CN106535858A - 用于液体或固体成分的经皮和透皮递送的柱塞状物质传送装置 - Google Patents

Abstract

一种用于可控地传送选定剂量的固体或液体成分的柱塞状物质传送装置和方法，所述装置具有：主体，所述主体带有刚性外壳；以及头部，所述头部构造为附接至所述主体，所述头部具有杆和壳体。此外，所述杆具有第一端，所述第一端具有附接特征以便附接至包含所述主体的所述刚性外壳；以及第二端，所述第二端具有附接特征以便附接至所述壳体，所述第二端还具有施药件；其中，在所述杆上设置有弹性部件，以用于在所述杆的穿过所述壳体的前后轴向移动期间提供上位置和下位置，其中，所述壳体收纳所述固体或液体成分。

Description

用于液体或固体成分的经皮和透皮递送的柱塞状物质传送 装置

技术领域

本申请涉及用于液体或固体成分(liquid or solid compositions)的经皮或透皮递送的柱塞状(plunger-like)物质传送装置，以及使用该装置的方法。

背景技术

通常，药物是通过能够被口服的药片或胶囊而以固体形式服用的。然而，许多生物药物由于在胃肠道中的降解和肝脏的快速消化而不能够以这种方式服用。另一种常见的以液体形式给药的技术是利用金属皮下注射针进行的注射，这可导致患者的显著疼痛和不适。例如，美国专利申请No.5,279,585公开了用于将诸如胰岛素等流体注射到人体组织内的注射装置。该装置包括：壳体；活塞杆，其可移动地安装在壳体内；以及剂量设定机构，其用于控制活塞杆相对于含流体筒的移动，含流体筒可移动地定位在壳体内。

类似地，已研究了涉及电穿孔、激光烧蚀、超声、热、离子导入和化学促渗剂的许多物理和化学技术，以便开发无痛透皮药物递送技术。已发现，具有大于500的分子量或大于1nm的直径的分子非常难以穿过正常的人类皮肤。进一步的研究表明，物质的透皮递送的关键屏障是角质层，其为皮肤的外层，厚度大约为4-30微米。攻克该皮肤屏障的侵入性方法已被用于实践，诸如使用标准注射针和注射器的真皮内注射(ID)、肌肉注射(IM)或皮下注射(SC)。这些方法导致疼痛并且需要熟练的专业人员来操作。另外，它们可能导致针刺创伤。类似地，现有的从患者提取诸如血液等生物液体的方法存在相同的缺点。

为了提高治疗剂和其他活性成分的皮肤渗透性，最近已开发了打破角质层并辅助将活性剂和活性成分递送至表皮的微针。这些活性物质然后可以通过表皮的其余部分扩散到真皮并被那里的血管和淋巴管吸收。被吸收的物质然后能够进入循环系统。从而，局部的以及全身性的药物递送都是可行的。由于在角质层和表皮中不存在神经和血管，因此这是最微创、无痛、不出血的药物递送方法。这种方法的另一个优点在于，在进行疫苗的局部递送时,由于表皮富含抗原呈递细胞并且是疫苗递送的期望目标，因此可以增强接种效果。

发明内容

本申请涉及用于可控地传送选定剂量的固体或液体成分的柱塞状物质传送装置，该装置包括：主体，所述主体具有刚性外壳；以及头部，所述头部构造为附接至所述主体，所述头部具有杆和壳体。此外，所述杆具有第一端，所述第一端具有附接特征以便附接至包含所述主体的所述刚性外壳；以及第二端，所述第二端具有附接特征以便附接至所述壳体，所述第二端还具有施药件(applicator)；其中，在所述杆上设置有弹性部件(flexiblemeans)，以用于在所述杆的穿过所述壳体的前后轴向移动期间提供上位置和下位置，其中，所述壳体收纳所述固体或液体成分。

本应用还涉及使用所述柱塞状装置将液体或固体成分递送至患者的皮肤的方法。该方法包括以下步骤：确定患者身上的需要所述成分的适当递送部位；放置所述装置以使得所述施药件接近所述递送部位；以及启动所述装置以便递送所述成分。该方法能够可选地用于在患者的皮肤上产生自我愈合的纳米孔道，以用于待给药成分的透皮递送。

