説明されるように、ＰＬＧＡ ＤＩＴ中に３５％クロニジンを含む、微小構造アレイは、ＤＩＴ部分を抽出するために、アセトニトリル（ＡＣＮ）溶媒中に設置された。図２に見られるように、ＤＩＴ部分は、溶媒中に溶解し、ＵＶ接着剤層が残っている。
ＰＬＧＡ ＤＩＴを加工するために使用される溶媒のタイプは、薬物放出率に有意な影響を及ぼすことが見出されている。理論に限定されるわけではないが、溶媒の選択肢は、薬物の放出率に影響を及ぼす、薬物の形態（結晶／非晶質）を変化させると考えられる。実施例３に説明されるように、薬物放出率に及ぼす溶媒選択肢の影響が、微小構造アレイをリン酸緩衝液中に浸漬させ、具体的時間点においてサンプルを採取し、ＨＰＬＣによって、サンプル中の薬物含有量を分析することによって調査された。図５は、微小構造アレイから放出された％クロニジンの経時的（分）グラフである。アレイは、ＤＭＳＯとともに調製された４４％タムスロシン（l）、ＤＭＳＯとともに調製された４４％クロニジン（¡）、ＡＣＮとともに調製された４４％クロニジン（p）、ＤＭＳＯとともに調製された３０％クロニジン（r）、およびＡＣＮとともに調製された３０％クロニジン（￣）のために、ＤＭＳＯまたはＡＣＮを溶媒として使用して調製された。図５に示されるように、ＤＭＳＯから調製されるクロニジンが装填されたＭＳＡは、ＡＣＮから調製されるクロニジンが装填されたＭＳＡと比較して、有意により低い薬物放出率を示した。４４％クロニジン装填を伴うＭＳＡの場合、ＡＣＮとともに調製されたＭＳＡは、１２０分後および３６０分後に放出された薬物の割合が約１５−２０％増加した。３０％クロニジン装填を伴うＭＳＡの場合、ＡＣＮとともに調製されたＭＳＡは、１２０分後、放出された薬物の割合が約４０−４５％増加し、３６０分後、約３０−３５％増加した。一方、溶媒としてＤＭＳＯを用いてＰＬＧＡとともに調合されたタムスロシンは、おそらく、ＤＭＳＯ溶媒によるポリマーに対する薬物の可塑化の向上に起因して、ほぼ即時薬物を放出した。
ＰＬＧＡ ＤＩＴ中の薬物（例えば、結晶または非晶質固体溶液）の物理的状態は、マトリクスの薬物放出特性に有意な影響を及ぼし得る。熱処理が、ＰＬＧＡ ＤＩＴ中の薬物の物理的状態、したがって、薬物放出プロファイルを変化させるために使用されてもよい。結晶薬物を含有する乾燥ＰＬＧＡ ＤＩＴの熱処理は、サンプルが薬物溶融点を有する加熱を受ける場合、固体ＰＬＧＡ中の結晶の不可逆的溶解につながり得る。本仮説を試験するために、３５％クロニジンが装填されたＰＬＧＡフィルムが、ＡＣＮ（液体流延溶液中のＰＬＧＡ濃度は、２５％であった）から顕微鏡ガラス上に流延させることによって調製された。流延および７０℃（下方クロニジン溶融点）で乾燥後、クロニジン結晶が、図６Ａに示されるように、フィルム中に形成された。熱処理後、得られたフィルム中のスポットが、特定され、フィルムの変化をトレースするためにマークされた。フィルムは、１時間、１１０℃の対流炉内で熱処理され、次いで、１０日間、乾燥キャビネット内に貯蔵された。図６Ｂから分かるように、クロニジン結晶化は、熱処理および貯蔵後に観察されなかった。図６Ｂに観察された小さな明るい粒子は、図６Ｃにおける顕微鏡ガラスの対照写真によって証明されるように、顕微鏡ガラス背景に対応する。
疎水性ポリマーマトリクスの中への親水性成分の添加は、薬物放出プロファイルを有意に変化させることができる。一非限定的実施形態では、親水性成分は、ＰＥＧ−ＰＬＧＡである。実施例５に説明されるように、ＰＬＧＡポリマーマトリクス中にクロニジンを含む、微小構造アレイが、０％、１０％、２０％、または４０％のＰＥＧ−ＰＬＧＡ親水性成分を含むように調製された。アレイの放出率が、アレイをリン酸緩衝液中に浸漬させ、具体的時間点においてサンプルを採取し、ＨＰＬＣによってサンプル中の薬物含有量を分析することによって判定された。図９は、０％（￣）、１０％（£）、２０％（¡）、または４０％（r）の親水性成分を含む、微小構造アレイに関するμｇ／時／ｃｍ２単位の薬物の放出率の経時的（時間）グラフである。図９は、ＰＬＧＡマトリクスの中への親水性ＰＥＧ−ＰＬＧＡの添加によって、ＭＳＡからのタンパク質の放出が、マトリクス中の親水性成分の増加に伴って増加することを実証する。１０％または２０％の親水性成分の添加は、薬物の初期バーストを低減または排除した。４０％の親水性成分の添加は、初期バーストをもたらし、約６時間にわたって次第に衰えた。１０％親水性成分の添加は、バーストを伴わない平坦放出率と、少なくとも２４時間の持続放出もたらした。２０％の親水性成分の添加は、約１０−１５μｇ／時／ｃｍ２の放出率を伴う低初期バースト、次いで、少なくとも２４時間の平坦放出率をもたらした。
実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約５−４０％の親水性成分を備えている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリクスは、少なくとも約５−３５％、約５−３０％、約５−２５％、約５−２０％、約５−１５％、約５−１０％、約１０−３５％、約１０−３０％、約１０−２５％、約１０−２０％、約１０−１５％、約１５−３５％、約１５−３０％、約１５−２５％、約１５−２０％、約２０−３０％、約２０−２５％、約２５−３５％、または約２５−３０％の親水性成分を備えている。実施形態では、％は、重量％である。
別の実施形態では、薬物放出率プロファイルは、薬物のためのある治療用要件を満たすために、変調されてもよい。薬物放出率プロファイルの変調は、本明細書に説明される持続放出微小アレイ、ならびに、とりわけ、米国特許公開第Ｕ．Ｓ．２００８／０２６９６８５号および第Ｕ．Ｓ．２０１１／０２７６０２８号に説明されるもの等の公知の微小アレイにとって有益であり得ることを理解されるであろう。
生体分解性ポリマーマトリクスからの薬物の長期ゼロ次放出の達成は、達成が困難であった。ポリマーマトリクスからの薬物の放出は、多くの場合、最初の数時間以内の高速初期放出（「バースト」）、その後、低速の拡散制御放出が続くことを特徴とする。しかしながら、多くのペプチド治療薬を含む、多くの薬物は、バースト初期放出率で投与されると、毒性となり得る。さらに、初期バーストの低減あるいは防止および／または一定率での薬物の放出の制御は、薬物の血中濃度が、長期間維持されることを可能にする。一実施形態では、放出率は、少なくとも、ある時間周期の間、平坦または実質的に平坦放出を提供するように変調される。別の実施形態では、放出率は、全くまたは実質的に全く初期バーストを伴わずに、少なくとも、ある時間周期の間、平坦または実質的に平坦である。さらなる実施形態では、放出率は、３Ｃｍａｘ−Ｃｍｉｎ未満である。
実施形態では、放出率の変調は、薬物の放出率を約０．０５−１０％／分に変調させることを含む。放出率の変調は、全体的放出率および／または初期放出率を指し得ることを理解されるであろう。言い換えると、全体的放出率または初期放出率の一方または両方が、変調されてもよい。他の実施形態では、放出率は、約０．５−１０％／分、約１−１０％／分、約２−１０％／分、約５−１０％／分、約０．５−２０％／分、約１−２０％／分、約２−２０％／分、または約５−２０％／分に変調される。具体的であるが、非限定的実施形態では、放出率は、約０．０５％／分、約０．５％／分、約１％／分、約２％／分、約３％／分、約４％／分、約５％／分、約６％／分、約７％／分、約８％／分、約９％／分、約１０％／分、または約２０％／分に変調される。実施形態では、％は、重量％である。
実施形態では、放出率の変調は、薬物の放出率を約０．２５−４０μｇ／時／ｃｍ２に変調させることを含む。放出率の変調は、全体的放出率および／または初期放出率を指し得ることを理解されるであろう。言い換えると、全体的放出率または初期放出率の一方または両方が、変調されてもよい。他の実施形態では、放出率は、約０．５−３０μｇ／時／ｃｍ２、約２−４０μｇ／時／ｃｍ２、約２−３０μｇ／時／ｃｍ２、約２−２５μｇ／時／ｃｍ２、約２−２０μｇ／時／ｃｍ２、約２−１５μｇ／時／ｃｍ２、約２−１０μｇ／時／ｃｍ２、約２−８μｇ／時／ｃｍ２、約２−６μｇ／時／ｃｍ２、約２−５μｇ／時／ｃｍ２、約２−４μｇ／時／ｃｍ２、約２−３μｇ／時／ｃｍ２、約５−３０μｇ／時／ｃｍ２、約５−２５μｇ／時／ｃｍ２、約５−２０μｇ／時／ｃｍ２、約５−１５μｇ／時／ｃｍ２、約５−１０μｇ／時／ｃｍ２、約５−８μｇ／時／ｃｍ２、約５−６μｇ／時／ｃｍ２、約１０−４０μｇ／時／ｃｍ２、約１０−３０μｇ／時／ｃｍ２、約１０−２５μｇ／時／ｃｍ２、約１０−２０μｇ／時／ｃｍ２、約１０−１５μｇ／時／ｃｍ２、約１５−４０μｇ／時／ｃｍ２、約１５−３０μｇ／時／ｃｍ２、約１５−２５μｇ／時／ｃｍ２、約１５−２０μｇ／時／ｃｍ２、約２０−３０μｇ／時／ｃｍ２、または約２０−２５μｇ／時／ｃｍ２に変調される。他の実施形態では、放出率は、約３０μｇ／時／ｃｍ２、約２０μｇ／時／ｃｍ２、約１５μｇ／時／ｃｍ２、約１０μｇ／時／ｃｍ２、約８μｇ／時／ｃｍ２、約６μｇ／時／ｃｍ２、または約５μｇ／時／ｃｍ２を下回って変調される。
なおもさらなる実施形態では、初期放出率は、約０．２５−１０μｇ／時／ｃｍ２、約０．５−１０μｇ／時／ｃｍ２、約１−１０μｇ／時／ｃｍ２、約２−１０μｇ／時／ｃｍ２、または約１−１０μｇ／時／ｃｍ２に調節または変調される。
一実施形態では、ポリマーは、低分子量ポリマー（ＬＭＷＰ）および高分子量ポリマー（ＨＭＷＰ）の混合物または混成物である。ＬＭＷＰとＨＭＷＰの比率は、薬物放出率プロファイルを修正するように調節されることができる。ＬＭＷＰとＨＭＷＰの比率は、所望の放出率プロファイルを生成するように調節されてもよい。一好ましい実施形態では、ＬＭＷＰとＨＭＷＰの比率は、一定（例えば、ゼロ次）薬物の放出を提供するように調節される。別の好ましい実施形態では、ＬＭＷＰとＨＭＷＰの比率は、薬物の無バースト放出を提供するように調節される。さらに別の実施形態では、ＬＭＷＰとＨＭＷＰの比率は、持続放出率に有意に影響を及ぼさずに、初期薬物の放出率を修正または変調させるように調節される。
典型的には、ＬＭＷ生体分解性ポリマーは、高速に分解し、ＬＭＷポリマーから形成されるポリマーマトリクスは、マトリクス中に溶解または懸濁される薬物に高速放出率を提供する。逆に言えば、ＨＭＷ生体分解性ポリマーは、よりゆっくり分解し、ＨＭＷポリマーマトリクス中に溶解または懸濁される薬物に低速放出率を提供する。ＬＭＷＰは、典型的には、より多孔性構造を有する、ＨＭＷＰより絡み合いが無くない。ＬＭＷＰおよびＨＭＷＰの混成物の場合、ＬＭＷＰは、ＨＭＷＰ構造内の自由体積に「プラグ」することができる。
使用されるポリマーは、多様な範囲の分子量を保有してもよい。一実施形態では、ＬＭＷＰは、分子量約１０００−１０ＫＤａを有する。具体的実施形態では、ＬＭＷＰは、分子量約１０００Ｄａ、約２０００Ｄａ、約３０００Ｄａ、約４０００Ｄａ、約５０００Ｄａ、約６０００Ｄａ、約７０００Ｄａ、約８０００Ｄａ、約９０００Ｄａ、または約１０，０００Ｄａを有する。他の実施形態では、ＬＭＷＰは、分子量約１０００−５０００Ｄａを有する。特定の実施形態では、ＬＭＷＰは、分子量約１０００Ｄａを有するポリ乳酸である。ある実施形態では、ＨＭＷＰは、分子量約５０−３００ＫＤａを有する。他の実施形態では、ＨＭＷＰは、分子量約５０−７０ＫＤａを有する。さらなる実施形態では、ＨＭＷＰは、分子量約２００−３００ＫＤａを有する。具体的であるが、非限定的実施形態では、ＨＭＷＰは、分子量約５０ＫＤａ、約６０ＫＤａ、または約７０ＫＤａを有する。
疎水性ポリマーマトリクス中のＬＭＷＰおよびＨＭＷＰの混成または割合の調節は、薬物放出プロファイルを有意に変化させ得る。実施例５に説明されるように、ＰＬＧＡポリマーマトリクス中に薬物を含む、微小構造アレイが、ＬＭＷＰとＨＭＷＰの１：１の比またはＬＭＷＰとＨＭＷＰの４：１の比を含むように調製された。ＨＭＷＰは、分子量約７６ＫＤａ−１２０ＫＤａを有していた。アレイの放出率は、アレイをリン酸緩衝液中に浸漬させ、具体的時間点においてサンプルを採取し、ＨＰＬＣによってサンプル中の薬物含有量を分析することによって、判定された。図７は、１：１のＬＭＷＰ／ＨＭＷＰ（r）および４：１のＬＭＷＰ／ＨＭＷＰ（£）を含む、微小構造アレイに関するμｇ／時／ｃｍ２単位の薬物の放出率の経時的（時間）グラフである。１：１調合物は、約１８−２５μｇ／時／ｃｍ２の初期バーストを有していた。４：１調合物は、殆どまたは全く初期バーストがなく、初期放出率は、約３−６μｇ／時／ｃｍ２であった。１：１調合物は、約３０時間、薬物を放出し、４：１調合物は、少なくとも約５６時間、薬物を放出した。
治療剤の放出率は、ＤＩＴマトリクス中の薬物／ポリマーの比率によって変調されてもよい。初期薬物の放出率は、特に、本比率に敏感である。異なる放出率プロファイルは、薬物／ポリマー比率を変化させることによって、達成されることができる。
図８に示されるように、より遅い初期放出およびより平坦な放出率プロファイルは、より低い薬物／ポリマーマトリクス比率を用いて得られる。低薬物／ポリマー比率調合物は、約５−８μｇ／時／ｃｍ２の初期放出率を有していた一方、高薬物／ポリマー比率調合物は、約１８−２５μｇ／時／ｃｍ２の初期放出率を有していた。
実施例３に説明されるように、薬物放出率に及ぼす薬物装填量および薬物とポリマーの比率の影響が、微小構造アレイをリン酸緩衝液中に浸漬し、具体的時間点においてサンプルを採取し、ＨＰＬＣによってサンプル中の薬物含有量を分析することによって調査された。図４は、微小構造アレイから放出された％クロニジンの経時的（分）グラフである。アレイが、４４％クロニジン／１０％ＰＬＧＡ（◇）（撹拌を含む）、４４％クロニジン／１０％ＰＬＧＡ（◆）、３０％クロニジン／１０％ＰＬＧＡ（£）、２０％クロニジン／２５％ＰＬＧＡ（r）、および１５％クロニジン／２５％ＰＬＧＡ（p）を有するように調製された。４４％および３０％クロニジン薬物装填量を伴うＭＳＡは、１５％クロニジンが装填されたＭＳＡより１２０分後に放出された薬物の割合が約５５％増加していた。４４％または３０％クロニジン薬物装填量を伴うＭＳＡは、１５％クロニジンが装填されたＭＳＡより２４０分後に放出された薬物の割合が約４５％増加していた。４４％または３０％クロニジン薬物装填量を伴うＭＳＡは、１５％クロニジンが装填されたＭＳＡより３６０分後に放出された薬物の割合が約３０％増加していた。２０％クロニジン薬物装填量を伴うＭＳＡは、１５％クロニジンが装填されたＭＳＡより１２０、２４０、または３６０分後に放出された薬物の割合が約１５−２０％増加していた。４４％および３０％クロニジン薬物装填量を伴うＭＳＡは、２０％クロニジンが装填されたＭＳＡより１２０分後に放出された薬物の割合が約３５−４０％増加していた。４４％または３０％クロニジン薬物装填量を伴うＭＳＡは、２０％クロニジンが装填されたＭＳＡより２４０分後に放出された薬物の割合が約２５％増加していた。４４％または３０％クロニジン薬物装填量を伴うＭＳＡは、２０％クロニジンが装填されたＭＳＡより３６０分後に放出された薬物の割合が約１０−１５％増加していた。
図４に見られるように、４４％クロニジン／１０％ＰＬＧＡを有する２つの調合物が、調製された。一方の調合物（◇）の場合、放出媒体は、撹拌された。調合物は、放出の間またはサンプリング時間に一定に撹拌されてもよい。第２の調合物の場合、軽く振盪された（◆）。図４に見られるように、放出媒体は、実質的に、均質であって、両方法に対して、放出するＭＳＡの周囲に有意な薬物濃度勾配は蓄積されなかった。
実施例５に説明されるように、高薬物対ポリマー比率および低薬物対ポリマー比率を伴う、ＰＬＧＡポリマーマトリクス中にクロニジンを備えている、微小構造アレイが、調製された。アレイの放出率は、アレイをリン酸緩衝液中に浸漬させ、具体的時間点においてサンプルを採取し、ＨＰＬＣによってサンプル中の薬物含有量を分析することによって、判定された。図８は、高薬物／ポリマー比率（r）または低薬物／ポリマー比率（£）を備えている微小構造アレイのμｇ／時／ｃｍ２単位の薬物の放出率の経時的（時間）グラフである。高薬物対ポリマー比率調合物を伴うアレイは、約１８−２７μｇ／時／ｃｍ２の初期バーストを有していた。低薬物対ポリマー比率調合物は、初期バーストが殆どまたは全くなく、初期放出率は、約５−７μｇ／時／ｃｍ２であった。高薬物対ポリマー比率調合物は、約３２時間、薬物を放出し、低薬物対ポリマー比率調合物は、少なくとも約５６時間、薬物を放出した。
実施形態では、薬物とポリマーの比率は、ポリマーマトリクスからの薬物の放出率を変調させるように調節されてもよい。薬物とポリマーの比率は、放出率を低下させるために、特に、初期放出率を低下させるために、より低くなり得ることを理解されるであろう。さらに、薬物とポリマーの比率は、放出率を増加させるために、特に、初期放出率を増加させるために、より高くなり得ることを理解するであろう。実施形態では、ポリマーマトリクス内の治療剤とポリマーの比またはポリマーマトリクス内のポリマーと治療剤の比のいずれかは、約１：１−約１：２５である。さらなる実施形態では、比は、約１：１−１：２０、約１：１−１：１５、約１：１−１：１０、約１：１−１：６、約１：１−１：５、約１：１−１：４、約１：１−１：３、約１：１−１：２；約１：２−１：２５、約１：２−１：２０、約１：２−１：１５、約１：２−１：１０、約１：２−１：６、約１：２−１：５、約１：２−１：４、約１：２−１：３、約１：４−１：２５、約１：４−１：２０、約１：４−１：１５、約１：４−１：１０、約１：４−１：６、約１：４−１：５である。具体的非限定的実施形態では、ポリマーマトリクス内の治療剤とポリマーの比またはポリマーマトリクス内のポリマーと治療剤の比は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：２５、またはそれを上回る。
放出率の変調のための方法は、限定ではないが、組み合わせられてもよいことを理解されるであろう。具体的には、放出率は、親水性成分をポリマーマトリクスに添加するステップ、ポリマーマトリクス内の薬物対ポリマー比率を調節するステップ、ＬＭＷＰおよびＨＭＷＰの混成を使用するステップおよび／またはポリマーマトリクス内のポリマーの比率を調節するステップ、ポリマーマトリクスを調製する際の溶媒の選択、および／または熱処理を含む、本明細書に説明される組み合わせられた、または別個の方法のいずれかによって、変調または調節されてもよい。
別の側面では、微小構造アレイは、薬物装填量の増加を提供する。多くの微小構造アレイは、皮膚を穿通するＤＩＴ部分と、皮膚を穿通しない近位または裏材層とを含む。薬物装填量は、他の要因の中でもとりわけ、微小構造のＤＩＴ（または、穿通される部分）の体積によって制限される。持続放出投薬形態は、特に、薬物が、長期間にわたって投与されるため、微小構造アレイ内により高い用量装填量を要求し得る。一実施形態では、微小構造アレイ内の用量装填量および／またはアレイから送達される用量は、微小構造アレイを調製する方法を修正する、および／または微小構造アレイ構成を修正することによって増加される。別の実施形態では、放出率プロファイルは、修正された方法によって産生された微小構造アレイによって修正される。
多くの以前の微小構造アレイは、薬物が穿通部分内に装填される、ＤＩＴ構成を提供する（図１１Ａ）。図１１Ｂにおけるように、薬物装填量を微小構造全体部分（穿通および非穿通部分）に提供する、または図１１Ｃにおけるように、薬物装填量を微小構造全体部分（穿通および非穿通部分）ならびに裏材層の少なくとも一部に提供するように微小構造構成を修正することは、薬物が装填されたより高い体積の微小構造アレイを提供する。
図１１Ｂおよび１１Ｃの構成はまた、薬物の持続放出を提供する。図１１Ｂおよび１１Ｃの構成は、本明細書に説明される持続放出微小アレイ、ならびに、とりわけ、米国特許公開第Ｕ．Ｓ．２００８／０２６９６８５号および第Ｕ．Ｓ．２０１１／０２７６０２８号に説明されるもの等の公知の微小アレイのための微小構造アレイ用の治療剤の持続放出を提供し得ることを理解されるであろう。
さらに、図１１Ｂ（ＭＳ全部実施形態）および１１Ｃ（ＭＳ全部＋実施形態）の構成は、薬物放出率を変調または調整するために使用されることができる。一実施形態では、ＭＳ全部またはＭＳ全部＋構成は、初期バーストを伴って、または伴わずに、持続薬物放出を提供するために使用される。ＭＳ全部またはＭＳ全部＋構成は、前述のような薬物放出率を調節するための方法の任意の１つまたは全部と併用されてもよいことを理解されるであろう。
図１２Ａに示されるように、多くの現在の微小構造アレイは、皮膚を穿通する微小構造の部分内に組み込まれる薬物の高速送達を提供する。穿通される部分は、高速に溶解し、薬物を高速に放出し得る。アレイは、次いで、ある時間周期、例えば、５−１５分、皮膚上／内に適用された後、除去されてもよい。一実施形態では、ＭＳ全部またはＭＳ全部＋構成は、微小構造の穿通される部分からの初期薬物の放出および非穿通部分からの持続放出を提供する。図１２Ｂおよび１２Ｃに見られるように、より高い薬物装填量を伴う微小構造アレイ（図１２ＢにおけるようなＭＳ全部または図１２ＣにおけるようなＭＳ全部＋）が、対象の皮膚に適用される。微小構造の穿通される部分は、薬物を比較的に高速に溶解および放出させる。アレイは、定位置に残され、ＭＳ全部およびＭＳ全部＋構成の両方の微小構造の非穿通部分は、溶解し、皮膚の中に浸透する。皮膚の中への微小構造の投与によって形成されるチャネルまたは細孔は、穿通部分が溶解された後、ある時間周期の間、皮膚内に残るであろうことを理解されるであろう。非穿通部分および／または裏材層から溶解される薬物は、したがって、角質層の中に送達され得る。皮膚の中への水分の逆拡散および薬物浸透に応じて、非穿通部分および／または裏材層は、穿通部分より低速に溶解し得る。したがって、薬物放出プロファイルは、穿通部分から送達されるより遅い率で薬物を送達するように修正されてもよい。さらに、穿通部分、非穿通部分、および／または裏材層は、例えば、前述の方法によって、放出率を調節するように修正されてもよいことを理解されるであろう。他の実施形態では、穿通部分は、当技術分野において公知のような生体分解性水溶性ポリマーマトリクスから形成され、非穿通部分および／または裏材層は、前述のような生体分解性水不溶性ポリマーマトリクスから形成される。
微小構造アレイは、当技術分野において公知のような任意の好適な手段によって形成されてもよい。図１１Ａに示されるように、微小構造の穿通部分内に装填された薬物を有する、微小構造アレイを流延する方法は、実施例７に説明される。一実施形態では、微小構造アレイは、実施例６に説明されるように、ＡＰＩおよび賦形剤を水性緩衝液中に溶解させることによって形成される。実施形態では、賦形剤は、構造形成ポリマー、ＡＰＩを安定化させ、および／または構造形成ポリマーを可塑化することができる、糖類、界面活性剤、および／または抗酸化剤薬剤の任意の１つまたは任意の組み合わせであってもよい。非限定的実施形態では、ＡＰＩは、ヒト副甲状腺ホルモン（１−３４）［（ｈＰＴＨ（１−３４））（ＭＷ４１１８）等のポリペプチド、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）（ＭＷ〜２２０００）等のタンパク質、抗体（ＭＷ〜１５００００）、あるいは補助剤を用いて、または用いずに調合される、担体タンパク質上に共役された抗原エピトープを伴うワクチンであることができる。構造形成ポリマーの実施例は、デキストラン７０、デキストラン４０、デキストラン１０、ヘタスターチ、テトラスターチ、セルロース誘導体のような多糖類、およびポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、エチレングリコールおよびプロピレングリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））のコポリマー、および／またはＰＬＧＡ−ＰＥＧのブロックコポリマーのような他の水溶性ポリマー等の親水性水溶性ポリマーである。糖類は、ペプチド、タンパク質、および抗体のような生物学的ＡＰＩのための安定化剤として作用することができ、および／または塑性剤として作用することもできる。例示的糖類として、ソルビトール、スクロース、トレハロース、果糖、および／またはブドウ糖が挙げられる。デキストラン、ヘタスターチ、および／またはテトラスターチが、ポリマーマトリクス中の構造形成ポリマーとして使用されるとき、ソルビトールは、ＡＰＩを安定化させるだけではなく、また、ポリマーマトリクスを可塑化し、易壊性ではなくするため、好ましい糖類である。ある場合には、界面活性剤は、表面張力を変化させ、および／または界面におけるタンパク質吸収および変性を低減させるために、ＤＩＴ調合物中に必要とされてもよい。例示的界面活性剤として、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０およびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０が挙げられる。いくつかのＡＰＩは、液体ＤＩＴ調合物または固体ＤＩＴ形態のいずれにおいて酸化を受けてもよい。例示的抗酸化剤薬剤として、限定ではないが、メチオニン、システイン、酢酸Ｄ−αトコフェロール、ＥＤＴＡ、および／またはビタミンＥが挙げられる。ＡＰＩを含有する例示的液体流延調合物は、表１に提供され、実施例６に説明される。
実施例８は、図１１Ｂに示されるように、微小構造全部内に装填された薬物を伴う微小構造アレイを形成するための流延方法を説明する。要するに、表３に説明されるもの等の約７０μＬの液体流延溶液が、複数の空洞をその中に有する成形型上に分注され、平坦表面で被覆され、調合物を拡散させ、調合物は、空洞の中に移動される。液体流延溶液は、２０％（ｗ／ｗ）を上回る固形成分含有量を有する。乾燥されると、固体は、微小構造のより大きい部分を充填する。空洞は、加圧またはＣＯ２またはＣＨ４等の可溶性ガスで充填されてもよい。成形型は、拭き取られ、２つの一次乾燥ステップを使用して乾燥される。成形型は、最初に、室温で、１−３０分間、高湿度約１０−９５％ＲＨを有する制御された湿度チャンバ内に設置される。一実施形態では、チャンバ内の湿度は、８５％ＲＨまで制御される。次に、成形型は、約３０分間、３２℃のインキュベータ炉等の炉内に設置される。裏材層調合物は、乾燥された薬物調合物上に流延され、薬物調合物を接続した。例示的裏材層調合物は、実施例６における表４に提供される。裏材層を伴う成形型は、約３０−９０分間、炉内で乾燥される。一実施形態では、成形型は、対流炉内で乾燥される。炉は、乾燥のために、対流、伝導、または放射のうちの任意の１つを使用してもよいことを理解されるであろう。一実施形態では、成形型は、約５−５０℃の高温で乾燥される。一特定の実施形態では、成形型は、約４５℃の対流炉内で乾燥される。
ＭＳ全部微小構造アレイはまた、前述のような基板を含んでもよい。実施例８では、ＵＶ接着剤が、裏材層上に分散され、ポリカーボネート（ＰＣ）フィルムの５ｍｍシートで被覆され、ＵＶ融合システムを使用して硬化された。アレイは、一晩、真空下で（約０．０５ｔｏｒｒ）最終乾燥ステップを受ける。最終乾燥ステップは、室温または高温、例えば、３５℃であってもよい。アレイは、離型され、１−２ｃｍ２アレイにダイカットされる。微小構造アレイは、貯蔵容器内に密閉されてもよい。一実施形態では、ＭＳＡは、ポリフォイルパウチ内に個々に密閉される。パウチは、窒素下で密閉されてもよいことを理解されるであろう。
実施例９は、図１１Ｃに示されるように、微小構造全部に加え、裏材層の少なくとも一部内に薬物が装填された微小構造アレイを形成するための流延方法を説明する。要するに、それらの表３に説明されるもの等の約７０μＬの液体流延溶液は、複数の空洞をその中に有する成形型上に分注される。一実施形態では、実施例９に説明されるように、円形開口部を伴うＰＥＴポリマーディスクが、シリコーン成形型上に設置される。実施例６における表３に説明されるような約５０μＬの液体流延溶液が、成形型上に分注され、平坦表面で被覆され、調合物を拡散させる、および調合物は、空洞の中に移動され／空洞が充填される。空洞は、加圧またはＣＯ２またはＣＨ４等の可溶性ガスで充填されてもよい。成形型は、拭き取られ、２つの一次乾燥ステップを使用して乾燥される。成形型は、５−５０℃のインキュベータ炉等の炉内に設置される。薬物は、微小針全部および裏材層の一部内に装填される。裏材層調合物は、乾燥された薬物調合物上に流延される。例示的裏材層調合物は、実施例６における表４に提供される。成形型は、約３０−１２０分間、炉内で乾燥される。一実施形態では、成形型は、約５−５０℃の高温で乾燥される。一特定の実施形態では、成形型は、約４５℃の対流炉内で乾燥される。成形型は、約３０分間、炉内に設置される前に、制御された気流を伴う圧縮された乾燥空気ボックス内に設置されてもよい。
別の実施形態では、薬物層および裏材層は、図１３に図示されるように、１ステップにおいて加工されてもよい。本実施形態では、成形型は、好ましくは、統合された微小構造および裏材層の流延を可能にするために、延在または隆起側面を有する。成形型は、側面とともに形成されてもよく、または成形型の上部の空洞の周囲に設置される障壁を含んでもよい。流延調合物は、隆起側面を伴う成形型内に分注され、装填された薬物をその中に有する統合された微小構造および部分的裏材層を形成するように乾燥される。成形型は、前述のように乾燥され、完全裏材層が、部分的裏材層上に流延される。
