DE60311176T2

DE60311176T2 - Verfahren zur Herstellung von Vorrichtungen zur Entnahme von physiologischen Proben

Info

Publication number: DE60311176T2
Application number: DE60311176T
Authority: DE
Inventors: Vadim V. San Jose Yuzhakov; Devin Shrewsbury McAllister; Lorin Scotts Valley Olson; Koon-wah Sunnyvale Leong; Maria San Jose Teodorczyk; Ernest Los Altos Kiser
Original assignee: LifeScan Inc
Current assignee: LifeScan Inc
Priority date: 2002-05-09
Filing date: 2003-05-08
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2023-05-09
Also published as: SG106686A1; TW200406176A; IL155346A0; US20030212346A1; EP1360932B1; EP1360932A1; CN1456886A; JP2004113772A; HK1057157A1; DE60311176D1; CA2427861A1; US7060192B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Das Gebiet dieser Erfindung ist die Entnahme physiologischer Proben und die Bestimmung von Analytenkonzentrationen darin.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Die Bestimmung der Analytenkonzentration in physiologischen Proben ist in der heutigen Gesellschaft von immer wachsender Bedeutung. Derartige Assays finden Anwendung in einer Vielzahl von Anwendungsgebieten, wie klinischen Labortests, Heimtests usw., wo die Ergebnisse solcher Tests eine wichtige Rolle bei der Diagnose und dem Management einer Vielzahl von Erkrankungszuständen spielen. Zu den Analyten von Interesse zählen Glucose für das Diabetesmanagement, Cholesterin für die Überwachung kardiovaskulärer Leiden und ähnliche. Als Reaktion auf diese wachsende Bedeutung der Analytenkonzentrationsbestimmung wurde eine Vielzahl von Protokollen und Vorrichtungen für die Analytenkonzentrationsbestimmung sowohl für klinische als auch Heimtests entwickelt.
Bei der Bestimmung der Konzentration eines Analyten in einer physiologischen Probe muß zuerst eine physiologische Probe entnommen werden. Das Entnehmen der Probe beinhaltet häufig umständliche und komplizierte Vorrichtungen, welche möglicherweise nicht einfach zu bedienen oder teuer in der Herstellung sind. Ferner kann das Verfahren zur Entnahme der Probe schmerzhaft sein. Zum Beispiel steht der Schmerz häufig in Zusammenhang mit der Größe der Nadel, welche für die Entnahme der physiologischen Probe verwendet wird, und der Tiefe, bis in welche die Nadel eingeführt wird. Abhängig vom Analyten und der Art des verwendeten Tests wird häufig eine relativ große, einzelne Nadel oder ähnliches verwendet, um die benötigte Probenmenge zu entnehmen.
Das Verfahren für die Analytenkonzentrationsbestimmung kann auch mehrere Schritte beinhalten. Zuerst wird durch einen die Haut durchdringenden Mechanismus, z.B. eine Nadel oder eine Lanzette, auf eine Probe zugegriffen, wobei das Zugreifen die Verwendung eines Probenahmemechanismus, z.B. ein Kapillarröhrchen, beinhalten kann. Als nächstes muß die Probe dann auf eine Testvorrichtung, z.B. einen Teststreifen oder ähnliches, übertragen wer den, und der Teststreifen wird dann häufig auf ein Meßvorrichtung wie ein Meßinstrument übertragen. Dabei werden die Schritte des Zugreifens auf die Probe, des Abnehmens der Probe, des Übertragens der Probe auf einen Biosensor und des Messens der Analytenkonzentration in der Probe häufig als separate, aufeinanderfolgende Schritte mit verschiedenen Vorrichtungen und Instrumenten durchgeführt.
Aufgrund dieser Nachteile ist es nicht unüblich für Patienten, bei denen die häufige Überwachung eines Analyts notwendig ist, sich einfach nicht mehr daran zu halten, sich selbst zu überwachen. Bei Diabetes zum Beispiel resultiert das Unterlassen des Messens der Glucoselevel auf einer vorgeschriebenen Grundlage in einem Mangel an Informationen, die notwendig sind, um das Glucoselevel ordnungsgemäß zu kontrollieren. Unkontrollierte Glucoselevel können sehr gefährlich und sogar lebensbedrohlich sein.