附图说明

图1示出了具有主体和头部的柱塞状物质传送装置。

图2示出了装置的头部。

图3示出了装置的头部，其中弹性部件处于压缩状态，并且施药件附接于纳米针板。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本主题技术所属技术领域的普通技术人员所通常理解的意思相同的意思。提供以下定义是为了理解本主题技术以及构造所附权利要求的目的。

除非特别指明，否则本文所用的术语“一个”或“一种”包括单数和复数形式。因此，在本申请中，可以可互换地使用术语“一个”、“一种”和“至少一个”。

在本申请的全文中，各个实施例的描述使用了术语“包括”；然而，本领域技术人员应当理解，在一些特定情况下，可以选择性地使用短语“基本上由…组成”或“由…组成”来描述实施例。

为了更好地理解本申请的教导并且不以任何方式限制这些教导的范围，除非另有说明，否则所有表示数量、百分比或比例的数字以及本文使用的其他数值，应被理解为在所有情况下都以术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在下述说明书以及所附权利要求中列出的数值参数均为近似值，其可根据试图获得的所需特性而变化。至少，每个数字参数都应该至少根据所给出的有效数字并采用普通的四舍五入技术来解释。

在本文中，“纳米针板(nanochip)”是用于刺穿外皮屏障层，并且将液体或固体成分递送至表皮(epidermis)设置更深处的结构。纳米针板的形状也可形成为微针(microneedles)、微刀(microknives)或微片(microblade)。

在本文中，“附接特征”包含用于将杆附接至柱塞状物质传送装置的主体的机构。附接特征的实例包括但不限于螺纹、柔性附接膜(flexible attachment membrane)和粘合剂。

在本文中，“弹性部件”包含能够在杆的前后移动中为杆提供弹性的任何物品。弹性部件的实例包括但不限于弹簧和弹性带。

在本文中，患者的“皮肤”除了包括患者的角质层、真皮和/或表皮之外，还包括患者身体的粘膜层。

本文使用的其他术语意在由其在本领域中的公知含义来定义。

图1示出了柱塞状物质传送装置10。该装置10包括头部100和主体200。头部具有将头部100附接至装置10的主体200的附接特征300。在一个实施例中，附接特征300是装置10的头部100上的螺纹，从而头部100螺接到装置10的主体200上，或者反之亦然。在其他实施例中，附接特征300是粘合剂，从而将头部100暂时或永久性地固定至装置10的主体200。此外，在另一实施例中，附接特征300卡合在装置10的主体200上。头部100构造为附接至主体200，使得能够容易和便捷地将头部100从主体200移除或拆除下来。另外，在一些实施例中，头部100是一次性的。

装置10的主体200的形状形成为使得能够容易地将主体200握持在手中。主体200具有带第一端和第二端的刚性外壳。主体的第一端以接纳装置10的头部100的方式构造。在一个实施例中，装置10的主体200包括使得头部100在装置10启动时能够进行上下移动的马达。还能预见到其他用于执行该上下移动的方式。

在一些实施例中，装置10的主体200包括：(a)第二壳体，其具有限定了内部空间的多个壁，内部空间具有上部开口以允许选择性地访问第二壳体的内部空间，盖部件可移除地耦合于第二壳体以用于将第二壳体的内部空间的上部开口封闭；以及(b)头部100，其与主体200的第一端连接，主体200的第一端能够可移除地插入第二壳体的内部空间中，装置10适于在此处帮助患者治疗皮肤。

在一些实施例中，装置10的主体200还可以包括：马达组件，其位于基体部分中；顶部分，其具有驱动组件，驱动组件位于顶部分中并且与基体部分可操作地联接，基体部分从头部的上端向外延伸，马达组件与驱动组件可操作地联接，使得马达组件用于致动驱动组件，驱动组件在被马达组件致动时用于使基体部分振动。

在一些实施例中，上述装置10的主体200还可以包括：具有马达的马达组件，马达具有从马达延伸的轴，马达用于致动轴，轴用于可操作地与基体的驱动组件以及头部联接，使得轴的致动继而致动了驱动组件；电源，其可操作地与马达联接，从而电源用于向马达提供电力。

