JP2003516798A - 抽出した薬剤の経皮流量を増進させるための装置 - Google Patents

抽出した薬剤の経皮流量を増進させるための装置

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Abstract

(57)【要約】 経皮薬剤抽出装置（１０、１２０）を提供する。抽出装置（１０、１２０）は、マイクロブレード配列（２、２’）および部分的真空を印可するための装置（１１、１２、２０、１２２）から成る。マイクロブレード配列（２、２’）は、皮膚の最外角質層にマイクロスリットを形成するために皮膚を非常に浅い深さ（即ち、２５μｍ〜４００μｍ）に刺通するための複数のマイクロブレード（４）を有するシート（６）を含む。部分的真空印加装置（１１、１２、２０、１２２）は、組織液中のグルコースのような人体分析物を抽出するために、約０．１〜約０．８ａｔｍ、好ましくは約０．３〜約０．７ａｔｍの範囲内の部分的真空を加える。部分的真空は、約２〜約３０秒、好ましくは約５〜約１５秒間加えられる。組織液を分析して人体分析物（例えば、グルコース）の成分または濃度を調べる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、経皮薬剤抽出（transdermal agent sampling）に関する。更に詳し
くは、この発明は、グルコース、人体電解質（body electrolytes）並びに例え
ば、アルコールおよび不法薬物（illicit drugs）のようであるがそれに限らな
い乱用物質（substances of abuse）のような薬剤の経皮抽出に関する。本発明
は、経皮抽出中に薬剤の経皮流量を増大するための皮膚刺通マイクロブレード、
および抽出すべき薬剤／分析物を運搬する流体（即ち、組織液（interstitial f
luid））の経皮流出（transdermal efflux）を支援する負圧（即ち、部分的真空
）装置を使用する。
【０００２】 （背景技術） 成分（例えば、グルコース）を抽出する目的での血液の小滴の取得は、通常、
ランセット（lancet）またはその他のブレード状要素を使って皮膚を刺通するこ
とによって達成する。そのような皮膚刺通装置の多くは、ばね駆動され、それで
刺通をペンまたは類似のばね装荷装置によって自動的に遂行する。例えば、スズ
キ等の米国特許第５，３６８，０４７号参照。
【０００３】 多くの血液抽出装置は、ランセットによる刺通後の傷に吸引も加える。この吸
引は、グルコースのような血液成分を試験するために適切な寸法の血液試料を得
る手助けとなる。例えば、スズキ等の米国特許第５，３６８，０４７号；スウィ
ーエルツェクの米国特許第５，０５４，４９９号；イシバシの米国特許第５，３
２０，６０７号；ハーバー外の米国特許第５，２３１，９９３号；およびスウィ
ーエルツェクの米国特許第５，２０１，３２４号参照。
【０００４】 皮膚に加える部分的真空は、皮膚の上面表皮層が皮膚の真皮層から分離した吸
引水疱を作るためにも使われている。表皮を真皮から分離するためには、約０．
２５ａｔｍ（２００ｍｍＨｇ）の部分的真空を約２時間の間加える。表皮が真皮
から分離すると、次にこの表皮層を刺通または除去し、それによってその後の医
薬剤のような治療薬の経皮分配を向上するために下にある真皮層を露出させる。
例えば、スベンドマンの米国特許第５，４４１，４９０号参照。
【０００５】 部分的真空は、この部分的真空を無傷の皮膚に加えることによって血液ガス含
有量を決めるためにも使われている。この部分的真空は、“吸引流出液（suctio
n effusion fluid）”を皮膚表面に出現させ、それから血液ガスを蒸発させる。
例えば、カネヨシの米国特許第５，４１７，２０６号参照。
【０００６】 血液の抽出に加えて、組織液を抽出し、この組織液内の分析物成分を血液内の
それと関連させるための試みがなされている。例えば、ジョセフの米国特許第５
，１６１，５３２号；エリックソン外の米国特許第５，５８２，１８４号；ブリ
ンダの米国特許第５，６８２，２３３号；エリックソン等の米国特許第５，７４
６，２１７号およびエリックソン等の米国特許第５，８２０，５７０号参照。組
織液を抽出する利点の一つは、皮膚にできる傷が血液抽出に必要な傷ほど深くな
いことである。それで、組織液抽出は、一般的に血液抽出より侵襲的（invasive
）でないと考えられている。
【０００７】 経皮薬物分配の前に皮膚を機械的に穿刺することによって経皮流量を増大する
ための試みがなされてきた。例えば、グロス等の米国特許第５，２７９，５４４
号、リー等の米国特許第５，２５０，０２３号、およびガーステル等の米国特許
第３，９６４，４８２号参照。これらの装置は、皮膚の外層を刺通するために一
般的に管形状または円筒形状の構造体を利用するが、ガーステルは他の形状を使
用することを開示している。これらの装置の各々は、製造上の難題および／また
は皮膚の望ましくない刺激をもたらす。
【０００８】 ヘビ咬傷（snake bite）または昆虫咬傷／刺傷（insect bite/sting）によっ
て刺通された皮膚からヘビまたは昆虫の毒を吸引するために多くの装置が開発さ
れてきた。これらの装置は、皮膚のヘビまたは昆虫に咬まれた場所の上に置く開
放端を有する吸引注射器（suction syringe）から成る。ピストン／プランジャ
を押すと、部分的真空を皮膚に加え、それが注入された毒液（epidermis）を少
なくとも部分的に抽出する結果となる。例えば、エメリットの米国特許第４，２
８７，８１９号およびエメリットのＷＯ９７／１４４５２参照。
【０００９】 しかし、血液中の分析物濃度、例えば、血糖濃度を決める目的で組織液の更に
非侵襲的抽出に対する要求がまだある。残念ながら、侵襲的でない手法ほど少な