Es wurden Versuche unternommen, eine lanzettenartige Vorrichtung mit verschiedenen anderen Komponenten zu kombinieren, die am Verfahren für die Analytenkonzentrationsbestimmung beteiligt sind, um das Assay-Verfahren zu vereinfachen. Zum Beispiel offenbart US-Patentschrift Nr. 6,099,484 eine Probenahmevorrichtung, die eine einzelne Nadel mit einem dazugehörigen Federmechanismus, ein Kapillarröhrchen mit einem dazugehörigen Ausstoßer und einen Teststreifen beinhaltet. Ein Analysator kann auch in der Vorrichtung zum Analysieren der Probe angebracht sein. Dementsprechend wird die einzelne Nadel in Richtung der Hautoberfläche vorgeschoben, indem eine Feder entspannt wird, und sie wird dann durch eine andere Feder wieder zurückgezogen. Dann wird ein Ausstoßer bewegt, um das Kapillarröhrchen, welche in Verbindung mit einer Probe steht zu verschieben, und der Ausstoßer wird dann losgelassen und das Fluid auf einen Teststreifen übertragen.
US-Patentschrift Nr. 5,820,570 offenbart ein Gerät, das ein Grundelement, welches eine Hohlnadel aufweist, und eine Abdeckung, welche eine Membran aufweist, beinhaltet, wobei das Grundelement und die Abdeckung an einem Gelenkpunkt miteinander verbunden sind. In einer geschlossenen Position befindlich, steht die Nadel in Verbindung mit der Membran und das Fluid kann durch die Nadel hochgezogen werden und gelangt auf die Membran der Abdeckung.
Es gibt bestimmte Nachteile in Zusammenhang mit jeder dieser Vorrichtungen und jeder dieser Techniken. Zum Beispiel sind die in den zuvor genannten Patentschriften offen barten Vorrichtungen komplex, wodurch sich die Einfachheit der Verwendung verringert und die Herstellungskosten steigen. Das Dokument US 5,801,057 offenbart ein Verfahren der Herstellung mehrerer Mikroprobenvorrichtungen durch das Einätzen mehrerer Probenahmekammern, Nadeln und Kanäle auf einer Siliciumscheibe, das Bedecken der Scheibe mit einem Abdeckglas und deren Vereinzelung zum Abtrennen der einzelnen Vorrichtungen. Ferner kann, wie beschrieben, ein Einzelnadeldesign mit erhöhtem Schmerz in Zusammenhang stehen, da eine einzelne Nadel groß genug sein muß, um das erforderliche Probenvolumen zu entnehmen. Des weiteren fügen im Hinblick auf das '484-Patent die Schritte des Aktivierens und Zurückziehens einer Nadel und des anschließenden Aktivierens und Zurückziehens eines Kapillarröhrchens dem Verfahren noch mehr Benutzerwechselwirkung hinzu und verringern die Einfachheit der Verwendung.
Aus diesem Grund besteht weiterhin Interesse an der Entwicklung neuer Vorrichtungen und Verfahren zur Verwendung bei der Bestimmung der Analytenkonzentrationen in einer physiologischen Probe. Von besonderem Interesse wäre die Entwicklung integrierter Vorrichtungen und Verfahren für deren Verwendung, welche effizient sind, minimale Schmerzen verursachen, einfach zu bedienen sind und welche für verschiedene Systeme für die Analytenkonzentrationsbestimmung verwendet werden können.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist wie in den beigefügten Ansprüchen definiert. Die gegenständlichen Vorrichtungen beinhalten mindestens eine Mikronadel oder ein die Haut durchdringendes Element, welche/s eine Einheit mit einem Teststreifen bildet. Genauer beinhalten die gegenständlichen Teststreifen einen Biosensor, wobei das mindestens eine die Haut durchdringende Element strukturell eine Einheit mit dem Biosensor bildet.