ＭＳ全部＋微小構造アレイはまた、前述のような基板を含んでもよい。実施例９では、ＵＶ接着剤が、裏材層上に分散され、ポリカーボネート（ＰＣ）フィルムの５ｍｍシートで被覆され、ＵＶ融合システムを使用して硬化された。アレイは、一晩、真空下で（約０．０５ｔｏｒｒ）最終乾燥ステップを受ける。最終乾燥ステップは、室温または高温、例えば、３５℃であってもよい。アレイは、離型され、１−２ｃｍ２アレイにダイカットされる。微小構造アレイは、貯蔵容器内に密閉されてもよい。一実施形態では、ＭＳＡは、ポリフォイルパウチ内に個々に密閉される。パウチは、窒素下で密閉されてもよいことを理解されるであろう。
ＭＳ全部＋構成を伴い、ＰＴＨを備えている、微小構造アレイが、実施例９に従って調製されてもよい。ＭＳ全部＋構成を伴うＭＳＡは、ＤＩＴ微小構造アレイより有意に高い薬物装填量を有する。ＭＳ全部＋構成を伴うＭＳＡはまた、ＭＳ全部構成微小構造アレイより有意に高い薬物装填量を有する。ＭＳ全部＋ＰＴＨアレイの薬物装填量は、ＭＳ全部構成の４５−４９μｇ／ｃｍ２およびＤＩＴ構成の３２μｇ／ｃｍ２と比較して、ＭＳ全部＋構成の場合、約４５０μｇ／ｃｍ２となると予期される。ＭＳ全部＋構成の薬物装填量は、ＭＳ全部構成より約６５０−９００％およびＰＴＨアレイのためのＤＩＴアレイより約４２０％増加する。
Ｂ． （長期装着微小構造アレイ）
一実施形態では、本微小アレイは、長期装着のために好適である。長期装着微小アレイは、薬物または薬剤の持続送達のために、および／または薬物または薬剤の完全送達を可能にするために、例えば、生体分解性微小構造が、薬物または薬剤の全部または大部分を放出するために十分に分解することを可能にするために有用であり得る。微小アレイと対象の皮膚との間の接着の改善は、薬物送達効率を改善する、またはその改善に寄与し得る。微小アレイは、典型的には、皮膚に接着され、微小アレイの周縁の周囲における接着剤層によって、および／または微小アレイの縁を覆い、かつそれを越えて延びる、接着剤裏材によって、薬物の送達を可能にする。これらの方法は、微小構造が対象の皮膚に固着されず、アレイが、面積内の少なくともいくつかの部分において、皮膚を引っ張る、またはそこから外れ得るため、長期装着用途に好適ではない場合がある。これは、特に、アレイの中心等、周縁接着剤からより除去される、微小アレイの面積に対して可能性が高い。
本実施形態の微小アレイは、所望の時間周期の間、アレイを皮膚に接着させるために、少なくとも１つの接着剤を含む。好ましくは、接着剤は、微小アレイの周縁の周囲に適用されるのではなく、微小アレイ自体の一部として含まれる、あるいは微小アレイの内部に設置される、またはそこで利用可能である。一実施形態では、微小構造アレイ幾何学形状は、接着剤が、微小構造アレイ領域内または内部の１つまたはそれを上回る場所において皮膚に接着することが可能であるように修正される。第２の実施形態では、接着剤層は、微小構造アレイ構造体内に含まれる。
一実施形態では、接着剤は、医療接着剤、組織接着剤、および／または外科手術接着剤である。他の実施形態では、接着剤は、医療デバイスを皮膚に取り付けるために使用されるもの等の医療接着剤である。好適な医療接着剤として、限定ではないが、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤が挙げられる。一実施形態では、組織接着剤は、生体接着性ポリマーである。好適な組織接着剤として、限定ではないが、シアノアクリレートポリマーが挙げられる。好適なシアノアクリレートポリマーとして、限定ではないが、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレート（例えば、Ｈｉｓｔｏａｃｒｙｌ（登録商標）、ＰｅｒｉＡｃｒｙｌ（登録商標））、２−オクチルシアノアクリレート（例えば、Ｄｅｒｍａｂｏｎｄ（登録商標）、ＳｕｒｇｉＳｅａｌ）、およびイソブチルシアノアクリレートが挙げられる。別の実施形態では、接着剤は、フィブリン封止剤である。さらなる実施形態では、接着剤は、生体活性フィルムである。なおもさらなる実施形態では、接着剤は、アクリル感圧式接着剤である。なおもさらなる実施形態では、接着剤は、ゴム系接着剤である。好ましくは、接着剤は、非刺激性および／または非感作性である。接着剤は、微小構造アレイを皮膚に接着するために要求されるような粘着力および／または剥離強度に基づいて選択されてもよい。いくつかの実施形態では、接着剤は、通気性である。
接着剤は、２部品接着剤等、接着のためにさらなる構成要素を要求してもよいことを理解されるであろう。他の実施形態では、接着剤は、水分または湿気表面との接触に応じて接着する。なおもさらなる実施形態では、接着剤は、圧力、熱、光（ＵＶまたは可視）、生体化学反応、または活性化方法の組み合わせによって活性化される。ある実施形態では、接着剤は、恒久的接着剤である。他の実施形態では、接着剤は、その接着力を経時的に低減させるように設計される。別の実施形態では、接着剤は、予期される装着周期に一致するように接着力を経時的に低減させ、アレイのより容易な除去を可能にする。接着剤は、吸収可能または分解可能であってもよく、これは、アレイが、接着剤が吸収または分解されると、容易に除去されるという１つの利点を有する。
一実施形態では、接着剤コーティングは、少なくとも部分的に、アレイの微小構造の少なくとも一部に塗布される。実施形態では、１つまたはそれを上回る接着剤が、微小構造をコーティングするために使用される。他の実施形態では、微小構造の一部は、ある接着剤でコーティングされ、他の微小構造は、さらなる接着剤でコーティングされる。微小構造は、交互にコーティングされてもよく、またはコーティングは、パターンで塗布されてもよい。例えば、より強力な接着剤が、より弱い接着剤と交互にされてもよい。代替として、吸収可能接着剤は、アレイが、より容易に除去されるが、除去されるまで、取り付けられたままであるように、吸収可能ではないものと交互されてもよい。コーティングは、アレイ内の微小構造の少なくとも一部の全部または一部にわたって塗布されてもよいことを理解されるであろう。
実施形態では、アレイ内の微小構造の少なくとも約１０％−１００％が、少なくとも部分的に、接着剤でコーティングされる。他の実施形態では、アレイ内の微小構造の少なくとも約２５％−３０％、約２５％−４０％、約２５％−５０％、約２５％−６０％、約２５％−７０％、約２５％−７５％、約２５％−８０％、約２５％−９０％、約２５％−９５％、約３０％−１００％、約３０％−４０％、約３０％−５０％、約３０％−６０％、約３０％−７０％、約３０％−７５％、約３０％−８０％、約３０％−９０％、約３０％−９５％、約４０％−１００％、約４０％−５０％、約４０％−６０％、約４０％−７０％、約４０％−７５％、約４０％−８０％、約４０％−９０％、約４０％−９５％、約５０％−１００％、約５０％−６０％、約５０％−７０％、約５０％−７５％、約５０％−８０％、約５０％−９０％、約５０％−９５％、約６０％−１００％、約６０％−７０％、約６０％−７５％、約６０％−８０％、約６０％−９０％、約６０％−９５％、約７０％−１００％、約７０％−７５％、約７０％−８０％、約７０％−９０％、約７０％−９５％、約８０％−１００％、約８０％−９０％、約８０％−９５％、約９０％−１００％、約９０％−９５％、約９０％−１００％、または約９５％−１００％が、接着剤でコーティングされる。
図１４に示されるように、微小構造１０の少なくとも一部は、接着剤コーティング１２でコーティングされる。微小構造がＤＩＴ部分１６を含む、一実施形態では、少なくともＤＩＴ部分は、接着剤でコーティングされる。他の実施形態では、裏材層または少なくともその一部のみ、接着剤でコーティングされる。代替として、ＤＩＴ部分１６および裏材層１８の両方の少なくとも一部が、接着剤でコーティングされる。接着剤コーティングは、直接、微小構造の全部または一部に接触してもよい。
コーティングは、直接、微小構造に塗布されてもよく、あるいは間隔および／または中間ポリマー層等の中間層によって分離されてもよい。
一実施形態では、接着剤コーティングは、多孔性であって、少なくとも薬物の送達を可能にする。接着剤は、加えて、コーティング１４の少なくとも一部内に穿孔、開口部、または孔を含有する、あるいはそれとともに構成されてもよい。本実施形態は、生体分解性微小構造のために、および／または薬物が接着剤を通して容易に通過しない場合、有用であり得る。穿孔または開口部は、薬物および／または微小構造ポリマーがそれを通して通過するために好適な任意のサイズまたは形状であってもよい。穿孔は、任意の好適な方法によって形成されてもよい。一実施形態では、穿孔は、機械的におよび／または化学的に形成される。一非限定的実施形態では、コーティングの一部は、穿孔を形成するように除去される。さらに別の実施形態では、穿孔は、微小構造をマスキングし、微小構造アレイをスプレーコーティングまたは浸漬コーティングし、マスキング薬剤を除去することによって形成される。コーティングが流延方法の一部として塗布される、さらなる実施形態では、微小構造成形型は、結果として生じるコーティングが、穿孔を含む、または別様に非連続性であるように、構成されてもよい。例えば、成形型は、コーティングが被覆しない、成形型内部に突出部または他の特徴を含んでもよい。結果として生じるコーティングは、非連続性となり、例えば、穿孔または開口部を含有するであろう。他の実施形態では、コーティングは、微小構造表面の少なくとも一部にわたって、別様に非連続性である。別の実施形態では、微小構造は、接着剤でスポットコーティングされる。
別の実施形態では、各微小構造（コーティングされた微小構造）の一部のみ、接着剤でコーティングされる。一実施形態では、微小構造の遠位端の少なくとも一部が、コーティングされる。別の実施形態では、近位端の少なくとも一部が、コーティングされる。コーティングは、限定ではないが、スプレーコーティング、浸漬コーティングを含む、任意の好適な手段によって選択的に塗布される、または微小構造の形成の間に塗布されてもよい。さらに、微小針を治療剤でコーティングするために使用される方法、例えば、米国特許第８，０５７，８４２号に説明されるものもまた、微小構造を接着剤でコーティングするために使用されてもよいことを理解するであろう。微小構造が、微小構造を成形型内に流延させることによって形成される場合、接着剤は、微小構造の所望の部分のみコーティングされるような点に添加されてもよい。例えば、遠位先端の一部のみ、コーティングされる場合、コーティングは、微小構造のポリマーマトリクスまたは複数のマトリクスへの添加に先立って、成形型に添加されてもよい。近位端の一部が、コーティングされる場合、コーティングは、遠位先端のためのポリマーマトリクスが添加された後、成形型に添加されてもよい。図１５に示されるように、微小構造１０は、微小構造の近位部分を被覆する、部分的接着剤コーティング１２を含む。本実施形態では、微小構造は、生体分解性遠位先端１６および非生体分解性近位部分１８を含む。生体分解性ではない、近位部分のみ、接着剤コーティングによって被覆される。本実施形態では、多孔性接着剤を使用する、または生体分解性部分がコーティングされないため、コーティング内に穿孔を含む必要はない。部分的コーティングが、前述のように、多孔性である、および／または非連続性特徴を含んでもよいことを理解されるであろう。さらに、微小構造の外側部分または近位部分１８の表面のみ、コーティング１２を含んでもよいことを理解するであろう。
実施形態では、微小構造の少なくとも約１０％−１００％が、コーティングされる。他の実施形態では、微小構造の少なくとも約２５％−３０％、約２５％−４０％、約２５％−５０％、約２５％−６０％、約２５％−７０％、約２５％−７５％、約２５％−８０％、約２５％−９０％、約２５％−９５％、約３０％−１００％、約３０％−４０％、約３０％−５０％、約３０％−６０％、約３０％−７０％、約３０％−７５％、約３０％−８０％、約３０％−９０％、約３０％−９５％、約４０％−１００％、約４０％−５０％、約４０％−６０％、約４０％−７０％、約４０％−７５％、約４０％−８０％、約４０％−９０％、約４０％−９５％、約５０％−１００％、約５０％−６０％、約５０％−７０％、約５０％−７５％、約５０％−８０％、約５０％−９０％、約５０％−９５％、約６０％−１００％、約６０％−７０％、約６０％−７５％、約６０％−８０％、約６０％−９０％、約６０％−９５％、約７０％−１００％、約７０％−７５％、約７０％−８０％、約７０％−９０％、約７０％−９５％、約８０％−１００％、約８０％−９０％、約８０％−９５％、約９０％−１００％、約９０％−９５％、約９０％−１００％、または約９５％−１００％が、接着剤でコーティングされる（コーティングされた微小構造のうち）。これらの割合は、非連続性接着剤コーティングおよび／または部分的接着剤コーティングを使用する実施形態の両方に適用されることを理解されるであろう。
別の実施形態では、接着剤コーティングは、少なくとも部分的に、アレイ内の微小構造の少なくとも一部間に塗布される。一実施形態では、接着剤コーティングは、微小構造間の基板または裏材に塗布される。別の実施形態では、図１６に示されるように、コーティングは、微小構造１０間の基板または裏材２０に塗布される。本実施形態では、コーティングはまた、少なくとも部分的に、微小構造２１の近位部分に塗布されてもよい。本非限定的実施形態では、微小構造の近位部分１８は、非生体分解性であって、少なくとも１つの薬剤を含む、遠位部分１６は、生体分解性である。コーティングは、微小構造間の基板または裏材２０のみに塗布されてもよいことを理解されるであろう。さらに、コーティングは、基板または裏材と、存在する場合、非生体分解性近位部分の全部とに塗布されてもよいことを理解するであろう。
別の実施形態では、微小構造アレイは、層状であって、アレイ内の１つの層として接着剤を含む。微小構造幾何学形状が接着剤を含む、例示的実施形態は、図１７Ａ−１７Ｂに示される。本実施形態では、接着剤は、接着剤が対象の皮膚に接触することを可能にする、少なくとも１つの開口部または孔を含む、基板または裏材上に層として含まれる。開口部の数および場所は、所望の接着力を提供するように選択されてもよいことを理解されるであろう。開口部の場所は、微小構造アレイの所望の接着力を提供するためのパターンに従って選択されてもよい。開口部は、接着剤が皮膚に接触するための任意の十分な直径であってもよい。より大きい直径は、皮膚と接着剤との間により多くの接触をもたらす。当業者は、接着強度等の接着剤の少なくとも１つの接着剤特性に基づいて、必要接触、したがって、要求される開口部直径を計算することができる。
図１７Ａは、基板２０上に位置付けられる微小構造アレイ２２の２つの微小構造２６を示す。基板は、微小構造間に位置付けられる孔または開口部２４を含む。接着剤層２８は、少なくとも部分的に、微小構造と反対の表面上の基板上に位置付けられる。接着剤は、開口部を通して進行し、対象の皮膚に接触することができる。一実施形態では、圧力または別の力が、接着剤層に塗布され、開口部を通して接着剤の少なくとも一部を移動させ、皮膚に接触させる。別の実施形態では、接着剤は、開口部を通して流動するために十分に流体である。他の実施形態では、接着剤は、例えば、接着剤を加熱することによって、開口部を通して流動するのに十分に流体となるように改変されてもよい。さらに別の実施形態では、接着剤が開口部を通して流動せずに皮膚に接触するように、基板層は、十分に薄く、および／または開口部は、十分に大きい。微小構造アレイはさらに、接着剤を覆い、かつそれを含有する、接着剤裏材層３０を含んでもよい。他の実施形態では、接着剤は、接着剤テープあるいは両面接着剤コーティングされた不織布または多孔性フィルムである。
図１７Ｂに示されるような別の実施形態では、接着剤２８は、開口部２４またはその近傍に離散部分として、微小構造２６と反対の基板２０表面上に塗布される。前述のように、本実施形態は、少なくとも接着剤貯留部にわたって位置付けられる、接着剤裏材３０を含んでもよい。１つまたはそれを上回る接着剤が、基板に塗布されてもよい。貯留部に塗布される接着剤は、所望の効果を提供するように選択されてもよいことを理解されるであろう。例えば、例えば、より強力な接着剤が、より弱い接着剤と交互にされてもよい。代替として、吸収可能接着剤は、アレイが、より容易に除去されるが、除去されるまで、取り付けられたままであるように、吸収可能ではないものと交互されてもよい。
図１８Ａ−１８Ｂは、開口部を伴わない（図１８Ａ）および複数の開口部２４を伴う（図１８Ｂ）、基板２０を示す。
ＩＩＩ． （微小構造アレイを作製する方法）
製造方法を詳細に説明する前に、本方法は、具体的溶媒、材料、またはデバイス構造が変動し得るため、それらに限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけのものであって、限定を意図するものではないことを理解されたい。
異なる構成を有する種々の微小構造アレイを形成する実施例が、実施例１および４に提供される。一例示的方法では、アレイは、（ａ）微小構造のネガ型に対応する空洞を伴う成形型を生体適合性ポリマー等の生体適合性材料および溶媒を含む流延溶液で充填するステップと、（ｂ）溶媒を除去するステップと、（ｃ）結果として生じるアレイを成形型から離型させるステップとによって調製される。溶媒は、限定ではないが、流延溶液で充填された成形型を炉内で乾燥させることを含む、任意の好適な手段によって除去されてもよい。流延溶液は、好ましくは、活性剤または成分を含有する。１つまたはそれを上回る実施形態では、微小構造自体が、金属等の異なる生体適合性材料から作製される微小構造または微小針上のコーティングとして存在する活性成分を有することとは対照的に、ポリマーマトリクス内に混合または分散される活性成分を備えている。典型的には、過剰調合物は、乾燥に先立って、成形型表面から取り除かれる、または拭き取られる。微小構造が、基板または裏材層と一体型でない場合、微小構造は、離型に先立って、接着剤を用いて基板または裏材層に貼り付けられる。微小構造アレイを調製するさらなる方法は、実施例６−９に説明される。
ＩＶ． （使用方法）
本明細書に説明される方法、キット、微小構造アレイ、および関連デバイスは、任意の症状を治療するために使用されてもよい。微小構造アレイは、米国特許公開第２０１１／０２７６０２７号に説明されるアプリケータならびに弁理士整理番号０９１５００−０４４２および０９１５００−０４７８（それぞれ、その全体として本明細書に組み込まれる）に説明されるものを含む、任意の適切なアプリケータと併用されてもよいことを理解されるであろう。
一側面では、長期間、本明細書に説明される微小アレイを適用するための方法が、提供される。実施形態では、長期装着微小アレイは、少なくとも約５分−２４時間間、対象の皮膚に固着される。他の実施形態では、長期装着微小アレイは、少なくとも約１０分−２４時間、少なくとも約１５分−２４時間、少なくとも約３０分−２４時間、少なくとも約１−２４時間、少なくとも約１−２時間、少なくとも約１−３時間、少なくとも約１−４時間、少なくとも約１−５時間、少なくとも約１−６時間、少なくとも約１−８時間、少なくとも約１−１０時間、少なくとも約１−１２時間、少なくとも約２−２４時間、少なくとも約２−３時間、少なくとも約２−４時間、少なくとも約２−５時間、少なくとも約２−６時間、少なくとも約２−８時間、少なくとも約２−１０時間、少なくとも約２−１２時間、少なくとも約３−２４時間、少なくとも約３−４時間、少なくとも約３−５時間、少なくとも約３−６時間、少なくとも約３−８時間、少なくとも約３−１０時間、少なくとも約３−１２時間、少なくとも約４−２４時間、少なくとも約４−５時間、少なくとも約４−６時間、少なくとも約４−８時間、少なくとも約４−１０時間、少なくとも約４−１２時間、少なくとも約５−２４時間、少なくとも約５−６時間、少なくとも約５−８時間、少なくとも約５−１０時間、少なくとも約５−１２時間、少なくとも約８−１０時間、少なくとも約１０−２４時間、少なくとも約１０−１２時間、少なくとも約１２−２４時間、またはより長い間、対象の皮膚に固着される。具体的であるが、非限定的実施形態では、微小アレイは、少なくとも約５分、１０分、１５分、３０分、４５分、またはより長い間、対象の皮膚に固着される少なくとも。他の具体的であるが、非限定的実施形態では、微小アレイは、少なくとも約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１８時間、２４時間、またはより長い間、対象の皮膚に固着される。他の実施形態では、長期装着微小アレイは、少なくとも約１−３０日間、対象の皮膚に固着される。さらなる実施形態では、微小アレイは、少なくとも約１−２日、少なくとも約１−３日、少なくとも約１−４日、少なくとも約１−５日、少なくとも約１−７日、少なくとも約１０日、少なくとも約１−１４日、少なくとも約１−２１日、またはより長い間、対象の皮膚に固着される。具体的であるが、非限定的実施形態では、微小アレイは、少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１４日、２１日、３０日、またはより長い間、対象の皮膚に固着される。
実施形態では、長期装着微小アレイは、総薬物または薬剤用量の所望の部分が送達されるまで、対象の皮膚に固着される。送達される総用量の部分は、限定ではないが、当技術分野において公知のようなデバイスの残留分析を含む、任意の好適な方法によって判定されてもよい。他の実施形態では、微小アレイは、アレイ内の薬物の総用量の少なくとも約１０−１００％が送達されるまで、対象の皮膚に固着される。さらなる実施形態では、微小アレイは、アレイ内の薬物の総用量の少なくとも約１０−２５％、約１０−５０％、約１０−５５％、約１０−６０％、約１０−６５％、約１０−７０％、約１０−７５％、約１０−８０％、約１０−９０％、約１０−９５％、または約１０−９９％が送達されるまで、対象の皮膚に固着される。なおもさらなる実施形態では、微小アレイは、アレイ内の薬物の総用量の少なくとも約２５−５０％、約２５−５５％、約２５−６０％、約２５−６５％、約２５−７０％、約２５−７５％、約２５−８０％、約２５−９０％、約２５−９５％、約２５−９９％、約５０−５５％、約５０−６０％、約５０−６５％、約５０−７０％、約５０−７５％、約５０−８０％、約５０−９０％、約５０−９５％、約５０−９９％、約７０−７５％、約７０−８０％、約７０−９０％、約７０−９５％、約７０−９９％、約７５−８０％、約７５−９０％、約７５−９５％、約７５−９９％、約８０−９０％、約８０−９５％、約８０−９９％、約９０−９５％、約９０−９９％、または約９５−９９％が送達されるまで、対象の皮膚に固着される。他の実施形態では、微小アレイは、総用量の少なくとも約２５％、約３０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、または約９５％が対象に送達されるまで、対象の皮膚に固着される。
別の側面では、活性剤または治療剤を対象に投与するための方法が、提供される。好ましくは、活性または治療剤は、皮膚的、経皮的に、粘膜的、および／または経粘膜的に投与される。本方法は、少なくとも１つの活性剤を備えている、微小突起アレイまたは他の送達デバイスを提供するステップを含む。好ましくは、微小突起アレイまたは他の送達デバイスは、少なくとも１つの治療剤を送達するように構成される。薬剤は、微小突起の少なくとも一部上にコーティングされる、および／または微小構造の少なくとも一部内に含有されてもよい。薬剤は、皮膚、またはより一般的には、対象の膜または身体表面と接触するように、皮膚的、経皮的に、粘膜的、および／または経粘膜的に送達される。
一例示的動作では、アレイは、皮膚と接触して設置され、少なくとも部分的に、微小構造上に配置されるまたはアレイの一部として含まれる、接着剤を用いて、皮膚に接着される。
アレイは、当技術分野において公知のようなアプリケータを使用して適用されてもよい。例示的アプリケータ３２が、図１９に示される。アプリケータは、典型的には、微小構造アレイがプランジャの遠位端上に位置付けられる、プランジャまたはピストンを含む。アクチュエータまたは作動部材３４は、プランジャを解放するように作動される。プランジャは、典型的には、解放されるまで、拘束または抑制位置に保持される。プランジャは、皮膚に衝打し、微小構造アレイは、皮膚表面を穿刺または断裂させる。微小構造アレイは、自動的に、または手動で、プランジャ遠位端から除去される。接着剤は、所望の時間周期の間、微小構造アレイを対象の皮膚に接着させる。
（実施例）
Ｖ． （実施例）
以下の実施例は、性質上、例証であって、いかようにも限定と意図されない。数字（例えば、量、温度等）に関して正確度を確実にするための努力がなされているが、ある程度の誤差および逸脱が、考慮されるべきである。別様に示されない限り、部は、重量部であって、温度は、℃であって、圧力は、大気圧またはその近傍である。
（実施例１）
（流延持続放出アレイ）
ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ、Ｌ／Ｇ７５／２５）（Ｄｕｒｅｃｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから利用可能（ＰＮＢ６００７−１Ｐ）が、アセトニトリル（ＡＣＮ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で１０重量％または２５重量％の濃度まで溶解され、ポリマー溶液を形成した。
塩酸クロニジンまたはタムスロシンが、ＰＬＧＡポリマー溶液を伴う１５ｍＬポリプロピレン管内に設置された。薬物は、１０−１５分間、閉鎖管内の混合物を対流炉内で加温し、薬物が完全に溶解されるまでボルテックスすることによって、ＰＬＧＡポリマー溶液中に溶解された。調合物が、表１に従って調製された。
Figure 0006700170
約７５μＬの液体薬物調合物は、シリコーン系成形型上に分注され、２２ｍｍ×３０ｍｍガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、１分間、５０ｐｓｉで加圧された。
調合物は、拭き取られ、成形型は、１．５時間、７０℃の対流炉内で乾燥された。
ＵＶ接着剤が、成形型内の薬物調合物上に分注され、５ｍｍテレフタル酸ポリエチレン（ＰＥＴ）フィルムで被覆され、接着剤を拡散させ、ＵＶ融合システムを使用して硬化された。ＵＶ硬化用量は、１．６Ｊ／ｃｍ２であった。硬化後、微小構造（先端内薬物遠位層およびＰＥＴ上のＵＶ接着剤近位層）が、１１ｍｍ穿孔機を用いてダイカットされた。
結果として生じる微小構造は、顕微鏡下で検査された。クロニジン（ＰＬＧＡ ＤＩＴ中３５％薬物）を伴う無傷微小構造アレイの画像が、図１Ａ−１Ｂに示される。
（実施例２）
（アレイの溶解）
実施例１に従って調製されたＰＬＧＡ ＤＩＴ中に３５％クロニジンを含む、微小構造アレイ（ＭＳＡ）が、ＰＬＧＡ ＤＩＴ先端を抽出するためにアセトニトリルで処理され、次いで、顕微鏡下で検査され、ＵＶ接着剤層から成る残留物を観察し、微小構造の鋭的側から撮影された画像が、図２に示される。
（実施例３）
（微小構造アレイからの薬物放出）
クロニジンまたはタムスロシンを含む、微小構造アレイが、実施例１に従って調製された。微小構造アレイが、軽く振盪下、３７℃の１０ｍＬリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．５、１０ｍＭ）を含有する閉鎖２０ｍＬシンチレーションバイアル内に浸漬された。規定された時間点において、１ｍＬの放出媒体が、ＨＰＬＣによる薬物含有量分析のために除去された。サンプルは、１ｍＬの新しい緩衝液と置換された。
放出実験後、サンプルは、顕微鏡下で観察された。ＰＬＧＡ ＤＩＴ部分の膨張が、図３に示されるように、１週間、３７℃のリン酸緩衝液への暴露後、観察された。３７℃で１週間後のＤＩＴの膨張は、ＰＬＧＡマトリクスからの薬物の放出から残された空隙と、ポリマーを親水性にするＰＬＧＡの部分的分解とに起因し得る。
累積薬物放出に及ぼすＰＬＧＡ ＤＩＴ内のクロニジン装填量の影響は、図４に示される。表１に示される調合物に関する、動態パラメータ、初期薬物放出率（Δ％分）、および放出曲線の初期傾きから計算された半分の薬物が放出される時間（ｔ５０％）が、表２に示される。クロニジン放出率は、ＰＬＧＡ調合物内のクロニジン装填量の低下に伴って、有意に低下した。
Figure 0006700170
ＰＬＧＡ ＤＩＴを加工するために使用される溶媒のタイプは、薬物放出率に有意な影響を及ぼした。図５に示されるように、ＤＭＳＯ溶媒を使用して調製されたクロニジンが装填されたアレイは、ＡＣＮを使用して調製されたクロニジンが装填されたアレイと比較して、有意により低い薬物放出率を示した。ＤＭＳＯ溶媒を使用して調製されたタムスロシン装填されたアレイは、ほぼ即時、薬物放出し、これは、ＤＭＳＯ溶媒によるポリマーへの薬物の可塑化の向上に起因する可能性が高い。