い流体サンプルしか引出さない傾向があり、正確な分析物濃度分析を疑問にする
。
【００１０】 （発明の説明） 本発明は、組織液を経皮抽出し、その中に含まれる薬剤（即ち、グルコースの
ような人体分析物）の成分または濃度を測定するために適した、再現可能な、大
量生産、低コスト装置を提供する。この装置は、この装置の角質層接触部に配置
した多数の角質層刺通マイクロブレードを有する刺通部材を含む。角質層をこれ
らのマイクロブレードで刺通してから、約０．１〜約０．８ａｔｍ、好ましくは
約０．３〜約０．７ａｔｍの範囲内の部分的真空をこの刺通した角質層部位に加
える。加えた負圧が体液（即ち、組織液）をマイクロブレードによって創ったマ
イクロスリットから引き出させる。これらのマイクロブレードは、長さが約２５
〜５００μｍ、幅が約１０〜４００μｍ、および厚さが約１０〜１００μｍであ
る。それらの長さが非常に短いので、これらのマイクロブレードは、皮膚の最外
層（即ち、角質層）だけを刺通し、血液運搬毛細血管または神経終末と接触する
ほど十分には刺通しない。それで、本発明の刺通部材による角質層の刺通は、顕
著な感覚を生じず（痛みがない）、出血も生じない。角質層のそのような浅い切
れ目から取得する体液は、組織液である。この組織液内のグルコース濃度は血糖
値（blood glucose levels）と相関するので、本発明を使って人間の患者の血糖
値を監視することができる。それで、本発明は、糖尿病（diabetes）の管理に特
別の有用性を有する。
【００１１】 寸法が小さいにも拘らず、この刺通部材のマイクロブレードは、皮膚を穿刺す
るこれらのブレードによって作ったマイクロスリットも非常に再現性のよい寸法
および深さになるように、極端に再現性のよい寸法および形状に作ることができ
る。
【００１２】 本発明の一好適実施例では、刺通部材が多数の開口が貫通するシート、それと
一体でそれから下向きに延びる多数のマイクロブレードを含む。これらのマイク
ロブレードを皮膚に押し付け、これらのマイクロブレードに少なくとも外角質層
を通る、小さくて浅いスリットを切り込む。それらの長さが短い（約０．０２５
〜０．５ｍｍ）ため、これらのマイクロブレードは、組織液を取得するために皮
膚の最外層だけを貫通し、血液運搬毛細血管床の深さまでは貫通しない。多数の
流体流路が刺通部材を貫通する。刺通部材の皮膚から遠い側に結合した吸引装置
が、刺通部材の開口を通して、刺通した角質層へ０．１〜約０．８ａｔｍ、好ま
しくは約０．３〜約０．７ａｔｍの範囲内の部分的真空を加える。部分的真空は
、約２〜約３０秒、好ましくは約５〜約１５秒の間加える。部分的真空は、刺通
部材が皮膚刺通後、皮膚上にそのまま留まる場合に、随意に刺通部材の流体流路
から加えられる。このようのして加えた吸引力がマイクロスリットから組織液を
抽出する。随意に、組織液は、それに含まれる分析物またはその他の物質を収集
し且つ抽出するために、シートの開口から引き出すことができる。
【００１３】 （発明を実施するための態様） 本発明は、皮膚の少なくとも最外層を通るマイクロスリットを形成し、次にそ
こから組織液を抽出するためにこのマイクロスリットを形成した皮膚に約０．１
〜約０．８ａｔｍ、好ましくは約０．３〜約０．７ａｔｍの範囲内の部分的真空
を加えるための装置および方法に関する。この組織液は、その中に含まれる人体
分析物（例えば、グルコース）を抽出する目的で抽出する。ここに説明する装置
は、二つの一般的型式があり；第１の型式はマイクロスリットを形成するための
装置と部分的真空を加えるための装置が別々で明確に区別できるものであり；第
２の型式はマイクロスリットを形成するための装置と部分的真空を加えるための
装置が単一装置に統合してあるものである。一体式の、皮膚にスリットを形成し
且つ部分的に真空を印加する装置を図６〜図１２に示す。皮膚スリット形成装置
を図１〜図５に示す。別の部分的真空印加装置を図１３と図１４に示す。
【００１４】 一体式の皮膚にスリットを形成し且つ部分的に真空を印加する装置１０を図６
〜図８に示す。装置１０は、ゴムまたはプラスチックのような変形可能材料で作
ったドーム形本体１２を含む。本体１２は、フランジ１４を有し、それは、図５
に示すように、下側が粘着剤１６で被覆してあるのが好ましい。粘着剤１６は、
絆創膏に使う種類の接触粘着剤であるのが好ましい。本体１２は、一方向空気弁
１１も有し、それは、図８に示すようにドーム形部材１２を潰すとき、室１３内
の空気を弁１１から逃す。角質層刺通部材２が本体１２の底側に（例えば、接着
によって）取り付けてある。部材２は、複数の皮膚刺通マイクロブレード４およ
びその中に複数の開口８を有する薄い金属シートである。部材２は、図１〜図５
に関連して更に詳しく説明してある。部材２の人体から遠い面に沿って配置して
あるのは、吸収材料１５で、それは部材２の開口８を通してスリットを形成した
皮膚３０から組織液を吸収する作用をする。作動する際は、装置１０を図７に示
すように皮膚３０の表面上に置く。次に、例えば、図８に示すように指９によっ
て指圧を加えることによって、本体１２の上部に圧力を掛ける。加えた下向き圧
力がマイクロブレード４を皮膚３０の最外層（即ち、角質層）に刺通させ、更に
粘着層１６を皮膚３０に接触且つ粘着させる。指９によって加えたこの下向き圧
力は、室１３の容積を減らす。室１３内の空気が加えた指圧によって一方向弁１
１から押出される。次に、指圧を除去し、ドーム形本体１２が、その弾性的性質
のために、その元の形（即ち、図７に示す形状）にばね復帰する。その代りに、
小さいばね（図７と図８には示さない）を室１３内にドーム１２の上内面と刺通
部材２の間に配置して部材１２がその元のドーム形状にばね復帰するのを支援す
ることができる。部材１２の元のドーム形状へのばね復帰は、周辺粘着層１６に
よって囲まれた皮膚表面の部分に、約０．１〜約０．８ａｔｍ、好ましくは約０