在一些实施例中，上述装置10的主体200可包括偏心重物，该偏心重物被设计为在马达致动时产生振动，其中马达被致动以便使基体和头部进行振动，从而利用振动的辅助来实施皮肤治疗。微针施加方法包括下述步骤：预先确定装置10的电驱动主体200以及偏心重物的各自质量以及偏心重物的重心的偏心位置；根据预定的条件设定大于1000-15000rpm的马达输出；通过致动马达获得大约1000-15000rpm的振动；通过使用连接至握柄部分并且压在需治疗的皮肤区域上的微圆环来传递振动，以提高沿着装置10的主体200的轴向施加的压力。

在一些实施例中，上述装置10的主体200还可以包括具有开关的马达组件，开关可操作地联接在电源和马达之间，开关用于控制从电源输往马达的电力。在其他实施例中，装置可以被手动地操作。

在优选的实施例中，主体200具有弹性部件，该弹性部件允许连接于主体200的第一端的头部100进行上下轴向移动或者前后移动。在一个实施例中，装置10的主体200具有启动按钮或者通断开关。在一些实施例中，装置10的主体200是借助电池运行的。在其他实施例中，装置10的主体200是借助电力运行的。

本申请的图2示出了柱塞状物质传送装置的头部100。头部包括杆110和壳体120。在优选的实施例中，装置10的头部100能够保持0.001-30ml的液体或固体成分。在另一实施例中，液体或固体成分在头部100中稳定地储存大约一个月到两年的时间。

杆110还包括第一端111和第二端112。第一端111具有附接至柱塞状物质传送装置10的主体200的附接特征。杆110的第一端111以这种方式构造：其与主体200的第一端互补，使得主体200的第一端与杆110的第一端111彼此附接。在一些实施例中，膜设置在杆111的第一端以及壳体120的接近杆111的第一端的部分的周围，以便允许头部100与装置10的主体200之间的适当的附接。

在一个实施例中，杆具有大于0.1mm的行程。在另一实施例中，杆的轴向移动的频率大于1Hz。

杆110的第二端112位于与杆110的第一端111相距一定距离的位置。杆110的第二端112具有用于将液体或固体成分递送到患者的皮肤上的施药件114。在一个实施例中，在杆110的内部包括保持液体或固体成分的储腔。在一些实施例中，施药件114是不透水的。在其他实施例中，施药件114由硅树脂制成。

在优选的实施例中，施药件114布置为接近密封件116。在一个实施例中，密封件116布置在施药件114周围。在另一实施例中，密封件116布置在施药件114的上方。在一个实施例中，密封件116选自于由膜和环组成的组。在优选的实施例中，环由橡胶或弹性材料制成。在其他实施例中，施药件114以与患者的皮肤接触的方式布置以便递送成分。

在一个实施例中，如本申请的图3所示，纳米针板140附接于施药件114的外部，从而纳米针板140在与患者的皮肤接触的点处产生自我愈合的纳米孔道。这对于液体或固体成分的透皮递送是特别有用的。单个微针的直径在30-300微米的范围里，并且针尖的直径小于10微米，以便在保持机械完整性的同时对患者造成很少的不适。在一个实施例中，针尖的直径小于2微米，并且针杆的高度为大约100微米。在一些实施例中，高宽比可以为5：1、10：1、15：1、20：1、50：1或更大。

在一些实施例中，本申请提供了用于局部地或全身性地向患者的皮肤递送液体或固体成分的系统。该系统包括：(1)柱塞状物质传送装置10，其包括位于头部110的施药件114上的微结构的阵列，用于将装置10施加到患者的皮肤区域上以产生皮肤的准备区域，该准备区域包括皮肤角质层中的多个纳米孔道或纳米通道；以及(2)递送机构，其用于使待递送的液体或固体成分透过皮肤的准备区域的角质层中的纳米孔道或纳米通道。在一些实施例中，装置10可包括纳米级针尖和微米级针体，针体可具有5：1、10：1、15：1、20：1或更大的高宽比。

在本文中描述的装置10可用于液体或固体成分的透皮递送。装置10可具有带微针阵列的头部100，该微针阵列包括多个由金属、半导体、玻璃、陶瓷或聚合材料形成的纳米针板140。在一些实施例中，头部100可具有施药件114，施药件114带有纳米针板140，纳米针板140的形状形成为微刀或微片。在一些实施例中，纳米针板140具有纳米级(nanoscale)尖端或边缘，以及微米级(microscale)主体。