（実施例４）
（ＰＬＧＡフィルム内の薬物結晶化に及ぼす熱処理の影響）
３５％クロニジンが装填されたＰＬＧＡフィルムが、ＡＣＮ（液体流延溶液中のＰＬＧＡ濃度は、２５％であった）から流延させることによって、顕微鏡ガラス上に調製された。フィルムは、７０℃（これは、クロニジンの溶融点を下回る）で乾燥された。流延および乾燥後のフィルムの画像は、図６Ａに示され、フィルム内に形成されたクロニジン結晶を示す。
フィルム内のスポットは、フィルム内の変化をトレースするためにマークされた。フィルムは、１時間、１１０℃の対流炉内で熱処理され、次いで、１０日間、乾燥キャビネット内で貯蔵された。図６Ｂは、クロニジン結晶化が熱処理および貯蔵後に観察されなかったことを示す。画像内に観察される小さな明るい粒子は、図６Ｃに示される顕微鏡ガラスの対照写真によって証明されるように、顕微鏡ガラス背景に対応する。
（実施例５）
（微小構造アレイ放出プロファイルの変調）
ポリ（ＤＬ乳酸−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ、Ｌ／Ｇ７５／２５）（Ｄｕｒｅｃｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから利用可能（ＰＮＢ６００７−１Ｐ、ＩＶ０．５５−０．７５）が、高分子量ポリマー（ＨＭＷＰ）として使用され、ＰＬＧＡ（Ｌ／Ｇ７５／２５）（ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ製（１Ａ、ＩＶ０．１））が、低分子量ポリマー（ＬＭＷＰ）として使用された。
ＰＬＧＡが、アセトニトリル（ＡＣＮ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で１０重量％または２５重量％の濃度まで溶解され、ポリマー溶液を形成した。
塩酸クロニジンまたはタムスロシンが、ＰＬＧＡポリマー溶液を伴う１５ｍＬポリプロピレン管内に設置された。薬物は、１０−１５分間、閉鎖管内の混合物を対流炉内で加温し、薬物が完全に溶解されるまでボルテックスすることによって、ＰＬＧＡポリマー溶液中に溶解された。
約７５μＬの液体薬物調合物は、シリコーン系成形型上に分注され、２２ｍｍ×３０ｍｍガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、１分間、５０ｐｓｉで加圧された。
調合物は、拭き取られ、３０分間、３２℃の成形型炉内で乾燥され、次いで、一晩、５０℃の真空下で乾燥された。
ＵＶ接着剤が、成形型内の薬物調合物上に分注され、５ｍＬテレフタル酸ポリエチレン（ＰＥＴ）またはポリカーボネート（ＰＣ）フィルムで被覆され、接着剤を拡散させ、ＵＶ融合システムを使用して硬化された。ＵＶ硬化用量は、１．６Ｊ／ｃｍ２であった。硬化後、微小構造（先端内薬物遠位層およびＰＥＴ上のＵＶ接着剤近位層）は、１１または１６ｍｍ穿孔機を用いてダイカットされた。結果として生じる微小構造は、顕微鏡下で検査され、さらに一晩、３５℃で真空乾燥され、いかなる残留溶媒も除去した。
Ａ．（インビトロ放出率）
インビトロ放出試験が、微小構造アレイを、時間＝０で添加された、０．１％Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０を含有する、１０ｍＬＰＢＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）を含有する、閉鎖２０ｍＬシンチレーションバイアル内に浸漬させることによって行われた。バイアルは、３７℃のインキュベータ内のオービタル振盪プラットフォーム上で１００ｒｐｍで振盪された。１ｍＬの放出媒体が、所定の時間点において除去され、薬物放出を定量化した。新しい放出媒体が、放出媒体の体積を維持するために補充された。
Ｂ．（放出率に及ぼすＬＭＷＰ／ＨＭＷＰ比率の影響）
微小構造アレイが、ポリマー溶液のための１：１ＬＭＷＰ／ＨＭＷＰまたは４：１ＬＭＷＰ／ＨＭＷＰを使用して調製された。前述のようなインビトロ放出試験が、行われ、結果は、図７に示される。
Ｃ．（放出率に及ぼす薬物対ポリマー比率の影響）
微小構造アレイが、高薬物／ポリマー比率または低薬物／ポリマー比率を用いて調製された。前述のようなインビトロ放出試験が、行われ、結果は、図８に示される。
Ｄ．（放出率に及ぼす親水性成分の影響）
微小構造アレイが、１０％、２０％、または４０％の親水性ＰＥＧ−ＰＬＧＡ成分の添加を伴って、前述の方法に従って調製された。前述のようなインビトロ放出試験が、行われ、結果は、図９に示される。
（実施例６）
（流延調合物）
液体流延調合物は、表３に示されるように、活性医薬成分（ＡＰＩ）および賦形剤を水性緩衝液中に溶解させることによって調製される。
Figure 0006700170
異なるポリマー溶液が、微小構造アレイのための基材または裏材層を流延させるために使用されてもよい。裏材層のための液体調合物は、約１０−４０重量％のポリマー濃度を用いて、室温または約室温において、１つまたはそれを上回るポリマーを溶媒または溶媒混合物中に溶解させることによって調製される。裏材層を流延させるための液体調合物は、表４に従って調製される。
Figure 0006700170
（実施例７）
（穿通部分内に薬物を伴う微小構造アレイの流延）
約７０μＬの液体流延溶液調合物番号Ｂ１が、菱形形状空洞を有するシリコーン成形型（２００μｍ長さ、基部幅７０μｍ、および２００μｍ針間間隔）上に分注され、２２ｍｍ×３０ｍｍガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、１分間、５０ｐｓｉで加圧された。液体流延溶液調合物の充填された体積は、約１．５−２．０μｌ／ｃｍ２であった。液体調合物の固形成分含有量は、２０％（ｗ／ｗ）未満であった。
調合物は、拭き取られ、成形型は、１−３０分間、室温で、８５％ＲＨ等の高湿度を伴う制御された湿度チャンバ内で乾燥された。成形型は、次いで、約３０分間、３２℃のインキュベータ炉内に設置された。
裏材層調合物Ｃ６が、成形型上に流延され、空洞内の乾燥された流延調合物に接続した。成形型は、３０分間、制御された気流を伴う圧縮された乾燥空気（ＣＤＡ）ボックス内で、次いで、３０−９０分間、４５℃の対流炉内で乾燥された。
裏材層調合物の第２の層が、成形型上に流延され、成形型が、加えて、３０分間、制御された気流を伴う圧縮された乾燥空気（ＣＤＡ）ボックス内で、次いで、３０−９０分間、４５℃の対流炉内で乾燥されてもよい。
ＵＶ接着剤が、裏材層上に分注され、５ｍｍポリカーボネート（ＰＣ）フィルムの小シートで被覆され、接着剤を拡散させ、ＵＶ融合システムを使用して硬化された。ＵＶ硬化用量は、１．６Ｊ／ｃｍ２であった。硬化後、微小構造アレイ（先端内薬物遠位層／ＰＬＧＡ裏材層／ＰＣ裏材上のＵＶ接着剤基板）は、成形型から除去され、１−２ｃｍ２アレイにダイカットされた。
微小構造アレイは、乾燥され、薬物遠位層からの残留湿気と裏材層からの残留溶媒とを除去した。成形型は、一晩、３５℃または室温の真空下（約０．５５ｔｏｒｒ）で乾燥された。ＰＴＨのための薬物装填量は、３２μｇ／ｃｍ２であった。
（実施例８）
（薬物装填量増加を伴う微小構造アレイの流延）
約７０μＬの液体流延溶液調合物番号Ｂ３またはＢ４が、菱形形状空洞を有するシリコーン成形型（２００μｍ長さ、基部幅７０μｍ、および２００μｍ針間間隔）上に分注され、２２ｍｍ×３０ｍｍガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、１分間、５０ｐｓｉで加圧された。成形型内の液体流延溶液調合物の充填された体積は、約２．５−３．３μｌ／ｃｍ２であった。これらの液体調合物の固形成分含有量は、２０％（ｗ／ｗ）を上回り、したがって、固体は、遠位層が乾燥されると、皮膚を穿通するであろう結果として生じる微小構造の部分を越えて空洞を充填することができる。
調合物は、拭き取られ、成形型は、１−３０分間、室温で、８５％ＲＨ等の高湿度を伴う制御された湿度チャンバ内で乾燥された。成形型は、次いで、約３０分間、３２℃のインキュベータ炉内に設置された。
裏材層調合物Ｃ６が、成形型上に流延され、空洞内の乾燥された流延調合物に接続した。成形型は、３０分間、制御された気流を伴うＣＤＡボックス内で、次いで、３０−９０分間、４５℃の対流炉内で乾燥された。
ＵＶ接着剤が、裏材層上に分注され、５ｍｍポリカーボネート（ＰＣ）フィルムの小シートで被覆され、接着剤を拡散させ、ＵＶ融合システムを使用して硬化された。ＵＶ硬化用量は、１．６Ｊ／ｃｍ２であった。硬化後、微小構造アレイ（先端内薬物遠位層／ＰＬＧＡ裏材層／ＰＣ裏材上のＵＶ接着剤基板）は、成形型から除去され、１−２ｃｍ２アレイにダイカットされた。
微小構造アレイは、乾燥され、薬物遠位層からの残留湿気と裏材層からの残留溶媒とを除去した。成形型は、一晩、３５℃または室温の真空下（約０．５５ｔｏｒｒ）で乾燥された。薬物遠位層のための例示的薬物装填量は、表５に列挙される。
Figure 0006700170
（実施例９）
穿通部分および裏材層内に薬物を伴う流延微小構造アレイ
円形開口部面積約２ｃｍ２を伴うＰＥＴディスクが、菱形形状空洞を有する、シリコーン成形型（２００μｍ長さ、基部幅７０μｍ、および２００μｍ針間間隔）上に設置される。本円形面積に対して、約５０μＬの液体流延溶液調合物が、シリコーン成形型上に分注され、２２ｍｍ×３０ｍｍガラスカバースリップで被覆され、調合物を成形型上に拡散させ、次いで、１分間、５０ｐｓｉで加圧された。
成形型は、次いで、約３０分間、３２℃のインキュベータ炉内に設置される。
裏材層調合物が、成形型内の乾燥された薬物含有層の上部に流延される。成形型は、３０分間、制御された気流を伴うＣＤＡボックス内で、次いで、３０−９０分間、４５℃の対流炉内で乾燥される。
ＵＶ接着剤が、裏材層上に分注され、５ｍｍポリカーボネート（ＰＣ）フィルムの小シートで被覆され、接着剤を拡散させ、ＵＶ融合システムを使用して硬化された。ＵＶ硬化用量は、１．６Ｊ／ｃｍ２であった。硬化後、微小構造アレイ（先端内薬物遠位層および部分的裏材層／ＰＬＧＡ裏材層／ＰＣ裏材上のＵＶ接着剤基板）は、成形型から除去され、１−２ｃｍ２アレイにダイカットされた。
微小構造アレイは、乾燥され、薬物層からの残留湿気と裏材層からの残留溶媒とを除去した。成形型は、一晩、３５℃または室温の真空下（約０．５５ｔｏｒｒ）で乾燥された。
（実施例１０）
（インビボ皮膚穿通効率および見掛け用量送達効率）
ＰＴＨを含む、微小構造アレイ（ＭＳＡ）が、実施例８に従って調製された。ＭＳＡは、カスタマイズされたアプリケータを使用して、ラットまたはブタの剃毛された皮膚部位に適用され、ある周期時間（例えば、１−５分）の間、原位置に保持された（手によって手動で、または皮膚接触接着剤を用いてのいずれかで）。アプリケータを除去後、ＭＳＡは、５分または２時間、動物上に保たれた。
ＭＳＡ中に残っている残留薬物は、約３０分間、使用されたＭＳＡを水性抽出媒体中に浸漬することによって抽出され、適切な分析方法、例えば、ＳＥＣ−ＨＰＬＣを使用してアッセイされた。見掛け送達用量／単位および送達効率が、次いで、以下のように計算され、結果は、表６に示される。
見掛け送達用量＝初期薬物装填−残留薬物
％薬物送達効率＝１００×見掛け送達用量／初期薬物装填
Figure 0006700170
微小針全体内に薬物が装填されたＭＳＡの場合、送達される見掛け用量は、装着時間の増加に伴って増加し、その現象は、ラットおよびブタの両方で観察された。表６は、５分および２時間装着時間後のｈＰＴＨ（１−３４）ＭＳＡに対するインビボ送達される見掛け用量を示す。送達される見掛け用量は、ラットおよびブタにおけるＰＴＨに対して、装着時間に伴って、３３％増加した。
（実施例１１）
（インビボ薬物動態）
タンパク質を含む、微小構造アレイ（ＭＳＡ）が、実施例８に従って調製される。ＭＳＡは、カスタマイズされたアプリケータを使用して、ラットまたはブタの剃毛された皮膚部位に適用され、ある周期時間（例えば、１−５分）の間、原位置に保持された（手によって手動で、または皮膚接触接着剤を用いてのいずれかで）。アプリケータを除去後、ＭＳＡは、５分または２時間、動物上に保たれた。血清濃度ＰＫプロファイルが、所定の時間（例えば、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０時間等）において、血液サンプルを採取し、ＡＰＩの血清濃度を判定することによって、プロット化されてもよい。ＡＰＩの血清濃度は、５分装着と比較して、２時間装着に対してより高くなるであろうと予期される。全体的全身性暴露は、装着時間別に達成される平均見掛け用量に対応するはずである。したがって、５分対２時間に対する装着時間が、平均見掛け用量の２倍をもたらす場合、例えば、曲線下面積（ＡＵＣ）によって表される、全体的全身性暴露もまた、増加する、またはさらに２倍となるはずである。ＭＳＡ装着時間の増加は、全体的全身性薬物送達を増加させることができる。
１． 微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、
基板の第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、（ｉ）水不溶性生体分解性ポリマーと、（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと、
を備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される、装置。
２． 水不溶性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、実施形態１に記載の微小構造装置。
３． ポリマーマトリクスは、約１−５０％治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−２に記載の微小構造装置。
４． ポリマーマトリクスは、約１０−５０％治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−３に記載の微小構造装置。
５． ポリマーマトリクスは、約２０−５０％治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−４に記載の微小構造装置。
６． ポリマーマトリクスは、約２５−５０％治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−５に記載の微小構造装置。
７． ポリマーマトリクスは、約３０−５０％治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−６に記載の微小構造装置。
８． ポリマーマトリクスは、約４５−５０％治療剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−７に記載の微小構造装置。
９． ポリマーマトリクスは、約５０−９９％の水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−８に記載の微小構造装置。
１０． ポリマーマトリクスは、約５０−９０％の水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−９に記載の微小構造装置。
１１． ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−１０に記載の微小構造装置。
１２． ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．５−１０％／分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−１１に記載の微小構造装置。
１３． ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約１−１０％／分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−１２に記載の微小構造装置。
１４． ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約２−１０％／分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−１３に記載の微小構造装置。
１５． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−１４に記載の装置。
１６． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−１５に記載の装置。
１７． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−１６に記載の装置。
１８． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−１７に記載の装置。
１９． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−１８に記載の装置。
２０． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−１９に記載の装置。
２１． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−２０に記載の装置。
２２． 微小構造は、基板から切り離し可能である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−２１に記載の装置。
２３． 治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１−２２に記載の装置。
２４． 単独または本明細書の実施形態のいずれかと組み合わせた微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、
基板の第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、（ｉ）少なくとも１つの低分子量ポリマーと、（ｉｉ）少なくとも１つの高分子量ポリマーと、（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと、
を備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分であり、
ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される、
装置。
２５． ポリマーマトリクスは、少なくとも１つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、実施形態２４に記載の装置。
２６． 低分子量ポリマーまたは高分子量ポリマーのうちの少なくとも１つは、水不溶性生体分解性ポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−２５に記載の装置。
２７． 水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−２６に記載の装置。
２８．初期放出率は、約０．５−１０％／分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−２７に記載の装置。
２９． 初期放出率は、約１−１０％／分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−２８に記載の装置。
３０． ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約１−１０％／分未満である、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−２９に記載の装置。
３１． 低分子量ポリマーは、約１−１０ＫＤａの分子量を有する、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−３０に記載の装置。
３２． 高分子量ポリマーは、約５０−３００ＫＤａの分子量を有する、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−３１に記載の装置。
３３． 高分子量ポリマーは、約５０−７０ＫＤａの分子量を有する、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−３２に記載の装置。
３４． 低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約１：１−１：１０の比において存在する、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−３３に記載の装置。
３５． 低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約１：１の比において存在する、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−３４に記載の装置。
３６． 低分子量ポリマーおよび高分子量ポリマーは、約１：４の比において存在する、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−３５に記載の装置。
３７． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−３６に記載の装置。
３８． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−３７に記載の装置。
３９． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−３８に記載の装置。
４０． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−３９に記載の装置。
４１． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−４０に記載の装置。
４２． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−４１に記載の装置。
４３． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−４２に記載の装置。
４４． 微小構造は、基板から切り離し可能である、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−４３に記載の装置。
４５． 治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態２４−４４に記載の装置。
４６． 微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、
基板の第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、（ｉ）少なくとも１つの生体分解性ポリマーと、（ｉｉ）親水性成分と、（ｉｉｉ）少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと、
を備え、ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される、装置。
４７． 生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、実施形態４６に記載の装置。
４８． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約４−２４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−４７に記載の装置。
４９． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約４−８時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−４８に記載の装置。
５０． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−４９に記載の装置。
５１． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−５０に記載の装置。
５２． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−５１に記載の装置。
５３． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−５２に記載の装置。
５４． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−５３に記載の装置。
５５． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−５４に記載の装置。
５６． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−５５に記載の装置。
５７． ポリマーマトリクスは、約５％−４０％の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−５６に記載の装置。
５８． ポリマーマトリクスは、約５％−１０％の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−５７に記載の装置。
５９． ポリマーマトリクスは、約５％−４０％の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−５８に記載の装置。
６０． ポリマーマトリクスは、最大約４０％の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−５９のいずれかに記載の装置。
６１． ポリマーマトリクスは、最大約２０％の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−６０に記載の装置。
６２． ポリマーマトリクスは、最大約１０％の親水性成分を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−６１に記載の装置。
６３． ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−６２に記載の装置。
６４． ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．５−１０％／分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−６３に記載の装置。
６５． ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約１−１０％／分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−６４に記載の装置。
６６． ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約２−１０％／分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−６５に記載の装置。
６７． 親水性成分は、ＰＥＧ−ＰＬＧＡである、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−６６に記載の装置。
６８． 生体分解性ポリマーは、ＰＬＡ、α−ヒドロキシ酸、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、およびそれらのコポリマーから選択される疎水性ポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−６７に記載の装置。
６９． α−ヒドロキシ酸は、ＰＬＧＡである、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−６８に記載の装置。
７０． 微小構造は、基板から切り離し可能である、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−６９に記載の装置。
７１． 治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態４６−７０に記載の装置。
７２． 微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、
基板の第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、微小構造は、少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、微小構造アレイと、
を備え、マトリクス中のポリマーに対する治療剤の比率は、低く、
ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、約０．０５−１０％／分であり、
ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される、
装置。
７３． 治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：２５である、実施形態７２に記載の装置。
７４． 治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：２０である、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−７３に記載の装置。
７５． 治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：１５である、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−７４に記載の装置。
７６． 治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：１０である、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−７５に記載の装置。
７７． 治療剤とポリマーの比は、約１：２−１：４である、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−７６に記載の装置。
７８． ポリマーマトリクスは、少なくとも１つの水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−７７に記載の装置。
７９． 水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−７８のいずれかに記載の装置。
８０． 初期放出率は、約０．５％／分である、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−７９に記載の装置。
８１． ポリマーマトリクスからの治療剤の初期放出率は、１０％／分未満である、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−８０に記載の装置。
８２．ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−８１に記載の装置。
８３． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約７２時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−８２に記載の装置。
８４． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約２４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−８３に記載の装置。
８５． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１２時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−８４に記載の装置。
８６． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約６時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−８５に記載の装置。
８７． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約３時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−８６に記載の装置。
８８． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約１時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−８７に記載の装置。
８９． 治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−８８に記載の装置。
９０． 微小構造は、基板から切り離し可能である、組み合わせられたまたは別個の実施形態７２−８９に記載の装置。
９１． 持続放出微小構造装置を作製する方法であって、
治療剤を溶媒中に溶解または懸濁させ、治療剤溶液または懸濁液を形成するステップと、
少なくとも１つの水不溶性生体分解性ポリマーを溶媒中に溶解させ、ポリマー溶液を形成するステップと、
治療剤溶液または懸濁液およびポリマー溶液または懸濁液を混合し、ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を形成するステップと、
ポリマーマトリクス溶液または懸濁液を微小構造空洞のアレイを有する成形型上に分注するステップと、
成形型内の微小構造空洞を充填するステップと、
成形型表面上の過剰溶液または懸濁液ポリマーマトリクスを除去し、マトリクスを乾燥させ、複数の微小構造を形成するステップと、
基材または裏材層を成形型表面上に分注するステップと、
基材または裏材層を乾燥させるステップと、
を含む、方法。
９２． 基材または裏材層を基板に貼り付けるステップをさらに含む、実施形態９１に記載の方法。
９３． 接着剤で両面コーティングされた不織布または多孔性フィルムを使用して、基材または裏材層を基板に貼り付けるステップをさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態９１−９２に記載の方法。
９４． 溶媒のうちの少なくとも１つは、ＤＭＳＯおよびアセトニトリルから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態９１−９３に記載の方法。
９５． 微小構造空洞を充填するステップは、成形型を加圧するステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態９１−９４に記載の方法。
９６． 治療剤は、結晶であり、
約１時間、複数の微小構造を約１１０℃で加熱するステップと、
約１０日間、微小構造を乾燥キャビネット内に貯蔵するステップと、
をさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態９１−９５に記載の方法。
９７． 加熱は、対流炉内で行われる、組み合わせられたまたは別個の実施形態９１−９６に記載の方法。
９８． 少なくとも１つのポリマーと、少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成される複数の微小構造を備えている微小構造装置からの治療剤の初期放出率を変調させる方法であって、
（ａ） 少なくとも１つのポリマーは、少なくとも１つの高分子量ポリマーおよび少なくとも１つの低分子量ポリマーを備え、ポリマーマトリクス内の高分子量ポリマーと低分子量ポリマーの比率を調節し、ポリマーマトリクスからの治療剤の所望の初期放出率を達成するステップと、
（ｂ）ポリマーマトリクス内の治療剤とポリマーの比率を調節するステップと、
（ｃ） 少なくとも１つの親水性成分をポリマーマトリクスに添加するステップと、および／または
（ｄ） 所望の初期放出率を提供するポリマーマトリクスを調製するための溶媒を選択するステップと、
を含む、方法。
９９． （ａ）は、マトリクス内の高分子量ポリマーの比率を増加させ、初期放出率を増加させるステップを含む、実施形態９８に記載の方法。
１００． （ａ）は、マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を増加させ、初期放出率を低下させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態９８−９９に記載の方法。
１０１． （ｂ）は、マトリクス内の治療剤の比率を増加させ、初期放出率を増加させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態９８−１００に記載の方法。
１０２． （ｂ）は、マトリクス内の低分子量ポリマーの比率を低下させ、初期放出率を低下させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態９８−１０１に記載の方法。
１０３． （ｃ）は、親水性成分をマトリクスの約１０−４０％として添加し、初期放出率を増加させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態９８−１０２に記載の方法。
１０４． 親水性成分は、ＰＥＧ−ＰＬＧＡである、組み合わせられたまたは別個の実施形態９８−１０３に記載の方法。
１０５．少なくとも１つのポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態９８−１０４に記載の方法。
１０６． 水不溶性生体分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびそれらのコポリマーから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態９８−１０５に記載の方法。
１０７． （ｄ）は、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルのうちの１つを溶媒として選定するステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態９８−１０６に記載の方法。
１０８． （ｄ）は、ＤＭＳＯを溶媒として選定し、初期放出率を降下させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態９８−１０７に記載の方法。
１０９． （ｄ）は、アセトニトリルを溶媒として選定し、初期放出率を増加させるステップを含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態９８−１０８に記載の方法。
１１０． 微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、
基板の第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイと、
を備え、微小構造の少なくとも一部は、対象の皮膚の角質層を穿通するように寸法決定されている遠位部分と、皮膚を穿通しないように寸法決定されている近位部分とを有し、
遠位部分および近位部分の各々は、（ｉ）生体分解性ポリマーと、（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、
装置。
１１１．近位部分と基板との間に位置付けられる、裏材層であって、（ｉ）生体分解性ポリマーと、（ｉｉ）少なくとも１つの治療剤とを備えているポリマーマトリクスから形成されている、裏材層をさらに備える、実施形態１１０に記載の微小構造装置。
１１２． 生体分解性ポリマーは、水溶性生体分解性ポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態１１０−１１１に記載の装置。
１１３． 生体分解性ポリマーは、水不溶性生体分解性ポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態１１０−１１２に記載の装置。
１１４． 治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１１０−１１３に記載の装置。
１１５． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約０．１−２４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１１０−１１４に記載の装置。
１１６． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約０．５−１０時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１１０−１１５に記載の装置。
１１７． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約０．５−４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１１０−１１６のいずれかに記載の装置。
１１８． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約０．５−４時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１１０−１１７に記載の装置。
１１９． ポリマーマトリクスからの治療剤の放出は、少なくとも約０．１−１時間、持続される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１１０−１１８に記載の装置。
１２０． 微小構造アレイは、少なくとも１−２４時間、装着されるために好適である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１１０−１１９に記載の装置。
１２１． 微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する基板と、
基板の第１の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、
少なくとも１つの治療剤を備えている、微小構造の少なくとも一部と、
ａ）複数の微小構造のうちの少なくともいくかの少なくとも一部、またはｂ）微小構造間の基板の第１の表面の少なくとも一部のうちの少なくとも１つに塗布される、接着剤コーティングと、
を備えている、装置。
１２２． 微小構造の少なくとも一部は、生体分解性遠位層と、遠位層と基板の第１の表面との間に位置付けられている少なくとも１つの非生体分解性近位層とを備えている、実施形態１２１に記載の微小構造装置。
１２３． 微小構造の少なくとも一部は、生体分解性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１２２に記載の微小構造装置。
１２４．治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１２３に記載の微小構造装置。
１２５． 接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１２４に記載の微小構造装置。
１２６． 医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１２５に記載の微小構造装置。
１２７． 組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１２６に記載の微小構造装置。
１２８． シアノアクリレートポリマーは、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１２７に記載の微小構造装置。
１２９． 接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１２８に記載の微小構造装置。
１３０． 接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１２９に記載の微小構造装置。
１３１． 接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１３０に記載の微小構造装置。
１３２． 感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１３１に記載の微小構造装置。
１３３． 接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１３２に記載の微小構造装置。
１３４． 接着剤コーティングは、生体分解性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１３３に記載の微小構造装置。
１３５． 接着剤コーティングは、非連続性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１３４に記載の微小構造装置。
１３６． 接着剤コーティングは、複数の孔を含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１３５に記載の微小構造装置。
１３７． 接着剤コーティングは、多孔性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１３６に記載の微小構造装置。
１３８． 接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１３７に記載の微小構造装置。
１３９． 接着剤コーティングは、アレイ内の微小構造の少なくとも約１０−１００％に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１３８に記載の微小構造装置。
１４０． 各コーティングされた微小構造の約１０−９５％が、接着剤コーティングを有する、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１３９に記載の微小構造装置。
１４１． 接着剤コーティングは、微小構造の遠位部分に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１４０に記載の微小構造装置。
１４２．接着剤コーティングは、微小構造の近位部分に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１２１−１４１に記載の微小構造装置。
１４３． 微小構造装置であって、
第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する基板と、
基板の第１の表面から外向きに延びている複数の微小構造と、
基板を通って延び、複数の微小構造のうちの少なくともいくつかの間に位置付けられている複数の開口部と、
皮膚上に設置されている場合、接着剤が開口部を通して対象の皮膚に接触可能であるように、基板の第２の表面の少なくとも一部に塗布されている、接着剤コーティングと、
を備えている、装置。
１４４． 接着剤コーティングは、基板の第２の表面の全部または実質的に全部に塗布される、実施形態１４３に記載の微小構造装置。
１４５． 接着剤コーティングは、開口部内の領域において、基板の第２の表面に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１４４に記載の微小構造装置。
１４６． 接着剤コーティングを覆って位置付けられている裏材層をさらに備える、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１４５に記載の微小構造装置。
１４７． 微小構造の少なくとも一部は、少なくとも部分的に生体分解性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１４６に記載の微小構造装置。
１４８．治療剤は、薬物、小分子薬剤、タンパク質またはペプチド、あるいはワクチンである、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１４７に記載の微小構造装置。
１４９． 接着剤コーティングは、医療接着剤、組織接着剤、または外科手術接着剤から選択される接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１４８に記載の微小構造装置。
１５０． 医療接着剤は、アクリル接着剤、シリコーン系接着剤、ヒドロゲル接着剤、および合成エラストマー接着剤から選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１４９に記載の微小構造装置。
１５１． 組織接着剤は、シアノアクリレートポリマーである、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１５０に記載の微小構造装置。
１５２． シアノアクリレートポリマーは、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートおよびイソブチルシアノアクリレートから選択される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１５１に記載の微小構造装置。
１５３． 接着剤コーティングは、フィブリン接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１５２に記載の微小構造装置。
１５４． 接着剤コーティングは、生体活性フィルムを備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１５３に記載の微小構造装置。
１５５． 接着剤コーティングは、感圧式接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１５４に記載の微小構造装置。
１５６． 感圧式接着剤は、アクリル感圧式接着剤である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１５５に記載の微小構造装置。
１５７． 接着剤コーティングは、ゴム系接着剤を備えている、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１５６に記載の微小構造装置。
１５８． 接着剤コーティングは、生体分解性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１５７に記載の微小構造装置。
１５９． 接着剤コーティングは、非連続性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１５８に記載の微小構造装置。
１６０． 接着剤コーティングは、複数の孔を含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１５９に記載の微小構造装置。
１６１． 接着剤コーティングは、多孔性である、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１６０に記載の微小構造装置。
１６２． 接着剤コーティングは、経時的に粘着力が低下する、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１６１に記載の微小構造装置。
１６３． 接着剤コーティングは、アレイ内の微小構造の少なくとも約１０−１００％に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１６２に記載の微小構造装置。
１６４．各コーティングされた微小構造の約１０−９５％が、接着剤コーティングを有する、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１６３に記載の微小構造装置。
１６５． 接着剤コーティングは、微小構造の遠位部分に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１６４に記載の微小構造装置。
１６６． 接着剤コーティングは、微小構造の近位部分に塗布される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１４３−１６５に記載の微小構造装置。
１６７． システムであって、
組み合わせられたまたは別個の実施形態１−１６６に記載の微小構造装置と、
微小構造装置を患者の皮膚に適用するためのアプリケータと、
を備えている、システム。
１６８． 長時間、治療剤を対象に送達する方法であって、
任意の前述の請求項の微小構造装置を対象の皮膚部位に適用するステップと、
微小構造装置を皮膚に接着するステップと、
治療剤を微小構造アレイから対象に送達するステップと、
微小構造装置を少なくとも約１０分後に除去するステップと、
を含む、方法。
１６９． 微小構造装置は、少なくとも約１５分後に除去される、実施形態１６８に記載の方法。
１７０． 微小構造装置は、少なくとも約２０分後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１６９に記載の方法。
１７１． 微小構造装置は、少なくとも約３０分後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１７０に記載の方法。
１７２． 微小構造装置は、少なくとも約４５分後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１７１に記載の方法。
１７３． 微小構造装置は、少なくとも約１時間後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１７２に記載の方法。
１７４． 微小構造装置は、少なくとも約１−２４時間後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１７３に記載の方法。
１７５． 微小構造装置は、少なくとも約１−５日後に除去される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１７４に記載の方法。
１７６． 治療剤の総用量の少なくとも約１０−１００％は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１７５に記載の方法。
１７７． 治療剤の総用量の少なくとも約５０−１００％は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１７６に記載の方法。
１７８． 治療剤の総用量の少なくとも約６０−１００％は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１７７に記載の方法。
１７９． 治療剤の総用量の少なくとも約７０−１００％は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１７８に記載の方法。
１８０． 治療剤の総用量の少なくとも約７５−１００％は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１７９に記載の方法。
１８１． 治療剤の総用量の少なくとも約８０−１００％は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１８０に記載の方法。
１８２． 治療剤の総用量の少なくとも約９０−１００％は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１８１に記載の方法。
１８３． 治療剤の総用量の少なくとも約９５−１００％は、対象に送達される、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１８２に記載の方法。
１８４． 微小構造装置の適用に先立って、微小構造装置をアプリケータのプランジャ上に位置付けるステップと、
アプリケータを作動させ、プランジャを解放するステップと、
皮膚と微小構造装置を衝打させるステップと、
長時間、皮膚部位上に残る微小構造装置とともに、アプリケータを除去するステップと、
をさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１８３に記載の方法。
１８５． 微小構造装置を皮膚部位に対して加圧し、接着剤を開口部を通して押し、皮膚部位と接触させるステップをさらに含む、組み合わせられたまたは別個の実施形態１６８−１８４に記載の方法。
いくつかの例示的側面および実施形態が、前述されたが、当業者は、ある修正、順列、追加、およびその部分的組み合わせを認識するであろう。したがって、以下の添付の請求項および以下に導入される請求項は、その真の精神および範囲内である、全てのそのような修正、順列、追加、および部分的組み合わせを含むものと解釈されることが意図される。
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および刊行物は、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。しかしながら、明示的定義を含有する特許、特許出願、または刊行物が、参照することによって組み込まれる場合、それらの明示的定義は、それらが見出される、組み込まれる特許、特許出願、または刊行物に適用されものであって、必ずしも、本願、特に、本願の請求項の文章に適用されるものではなく、その場合、本明細書に提供される定義は、優先することが意味されることを理解されたい。