．３〜約０．７ａｔｍの範囲内の部分的真空を創る。この部分的真空は、マイク
ロブレード４によって作ったマイクロスリットから開口８を通して吸収材料１５
の中へ組織液を引き出す。
【００１５】 随意に、装置１０は、透明な窓１８（例えば、透明プラスチック材料で作った
）を含み、材料１５は、抽出した組織液に含まれる分析物の濃度または量に基づ
いて視覚的に変化する化学試薬を含む。それで窓１８は、使用者に吸収した分析
物の濃度を分析する目的で、装置１０を分解して層１５を取り出すことなく、吸
収材料１５に起る変色を見られるようにする。
【００１６】 吸収材料１５は、本体１２への指圧の解放によって生じた負圧が材料１５を通
して皮膚表面に加えられるように十分に多孔性であるべきである。例えば、材料
１５は、織物または不織布、濾紙、および類似の多孔性吸収材料でもよい。
【００１７】 一体式角質層刺通および部分的真空印加装置のもう一つの実施例を図９〜図１
２に示す。装置１２０は、本体１２２、ばね装荷プランジャユニット１２３およ
び、作動ノブ１２５を備えるピストン・ロッドユニット１２４から成る。これら
の部材の各々は、金属または成形プラスチック材料で作ることができる。
【００１８】 本体１２２は、全体として円筒形の形状を有し、平坦な端部１２７および外部
半径方向耳１２８を有する管１２６を含む。端部１２７は、中央オリフィス１２
９を備え、その上部は、比較的柔軟な薄いフランジによって絞ってある。ピスト
ン１３１は、その周辺に軸線方向長さが短く且つ下向きに延びる、末広がり状リ
ップ部１３２を有する。軸線方向通路１３３がピストン１３１の下面からロッド
１３４の長さの主要部を通って延び、通気孔１３６によって外部環境へ開いてい
る。ロッド１３４の直径は、ロッド１３４と端部１２７の間で実質的に気密密封
ができるように、端部１２７のオリフィス１２９のそれとほぼ等しい。
【００１９】 ばね装荷プランジャユニット１２３は、（ｉ）ばね１３５（そのばね１３５を
図９および図１０では圧縮状態で示す）、（ｉｉ）フランジ付きヘッド１３９、
ばね付きラッチ１４０を有するプランジャ１３７、および（ｉｉｉ）フランジ１
４２およびスロット１４５を有するフランジ付きスリーブ１４１から成る。スリ
ーブ１４１は、フランジ１４２の周辺を管１２６の内面に溶接および／または接
着することによってこの管１２６の内部に固定して取り付けてある。プランジャ
１３７は、スリーブ１４１内を動く。プランジャ１３７は、中央通路１３８を有
する。通路１３８およびスロット１４５は、下部室１４４と皮膚３０の間に通気
路結合をもたらす。フランジ付きヘッド１３９は、下部室１４４と皮膚３０の間
に更に良い通気路結合をもたらすために多孔性であるか、またはそこを貫通する
空気通路を有するのが好ましい。ヘッド１３９の皮膚接触面に取り付けてあるの
は、詳しく説明し且つここの図１〜図５に示すような刺通部材２である。
【００２０】 装置１２０は、以下のように作動する。ピストン１３１を図９に示すような上
側位置にして、装置１２０を従来の方法で２本の指を耳１２８の下におよび親指
をノブ１２５の上にして片手で保持する。ノブ１２５を押し下げてピストン１３
１を降ろす。室１４４内の空気は、通路１３３および通気孔１３６によって装置
１２０の外部へ逃げる。
【００２１】 ピストン１３１が図１０に示す位置に近付くと、ロッド１３４の端１１９がば
ね付きラッチ１４０と係合する。ノブ１２５を図１０に示す位置から図１１に示
す位置へ更に押し下げると、ラッチ１４０は、端１１９から加えられる下向き圧
力によって屈曲点１４３で撓む。ラッチ１４０の移動／撓みによってラッチ１４
０がフランジ１４２を通過する。その点で（図１１に示すように）、ばね１３５
が圧縮力から解放されてヘッド１３９およびその上に取り付けた刺通部材２を皮
膚３０の中へ駆動し、それによって刺通部材２のマイクロブレード４（図１）を
皮膚３０の角質層に刺通させる。
【００２２】 図１０と図１１に示す位置では、通気孔１３６が依然として端部１２７の上に
位置する。しかし、ノブ１２５を更に押し下げると、通気孔１３６は端部１２７
の直ぐ下を通過する（図１２参照）。室１４２（それはピストン１３１の下向き
運動によって今や部分的真空状態にある）が中央通路１３８、スロット１４５を
介しておよび随意にヘッド１３９を通る細孔／空気通路を介して下部室１４４に
および皮膚表面３０に結合される。これは、約０．１〜約０．８ａｔｍ、好まし
くは約０．３〜約０．７ａｔｍの範囲内の部分的真空を、管１２６の皮膚に近い
端の境界内にある皮膚表面３０の部分に加えるようにする。刺通部材２がそれを
通る複数の開口８（図１参照）を有するので、中央通路１３８内に存在する部分
的真空が刺通部材２のこれらの開口を通して皮膚表面に加えられる。ヘッド１３
９は、負圧が好ましくは刺通部材２の全表面積を横切って加わるように、多孔性
であるか、またはその代りにそこを貫通する複数の空気通路を備えるのが好まし
い。
【００２３】 図６〜図１２に示す一体式角質層刺通および部分的真空印加装置１０および１
２０の代替案として、刺通部材２を皮膚３０に別に当ててそこにマイクロスリッ
トを作り、次にマイクロスリット形成後に除去することができる。部材２の除去
後に、組織液を抽出するために、図１３と図１４に示すような別の部分的真空印
加装置をマイクロスリットを形成した皮膚３０に当てることができる。抽出後、
負圧装置を除去して組織液を収集し（例えば、マイクロスリットを形成した皮膚
の上に吸収材料を置くことによって）、次に分析して分析物成分を調べることが
できる。本発明に従って皮膚表面に部分的真空を加えるために使える装置の一つ
は、エメリットの米国特許第４，２８７，８１９号に開示してあり、ヘビまたは
昆虫毒の抽出に使用するためにExtractor（登録商標）の商品名でソウヤー・プ