高宽比被定义为结构的深度或高度与其横向尺寸之间的比例。大高宽比微结构(HARMS)通常具有大于5：1的高宽比，并且这对于多种目的来说是有用的。在本申请中，纳米针板140的尖端需要是锋利的，以便减小插入力，同时纳米针板140应足够高，以允许完全刺穿角质层。

针尖的典型尺寸小于10微米，优选地小于5微米并且微器件的高度高于20微米，优选地高于50微米。在本发明的优选实施例中，这些微器件的高宽比大于10：1，其中尖端和边缘的尺寸小于5微米，并且微装置的高度大于50微米。因此可使用HARMS来制造包括纳米针板140、微片和微刀在内的用于药物的透皮递送或者将体液从皮肤提取出的微装置。HARMS的另一实例是用于微流体的操作和传送的纳米通道。HARMS典型地由微机电系统(MEMS)和纳米制造技术制造，纳米制造技术涉及薄膜沉积、光刻、蚀刻和电镀、注射成型、热压花、自组装以及LIGA处理。

纳米针板140还可以包括微通道和微储腔。在2005年5月18日提交的美国专利申请No.10/908,584以及2006年8月25日提交的美国专利申请No.11/510,078中描述了微装置的一些实例。这两个申请的内容以引用的方式全部并入本文。

在一些实施例中，与递送液体或固体成分相反，纳米针板140还可以用于收集体液。在这种情况下，由于纳米针板140需要触及患者的皮肤的真皮层，因此纳米针板140的尺寸较大，以便能够有效地收集体液。

头部100还包括壳体120。在一个实施例中，杆110穿过壳体120。在另一个实施例中，壳体120延伸超过杆110的第二端112。在其他实施例中，壳体120的接近杆110的第一端111的部分设置有第二附接特征，以使得头部100牢固地附接至装置10的主体200的第一端。

在优选的实施例中，壳体120将液体或固体成分保持在内部。在其他实施例中，在壳体120内包括储腔，以保持液体或固体成分。在可能的情况下，借助施药件114和密封件116，液体或固体成分被密封在壳体120或储腔内。在一些实施例中，液体或固体成分被密封在壳体120中，使得需要将杆110或壳体120扭转至密封件破裂，以便将液体或固体成分从壳体120或储腔中释放。

此外，在一个实施例中，头部100包括用于液体或固体成分的储存和预混合或后混合的混合储腔。在另一个实施例中，头部100的壳体120具有用于填充液体或固体成分的孔口。此外，在优选的实施例中，壳体120附加地具有混合腔室，以便在杆110在壳体120内轴向移动期间使液体成分与固体成分或冻干固体成分相混合。

在一个实施例中，壳体120由聚碳酸酯或对本领域技术人员来说公知的适当材料制成。

头部100还包括弹性部件118。在一个实施例中，弹性部件118设置在杆110上。在另一个实施例中，弹性部件118设置在杆110与壳体120之间。在优选的实施例中，弹性部件118是弹簧，尽管也可以使用任何已知的能够提供弹性的物品。

在一个实施例中，弹性部件118用于提供杆110的穿过壳体120的前后移动，以允许施药件114与患者的皮肤接触来递送液体或固体成分。

在优选的实施例中，当弹性部件118或者弹簧处于如本申请的图3所示的压缩状态时，杆110突伸出壳体120。这使得施药件114能够更好地接触患者的皮肤。此外，在另一个实施例中，壳体120设置有密封件，该密封件与杆110的第二端112处的附接特征协同，以便在杆110处于上位置(如图2所示)时产生真空，从而通过真空迫使壳体120中的成分被拉拽通过位于杆110的第二端112处的附接特征与壳体120之间的密封件，由此使得所述成分、施药件114和壳体120能够与患者的皮肤接触。

在一些实施例中，与环境压力相比，由壳体的与患者的皮肤接触的端部的轴向移动所产生的真空的瞬时压力差小于100000Pa。

在一个实施例中，施药件114周围的密封件116有助于在壳体120内产生真空，这进一步有助于将液体或固体成分抽吸到患者的皮肤上。在一些实施例中，所选择的剂量可以大约在0.001ml/hr到100ml/hr之间。