Claims (13)

  1. 少なくとも１つの治療剤の経皮的投与のための微小構造装置であって、
    第１の表面と、それに対向する第２の表面とを有する略平面基板と、
    前記基板の前記第１の表面に接触し、それに固定して取り付けられている複数の微小構造を備えている微小構造アレイであって、前記複数の微小構造は、
    （ｉ）水不溶性生体分解性ポリマーと、
    （ｉｉ）親水性ポリマーと、
    （ｉｉｉ）少なくとも１つの治療剤と
    を備えているポリマーマトリクスから形成されており、前記親水性ポリマーは、前記ポリマーマトリクスの約５〜１０％の濃度である、微小構造アレイと
    を備え、前記治療剤は、前記ポリマーマトリクス内に分散しており、前記水不溶性生体分解性ポリマーは、ＰＬＧＡであり、前記親水性ポリマーは、ＰＥＧ−ＰＬＧＡであり、前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１−１４４時間、持続される、微小構造装置。
  2. 前記治療剤は、前記ポリマーマトリクス内に均質に分散している、請求項１に記載の微小構造装置。
  3. 前記ポリマーマトリクスは、約１〜５０％治療剤、または約１０〜５０％治療剤、または約２０〜５０％治療剤、または約２５〜５０％治療剤、または約３０〜５０％治療剤、または約４５〜５０％治療剤を備えている、請求項１または２に記載の微小構造装置。
  4. 前記ポリマーマトリクスは、約５０〜９０％の前記水不溶性生体分解性ポリマーを備えている、請求項１から３のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  5. 前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の初期放出率は、約０．０５〜１０％／分、約０．５〜１０％／分、約１〜１０％／分、および約２〜１０％／分から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  6. 前記ポリマーマトリクスからの前記治療剤の放出は、少なくとも約１４４時間、少なくとも約７２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約６時間、少なくとも約３時間、および少なくとも約１時間から選択される時間にわたって持続される、請求項１から５のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  7. 前記微小構造の少なくとも一部は、前記基板から切り離し可能である、請求項１から６のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  8. 前記治療剤は、薬物、小分子、ペプチドまたはタンパク質、またはワクチンから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  9. ａ）前記複数の微小構造のうちの少なくともいくつかの少なくとも一部、または、ｂ）前記微小構造間の前記基板の第１の表面の少なくとも一部のうちの少なくとも１つに塗布される、接着コーティングをさらに備える、請求項１から８のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  10. 前記基板を通って延び、前記複数の微小構造のうちの少なくともいくつかの間に位置付けられている複数の開口部と、
    接着剤コーティングと
    をさらに備え、
    前記接着剤コーティングは、接着剤が前記開口部を通して対象の皮膚に接触可能であるように、前記基板の第２の表面の少なくとも一部に塗布されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  11. 前記微小構造の少なくとも一部は、対象の皮膚の角質層を穿通するように寸法決定されているポリマーマトリクスから形成されている遠位部分と、前記対象の皮膚を穿通しないように寸法決定されている近位部分とを有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  12. 前記水不溶性生体分解性ポリマーは、
    （ｉ）約１〜１０ＫＤａの分子量を有する少なくとも１つの低分子量ポリマーと、
    （ｉｉ）約５０〜３００ＫＤａの分子量を有する少なくとも１つの高分子量ポリマーと
    の混合物である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の微小構造装置。
  13. 前記マトリクス中のポリマーに対する治療剤の比率は、１：２〜１：２５である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の微小構造装置。
JP2016502072A 2013-03-15 2014-03-13 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法 Active JP6700170B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361799304P 2013-03-15 2013-03-15
US61/799,304 2013-03-15
PCT/US2014/026179 WO2014151654A1 (en) 2013-03-15 2014-03-13 Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018118740A Division JP2018141023A (ja) 2013-03-15 2018-06-22 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法
JP2020047635A Division JP2020094067A (ja) 2013-03-15 2020-03-18 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016513649A JP2016513649A (ja) 2016-05-16
JP2016513649A5 JP2016513649A5 (ja) 2017-04-06
JP6700170B2 true JP6700170B2 (ja) 2020-05-27