ロダクツ・オブ・セーフティハーバー、米国フロリダ州によって市販されている
。このExtractor（登録商標）装置は、図１３と図１４に示し、四つの部材：即
ち、本体２２、キャップ２３および作動ノブ２５を備えるピストンロッドユニッ
ト２４を有する注射器２０を含む。これらの部材の各々は、金属または成形プラ
スチック材料で作ることができる。
【００２４】 本体２２は、全体として円筒形の形状を有し、平坦な端部２７および外部半径
方向耳２８を有する管２６を含む。説明の便宜上、軸が垂直であり、端部２７お
よび耳２８が管２６の上端にあるとする。後者の他端は開いている。端部２７は
、中央オリフィス２９を備え、その上部は、比較的柔軟な薄いフランジによって
絞ってある。キャップ２３は、外径が管２６のそれに等しい円板であり、その中
央に上向きに集束するオリフィス２１を含む。ピストン３１は、その周辺に軸線
方向長さが短く且つ下向きに延びる、末広がり状リップ部３２を有する。軸線方
向通路３３がピストン３１の下面からロッド３４の長さの主要部を通って延び、
エルボ３５で終り、通気孔３６によって半径方向に開いている。ロッド３４の直
径は、端部２７のオリフィス２９の下部のそれとほぼ等しい。
【００２５】 注射器２０は、以下のように組立てる： ロッド３４を管２６に後者の底から挿入し、オリフィス２９を通過させる。次
に後者のフランジを上向きに変形し、環状リップ部３２を形成し、それがロッド
３４を気密的に圧迫し、一方それは後者の摺動を可能にし、ピストン３１のリッ
プ部３２が管２６の内壁に対して気密的に摺動する。次に、ノブ２５を、例えば
、接着によって、ロッド３４の上端に固着し、キャップ２３を同様に管２６の下
平面端面３７に固着する。
【００２６】 注射器２０は、以下のように作動する： ピストン３１を上側位置にして、注射器２０を従来の方法で２本の指を耳２８
の下におよび親指をノブ２５の上にして片手で保持する。注射器２０のスカート
部４０をマイクロスリットを形成した皮膚部位の上に置く。注射器２０使用時、
刺通部材２を図１３と図１４に示す場所に放置することが可能である。刺通部材
２は、その皮膚末端面に分析物試薬を有する吸収材料を坦持するのが好ましい。
例えば、材料４５は、装置１０に関連して説明した材料１５と類似の材料から構
成してもよく、抽出した組織液に含まれるグルコースと反応すると変色するグル
コース試薬を含む。その代りに、注射器２０のスカート部４０を皮膚刺通部材２
の適用および除去後にマイクロスリットを形成した皮膚部位上に置くことができ
る。そのような使用法では、注射器２０によって加えた部分的真空が角質層のマ
イクロスリットから組織液を引き出し、それに含まれる人体分析物を分析するた
めに後に収集するかまたは他の方法で試薬試験片の上に置かねばならない。
【００２７】 ノブ１２５を押し下げてピストン３１を降ろす。室４４内の空気は、通路３３
と通気孔３６によって大気へと逃げる。事によると、それは、オリフィス２１が
大気に開いているならば、オリフィス２１によっても逃げるかもしれない。
【００２８】 ピストン３１の行程の終りで、それがキャップ２３に当接するとき、通気孔３
６は、端部２７の直ぐ下を通過する（図１４）。すると本体の室４２と４３が通
路３３によって互いに連通し、ピストン３１の下降によって上室４２に生じた真
空が下室４３に、突然、部分的真空を作るがこの瞬間その体積は非常に小さい。
【００２９】 端部材３８をオリフィス２１に嵌めてもよく、この部材３８は、軸線方向に円
筒形下スカート部４０を備える切頭円錐形状上側コネクタ３９を含み、そのスカ
ート部は、下側が開き、フランジによってコネクタ３９に結合してある。もし、
ピストンを下向きに移動する前に、または少なくともこのピストンがキャップ３
に達する前に、このスカート部４０を皮膚表面に当てると、このピストンの下降
の終りは、約０．１〜約０．８ａｔｍ、好ましくは約０．３〜約０．７ａｔｍの
範囲内で、突然、部分的真空を生ずる結果になり、それによってマイクロスリッ
トを形成した皮膚から組織液を取り出すことが可能である。この注射器の作動は
、吸引を作り出すためには片手で十分であるので、それだけで、実際、身体のど
の部分にも非常に都合のよい方法で実施することができる。
【００３０】 グルコース抽出の目的で十分な量の組織液を抽出するためには、約２〜約３０
秒、好ましくは約５〜約１５秒の時間に亘る、約０．１〜約０．８ａｔｍ、好ま
しくは約０．３〜約０．７ａｔｍの部分的真空が、抽出した分析物の量または濃
度を決定するために使い得るマイクロリットルの分量を抽出するために十分であ
ることが分った。約０．１〜約０．８ａｔｍの範囲内の部分的真空を１分未満の
時間の間加えることは、吸引水疱を作る結果にならず、吸引水疱は、典型的には
少なくとも約２時間に亘る０．２５ａｔｍの印加が必要であることに留意すべき
である。
【００３１】 角質層刺通部材２を図１〜図５に極めて拡大した尺度で示す。特に図１を参照
して、部材２は、シートまたは板６の片面から下向きに延びる複数のマイクロブ
レード４（即ち、マイクロブレード配列）を含む（これらのマイクロブレードを
示すために部材２が逆位置にある図１を参照）。マイクロブレード４は、この装
置に圧力を加えるとき、表皮の角質層を貫通し、体表面（即ち、動物および特に
人間の皮膚）を通る物質の抽出を増やす。
【００３２】 マイクロブレード４は、一般的に単一部片の材料で作ってあり、皮膚の角質層
を穿刺するに十分鋭利で長い。一実施例では、マイクロブレード４およびシート
６が本質的に不浸透性であるか、または薬剤の通過に対して不浸透性を有する。
シート６は、そこを通る薬剤の移動を増進させるためにマイクロブレード４間に
多数の開口８が作ってある。薬剤（例えば、人体分析物）抽出中、この分析物（
またはこの分析物を含む組織液）が、人体からマイクロブレード４で切った角質