类似地，如图3所示，当施药件114与附接至施药件114的纳米针板140一起使用时，纳米针板140在皮肤内产生自我愈合的纳米孔道。此外，由施药件114与密封件116在壳体120内产生的真空有助于将液体或固体成分抽吸到患者的皮肤上以及使液体或固体成分穿过因纳米针板140而在皮肤中产生的纳米孔道。

液体或固体成分可以是用于被经皮或透皮递送给患者的美容制剂。在一个实施例中，所使用的美容成分选自由玻尿酸及其衍生物、乙酰基六肽-3、维生素A、维生素C、维生素E、α-羟基酸和激素组成的组。在另一个实施例中，药物成分选自由抗生素、激素、类固醇、抗炎药、蛋白药物、药品、重组红细胞生成素(rhEPO)、干扰素-α-1b、干扰素β、干扰素γ、氟尿嘧啶、利多卡因、水杨酸、Pureriran、依氟鸟氨酸盐酸盐、安体舒通(螺内酯)、氟他胺、胰岛素、纳米颗粒药物、硬膜外的合成物(Epidural)、胰岛素、重组人甲状旁腺激素、生长激素、甲状腺、皮质醇、雌激素、孕酮和睾酮及其组合所组成的组。

在其他实施例中，固体或液体成分可以是药剂，该药剂是诸如自然或合成疫苗的活性药剂，所述自然或合成疫苗选自由疫苗、蛋白类疫苗、多肽类疫苗、基因疫苗和DNA疫苗组成的组，并且能够抵抗流感(flu)、白喉毒素、破伤风毒素、百日咳(DTaP)、麻疹、腮腺炎、风疹(MMR)、乙型肝炎、脊髓灰质炎、b型流感嗜血杆菌、水痘、肺结核、炭疽病毒、黄热病、狂犬病、艾滋病(AIDS)、癌症、脑膜炎球菌、SARS和霍乱。另外，在一些实施例中，药剂是诸如选自由量子点、功能性纳米颗粒、磁性颗粒及其组合组成的组的诊断剂。

在一些实施例中，针对诸如一种或多种美容状况的医疗状况对患者进行治疗，所述一种或多种美容状况选自皮肤老化、皮肤皱纹、暗斑、皮肤变色、保湿、皮肤增亮、皮肤美白、皮肤紧致、皮肤提拉、痤疮、疣、感染、刺激、干性皮肤和油性皮肤。此外，其他实施例针对以下症状和状况来治疗患者：艾滋病、乳腺癌、黑素瘤、肝癌、肺癌、血癌、垂体瘤、其他癌症、流感、感染、血液病、心脏病、背痛、颈部疼痛、身体疼痛、全身疼痛(general pain)、关节炎、骨质疏松症、抑郁症、吸烟、酗酒、超重和肥胖、更年期、面部毛发生长、秃顶、多囊卵巢综合征、需要接种、需要麻醉剂以及皮肤疾病。

一种使用如上文所述的柱塞状物质传送装置将液体或固体成分递送至患者的皮肤的方法。该方法包括以下步骤：识别患者的皮肤上的适当部位；将诸如施药件114的装置10放置在患者的皮肤上的适当部位附近；启动装置10；以及将液体或固体成分经由施药件114递送到患者的皮肤上。

在一个实施例中，该方法还包括为了对液体或固体成分进行透皮递送而在患者的皮肤内产生纳米孔道的步骤。在另一个实施例中，在利用柱塞状物质传送装置10进行治疗之后，为了液体或固体成分的延长的释放而将闭塞层(occlusive layer)布置在皮肤上。在一些实施例中，为了将液体成分输注入患者的皮肤，使用泵将液体成分泵送至闭塞层。在某些实施例中，对闭塞层的输注速率大于0.001ml/hr。

作为阐述使用柱塞状物质传送装置产生的自我愈合的纳米孔道的示例性实验，在气球内部分地填充水，并且在填有水的气球表面使用带有头部100的装置10，其中头部100具有带纳米针板的施药件114。当在气球上应用该装置时，水开始透过在具有大于10微米的厚度的气球表面上产生的纳米孔道而渗出。需要着重指出的是，在该处理期间和处理之后，气球一致保持完整。此外，如果气球里的空气释放超过10秒，则水停止透过纳米孔道渗出，这表示纳米孔道因气球的弹性而自我愈合。该实验表明了在患者的皮肤上使用该装置如何能够产生自我愈合的纳米孔道。