Family

ID=50628957

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016502072A Active JP6700170B2 (ja) 2013-03-15 2014-03-13 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法
JP2018118740A Pending JP2018141023A (ja) 2013-03-15 2018-06-22 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法
JP2020047635A Pending JP2020094067A (ja) 2013-03-15 2020-03-18 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018118740A Pending JP2018141023A (ja) 2013-03-15 2018-06-22 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法
JP2020047635A Pending JP2020094067A (ja) 2013-03-15 2020-03-18 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法

Country Status (14)

Country Link
US (3) US10384046B2 (ja)
EP (1) EP2968118B1 (ja)
JP (3) JP6700170B2 (ja)
KR (1) KR102341601B1 (ja)
CN (1) CN105246458B (ja)
AU (3) AU2014233695A1 (ja)
BR (1) BR112015022625B1 (ja)
CA (1) CA2906541C (ja)
ES (1) ES2908339T3 (ja)
IL (1) IL241569B (ja)
MX (1) MX2015012933A (ja)
RU (1) RU2711567C2 (ja)
WO (1) WO2014151654A1 (ja)
ZA (1) ZA201506984B (ja)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2820335T3 (es) 2007-04-16 2021-04-20 Corium Inc Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
EP2429627B1 (en) * 2009-04-24 2017-06-14 Corium International, Inc. Methods for manufacturing microprojection arrays
EP2566501B1 (en) 2010-05-04 2019-03-13 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
MX2015008157A (es) 2012-12-21 2016-02-22 Corium Int Inc Microarreglo para la entrega de agente terapeutico y metodos de uso.
CN105142711B (zh) 2013-03-12 2019-01-22 考里安国际公司 微突起施加器
ES2908339T3 (es) 2013-03-15 2022-04-28 Corium Inc Micromatriz para el suministro de un agente terapéutico y métodos de uso
EP4194028A1 (en) 2013-03-15 2023-06-14 Corium Pharma Solutions, Inc. Multiple impact microprojection applicators
JP2016514133A (ja) 2013-03-15 2016-05-19 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法
ES2761580T3 (es) 2013-03-15 2020-05-20 Corium Inc Micromatrices para suministro de agente terapéutico, métodos de uso y métodos de fabricación
US10869832B2 (en) * 2013-07-12 2020-12-22 National Cheng Kung University Substance delivery device and substance delivery method using the same
TWI528975B (zh) * 2013-07-12 2016-04-11 國立成功大學 微針經皮傳輸裝置及應用其之微針經皮傳輸方法
ES2944885T3 (es) * 2014-08-29 2023-06-26 Corium Pharma Solutions Inc Matriz de microestructuras para administración de agentes activos
EP3188714A1 (en) 2014-09-04 2017-07-12 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
JP5852280B1 (ja) 2015-03-23 2016-02-03 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルおよびその製造
MA41818A (fr) * 2015-03-27 2018-01-30 Leo Pharma As Timbre à micro-aiguilles pour administration d'un principe actif à la peau
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
KR101808066B1 (ko) * 2015-07-13 2017-12-14 주식회사 주빅 고형물의 유동화를 이용한 마이크로구조체 및 이의 제조방법
US11040103B2 (en) * 2016-04-15 2021-06-22 Admbioscience Inc. Method for manufacturing nucleic acid film and apparatus for injecting medicine using nucleic acid film
CN106943134A (zh) * 2017-03-15 2017-07-14 陶军 一种穿戴式血压调控装置
GB2560557A (en) 2017-03-15 2018-09-19 Owen Mumford Ltd Injection Device
CN107349175A (zh) * 2017-06-06 2017-11-17 浙江理工大学 一种负载脂肪褐变剂的微针贴片及其制备方法
CN108619080B (zh) * 2018-04-23 2021-04-06 中山大学 载有纳米材料包裹促排卵药物的微针给药系统及制备方法
US20210236131A1 (en) * 2018-07-13 2021-08-05 University Of Tennessee Research Foundation Biodegradable intraluminal small intestinal anastomotic guide
US20200069462A1 (en) * 2018-08-30 2020-03-05 Yunxiang Liu Micro-stud formulation preparing and oculopathy treating and preventing
CN110917176B (zh) 2018-08-31 2021-03-30 中科微针（北京）科技有限公司 一种可植入型缓释微针贴片及其制备方法
CA3155522A1 (en) * 2019-10-22 2021-04-29 Georgia Tech Research Corporation Methods for making microneedles using adjustment of component solubility in casting formulations
KR102570928B1 (ko) * 2022-01-07 2023-08-28 주식회사 쿼드메디슨 입자 부착형 마이크로니들 및 이를 이용한 제조방법
CN114949344A (zh) * 2022-04-13 2022-08-30 吴力波 一种用于皮肤填充的涂层微针贴片