層のマイクロスリットを通って移動する。一実施例で、開口８は、マイクロブレ
ード４を下向きに垂下がる位置へ転位する前にマイクロブレード４の各々が占め
たシート６の部分に対応する。開口８当りのマイクロブレード４の数はいずれで
もよいが、しかし開口当り１〜３０ブレードが好ましく、開口当り１〜３マイク
ロブレードが更に好ましい。その上、刺通部材２当りの開口８の数および刺通部
材２当りのブレードの数は別個のものである。
【００３３】 図１に最も良く示すように、マイクロブレード４は、それらのベースに近く、
即ち、マイクロブレード４が板６に取り付いている点の近くでマイクロブレード
の幅より遙かに小さい厚さを有する。このマイクロブレードの幾何学的構成は、
最小のブレード貫通面積で、従って少ない組織損傷で、最大の薬剤浸出面積をも
たらす。この薬剤浸出面積は、皮膚を通る組織液の流れおよび薬剤の流れを提供
する、ブレードと接触している皮膚面積である。これらのマイクロブレードは、
可能な最大浸出面積を与えるように、最小断面積で可能な最大表面積に形作って
あるのが好ましい。この目的には、薄いマイクロブレードが丸い突起より良い。
何故なら、同じ断面積に対して、薄いマイクロブレードは、丸い突起より多くの
浸出面積を作り、組織損傷が少ないからである。これは、針および管のような丸
い（断面の）ｓｉｎ刺通要素より有利である。薄いマイクロブレードは、また丸
い突起より少ない挿入力しか必要としない。各マイクロブレードの幅は、どんな
範囲の幅でもよい。これらの幅は、配列パターンでマイクロブレード毎に違って
もよい。同様に、この幅は、マイクロブレードの全長に亘って可変であってもよ
い。マイクロブレード配列を挿入後のマイクロブレードと体表面の交差部でのマ
イクロブレードの幅は、約２５μｍ〜約５００μｍ、更に好ましくは約５０μｍ
〜約４００μｍ、更に好ましくは約１００μｍ〜約３００μｍの範囲内にあるの
が好ましい。
【００３４】 図４に最も良く示すように、マイクロブレード４は、これらのマイクロブレー
ドを皮膚組織に押込むために要する挿入力を更に減少するために、傾斜した（即
ち、ある角度をなす）前縁６４も備えるのが好ましい。この前縁の角度をαで示
す。この傾斜した前縁は、皮膚組織内にある金属の量を減らしながら、マイクロ
ブレード４の全幅に等しい、皮膚組織を通る切れ目を作る。言換えれば、平坦な
前縁（即ち、αが９０°）は、傾斜した前縁のマイクロブレードで作るより皮膚
組織内のブレード材料が多いマイクロブレードを作る。各マイクロブレードの前
縁は、全て同じ角度でもよく、または図４に示すように異なる角度でもよい。各
前縁の角度は、約１０°〜９０°の間、好ましくは約１０°〜６０°の間、更に
好ましくは約１０°〜４０°の間のどの角度でもよい。この前縁は、異なる角度
で二つの部分に分割することもできる。例えば、第１部分が約１０°〜４０°の
間の角度αを有し、それから２０°〜６０°の間の角度を有する第２部分へ移行
してもよい。その代りに、各マイクロブレードの前縁は、形状が、例えば、凸形
または凹形の弓形（即ち、湾曲形状）でもよい。一実施例では、前縁がマイクロ
ブレードの全幅に亘って湾曲した尖端である。
【００３５】 随意に、刺通部材２は、浸出面積および連続通路を体表面の移動中に保存する
ように、この装置の皮膚への取付を改善する。図２に示す実施例では、マイクロ
ブレード４の少なくとも一つにあるかかり（barbs）５０の形をした突起が刺通
部材２およびそれと組合わせて使う何れかの対応する装置または構造体を皮膚に
固着する支援をする。かかり５０は、一つのマイクロブレードから全てのマイク
ロブレードまで幾つのマイクロブレードにあってもよい。
【００３６】 マイクロブレード４は、コーミエル等のＷＯ９７／４８，４４０に詳細に説明
してあるフォトエッチング法を使って作ることができる。この方法は、マイクロ
ブレード４を非常に小さい（即ち、数１０マイクロメートルの）寸法で再現可能
に作れるようにする。
【００３７】 角質層を穿刺するための複数のマイクロブレード４を刺通部材２の片面４６上
に所定の配置で、例えば、並べて離間した所望の数のマイクロブレードのクラス
タとして、または一つのマイクロブレードを互いに何らかの離間した関係に、設
ける。図１に示す刺通部材２は、図３に示すパターンによって作ってある。図３
の実施例では、シート６の各開口８に六つのマイクロブレード４がある。この実
施例の各開口８は、長さ１ｍｍで幅３００μｍである。対応して、各マイクロブ
レードの幅は、約１３７．５μｍ〜約１７５μｍの間であり、長さは約２５０μ
ｍである。本発明の主要な特徴の一つがマイクロブレードが角質層を表皮の中ま
で貫通することであるため、マイクロブレードの必要な長さは、貫通する体表面
の変動に支配され、角質層の普通の厚さに対応する。通常、これらのマイクロブ
レードは、長さが約２５μｍ〜５００μｍで、大抵の用途の長さは、約５０μｍ
〜約４００μｍである。
【００３８】 一般的に、マイクロブレード４は、打抜き後シート６の表面４８に対して約９
０°の角度にあるが、この垂直位置から前向きまたは後向きに、角質層の貫通を
容易にする、どんな角度に配置することもできる。
【００３９】 一実施例（図５）では、装置の固着を、シート６の表面４８、および随意に各
マイクロブレード４の表面８２も粘着剤で被覆することによって達成する。この
実施例を作る一つの方法は、刺通部材２上に粘着剤を矢印８４によって示す方向
に沿って吹き付けることを含む。この実施例で、薬剤は粘着剤によって邪魔され
ない各マイクロブレードの表面８６に沿って、開口８を自由に通過する。この粘
着剤を表面４８にだけ付け、マイクロブレード表面８２に付けないことも可能で
ある。これは、例えば、マイクロブレード８２を打抜いた後に粘着剤をブレード
８２の軸線に平行な方向に吹付けることによって表面４８上に粘着剤を付けるこ