Jedes die Haut durchdringende Element weist eine raumdefinierende Konfiguration darin auf, welche beim Einführen in die Haut einen Raum oder ein Volumen innerhalb des durchdrungenen Gewebes erzeugt. Dieser Raum dient als ein Reservoir oder Sammelbereich, in dem sich Körperfluid sammelt, während das die Haut durchdringende Element in situ ist. Ein Kapillarkanal oder Fluidweg, der sich aus dem offenen Raum bis in den Teststreifen hinein erstreckt, überträgt vorliegendes Fluid gesammelt im Sammelbereich an den Biosensor. Bei bestimmten Ausführungsformen ist die raumdefinierende Konfiguration eine Vertiefung in der Oberfläche des die Haut durchdringenden Elements. Eine solche Vertiefung kann eine konkave Konfiguration aufweisen. Bei anderen Ausführungsformen ist die raumdefinierende Konfiguration eine Öffnung, die sich quer zu einer Abmessung des die Haut durchdringenden Elements erstreckt und einen wesentlichen Teil einer Breiten- oder Durchmesserabmessung sowie einen wesentlichen Teil einer Längenabmessung der Mikronadel einnimmt.
Bei einer Ausführungsform der gegenständlichen Teststreifenvorrichtung ist der Biosensor ein elektrochemischer Biosensor, der eine elektrochemische Zelle aufweist, die wiederum zwei in einem Abstand zueinander angebrachte Elektroden aufweist. Jede/s die Haut durchdringende Element oder Struktur ist bereitgestellt als eine parallele oder planare Verlängerung einer der Elektroden, wobei das die Haut durchdringende Element und eine solche Elektrode bevorzugt als eine einzelne/s, unitäre/s Stück oder Struktur hergestellt ist, und sie bestehen aus dem gleichen Material.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Teststreifenvorrichtung ist der Biosensor ein photometrischer oder colorimetrischer Biosensor, der ein planares Substrat aufweist, welches einen photometrischen Matrixbereich bedeckt durch eine photometrische Membran aufweist, die gemeinsam für das Aufnehmen einer zu testenden Probe konfiguriert sind. Bei einer photometrischen Biosensorausführung ist jede/s die Haut durchdringende Element oder Struktur als eine planare Verlängerung des Substrats bereitgestellt, wobei das die Haut durchdringende Element und ein solches Substrat bevorzugt als eine einzelne/s, unitäre/s Stück oder Struktur hergestellt sind, und sie bestehen aus dem gleichen Material.
Das hervorragende, die Haut durchdringende Element und die/das dazugehörige Elektrode (bei elektrochemischen Biosensoren) oder Substrat (bei photometrischen Sensoren) definieren mindestens einen Weg, wobei sich das proximale Ende des mindestens einen Weges in dem Elektroden- oder Substratteil des unitären Stückes befindet, und das distale Ende des mindestens einen Weges befindet sich in dem/r die Haut durchdringenden Element oder Struktur. Mindestens ein Teil des distalen Endes des mindestens einen Fluidweges ist zur Umgebung hin offen. Ferner steht das distale Ende des Weges in Fluidkommunikation mit dem raumdefinierenden Bereich des die Haut durchdringenden Elementes. Das distale Ende eines solchen Weges erstreckt sich entweder in mindestens einen Teil des raumdefinierenden Bereiches oder es endet am raumdefinierenden Bereich. Als solcher bietet der Fluidweg einen Kapillarkanal, durch welchen das Fluid im Sammelvolumen definiert durch das die Haut durchdringende Element extrahiert und zum Testen auf den Biosensorabschnitt der Teststreifenvorrichtung übertragen werden kann.