利用本文所包含的信息，在不背离所附权利要求的精神和范围的情况下，对本主题技术的精确描述的各种修改对于与本主题有关的本领域技术人员来说都是显而易见的。由于优选实施例和其他描述仅旨在说明当前提供的主题技术的特定方面，因此本主题技术的范围不应被认为被限定在所定义的过程、属性或构件。事实上，对于化学或生物化学或相关领域的技术人员来说显而易见的对用于实施本主题技术的所描述的模式的各种修改旨在落入所附权利要求的范围以内。

Claims (21)

1.一种用于可控地传送选定剂量的固体或液体成分的柱塞状物质传送装置，包括：

主体，所述主体具有刚性外壳；以及

头部，所述头部构造为附接至所述主体，所述头部具有杆和壳体，所述杆具有：

第一端，所述第一端具有附接特征以便附接至包含所述主体的所述刚性外壳；以及

第二端，所述第二端具有附接特征以便附接至所述壳体；其中，在所述杆上设置有弹性部件，以用于在所述杆的穿过所述壳体的前后轴向移动期间提供上位置和下位置，

其中，所述壳体收纳所述固体或液体成分。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述壳体设置有密封件，所述密封件与所述杆的第二端处的所述附接特征协同，以便在所述杆处于所述上位置时产生真空，从而通过所述真空迫使所述壳体中的所述成分被拉拽通过位于所述杆的第二柔性附接膜与所述壳体之间的密封件，由此使得所述成分与患者的皮肤接触。

3.根据权利要求1所述的装置，其中，为了生物屏障中的瞬时导通，以便帮助物质传送通过所述生物屏障，具有固体结构的纳米针板附接至所述杆的所述第二端处的施药件。

4.根据权利要求1所述的装置，其中，所述弹性部件是弹簧。

5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述壳体延伸超过所述杆的所述第二端。

6.根据权利要求1所述的装置，其中，当所述弹性部件处于压缩状态时，所述杆突伸出所述壳体。

7.根据权利要求1所述的装置，密封环也有助于所述真空的产生。

8.根据权利要求1所述的装置，其中，所述头部是可移动的。

9.根据权利要求1所述的装置，其中，所述头部能够保持0.01至30ml的美容成分或药物成分。

10.根据权利要求1所述的装置，其中，所述壳体还包括用于所述固体或液体成分的储存和预混合或后混合的混合储腔。

11.根据权利要求10所述的装置，其中，将所述杆扭转至密封件破裂，这允许将所述固体或液体成分从所述储腔释放至所述施药件。

12.根据权利要求1所述的装置，其中，所述纳米针板是由硅制成的。

13.根据权利要求1所述的装置，其中，所述机械装置构造为向所述杆提供上下轴向移动。

14.根据权利要求1所述的装置，其中，在所述施药件和密封件的帮助下，所述固体或液体成分被密封在所述壳体中。

15.根据权利要求1所述的机械装置，其中，所述固体或液体成分选自由表皮生长因子、胶原蛋白、胰岛素、利多卡因、肉毒杆菌毒素组成的组。

16.根据权利要求1所述的装置，其中，所述附接特征位于所述壳体上，以便将所述头部附接至所述主体。

17.根据权利要求1所述的装置，其中，所述壳体具有混合腔，以便在所述杆在所述壳体内轴向移动期间使液体成分与固体成分或冻干固体成分相混合。

18.一种使用如权利要求1所述的柱塞状机械装置将美容成分或药物成分递送至患者的皮肤的方法，包括：

识别患者的皮肤上的适当部位；

将诸如施药件的装置放置在所述患者的皮肤上的所述适当部位附近；

启动所述装置；以及

将所述固体或液体成分经由所述施药件递送到所述患者的皮肤上。

19.根据权利要求18所述的方法，还包括：为了对所述美容成分或药物成分进行透皮递送而在所述患者的皮肤的一部分上产生纳米孔道。

20.根据权利要求18所述的方法，还包括：将闭塞层放置在已由根据权利要求1所述的机械装置治疗过的皮肤部位上。

21.根据权利要求18所述的方法，还包括：为了将液体成分输注入所述患者的皮肤而使用泵将所述液体成分泵送至所述闭塞层。