とによって達成できる。更に、この装置を固着するために粘着剤をマイクロブレ
ード表面８２にだけ付け、シート６の表面４８に付けないことも可能であるが、
この最後の設計は、最も好ましくない粘着剤固着手段である。
【００４０】 図１および図３〜図５に示す全ての刺通部材２は、シート６の平面に対してあ
る角度に向いたマイクロブレード４および皮膚表面にほぼ平行に向いたシート６
を有する。刺通部材２’のもう一つに実施例を図２に示し、それはシートの同じ
平面にあるマイクロブレードを有し、シートの平面が皮膚表面に対してある角度
（例えば、垂直）に向いている。シート１０６は、このシートと同じ平面にあり
且つ体表面を刺通するためにこのシートの人体に近い縁から外方に延びる複数の
マイクロブレードを有する。刺通部材２’は、積重ねて一緒に締結した複数の個
々のシート１０６を含む。シート１０６の各々は、１対の孔１０２、１０３を有
し、それを通してボルト１０５が挿入してある。スペーサ（例えば、管）１０７
がシート１０６の各隣接する部分間に配置してあってそれらの間に空洞１０８を
形成する。離間したシート１０６をボルト１０５の固定ナット１０４によって、
またはその他の既知のファスナを使ってユニットとして結合する。空洞１０８は
、抽出すべき人体分析物を受けるようになっている溜マトリックス材料（例えば
、ゲルまたは図７の材料１５に使う種類の吸収材料）で満たすことができる。当
業者は、管状構成以外のスペーサ（例えば、正方形または矩形ブロック）も隣接
するシート１０６間に空洞１０８を設けるために使えることが分るだろう。更に
、３組以上のボルト１０５、またはその他の締結ピンを使ってシート１０６およ
びスペーサ１０５を一緒に固定してもよい。この薄いシート１０６は、このシー
ト１０６の人体から遠い縁に加えられる力を、図１に示す刺通部材２よりこの薄
いシートでの印加力の消散が実質的に少なくしてマイクロブレードへ伝達する。
この組立てて固定した薄いシート１０６によって作る剛性構造体が、容易で、完
全で且つ再現可能な皮膚貫通のために、この装置のあらゆる部分の撓みでのエネ
ルギー浪費なしに、外部から加えた負荷のマイクロブレードへの確実な伝達をも
たらす。この薄いシート１０６によって作った剛性構造体のために、これらのマ
イクロブレードによる改良された皮膚の貫通は、薬剤流量を増す際に特に有利で
ある。この伝達された負荷は、連続して再現可能な経皮薬剤流量のために角質層
に十分な数のマイクロスリットを形成するように、全てのマイクロブレードによ
るほぼ完全な貫通をもたらす。
【００４１】 複数のマイクロブレードを有するシート１０６は、別々に押し抜く作業が必要
ないので、薄いシート６を含み、マイクロブレード４をそれから垂直に押し抜い
た設計より容易に且つ安価に製造することができる。
【００４２】 マイクロブレード装置２用のシートおよびブレードは、ガラス、シリコン、セ
ラミック、硬質ポリマー、金属および金属合金のような、ブレードを作るに十分
な強度と製造可能性を有する材料から作ることができる。金属および金属合金の
例には、ステンレス鋼、鉄、鋼、錫、亜鉛、銅、プラチナ、アルミニウム、ゲル
マニウム、ニッケル、ジルコニウム、チタン並びにニッケル、モリブデンおよび
クロームから成るチタン合金、ニッケル、金、ロジウム、イリジウム、チタン、
プラチナ等でメッキした金属があるがそれらに限らない。ガラスの例には、米国
ニューヨーク州コーニングのコーニング社から入手可能な“フォトセラム”のよ
うな脱ガラス化したガラスがある。硬質ポリマーの例には、ポリスチレン、ポリ
メチルメタクリレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、“ベークライト”、セ
ルロースアセテート、エチルセルロース、スチレンアクリロニトリルコポリマー
、スチレンブタジエンコポリマー、アクリロニトリル／ブタジエン／スチレン（
ＡＢＳ）コポリマー、ポリ塩化ビニル並びにポリアクリレートおよびポリメタク
リレートを含むアクリル酸ポリマーがあるがそれらに限らない。
【００４３】 図３に示すように幅Ａおよび長さＢを有する単位セルで非常に密度の濃いパタ
ーンを創ることができる。一実施例（図示せず）では、このパターンが以下の特
性を有する：単位セル面積０．６３ｍｍ×３．８ｍｍ；単位セルでの切れ目の直
線長さは、ほぼ１５ｍｍに等しく；および平方センチメートル当りの開放皮膚長
さは６２５ｍｍである。
【００４４】 本発明のマイクロブレードは、ブレードの厚さが薄く（それらの幅および長さ
に対して）、皮膚の中のブレードの部分に対してブレード断面積が最小になるの
で、皮膚表面に細長く、薄いマイクロカット（即ち、スリット）を作る。マイク
ロブレード４の幾何学的構成は、皮膚の中のブレードの表面積が最大で皮膚の中
のブレードの体積が最小である結果となる。本発明の利点には：（１）薄いブレ
ード形状寸法がブレードの与えられた断面に対して最大の薬剤浸出面積を作る；
（２）皮膚の中のブレード材料の量、従って体積装填が最小になるので、組織損
傷が最小になる；（３）傾斜した前縁（または同等の尖った形状）が大きい浸出
面積を保持しながら更に体積装填または組織損傷を最小にする；（４）与えられ
た体積装填に対して、表面積が大きければ大きいほど皮膚の中の摩擦保持力が大
きい；および（５）与えられた所望の浸出面積に対して、必要なブレードが少な
く、従って各尖端上の力が大きく、皮膚貫通を容易にすることがあるがそれらに
限らない。
【００４５】 装置２の全ての実施例のマイクロブレードおよび開口の数は、所望の流量、抽
出する薬剤、使用する抽出装置、および当業者に明白なようなその他の要因に関
して可変である。一般的に、単位面積当りのブレード数が大きければ大きいほど
、皮膚を通る薬剤運搬通路の数が大きいので、皮膚を通って分配される薬剤の流