Die gegenständlichen Systeme beinhalten eine oder mehrere gegenständliche Teststreifenvorrichtungen und ein Meßinstrument für das Aufnehmen eines gegenständlichen Teststreifens und für das Bestimmen einer Eigenschaft des entnommenen Fluids, z.B. der Konzentration von mindestens einem Analyten in der Probe, gesammelt durch den Biosensor im Teststreifen. Darüber hinaus kann ein solches Meßinstrument auch Mittel zum Aktivieren und Manipulieren des Teststreifens bereitstellen, wobei die die Haut durchdringende Struktur veranlaßt wird, die Haut zu durchdringen. Außerdem kann das Meßinstrument Mittel zum Lagern von einem oder mehreren gegenständlichen Teststreifen bereitstellen, oder eine Patrone, die mehrere solcher Teststreifen enthält.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet Verfahren für das Herstellen der gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen, bei welchen eine Mikronadel oder ein die Haut durchdringendes Element als ein integraler Bestandteil eines Biosensors, welcher eine Teststreifenkonfiguration aufweist, hergestellt wird. Solche Vorrichtungen weisen komplett integrierte Funktionen auf, einschließlich des Zugriffs auf das physiologische Fluid in der Haut, das Extrahieren eines solchen Fluids, das Übertragen des Fluids auf einen Meßbereich und das Bereitstellen der Komponenten, die für das Messen der Analytenkonzentration in der Probe notwendig sind. Zusätzlich zum Herstellen komplett integrierter Teststreifenvorrichtungen sind die gegenständlichen Herstellungsverfahren ideal für das Herstellen solcher Vorrichtungen, welche funktional und strukturell komplexe Komponenten aufweisen, wie die zuvor genannten Mikronadeln. Zum Beispiel weisen Mikronadeln komplizierte Formen oder Designs, mehrere Abmessungen, kleine Größen und/oder sehr scharfe Spitzen auf, die mit den gegenständlichen Herstellungsverfahren mit hoher Wiederholbarkeit produzierbar sind. Die gegenständlichen Verfahren sind auch dadurch vielseitig einsetzbar, daß sie für die Herstellung von Biosensoren verwendet werden können, welche elektrochemische oder photometrische Konfigurationen aufweisen, mit bestimmten Variationen im Herstellungsprozeß. Die gegenständlichen Herstellungsverfahren können zum Herstellen einzelner Teststreifenvorrichtungen oder mehrerer solcher Teststreifenvorrichtungen auf einem Band, Film oder Bogen aus geeignetem Material verwendet werden.
Diese und weitere Aufgaben, Vorteile und Merkmale der Erfindung werden dem Fachmann auf dem Gebiet beim Lesen der Einzelheiten der Verfahren und Systeme der vorliegenden Erfindung, welche im folgenden ausführlicher beschrieben sind, verständlich werden.
KURZBESCHREIBUNGEN DER ZEICHNUNGEN
1A ist eine auseinandergezogene Ansicht von Oben einer Ausführungsform einer elektrochemischen Teststreifenvorrichtung der vorliegenden Erfindung. 1B ist eine teilweise auseinandergezogene Ansicht von Unten der elektrochemischen Teststreifenvorrichtung von 1A. 1C ist eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten elektrochemischen Teststreifenvorrichtung von 1A und 1B.
2A ist eine auseinandergezogene Ansicht einer Ausführungsform einer colorimetrischen oder photometrischen Teststreifenvorrichtung der vorliegenden Erfindung. 2B ist eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten colorimetrischen/photometrischen Teststreifenvorrichtung von 2A.
3 ist eine perspektivische Ansicht einer elektrochemischen Teststreifenvorrichtung der vorliegenden Erfindung, welche eine weitere Ausführungsform eines die Haut durchdringenden Elementes der vorliegenden Erfindung aufweist.
4A ist eine auseinandergezogene Ansicht einer weiteren Ausführungsform einer colorimetrischen oder photometrischen Teststreifenvorrichtung der vorliegenden Erfindung, welche das die Haut durchdringende Element von 3 aufweist. 4B ist eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten colorimetrischen/photometrischen Teststreifenvorrichtung von 4A.