Family Cites Families (461)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1554510A (en) 1924-04-23 1925-09-22 Elsie W Kirby Massaging device
US1770632A (en) 1928-07-02 1930-07-15 Arthur E Smith Ampul syringe
US2046240A (en) 1932-07-01 1936-06-30 Thomas W Bayley Abrasive article
US2434407A (en) 1946-01-05 1948-01-13 Hofe George Douglas Depilatory device
NL92403C (ja) 1954-10-04
JPS4637758Y1 (ja) 1967-12-13 1971-12-27
US3675766A (en) 1970-02-04 1972-07-11 Sol Roy Rosenthal Multiple puncture injector device
US3704194A (en) 1970-07-02 1972-11-28 Gen Electric Perforated reinforced plastic member and method for making
US3873255A (en) 1971-01-27 1975-03-25 Johnson & Johnson Apparatus for producing nonwoven fabric
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
DE2319591C2 (de) 1973-04-18 1982-02-25 Kirchner & Wilhelm, 7000 Stuttgart Medizinischer Apparat
FR2232331B1 (ja) 1973-06-06 1978-03-24 Guerin A Ets
AT347283B (de) 1975-03-07 1978-12-27 Collo Gmbh Schaumstoffkoerper fuer reinigungs-, scheuer- und/oder polierzwecke u. dgl.
US4151240A (en) 1976-10-19 1979-04-24 The Procter & Gamble Company Method for debossing and perforating a running ribbon of thermoplastic film
US4180232A (en) 1977-01-13 1979-12-25 Hardigg James S Truss panel mold
US4117841A (en) 1977-02-07 1978-10-03 Anthony Perrotta Medicated bandage pocket
JPS5428369A (en) 1977-08-03 1979-03-02 Yamakawa Tsuneko Method of forming needleelike projection of thermoplastic resin on sheet
US4342314A (en) 1979-03-05 1982-08-03 The Procter & Gamble Company Resilient plastic web exhibiting fiber-like properties
US4402696A (en) 1979-10-15 1983-09-06 Gulko Bruce N Folded applicator
US4381963A (en) 1980-07-30 1983-05-03 The University Of Rochester Micro fabrication molding process
US4395215A (en) 1981-02-02 1983-07-26 The Procter & Gamble Company Film forming structure for uniformly debossing and selectively aperturing a resilient plastic web and method for its construction
US4509908A (en) 1981-02-02 1985-04-09 The Procter & Gamble Company Apparatus for uniformly debossing and aperturing a resilient plastic web
US4463045A (en) 1981-03-02 1984-07-31 The Procter & Gamble Company Macroscopically expanded three-dimensional plastic web exhibiting non-glossy visible surface and cloth-like tactile impression
US4460368A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication system
US4460370A (en) 1981-10-29 1984-07-17 Almedco, Inc. Trans-dermal medication application cell
US4585991A (en) 1982-06-03 1986-04-29 Texas Instruments Incorporated Solid state multiprobe testing apparatus
FR2535602B1 (fr) 1982-11-05 1986-06-13 Stallergenes Lab Dispositif scarificateur
US4556441A (en) 1983-01-24 1985-12-03 Faasse Jr Adrian L Pharmaceutical packaging method
US4515168A (en) 1983-07-22 1985-05-07 Chester Martin H Clamp-on nerve stimulator and locator
US4708716A (en) 1983-08-18 1987-11-24 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator
US5591123A (en) 1983-08-18 1997-01-07 Drug Delivery Systems Inc. Programmable control mounting system for transdermal drug applicator
US4695422A (en) 1984-02-16 1987-09-22 The Procter & Gamble Company Production of formed material by solid-state formation with a high-pressure liquid stream
US4583982A (en) 1984-08-24 1986-04-22 Vlock D G Fluid dispenser
US5569469A (en) 1984-10-16 1996-10-29 Vectorpharma International, S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
US5135477A (en) 1984-10-29 1992-08-04 Medtronic, Inc. Iontophoretic drug delivery
US4597961A (en) 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine
WO1986004783A1 (en) 1985-02-26 1986-08-28 Glaser Bert M Neovascularization inhibitors and methods for their production and use
US4904475A (en) 1985-05-03 1990-02-27 Alza Corporation Transdermal delivery of drugs from an aqueous reservoir
US4609518A (en) 1985-05-31 1986-09-02 The Procter & Gamble Company Multi-phase process for debossing and perforating a polymeric web to coincide with the image of one or more three-dimensional forming structures
US4630603A (en) 1986-02-13 1986-12-23 The Kendall Company Wound dressing
US4743249A (en) 1986-02-14 1988-05-10 Ciba-Geigy Corp. Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer
AU597890B2 (en) 1986-03-14 1990-06-14 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug applicator and electrodes therefor
US4660721A (en) 1986-04-07 1987-04-28 Cvp Systems, Inc. Sterilization package
US4784737A (en) 1986-04-18 1988-11-15 The United States Department Of Energy Electromicroinjection of particles into living cells
US4837049A (en) 1986-06-17 1989-06-06 Alfred E. Mann Foundation For Scientific Research Method of making an electrode array
US4743234A (en) 1987-05-18 1988-05-10 The Cloverline, Inc. Syringe magnifier
US4842794A (en) 1987-07-30 1989-06-27 Applied Extrusion Technologies, Inc. Method of making apertured films and net like fabrics
US5061258A (en) 1987-08-07 1991-10-29 Martz Joel D Vapor permeable dressing with releasable medication
DE3880763T2 (de) 1987-08-24 1993-12-02 Procter & Gamble Im wesentlichen flüssigkeitsundurchlässige polymere Warenbahn mit Mikrobläschen und Verfahren und Vorrichtung für deren Herstellung.
US4846821A (en) 1987-08-24 1989-07-11 The Procter & Gamble Company Substantially fluid-impervious microbubbled polymeric web exhibiting low levels of noise when subjected to movement
US4812305A (en) 1987-11-09 1989-03-14 Vocal Rodolfo S Well medicine strip
SU1641346A1 (ru) 1987-12-08 1991-04-15 Мгту Им.Н.Э.Баумана Устройство дл электростимул ции
DK157899C (da) 1987-12-15 1990-09-03 Coloplast As Hudpladeprodukt
FR2625937B1 (fr) 1988-01-19 1993-04-30 Vuillaume Andre Procede et dispositif pour perforer un produit en feuille, et produit perfore ainsi obtenu
US5362307A (en) 1989-01-24 1994-11-08 The Regents Of The University Of California Method for the iontophoretic non-invasive-determination of the in vivo concentration level of an inorganic or organic substance
US5198192A (en) 1988-05-18 1993-03-30 Inax Corporation Apparatus for detecting ingredient in urine, a toilet stool equipped with a urine detecting device and a room for urine detecting facility
US4894054A (en) 1988-06-20 1990-01-16 Miskinyar Shir A Preloaded automatic disposable syringe
JP2608921B2 (ja) 1988-06-27 1997-05-14 ティーディーケイ株式会社 高誘電率セラミックス組成物
GB2221394B (en) 1988-08-05 1992-03-04 Eilert Eilertsen An injection device
DE3844247A1 (de) 1988-12-29 1990-07-12 Minnesota Mining & Mfg Vorrichtung, insbesondere pflaster zum transdermalen verabreichen eines medikaments
SU1667864A1 (ru) 1989-03-23 1991-08-07 Опытный завод энергетического машиностроения Электростимул тор
US5134079A (en) 1989-03-27 1992-07-28 International Technidyne Corp. Fluid sample collection and delivery system and methods particularly adapted for body fluid sampling
US5788983A (en) 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
US5531675A (en) 1989-05-10 1996-07-02 Yoo; Tae W. Micro-acupuncture needle for a finger of a hand
CA2016900A1 (en) 1989-07-06 1991-01-06 Ronald J. Filipski Tines structure in clinical applicator
EP0429842B1 (en) 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
US5215088A (en) 1989-11-07 1993-06-01 The University Of Utah Three-dimensional electrode device
JP2646766B2 (ja) 1989-11-08 1997-08-27 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具
US5190558A (en) 1989-11-08 1993-03-02 Nec Corporation Method of eliminating stratum corneum from the skin and an instrument to be used therefor
US5697901A (en) 1989-12-14 1997-12-16 Elof Eriksson Gene delivery by microneedle injection
US5244711A (en) 1990-03-12 1993-09-14 Mcneil-Ppc, Inc. Apertured non-woven fabric
US5162043A (en) 1990-03-30 1992-11-10 Alza Corporation Iontophoretic delivery device
US5139029A (en) 1990-04-06 1992-08-18 Henry Fishman Allergy testing apparatus and method
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
DK0467173T3 (da) 1990-07-19 1996-03-11 Nardino Righi Engangssikkerhedssprøjte
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
US5156591A (en) 1990-12-13 1992-10-20 S. I. Scientific Innovations Ltd. Skin electrode construction and transdermal drug delivery device utilizing same
US5279544A (en) 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
TW279133B (ja) 1990-12-13 1996-06-21 Elan Med Tech
US5158073A (en) 1990-12-18 1992-10-27 Bukowski Voytek Z Acupressure foot massage mat
US5252279A (en) 1991-01-17 1993-10-12 Reinhold Industries Method for making perforated articles
US5312456A (en) 1991-01-31 1994-05-17 Carnegie Mellon University Micromechanical barb and method for making the same
US5160315A (en) 1991-04-05 1992-11-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Combined adhesive strip and transparent dressing delivery system
TW273531B (en) 1991-08-14 1996-04-01 Chicopee Textile-like apertured plastic films
JP3189337B2 (ja) 1991-11-08 2001-07-16 日本電気株式会社 皮膚角層の除去器具および除去方法
JPH05162076A (ja) 1991-12-13 1993-06-29 Sony Corp 遊離微粒子噴射加工装置
JP3640667B2 (ja) 1992-02-18 2005-04-20 マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド 織物様有孔可塑性フィルム
US5256360A (en) 1992-03-25 1993-10-26 Panasonic Technologies, Inc. Method of manufacturing a precision micro-filter
US5756117A (en) 1992-04-08 1998-05-26 International Medical Asscociates, Inc. Multidose transdermal drug delivery system
US5318557A (en) 1992-07-13 1994-06-07 Elan Medical Technologies Limited Medication administering device
IE930532A1 (en) 1993-07-19 1995-01-25 Elan Med Tech Liquid material dispenser and valve
US5308625A (en) 1992-09-02 1994-05-03 Cygnus Therapeutic Systems Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
US5462743A (en) 1992-10-30 1995-10-31 Medipro Sciences Limited Substance transfer system for topical application
US5250067A (en) 1992-11-30 1993-10-05 Ala Gelfer Body treatment pad having a multiple number of sharpened skin-penetration protuberances
US5383512A (en) 1993-01-27 1995-01-24 Midwest Research Institute Method for fabricating a substrate having spaced apart microcapillaries thereon
JPH06238644A (ja) 1993-02-15 1994-08-30 Taiyo Yuden Co Ltd セラミックグリーンシートの加工方法
US6685682B1 (en) 1993-03-22 2004-02-03 3M Innovative Properties Company Carrier delivered dressing and method of manufacture
DE69426230T2 (de) 1993-03-22 2001-03-01 Minnesota Mining & Mfg Mit fensterlosem rahmen abgebener verband sowie herstellungsverfahren
GB9305930D0 (en) 1993-03-22 1993-05-12 Moran Peter L Electrical circuit board
IE68890B1 (en) 1993-04-08 1996-07-24 Elan Med Tech Intradermal delivery device
AU667766B2 (en) 1993-05-27 1996-04-04 Paul Hartmann Ag Hydrogel wound dressing product
US5330452A (en) 1993-06-01 1994-07-19 Zook Gerald P Topical medicating device
US5728089A (en) 1993-06-04 1998-03-17 The Regents Of The University Of California Microfabricated structure to be used in surgery
US5320600A (en) 1993-06-14 1994-06-14 Lambert Wm S Plural content container for simultaneous ejection
CA2132277C (en) 1993-10-22 2005-05-10 Giorgio Cirelli Injection device
JP3590805B2 (ja) 1993-11-10 2004-11-17 株式会社ニコン 採血装置
US5962011A (en) 1993-12-06 1999-10-05 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Device for delivery of dermatological ingredients
WO1995022612A2 (en) 1994-02-22 1995-08-24 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Genes and genetic elements associated with sensitivity to platinum-based drugs
US5457041A (en) 1994-03-25 1995-10-10 Science Applications International Corporation Needle array and method of introducing biological substances into living cells using the needle array
US5536263A (en) 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
US5503843A (en) 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
KR0134152B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 의약품 투여용 피부흠집 형성장치
CA2149836C (en) 1994-05-23 1999-07-06 Sang Bae Choi Perforating device for dermal administration
CA2149943C (en) 1994-05-23 1999-07-13 Kwang Kyun Jang Skin perforating device for transdermal medication
KR0134151B1 (ko) 1994-05-23 1998-04-14 이형도 인슐린 패치
US5851549A (en) 1994-05-25 1998-12-22 Becton Dickinson And Company Patch, with system and apparatus for manufacture
US5512219A (en) 1994-06-03 1996-04-30 Reflexite Corporation Method of casting a microstructure sheet having an array of prism elements using a reusable polycarbonate mold
US5591139A (en) 1994-06-06 1997-01-07 The Regents Of The University Of California IC-processed microneedles
US5487726A (en) 1994-06-16 1996-01-30 Ryder International Corporation Vaccine applicator system
US5771890A (en) 1994-06-24 1998-06-30 Cygnus, Inc. Device and method for sampling of substances using alternating polarity
US5496304A (en) 1994-07-20 1996-03-05 University Of Utah Research Foundation Surgical marking pen
US5498235A (en) 1994-09-30 1996-03-12 Becton Dickinson And Company Iontophoresis assembly including patch/controller attachment
US5551953A (en) 1994-10-31 1996-09-03 Alza Corporation Electrotransport system with remote telemetry link
IE72524B1 (en) 1994-11-04 1997-04-23 Elan Med Tech Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor
US6120488A (en) 1994-11-28 2000-09-19 The Procter & Gamble Company Absorbent articles having cuffs and topsheet with skin care composition(s) disposed thereon
JPH10510175A (ja) 1994-12-09 1998-10-06 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 経皮システム
AU5869796A (en) 1995-05-22 1996-12-11 Ned A. Godshall Micromechanical patch for enhancing the delivery of compound s through the skin
AU5740496A (en) 1995-05-22 1996-12-11 General Hospital Corporation, The Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
DE19525607A1 (de) 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US5780050A (en) 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
JP2713255B2 (ja) 1995-08-11 1998-02-16 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
IE77523B1 (en) 1995-09-11 1997-12-17 Elan Med Tech Medicament delivery device
US5735273A (en) 1995-09-12 1998-04-07 Cygnus, Inc. Chemical signal-impermeable mask
JP2718408B2 (ja) 1995-09-20 1998-02-25 日本電気株式会社 浸出液吸引装置
US5645977A (en) 1995-09-22 1997-07-08 Industrial Technology Research Institute Method of making molds for manufacturing multiple-lead microstructures
US5658515A (en) 1995-09-25 1997-08-19 Lee; Abraham P. Polymer micromold and fabrication process
US5776103A (en) 1995-10-11 1998-07-07 Science Incorporated Fluid delivery device with bolus injection site
US5662127A (en) 1996-01-17 1997-09-02 Bio-Plas, Inc. Self-contained blood withdrawal apparatus and method
US5730721A (en) 1996-01-25 1998-03-24 Vesture Corporation Medical applicator and method
JP3430771B2 (ja) 1996-02-05 2003-07-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサの製造方法
JPH09215755A (ja) 1996-02-09 1997-08-19 Poritoronikusu:Kk 皮接治療具
US5948488A (en) 1996-04-30 1999-09-07 3M Innovative Properties Company Glittering cube-corner article
ATE234129T1 (de) 1996-06-18 2003-03-15 Alza Corp Vorrichtung zur verbesserung der transdermalen verabreichung von medikamenten oder der abnahme von körperflüssigkeiten
DE19624578A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Nancy L Divers Vorrichtung zur Hautpflege
US6183434B1 (en) 1996-07-03 2001-02-06 Spectrx, Inc. Multiple mechanical microporation of skin or mucosa
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
JP4054381B2 (ja) 1996-09-17 2008-02-27 デカ・プロダクツ・リミテッド・パートナーシップ 移送による薬伝達システム
DE19649100A1 (de) 1996-11-27 1998-06-04 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur verlustarmen Herstellung wirkstoffhaltiger scheibenförmiger Formkörper und diese enthaltende transdermale therapeutische Systeme
WO1998028307A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Sartomer Company, Inc. Free radically polymerizable silane monomers and oligomers and the method for making them
US5873849A (en) 1997-04-24 1999-02-23 Ichor Medical Systems, Inc. Electrodes and electrode arrays for generating electroporation inducing electrical fields
JP3097600B2 (ja) 1997-05-30 2000-10-10 日本電気株式会社 角質層穿刺装置
US5904712A (en) 1997-06-12 1999-05-18 Axelgaard Manufacturing Co., Ltd. Current-controlling electrode
US5928207A (en) 1997-06-30 1999-07-27 The Regents Of The University Of California Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device
US6189874B1 (en) 1997-07-01 2001-02-20 Lord Corporation X-configuration engine mounting
US6241701B1 (en) 1997-08-01 2001-06-05 Genetronics, Inc. Apparatus for electroporation mediated delivery of drugs and genes
US6055453A (en) 1997-08-01 2000-04-25 Genetronics, Inc. Apparatus for addressing needle array electrodes for electroporation therapy
US6216034B1 (en) 1997-08-01 2001-04-10 Genetronics, Inc. Method of programming an array of needle electrodes for electroporation therapy of tissue
US6047208A (en) 1997-08-27 2000-04-04 Becton, Dickinson And Company Iontophoretic controller
US20010023324A1 (en) 1997-11-03 2001-09-20 Allan Pronovost Glucose detector and method for diagnosing diabetes
US5868244A (en) 1997-12-01 1999-02-09 Ethicon, Inc. Microbial barrier vented package for sterile medical devices and method of packaging
US5938684A (en) 1997-12-09 1999-08-17 Sierra Self Healing Products, Inc. Accupressure device for therapeutic relief
US6918901B1 (en) 1997-12-10 2005-07-19 Felix Theeuwes Device and method for enhancing transdermal agent flux
US6083196A (en) 1997-12-11 2000-07-04 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent flux
EP1035889B1 (en) 1997-12-11 2002-07-31 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent flux
ES2314995T3 (es) 1997-12-11 2009-03-16 Alza Corporation Dispositivo para mejorar el flujo de agentes tansdermicos.
US6778853B1 (en) 1997-12-17 2004-08-17 University Of South Florida Electroporation device
US6135990A (en) 1997-12-17 2000-10-24 University Of South Florida Electroporation device and method
JP4215188B2 (ja) 1997-12-22 2009-01-28 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 薬剤供給を調節するデバイスのための速度調節膜
US6024553A (en) 1997-12-22 2000-02-15 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for supporting a starting web during formation of the apertured web
CA2312919C (en) 1997-12-31 2004-12-14 Minimed, Inc. Insertion device for an insertion set and method of using the same
JPH11230707A (ja) 1998-02-10 1999-08-27 Mitsutoyo Corp マイクロセンサデバイスの製造方法
US6106751A (en) 1998-03-18 2000-08-22 The Regents Of The University Of California Method for fabricating needles via conformal deposition in two-piece molds
US6136008A (en) 1998-03-19 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Skin abrader for biomedical electrode
US5902800A (en) 1998-03-27 1999-05-11 Glenpharma Dextran formulations and method for treatment of inflammatory joint disorders
US6091975A (en) 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
US6120792A (en) 1998-04-29 2000-09-19 Juni; Jack E. Medicated skin patch and method for its use
US6290679B1 (en) 1999-05-14 2001-09-18 Disetronic Licensing Ag Device for metered administration of an injectable product
WO1999061888A2 (en) 1998-05-22 1999-12-02 California Institute Of Technology Microfabricated cell sorter
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
WO1999064580A1 (en) 1998-06-10 1999-12-16 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof
GB9815819D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Transferring materials into cells and a microneedle array
GB9815820D0 (en) 1998-07-22 1998-09-16 Secr Defence Improvements relating to micro-machining
ATE280615T1 (de) 1998-08-31 2004-11-15 Johnson & Johnson Consumer Elektrotransportvorrichtung mit klingen
JP2000146777A (ja) 1998-09-08 2000-05-26 Matsushita Electric Ind Co Ltd 検体採取方法、検体採取装置、検体採取用容器、検体測定方法、検体測定装置および検体測定用容器
US7048723B1 (en) 1998-09-18 2006-05-23 The University Of Utah Research Foundation Surface micromachined microneedles
US6036659A (en) 1998-10-09 2000-03-14 Flexsite Diagnostics, Inc. Collection device for biological samples and methods of use
US6038465A (en) 1998-10-13 2000-03-14 Agilent Technologies, Inc. Telemedicine patient platform
US6611706B2 (en) 1998-11-09 2003-08-26 Transpharma Ltd. Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction
EP1003078A3 (en) 1998-11-17 2001-11-07 Corning Incorporated Replicating a nanoscale pattern
JP4214584B2 (ja) 1998-11-27 2009-01-28 株式会社デンソー 半導体力学量センサおよびその製造方法
CA2352974A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 John H. Livingston Insertion sets with micro-piercing members for use with medical devices and methods of using the same
JP2000194142A (ja) 1998-12-25 2000-07-14 Fujitsu Ltd パタ―ン形成方法及び半導体装置の製造方法
JP2000232095A (ja) 1999-02-12 2000-08-22 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 半導体表面の微細パターン形成方法
JP2000232971A (ja) 1999-02-15 2000-08-29 Arkray Inc 吸引浸出液採取方法および装置
US5997549A (en) 1999-02-16 1999-12-07 Sauceda; Charles J. Wart removing tool
US6132449A (en) 1999-03-08 2000-10-17 Agilent Technologies, Inc. Extraction and transportation of blood for analysis
US6183770B1 (en) 1999-04-15 2001-02-06 Acutek International Carrier patch for the delivery of agents to the skin
US6689103B1 (en) 1999-05-07 2004-02-10 Scimed Life System, Inc. Injection array apparatus and method
JP2000323461A (ja) 1999-05-11 2000-11-24 Nec Corp 微細パターン形成装置、その製造方法、および形成方法
NO311797B1 (no) 1999-05-12 2002-01-28 Thin Film Electronics Asa Fremgangsmåter til mönstring av polymerfilmer og anvendelse av fremgangsmåtene
JP4114761B2 (ja) 1999-05-14 2008-07-09 国立大学法人群馬大学 情報記録ディスク用スタンパー、その製造方法、情報記録ディスク、および情報記録ディスク製造方法
ATE462468T1 (de) 1999-06-04 2010-04-15 Georgia Tech Res Inst Vorrichtungen zur vergrösserten penetration von mikronadeln in biologischen hautschichten
US6743211B1 (en) 1999-11-23 2004-06-01 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6611707B1 (en) 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6256533B1 (en) 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6312612B1 (en) 1999-06-09 2001-11-06 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array
US6379324B1 (en) 1999-06-09 2002-04-30 The Procter & Gamble Company Intracutaneous microneedle array apparatus
DE19927359A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Creavis Tech & Innovation Gmbh Elektrophoretische Displays aus lichtstreuenden Trägermaterialien
JP3654059B2 (ja) 1999-06-25 2005-06-02 松下電工株式会社 赤外線センサーの製造方法
AU7137800A (en) 1999-07-21 2001-02-13 E-Ink Corporation Preferred methods for producing electrical circuit elements used to control an electronic display
JP3387897B2 (ja) 1999-08-30 2003-03-17 キヤノン株式会社 構造体の製造方法、並びに該製造方法により製造される構造体及び該構造体を用いた構造体デバイス
US6623457B1 (en) 1999-09-22 2003-09-23 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for the transdermal administration of a substance
US6835184B1 (en) 1999-09-24 2004-12-28 Becton, Dickinson And Company Method and device for abrading skin
US20030093089A1 (en) 1999-10-20 2003-05-15 Greenberg Ronald Allan Apparatus for variable micro abrasion of human tissue and/or hides using different size and types of abrasive particles
US6355054B1 (en) 1999-11-05 2002-03-12 Ceramoptec Industries, Inc. Laser system for improved transbarrier therapeutic radiation delivery
CN1390148A (zh) 1999-11-15 2003-01-08 维尔克鲁工业公司 皮肤附着件
AU1778101A (en) 1999-11-17 2001-05-30 Regents Of The University Of California, The Apparatus and method for forming a membrane with nanometer scale pores
US6511463B1 (en) 1999-11-18 2003-01-28 Jds Uniphase Corporation Methods of fabricating microneedle arrays using sacrificial molds
WO2001039675A1 (en) 1999-12-01 2001-06-07 Aesthetic Technologies, Inc. Skin abrasion system and method
EP1239916B1 (en) 1999-12-10 2005-11-23 ALZA Corporation Device and method for enhancing microprotrusion skin piercing
DK1239917T3 (da) 1999-12-10 2005-08-22 Alza Corp Hudbehandlingsapparat til vedvarende transdermal medikamentlevering
DE60018796T2 (de) 1999-12-16 2006-04-13 Alza Corp., Mountain View Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen flusses von probenwirkstoffen
US6406638B1 (en) 2000-01-06 2002-06-18 The Regents Of The University Of California Method of forming vertical, hollow needles within a semiconductor substrate, and needles formed thereby
US6248120B1 (en) 2000-01-10 2001-06-19 P. Z. “HTL” Spolka Akcyjna Puncturing device
US6375627B1 (en) 2000-03-02 2002-04-23 Agilent Technologies, Inc. Physiological fluid extraction with rapid analysis
US6558361B1 (en) 2000-03-09 2003-05-06 Nanopass Ltd. Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems
US6629949B1 (en) 2000-05-08 2003-10-07 Sterling Medivations, Inc. Micro infusion drug delivery device
US6565532B1 (en) 2000-07-12 2003-05-20 The Procter & Gamble Company Microneedle apparatus used for marking skin and for dispensing semi-permanent subcutaneous makeup
JP4001311B2 (ja) 2000-06-01 2007-10-31 株式会社リコー 液滴吐出ヘッド、インクジェット記録装置、マイクロアクチュエータ
US6537242B1 (en) 2000-06-06 2003-03-25 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance
US6607513B1 (en) 2000-06-08 2003-08-19 Becton, Dickinson And Company Device for withdrawing or administering a substance and method of manufacturing a device
JP2002000728A (ja) 2000-06-19 2002-01-08 Terumo Corp 微小針を備えた噴射式の薬液注入装置
US6494830B1 (en) 2000-06-22 2002-12-17 Guidance Interactive Technologies, Inc. Handheld controller for monitoring/using medical parameters
US6589202B1 (en) 2000-06-29 2003-07-08 Becton Dickinson And Company Method and apparatus for transdermally sampling or administering a substance to a patient
US6603987B2 (en) 2000-07-11 2003-08-05 Bayer Corporation Hollow microneedle patch
US6440096B1 (en) 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
US6656147B1 (en) 2000-07-17 2003-12-02 Becton, Dickinson And Company Method and delivery device for the transdermal administration of a substance
US20080164638A1 (en) 2006-11-28 2008-07-10 Wei Zhang Method and apparatus for rapid imprint lithography
GB0017999D0 (en) 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
AU2000261716A1 (en) 2000-07-25 2002-02-05 Dickinson Legg Limited Lamina separator
US6533949B1 (en) 2000-08-28 2003-03-18 Nanopass Ltd. Microneedle structure and production method therefor
JP2002079499A (ja) 2000-09-08 2002-03-19 Terumo Corp 針形状物の作製方法および作製された針
CA2357386C (en) 2000-09-15 2009-03-24 Timberjack Inc. High rotation felling head mechanism
WO2002028471A1 (de) 2000-10-05 2002-04-11 Thomas Marsoner Medizinische injektionseinrichtung
CA2425312C (en) 2000-10-13 2010-02-16 Alza Corporation Microprotrusion member retainer for impact applicator
KR100818545B1 (ko) 2000-10-13 2008-04-01 알자 코포레이션 마이크로블레이드 어레이 충격 어플리케이터
CZ20031037A3 (cs) 2000-10-13 2003-10-15 Alza Corporation Zařízení a způsob probodnutí kůže mikrovýčnělky
US7419481B2 (en) 2000-10-13 2008-09-02 Alza Corporation Apparatus and method for piercing skin with microprotrusions
US7108681B2 (en) 2000-10-16 2006-09-19 Corium International, Inc. Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US7131987B2 (en) 2000-10-16 2006-11-07 Corium International, Inc. Microstructures and method for treating and conditioning skin which cause less irritation during exfoliation
EP1333880B1 (en) 2000-10-26 2009-04-15 Alza Corporation Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
US6533884B1 (en) 2000-11-03 2003-03-18 Printpack Illinois, Inc. Method and system for extrusion embossing
JP3525177B2 (ja) 2000-11-14 2004-05-10 関西ティー・エル・オー株式会社 Ｘ線を用いた材料の加工方法
US6591133B1 (en) 2000-11-27 2003-07-08 Microlin Llc Apparatus and methods for fluid delivery using electroactive needles and implantable electrochemical delivery devices
EP1345646A2 (en) * 2000-12-14 2003-09-24 Georgia Tech Research Corporation Microneedle devices and production thereof
US6508947B2 (en) 2001-01-24 2003-01-21 Xerox Corporation Method for fabricating a micro-electro-mechanical fluid ejector
EP1364396A4 (en) 2001-02-05 2005-08-31 Becton Dickinson Co MICROVORSPRUNGSARRAY AND METHOD FOR THE PRODUCTION OF A MICROVORPHUNGS
JP3696513B2 (ja) 2001-02-19 2005-09-21 住友精密工業株式会社 針状体の製造方法
US6663820B2 (en) 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
US20020193729A1 (en) 2001-04-20 2002-12-19 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
DE60233939D1 (de) 2001-04-20 2009-11-19 Alza Corp Mikroprojektionsanordnung mit einem überzug, der ein vorteilhaftes mittel enthält
US6585742B2 (en) 2001-05-08 2003-07-01 Dowling B. Stough Wart removal method and device
US6591124B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 The Procter & Gamble Company Portable interstitial fluid monitoring system
US6921410B2 (en) 2001-05-29 2005-07-26 Scimed Life Systems, Inc. Injection molded vaso-occlusive elements
US7186235B2 (en) 2001-06-08 2007-03-06 Becton, Dickinson And Company Device for manipulating a needle or abrader array and method of use
US20020188310A1 (en) 2001-06-08 2002-12-12 Seward Kirk Partick Microfabricated surgical device
US6767341B2 (en) 2001-06-13 2004-07-27 Abbott Laboratories Microneedles for minimally invasive drug delivery
WO2003000236A1 (en) 2001-06-23 2003-01-03 Lyotropic Therapeutics, Inc Particles with improved solubilization capacity
US20040204669A1 (en) 2001-07-05 2004-10-14 Hofmann Gunter A. Apparatus for electroporation mediated delivery for drugs and genes
US6749792B2 (en) 2001-07-09 2004-06-15 Lifescan, Inc. Micro-needles and methods of manufacture and use thereof
JP5055672B2 (ja) 2001-07-31 2012-10-24 大日本印刷株式会社 薄膜パターン形成用スタンプ
JP4919446B2 (ja) 2001-08-09 2012-04-18 学校法人東京電機大学 微細溝加工方法及びその装置
US6881203B2 (en) 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
US7186236B2 (en) 2001-09-07 2007-03-06 Medtronic Minimed, Inc. Infusion device and inlet structure for same
US20040087992A1 (en) 2002-08-09 2004-05-06 Vladimir Gartstein Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
AU2002333636A1 (en) 2001-09-14 2003-04-01 The Procter And Gamble Company Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
EP1424928B1 (en) 2001-09-14 2019-09-11 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
AU2002327675A1 (en) 2001-09-19 2003-04-01 Biovalve Technologies, Inc. Microneedles, microneedle arrays, and systems and methods relating to same
WO2003026733A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle with membrane
US7429258B2 (en) 2001-10-26 2008-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Microneedle transport device
US20030093028A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Michael Spiegel Appararus and method for magnetic induction of therapeutic electric fields
AU2002352978A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Alza Corporation Methods and apparatuses for forming microprojection arrays
US6861203B2 (en) 2001-12-13 2005-03-01 Creo Inc. Non-permanent inkjetted flexographic mask
CN100553710C (zh) 2002-02-04 2009-10-28 贝克顿·迪金森公司 经皮传送或提取物质的装置和方法
US7115108B2 (en) 2002-04-02 2006-10-03 Becton, Dickinson And Company Method and device for intradermally delivering a substance
US6780171B2 (en) 2002-04-02 2004-08-24 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
US7708701B2 (en) 2002-04-19 2010-05-04 Pelikan Technologies, Inc. Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device
US6945952B2 (en) 2002-06-25 2005-09-20 Theraject, Inc. Solid solution perforator for drug delivery and other applications
WO2004000389A2 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Sung-Yun Kwon Rapidly dissolving micro-perforator for drug delivery and other applications
ATE336277T1 (de) 2002-06-28 2006-09-15 Alza Corp Verfahren zur oberflächenbeschichtung von vorrichtungen zur transdermalen verabreichung von arzneien mit beschichteten mikrovorsprüngen
MXPA05000597A (es) 2002-07-19 2005-04-28 3M Innovative Properties Co Dispositivos de microaguja y aparatos de administracion por microaguja.
JP4498924B2 (ja) 2002-07-22 2010-07-07 名糖産業株式会社 ラクトバシラス・カゼイ亜種カゼイ増殖促進用組成物
TW200409657A (en) 2002-08-08 2004-06-16 Alza Corp Transdermal vaccine delivery device having coated microprotrusions
JP2004065775A (ja) 2002-08-08 2004-03-04 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 針状構造体を備えたデバイス
JP2004065755A (ja) 2002-08-08 2004-03-04 Aruze Corp 遊技機
AU2003268206B2 (en) 2002-08-29 2008-12-18 Becton, Dickinson And Company Microprotrusion arrays and methods for using same to deliver substances into tissue
WO2004024224A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Sung-Yun Kwon Solid micro-perforators and methods of use
US7148211B2 (en) 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
DE10244503A1 (de) 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Methode zur Herstellung und Stabilisierung von Mikro- und Nanosuspensionen mit Amphiphilen und Polyelektrolyten
EP1590034B1 (en) 2002-10-07 2014-05-14 Biovalve Technologies, Inc. Microneedle array patch
GB0226401D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Koninkl Philips Electronics Nv Electroluminescent devices and their manufacture
AR042815A1 (es) 2002-12-26 2005-07-06 Alza Corp Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos
US7578954B2 (en) 2003-02-24 2009-08-25 Corium International, Inc. Method for manufacturing microstructures having multiple microelements with through-holes
US6926694B2 (en) 2003-05-09 2005-08-09 Medsolve Technologies, Llc Apparatus and method for delivery of therapeutic and/or diagnostic agents
US7572405B2 (en) 2003-06-02 2009-08-11 Corium International Inc. Method for manufacturing microstructures having hollow microelements using fluidic jets during a molding operation
EP1638468B1 (en) 2003-06-30 2007-08-15 Alza Corporation Method for coating skin piercing microprojections
US20050025778A1 (en) 2003-07-02 2005-02-03 Cormier Michel J.N. Microprojection array immunization patch and method
KR20060115716A (ko) 2003-08-04 2006-11-09 알자 코포레이션 경피 약물 플럭스를 개선시키기 위한 방법 및 장치
US8353861B2 (en) 2003-09-18 2013-01-15 Texmac, Inc. Applicator for applying functional substances into human skin
EP1680057A4 (en) 2003-10-24 2007-10-31 Alza Corp DEVICE AND METHOD FOR IMPROVING TRANSDERMAL DRUG DELIVERY
WO2005044333A2 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Alza Corporation Self-actuating applicator for microprojection array
WO2005046769A2 (en) 2003-11-12 2005-05-26 Vidacare Corporation Reusable intraosseous device and method for accessing bone marrow in the sternum
WO2005065765A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Medical devices and kits including same
WO2005067889A1 (en) 2003-12-30 2005-07-28 Durect Corporation Polymeric implants, preferably containing a mixture of peg and plg, for controlled release of active agents, preferably a gnrh
AT500095B8 (de) 2004-01-23 2007-02-15 Braun Werner Mag Transdermales abgabesystem
US8551391B2 (en) 2004-02-17 2013-10-08 Avery Dennison Corporation Method of making microneedles
JP2007523771A (ja) 2004-02-23 2007-08-23 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイの成形方法
US20050203575A1 (en) 2004-03-15 2005-09-15 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin microactivation system and method
CA2560840C (en) 2004-03-24 2014-05-06 Corium International, Inc. Transdermal delivery device
JP2007530680A (ja) 2004-04-01 2007-11-01 アルザ・コーポレーシヨン インフルエンザワクチンの経皮デリバリーのための装置および方法
US20050271684A1 (en) 2004-04-13 2005-12-08 Trautman Joseph C Apparatus and method for transdermal delivery of multiple vaccines
BRPI0509788A (pt) 2004-05-13 2007-10-23 Alza Corp aparato e método para liberação transdérmica de agentes de hormÈnio paratireóides
ES2650188T3 (es) 2004-06-10 2018-01-17 3M Innovative Properties Company Dispositivo y kit de aplicación de parches
WO2006015299A2 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
TW200618830A (en) 2004-08-10 2006-06-16 Alza Corp Micorprojection apparatus and system with low infection potential
GB2417462A (en) 2004-08-31 2006-03-01 Eastman Chem Co Moulding of thermoplastic polyesters
TW200626177A (en) 2004-09-28 2006-08-01 Alza Corp Method and formulation for stabilizing alum-adsorbed vaccines
US9174035B2 (en) 2004-11-18 2015-11-03 3M Innovative Properties Company Microneedle array applicator and retainer
JP2008520367A (ja) 2004-11-18 2008-06-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 皮膚非接触型のマイクロニードルアレイアプリケータ
US8267889B2 (en) 2004-11-18 2012-09-18 3M Innovative Properties Company Low-profile microneedle array applicator
US8057842B2 (en) 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
US7846488B2 (en) 2004-11-18 2010-12-07 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
US20080108958A1 (en) 2004-12-10 2008-05-08 3M Innovative Properties Company Medical Device
US20060134188A1 (en) 2004-12-20 2006-06-22 Hans-Peter Podhaisky Transdermal pharmaceutical preparation with a progesterone A-specific ligand (PRASL) as active ingredient
KR20070100820A (ko) 2005-01-31 2007-10-11 가부시키가이샤 바이오세렌택 경피 흡수 제제, 경피 흡수 제제 유지 시트 및 경피 흡수제제 유지 용구
US20070043320A1 (en) 2005-02-09 2007-02-22 Kenany Saad A Microstream injector
WO2006101459A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Agency For Science, Technology And Research Microneedles
JP2006271781A (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Toppan Printing Co Ltd 医療品用滅菌包装袋の製造方法
US10035008B2 (en) 2005-04-07 2018-07-31 3M Innovative Properties Company System and method for tool feedback sensing
US20060253078A1 (en) 2005-04-25 2006-11-09 Wu Jeffrey M Method of treating skin disorders with stratum corneum piercing device
JP2006341089A (ja) 2005-05-13 2006-12-21 Fujikura Ltd 医薬物運搬用器具およびその製造方法
EP1904158B1 (en) 2005-06-24 2013-07-24 3M Innovative Properties Company Collapsible patch with microneedle array
WO2007002521A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 3M Innovative Properties Company Microneedle array applicator device
CA2613114C (en) 2005-06-27 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Microneedle cartridge assembly and method of applying
CA2614927A1 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Nanotechnology Victoria Pty Ltd Microarray device
US20070078414A1 (en) 2005-08-05 2007-04-05 Mcallister Devin V Methods and devices for delivering agents across biological barriers
US20090035446A1 (en) 2005-09-06 2009-02-05 Theraject, Inc. Solid Solution Perforator Containing Drug Particle and/or Drug-Adsorbed Particles
CN102727885A (zh) 2005-11-04 2012-10-17 诺华疫苗和诊断有限公司 包含颗粒佐剂和免疫增强剂组合的流感疫苗
JP2007130030A (ja) 2005-11-08 2007-05-31 Toray Ind Inc マイクロニードル、マイクロニードル集合体及びその製造方法
US8900180B2 (en) 2005-11-18 2014-12-02 3M Innovative Properties Company Coatable compositions, coatings derived therefrom and microarrays having such coatings
US7842008B2 (en) 2005-11-21 2010-11-30 Becton, Dickinson And Company Intradermal delivery device
WO2007075806A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 3M Innovative Properties Company Manufacturing microneedle arrays
US7658728B2 (en) 2006-01-10 2010-02-09 Yuzhakov Vadim V Microneedle array, patch, and applicator for transdermal drug delivery
JP2007190112A (ja) 2006-01-18 2007-08-02 Toray Ind Inc マイクロニードル
JP2009529400A (ja) 2006-03-10 2009-08-20 アルザ コーポレイション 高バリア保持具を備えた微小突起アレイの適用
US9119945B2 (en) 2006-04-20 2015-09-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
AU2007288442A1 (en) 2006-05-09 2008-02-28 Apogee Technology, Inc. Nanofiber structures on asperities for sequestering, carrying and transferring substances
US20080063866A1 (en) 2006-05-26 2008-03-13 Georgia Tech Research Corporation Method for Making Electrically Conductive Three-Dimensional Structures
JP2008006178A (ja) 2006-06-30 2008-01-17 Fujifilm Corp マイクロニードルシートの製造方法及び製造装置
WO2008011625A2 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Georgia Tech Researh Corporation Microneedle devices and methods of drug delivery or fluid withdrawal
US20090182306A1 (en) 2006-07-21 2009-07-16 Georgia Tech Research Corporation Microneedle Devices and Methods of Drug Delivery or Fluid Withdrawal
EP2047882B1 (en) 2006-07-27 2014-09-10 Toppan Printing Co., Ltd. Microneedle and method for producing microneedle
ITMI20061538A1 (it) 2006-08-02 2008-02-03 Mediolanum Pharmaceuticals Ltd Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo
EP2062612A4 (en) 2006-08-18 2010-01-06 Toppan Printing Co Ltd MICRO NEEDLE AND MICRO NEEDLE STAMP
WO2008022476A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Insertion device for insertion heads, in particular for infusion sets
JP4925039B2 (ja) 2006-09-21 2012-04-25 日東電工株式会社 糖材料の調製方法ならびに糖材料、糖材料を含むマイクロニードルおよびマイクロニードルをそなえてなる経皮製剤
US20110165236A1 (en) 2006-09-22 2011-07-07 Biokey, Inc. Controlled release hydrogel formulation
EP2090331A4 (en) 2006-11-22 2012-04-18 Toppan Printing Co Ltd MICRONADEL ARRANGEMENT AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
US7785301B2 (en) 2006-11-28 2010-08-31 Vadim V Yuzhakov Tissue conforming microneedle array and patch for transdermal drug delivery or biological fluid collection
JP2008142183A (ja) 2006-12-07 2008-06-26 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその製造方法
US20080214987A1 (en) 2006-12-22 2008-09-04 Nanomed Devices, Inc. Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances
EP2121111B1 (en) 2007-01-22 2018-03-14 Corium International, Inc. Applicators for microneedle arrays
CN101594905A (zh) 2007-01-29 2009-12-02 株式会社医药处方 生产热敏物质微针的方法
JP4959363B2 (ja) 2007-02-14 2012-06-20 凸版印刷株式会社 針状体の製造方法
ES2820335T3 (es) * 2007-04-16 2021-04-20 Corium Inc Matrices de microagujas coladas con disolvente que contienen agente activo
US7578985B2 (en) 2007-04-18 2009-08-25 Gas Technology Institute Method for direct oxidation of hydrogen sulfide to elemental sulfur at low temperatures
JP2008284318A (ja) 2007-05-15 2008-11-27 Kosumedei Seiyaku Kk 生体由来物質からなる投薬用微細針
WO2008139648A1 (ja) 2007-05-15 2008-11-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. マイクロニードルのコーティング方法
CN101680118A (zh) 2007-05-30 2010-03-24 陶氏环球技术公司 高输出溶剂基静电纺纱
US20090041810A1 (en) 2007-07-09 2009-02-12 Andrianov Alexander K Immunostimulating polyphosphazene compounds for intradermal immunization
US20090017210A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Andrianov Alexander K Methods and systems for coating a microneedle with a dosage of a biologically active compound
EP2182922A4 (en) 2007-07-26 2010-07-28 Sanofi Pasteur Ltd ANTIGEN-ADJUVANS COMPOSITIONS AND METHOD
CA2695731C (en) 2007-08-06 2018-04-03 Transderm, Inc. Microneedle arrays formed from polymer films
US20120150023A1 (en) 2007-08-06 2012-06-14 Kaspar Roger L Microneedle arrays for active agent delivery
US8409145B2 (en) 2007-09-17 2013-04-02 Tecpharma Licensing Ag Insertion devices for infusion devices
JP4885816B2 (ja) 2007-09-27 2012-02-29 富士フイルム株式会社 機能性膜の製造方法および製造装置
JP2009082206A (ja) 2007-09-27 2009-04-23 Fujifilm Corp 機能性膜の製造方法
EP2205169B1 (en) 2007-09-28 2016-11-16 The Queen's University of Belfast Delivery device and method
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
US20090117158A1 (en) 2007-10-23 2009-05-07 Mahmoud Ameri Transdermal sustained release drug delivery
KR101555391B1 (ko) 2007-11-21 2015-09-23 가부시키가이샤 바이오세렌택 체표 적용 제제 및 체표 적용 제제 보유 시트
AU2008341030B2 (en) 2007-12-24 2014-04-17 Vaxxas Pty Limited Coating method
JP5267910B2 (ja) * 2008-02-28 2013-08-21 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアレイ
KR101383285B1 (ko) 2008-05-21 2014-04-08 테라젝트, 인코포레이티드 고용체 퍼포레이터 패치의 제조 방법 및 그 사용
US9387000B2 (en) 2008-05-23 2016-07-12 The University Of Queensland Analyte detection using a needle projection patch
KR101013589B1 (ko) 2008-09-30 2011-02-14 서울 아이디 시스템(주) 출입통제시스템
KR20100037389A (ko) * 2008-10-01 2010-04-09 연세대학교 산학협력단 다중 약물방출조절이 가능한 솔리드 마이크로구조체 및 이의 제조방법
ES2691388T3 (es) 2008-10-07 2018-11-27 Tuo Jin Microagujas poliméricas de transición de fases
CN102333565A (zh) 2008-10-16 2012-01-25 昆士兰大学 用于涂布帖剂组件上的突起物的方法和相关的装置
KR20100064669A (ko) 2008-12-05 2010-06-15 폴 곽 마이크로 니들 피부 미용기
CN102325563A (zh) 2008-12-22 2012-01-18 昆士兰大学 贴剂制备
US20110288485A1 (en) 2008-12-26 2011-11-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device
JP2010233673A (ja) 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp 経皮吸収シート及びその製造方法
JP2010233674A (ja) 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法
EP2429627B1 (en) 2009-04-24 2017-06-14 Corium International, Inc. Methods for manufacturing microprojection arrays
JP2011012050A (ja) 2009-06-03 2011-01-20 Bioserentack Co Ltd 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法
EP2441437B1 (en) 2009-06-10 2018-08-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device
RU2414255C1 (ru) 2009-07-01 2011-03-20 Институт теоретической и прикладной механики им. С.А. Христиановича СО РАН (ИТПМ СО РАН) Способ введения жидкого вещества в микрокапсулы и устройство для его осуществления
ES2826882T3 (es) 2009-07-23 2021-05-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co Matriz de microagujas
CN102497909B (zh) 2009-07-31 2014-10-29 3M创新有限公司 中空微针阵列
US8834423B2 (en) 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
ATE553800T1 (de) 2009-11-26 2012-05-15 Hoffmann La Roche Extern auslösbare kanülenanordnung
US8911422B2 (en) 2010-02-24 2014-12-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Micro-needle device
WO2011116388A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Nanostar Health Corporation Body fluid sampling/fluid delivery device
MX2012011085A (es) 2010-03-30 2012-10-10 Unomedical As Dispositivo medico.
CA2796965C (en) 2010-04-28 2019-04-16 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for increasing permeability of an epithelial barrier
EP2566501B1 (en) 2010-05-04 2019-03-13 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
AU2011248166B2 (en) 2010-05-04 2015-12-17 Corium Pharma Solutions, Inc. Applicators for microneedles
TWI522365B (zh) 2010-05-14 2016-02-21 艾伯維有限公司 Ｉｌ-１結合蛋白
DK2399624T3 (en) 2010-06-21 2016-01-18 Hoffmann La Roche A device for insertion of a soft part of the body tissue of a patient
CA2808965C (en) 2010-08-20 2020-01-07 Novartis Ag Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
US8703727B2 (en) 2010-08-24 2014-04-22 Aphios Corporation Nanotechnology formulation of poorly soluble compounds
WO2012054582A2 (en) 2010-10-19 2012-04-26 Trustees Of Tufts College Silk fibroin-based microneedles and methods of making the same
EP2637562B1 (en) 2010-11-09 2016-01-27 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and interfaces for blood sampling
CN102000020B (zh) 2010-11-17 2012-10-10 河南羚锐制药股份有限公司北京药物研究院 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法
CA2822428A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Valeritas, Inc. Microneedle patch applicator
EP2667844B1 (en) 2011-01-24 2018-11-21 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Nanoparticles for dermal and systemic delivery of drugs
ES2542012T3 (es) 2011-03-07 2015-07-29 3M Innovative Properties Company Dispositivos de microagujas y métodos
GB2486748B (en) 2011-03-24 2013-04-10 Owen Mumford Ltd Autoinjector devices
GB201107642D0 (en) 2011-05-09 2011-06-22 Univ Cork Method
EP4233839A3 (en) 2011-10-12 2023-09-27 Vaxxas Pty Limited Delivery device
EP2785327B1 (en) 2011-11-30 2023-11-22 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same
EP2791160B1 (en) 2011-12-16 2022-03-02 ModernaTX, Inc. Modified mrna compositions
CN102580232B (zh) 2012-02-23 2013-12-18 游学秋 一种丝素微针系统和丝素纳米颗粒及其制备方法
US8765725B2 (en) 2012-05-08 2014-07-01 Aciex Therapeutics, Inc. Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof
MX2014013826A (es) 2012-05-16 2018-04-24 Singh Mewa Composiciones farmaceuticas para la entrega de farmacos sustancialmente solubles en agua.
CN104379020A (zh) 2012-06-29 2015-02-25 Elc管理有限责任公司 包含一种或多种化妆品成分的微针
WO2014069615A1 (ja) 2012-11-02 2014-05-08 コスメディ製薬株式会社 レチノイン酸マイクロニードル
JP5980347B2 (ja) 2012-11-13 2016-08-31 富士フイルム株式会社 経皮吸収シートの製造方法
CN104780967B (zh) 2012-11-13 2017-04-12 富士胶片株式会社 经皮吸收片的制造方法
ES2744984T3 (es) * 2012-11-29 2020-02-27 Massachusetts Inst Technology Artículos adhesivos que contienen una combinación de micromodelación de superficie y química reactiva y métodos de realización y uso de los mismos
MX2015008157A (es) 2012-12-21 2016-02-22 Corium Int Inc Microarreglo para la entrega de agente terapeutico y metodos de uso.
CN105142711B (zh) 2013-03-12 2019-01-22 考里安国际公司 微突起施加器
WO2014142135A1 (ja) 2013-03-12 2014-09-18 武田薬品工業株式会社 マイクロニードルパッチ
US20140276378A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Corium International, Inc. Microstructure array for delivery of active agents
ES2908339T3 (es) 2013-03-15 2022-04-28 Corium Inc Micromatriz para el suministro de un agente terapéutico y métodos de uso
ES2761580T3 (es) 2013-03-15 2020-05-20 Corium Inc Micromatrices para suministro de agente terapéutico, métodos de uso y métodos de fabricación
JP2016514133A (ja) 2013-03-15 2016-05-19 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド ポリマーを含まない微細構造物を含むマイクロアレイ、製造方法および使用方法
EP4194028A1 (en) 2013-03-15 2023-06-14 Corium Pharma Solutions, Inc. Multiple impact microprojection applicators
US10369340B2 (en) 2013-08-12 2019-08-06 Nanomedical Systems, Inc. Device and method for sustained release of low water solubility therapeutic agent in solubilizer
RU2719937C1 (ru) 2014-04-24 2020-04-23 Джорджия Тек Рисёч Корпорейшн Микроиглы и способы их изготовления
ES2944885T3 (es) 2014-08-29 2023-06-26 Corium Pharma Solutions Inc Matriz de microestructuras para administración de agentes activos
EP3188714A1 (en) 2014-09-04 2017-07-12 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
JP5931155B2 (ja) 2014-09-30 2016-06-08 日本写真印刷株式会社 マイクロニードルシートの梱包体及びその製造方法
EP3215440B1 (en) 2014-11-07 2022-01-05 Corium, Inc. Medical device packaging
WO2016149152A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Polymeric microneedles and rapid additive manufacturing of the same
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
RU2701361C1 (ru) 2015-12-28 2019-09-27 Эндодерма Ко., Лтд. Микроструктура для трансдермального введения и способ её получения