量が大きい。従って、単位面積当りのブレード数が小さければ小さいほど、通路
が少ないので、皮膚を通る薬剤の流量が集中する。ブレード密度は、少なくとも
約２０ブレード／ｃｍ2、約１０００ブレード／ｃｍ2未満であるのが好ましく、
少なくとも約１００ブレード／ｃｍ2であるのが更に好ましく、少なくとも約２
００ブレード／ｃｍ2が一段と好ましい。シート６を含み、それに開口８を備え
るこれらの実施例では、薬剤が通過する、単位面積当りの開口の数は、少なくと
も約１０開口／ｃｍ2で、約１０００開口／ｃｍ2未満である。一実施例で、本発
明は、約０．００５〜０．０５ｃｍ2／体表面のｃｍ2、好ましくは約０．０１ｃ
ｍ2／体表面のｃｍ2の浸出面積を作る。
【００４６】 抽出した分析物は、一般的に（例えば、後の）分析のために溜めマトリックス
（reservoir matrix）に収集する。この溜めマトリックスは、抽出した薬剤およ
びそれに含まれるあらゆる物質（例えば、分析物試薬）と適合性があるべきであ
る。組織液に含まれる分析物を抽出するとき、普通の何れかの水吸収材料（例え
ば、紙または吸収性の親水性ポリマー）を抽出溜めマトリックスとして使用する
ことができる。
【００４７】 本発明の装置は、体表面を通る多種多様な薬剤のどれも抽出するために使うこ
とができ、それらにはグルコース、人体電解質、アルコール、血液ガス、および
麻薬のような禁制物質があるがそれらに限らない。“物質”、“薬剤”および“
分析物”という用語は、ここでは交換可能に且つ広く哺乳動物で使い、人間およ
び霊長類、鳥類、有益な家畜、家庭用、スポーツ用または農業用動物を含む動物
の皮膚を通して抽出することができる、またはマウス、ネズミ、モルモット等の
ような実験動物から抽出するための、グルコース、電解質、アルコール、不法薬
物等のような物質がある。
【００４８】 以下の例は、本発明の例示に過ぎず、この例およびそれのその他の均等物が当
業者におよび本開示、図面、および前記請求項に照らして明白になろうから、こ
の発明の範囲を如何様にも限定すると考えるべきでない。
【００４９】 （例） 角質層刺通および負圧印加による組織液抽出を普通の男性ボランティアの腹側
前腕で行った。角質層刺通は、図１に示す一般的構成の角質層刺通部材が取り付
けてあるばね装荷アプリケータを使って達成した。この刺通部材は、厚さ０．０
２５ｍｍ（１mil）のステンレス鋼シートから構成した。このシートは、面積１
ｃｍ2で、マイクロブレード密度は、１９０マイクロブレード／ｃｍ2であった。
この板は、１９０開口／ｃｍ2で、このシートに開口当り１マイクロブレードが
あり、各マイクロブレードの長さは０．４ｍｍであった。この刺通部材を当てた
直後に、このアプリケータおよび刺通部材をこの皮膚部位から除去し、Extracto
r（登録商標）（ソウヤー・プロダクツ・オブ・セーフティハーバー、米国フロ
リダ州が販売）を使ってこの刺通した皮膚部位に負圧を加えた。このExtractor
（登録商標）は、２ｃｍ2の寸法のカップが付けてあった。約０．２ａｔｍの負
圧を約５秒間掛けた。目視観察によれば、負圧を掛けた直後に皮膚の表面に血が
幾らか混じった組織液が浸み出した。皮膚部位からExtractor（登録商標）を除
去後、血糖試験用First ChoiceTM（ポリマー・テクノロジー・インタナショナル
・オブ・イサッカ、米国ワシントン州が販売）を皮膚部位に数秒間当てた。試験
片の変色が直ちに観察され、正常な血糖値であることを示した。
【００５０】 約０．５ａｔｍの負圧を使って同じ結果が出て、それは感覚の観点からより喜
ばれ、マイクロブレード長さ４００μｍ、３００μｍおよび２３０μｍの類似の
マイクロブレード配列を使って０．５ａｔｍでも同じ結果を得た。全ての適用が
被検者に無痛で許容できると評価された。
【００５１】 比較例として、このFirst ChoiceTM試薬試験片を、マイクロブレード配列刺通
か負圧のどちらかで処置し、両方では処置しない皮膚部位に当てた。これらの比
較試験の全てで、血糖試験片の変色が観察されなかった。
【００５２】 本発明をその好適な特定の実施例に関連して説明したが、この例は勿論、上記
の説明は例示を意図し、本発明の範囲を限定することを意図しないことは言うま
でもない。本発明の範囲内の他の態様、利点および修正形は、本発明が関係する
当業者には明白だろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に有用な角質層刺通部材の皮膚に近い側の拡大透視図である。
【図２】 本発明に有用な角質層刺通部材のもう一つの実施例の拡大透視図である。
【図３】 図１の角質層刺通部材の、シートの平面からマイクロブレードを曲げ／押し抜
く前の部分平面図である。
【図４】 図３のブレード配列パターンのブレードの一部の拡大図である。
【図５】 本発明に有用な角質層刺通部材のもう一つの実施例の概略断面図である。
【図６】 本発明による一体式角質層刺通および部分的真空印加装置の透視図である。
【図７】 図６に示す装置の断面図である。
【図８】 図７に示す装置の、指圧によって皮膚に付けた後の図である。
【図９】 本発明の一体式角質層刺通および部分的真空印加装置のもう一つの実施例の断
面図である。
【図１０】 図９に示す装置の、ノブ１２５を部分的に押し下げた後の図である。
【図１１】 図９、図１０に示す装置の、ばね装荷プランジャユニット１２３が皮膚３０と
接触するように跳ね返った後の図である。
【図１２】 図９〜図１１に示す装置の、ノブ１２５を更に押し下げて、通気孔１３６が端
部１２７の下に位置し、皮膚３０に負圧を掛けた後の図である。
【図１３】 本発明に従って人体分析物を抽出するために使用できる、ヘビ毒抽出器の部分
断面図である。
【図１４】 図１３に示す装置の、通気孔３６が端部２７の下を通過し、皮膚３０に負圧を