5 veranschaulicht ein System der vorliegenden Erfindung, welches ein Meßinstrument und eine gegenständliche Teststreifenvorrichtung, welche so konfiguriert ist, daß sie durch das Meßinstrument aufgenommen wird, beinhaltet.
6A ist eine auseinandergezogene Ansicht von Oben eines Bandes elektrochemischer Teststreifenvorrichtungen hergestellt gemäß der Verfahren der vorliegenden Erfindung.
6B ist eine auseinandergezogene Ansicht von Unten des Bandes von 6A.
6C ist eine perspektivische Ansicht des zusammengesetzten Bandes von 6A und 6B.
7A ist eine auseinandergezogene Ansicht von Oben eines Bandes photometrischer/colorimetrischer Teststreifenvorrichtungen hergestellt gemäß der Verfahren der vorliegenden Erfindung.
7B ist eine auseinandergezogene Ansicht von Unten des Bandes von 7A.
7C ist eine perspektivische Ansicht des zusammengesetzten Bandes von 7A und 7B.
8 ist eine planare Ansicht einer Bandschicht zur Verwendung mit den Bändern von 6 und 7.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Bevor die vorliegende Erfindung beschrieben wird, soll verstanden werden, daß diese Erfindung nicht auf die bestimmten beschriebenen Ausführungsformen beschränkt ist, da diese natürlich variieren können. Es soll auch verstanden werden, daß die hierin verwendete Terminologie lediglich dem Zweck der Beschreibung bestimmter Ausführungsformen dient und nicht der Einschränkung dienen soll, da der Umfang der vorliegenden Erfindung nur durch die beigefügten Ansprüche begrenzt wird.
Wo ein Bereich von Werten bereitgestellt ist, ist zu verstehen, daß jeder dazwischenliegende Wert auf das Zehntel der Einheit der unteren Grenze, es sei denn, der Kontext legt klar etwas anders fest, zwischen der oberen und unteren Grenze dieses Bereichs und jeder andere angegebene oder dazwischenliegende Wert in diesem angegebenen Bereich, in diese Erfindung eingeschlossen ist. Die oberen und unteren Grenzen dieser kleineren Bereiche können unabhängig voneinander auch in den kleineren Bereichen beinhaltet sein und sind auch in die Erfindung eingeschlossen, es sei denn, eine Grenze in dem angegebenen Bereich ist aus drücklich ausgeschlossen. Wo der angegebene Bereich eine oder beide der Grenzen beinhaltet, sind Bereiche, welche entweder eine oder beide dieser beinhalteten Grenzen ausschließen auch in die Erfindung eingeschlossen.
Falls nicht anders definiert, besitzen sämtliche hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung wie üblicherweise durch einen Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, dem die Erfindung angehört, verstanden wird. Obwohl in der Praxis oder für Tests der vorliegenden Erfindung auch jegliche Verfahren und Materialien ähnlich der oder äquivalent zu den hierin beschriebenen verwendet werden können, werden nun die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben.
Es sei darauf hingewiesen, daß, wie hierin und in den beigefügten Ansprüchen verwendet, die Singularformen „ein/e" und „der/die/das" die Pluralbezugsobjekte einschließen, es sei denn, der Kontext legt klar etwas anderes fest. So beinhaltet zum Beispiel der Verweis auf „einen Teststreifen" mehrere solcher Teststreifen, und der Verweis auf „die Vorrichtung" beinhaltet den Verweis auf eine oder mehrere Vorrichtungen und Äquivalente davon, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind usw.
Die hierin diskutierten Veröffentlichungen sind lediglich für ihre Offenbarung vor dem Einreichungsdatum der vorliegenden Anmeldung bereitgestellt. Nichts hierin soll als ein Zugeständnis ausgelegt werden, daß die vorliegende Erfindung nicht dazu berechtigt ist, eine solche Veröffentlichung mittels früherer Erfindung vorzudatieren. Außerdem können sich die Daten von bereitgestellten Veröffentlichungen von den tatsächlichen Veröffentlichungsdaten unterscheiden, welche möglicherweise unabhängig davon zu bestätigen sind.