Also Published As

Publication number Publication date
ES2908339T3 (es) 2022-04-28
KR20150130391A (ko) 2015-11-23
ZA201506984B (en) 2016-12-21
RU2015143540A3 (ja) 2018-04-25
BR112015022625B1 (pt) 2023-01-31
EP2968118B1 (en) 2022-02-09
US11565097B2 (en) 2023-01-31
EP2968118A1 (en) 2016-01-20
RU2015143540A (ru) 2017-04-20
WO2014151654A1 (en) 2014-09-25
BR112015022625A2 (pt) 2017-07-18
MX2015012933A (es) 2016-09-19
AU2014233695A1 (en) 2015-10-01
US20230134250A1 (en) 2023-05-04
US10384046B2 (en) 2019-08-20
CN105246458A (zh) 2016-01-13
KR102341601B1 (ko) 2021-12-21
AU2020256382A1 (en) 2020-11-12
JP2020094067A (ja) 2020-06-18
CN105246458B (zh) 2020-09-15
US20140276589A1 (en) 2014-09-18
US20190336741A1 (en) 2019-11-07
RU2711567C2 (ru) 2020-01-17
IL241569B (en) 2021-05-31
CA2906541C (en) 2022-06-21
AU2020256382C1 (en) 2022-12-01
JP2016513649A (ja) 2016-05-16
BR112015022625A8 (pt) 2018-01-23
AU2020256382B2 (en) 2022-09-01
AU2019201233A1 (en) 2019-03-14
JP2018141023A (ja) 2018-09-13
CA2906541A1 (en) 2014-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6700170B2 (ja) 治療剤の送達のためのマイクロアレイおよび使用の方法
CA2903583C (en) Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
CA2896188C (en) Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
JP2016512754A5 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170301

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170301

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20171206

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171222

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180320

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180517

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180622

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20181024

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190123

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20190322

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190419

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20190701

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191101

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20191112

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20191218

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200318

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200401

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20200430

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6700170

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350