掛けた後の部分断面図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シューウェス、フェリックス アメリカ合衆国 カリフォルニア、ロス アルトス ヒルズ、 オルタモント ロー ド 27350 Ｆターム(参考） 2G045 AA13 AA37 CA25 CA28 CB30 DA31 DA80 HA14 JA07 4C077 AA25 AA26 CC02 DD19 EE06 JJ05 JJ08 JJ13 JJ19 JJ28 KK30

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 角質層を刺通し、そこから体液を引き出し、前記体液中の薬
    剤を抽出するための装置（１０）であって、複数の角質層刺通マイクロブレード
    （４）を有する刺通部材（２）を含み、前記マイクロブレード（４）が約２５〜
    ４００μｍの範囲内の深さに前記角質層を刺通するために十分な長さを有し、該
    マイクロブレード（４）が前記装置の角質層接触部（４８）上に配置してあり、
    前記刺通部材（２）がそれを貫通する複数の流体流路（８）を有する装置（１０
    ）において、 前記体液を引き出すために前記流体流路（８）から刺通した前記角質層へ約２
    〜約３０秒間に亘って約０．１〜約０．８ａｔｍの範囲内の部分的真空を加える
    ために前記刺通部材（２）に結合した部分的真空印加装置（１１、１２）を有す
    ることを特徴とする装置。
  2. 【請求項２】 前記薬剤を人体電解質、不法薬物およびグルコースから成る
    群から選択した、請求項１に記載された装置。
  3. 【請求項３】 前記体液が組織液である、請求項１に記載された装置。
  4. 【請求項４】 前記体液に実質的に血液がない、請求項３に記載された装置
    。
  5. 【請求項５】 前記刺通部材（２）が、多数の開口（８）が貫通するシート
    （６）、それから下向きに延びる多数のマイクロブレード（４）を含む、請求項
    １に記載された装置。
  6. 【請求項６】 前記マイクロブレード（４）が前記シート（６）を貫通する
    前記開口（８）の周辺に沿って位置する、請求項５に記載された装置。
  7. 【請求項７】 前記刺通部材（２）が複数の離間したシート（１０６）を含
    み、該各シート（１０６）がそれから延びる複数のマイクロブレードを有する角
    質層接触縁を有し、前記流体流路が隣接するシート（１０６）間の空洞（１２７
    ）である、請求項１に記載された装置。
  8. 【請求項８】 前記刺通部材（２）が約２０〜約１０００／ｃｍ2のマイク
    ロブレードを有する、請求項１に記載された装置。
  9. 【請求項９】 前記部分的真空印加装置が約０．３〜約０．７ａｔｍの部分
    的に真空を加える、請求項１に記載された装置。
  10. 【請求項１０】 前記部分的真空印加装置が約５〜約１５秒の間、部分的に
    真空を加える、請求項１に記載された装置。
  11. 【請求項１１】 前記部分的真空印加装置が前記刺通部材（２）に密閉する
    ように取付けた吸盤（１２）を含む、請求項１に記載された装置。
  12. 【請求項１２】 前記吸盤（１２）が柔軟な材料から成り、圧縮力を加えた
    後、前記吸盤の寸法および形状が弾発的に回復する、請求項１１に記載された装
    置。
  13. 【請求項１３】 前記吸盤が一方向空気弁（１１）を含む、請求項１に記載
    された装置。
  14. 【請求項１４】 前記部分的真空印加装置が動物毒抽出器（２０）を含む、
    請求項１に記載された装置。
  15. 【請求項１５】 前記動物毒抽出器（２０）が角質層係合スカート（４０）
    を有する注射器本体（２２）、ピストン（３１）および空気通路（３３）が貫通
    するロッド（３４）を含む、請求項１４に記載された装置。
  16. 【請求項１６】 前記部分的真空印加装置（１２０）が開放角質層係合端を
    有する注射器本体（１２２）および空気通路（１３３）が貫通するピストン・ロ
    ッド組立体（１２４）を含み、前記注射器本体（１２２）がそれに取り付けた前
    記刺通部材（２）を有するばね装荷プランジャユニット（１２３）も含む、請求
    項１に記載された装置。
  17. 【請求項１７】 前記角質層を通して体液を引き出し、前記体液の中の薬剤
    を抽出する、請求項１に記載された装置の使用法。
  18. 【請求項１８】 前記薬剤を人体分析物、電解質、血液ガス、不法薬物、合
    法ドラッグおよびグルコースから成る群から選択した、請求項１７に記載された
    使用法。
  19. 【請求項１９】 前記体液が組織液である、請求項１７に記載された使用法
    。
  20. 【請求項２０】 前記体液に実質的に血液がない、請求項１９に記載された
    使用法。
  21. 【請求項２１】 前記刺通部材（２）は、多数の流体流路（８）が貫通する
    シート（６）およびそれから延びる多数のマイクロブレード（４）を含む、請求
    項１７に記載された使用法。
  22. 【請求項２２】 前記部分的真空を前記流体流路（８）から加えて、前記体
    液を該流体流路（８）から引き出す、請求項２１に記載された使用法。
  23. 【請求項２３】 前記体液を収集することを含む、請求項１７に記載された
    使用法。
  24. 【請求項２４】 前記部分的真空が約０．３〜約０．７ａｔｍである、請求
    項１７に記載された使用法。
  25. 【請求項２５】 前記部分的真空を約５〜約１５秒間加える、請求項１７に
    記載された使用法。
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