Die vorliegende Erfindung wird nun im Detail beschrieben. In der weiteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden zuerst verschiedene Ausführungsformen der gegenständlichen Vorrichtungen, einschließlich Teststreifenvorrichtungen, welche Biosensoren aufweisen, welche eine elektrochemische oder eine colorimetrische/photometrische Konfiguration aufweisen, beschrieben, gefolgt von einer detaillierten Beschreibung verschiedener Mikronadelkonfigurationen, die mit beiden Arten der Biosensorkonfiguration verwendbar sind. Die gegenständlichen Systeme, die ein Meßinstrument beinhalten, zur Verwendung bei den gegenständlichen Verfahren der Verwendung der gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen und -systeme werden dann beschrieben, gefolgt von einer Beschreibung der Her stellungsverfahren der gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen. Abschließend folgt eine kurze Beschreibung der gegenständlichen Kits, welche die gegenständlichen Vorrichtungen und Systeme zur Verwendung bei der praktischen Durchführung der gegenständlichen Verfahren beinhalten.
In der folgenden Beschreibung wird die vorliegende Erfindung im Kontext von Anwendungen für die Analytenkonzentrationsmessung beschrieben; jedoch soll dies nicht der Einschränkung dienen, und der Fachmann auf dem Gebiet wird verstehen, daß die gegenständlichen Vorrichtungen, Systeme und Verfahren auch für die Messung anderer physikalischer und chemischer Eigenschaften biologischer Substanzen, z.B. Blutgerinnungszeit, Blutcholesterinlevel usw. geeignet sind.
Teststreifenvorrichtungen
Wie oben zusammengefaßt, beinhalten die gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen einen Biosensor und mindestens ein die Haut durchdringendes Element oder eine Mikronadel, welche/s eine strukturelle Einheit mit dem Biosensor bildet. Der gegenständliche Biosensor kann eine elektrochemische Konfiguration aufweisen, wie in 1A, 1B, 1C und 3 veranschaulicht, oder eine colorimetrische oder photometrische (hierin austauschbar verwendet), wie in 2A und 2B und 4A und 4B veranschaulicht. Ähnlich können die gegenständlichen die Haut durchdringenden Elemente verschiedene Konfigurationen aufweisen, wobei eine erste exemplarische Ausführungsform in 1A, 1B, 1C und 3 veranschaulicht ist, und eine zweite exemplarische Ausführungsform ist in 2A, 2B, 4A und 4B veranschaulicht.
Bei einer Ausführungsform sind die gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen und Biosensoren geeignet für die Bestimmung einer Vielzahl unterschiedlicher Analytenkonzentrationen, wobei zu repräsentativen Analyten, jedoch nicht darauf beschränkt, Glucose, Cholesterin, Lactat, Alkohol und ähnliche zählen. Bei vielen Ausführungsformen werden die gegenständlichen Teststreifen verwendet, um die Glucosekonzentration in einer physiologischen Probe, z.B. interstitiellem Fluid, Blut, Blutfraktionen, Konstituenten davon und ähnlichem zu bestimmen.
Elektrochemische Teststreifen
Unter Bezugnahme auf 1A, 1B, 1C und 3, in welchen gleiche Bezugszeichen auf gleiche Elemente verweisen, sind zwei elektrochemische Teststreifenvorrichtungen 2 bzw. 100 der vorliegenden Erfindung veranschaulicht. Die Teststreifen 2 und 100 weisen identische elektrochemische Biosensorkonfigurationen auf, welche hierin gemeinsam beschrieben werden, jedoch weisen ihre entsprechenden die Haut durchdringenden Elemente oder Mikronadeln 6 bzw. 102 unterschiedliche Konfigurationen auf. Bei jeder Teststreifenvorrichtung 2 und 100 ist der Biosensor durch eine elektrochemische Zelle definiert, welche im allgemeinen zwei im Abstand zueinander angeordnete und sich gegenüberliegende Elektroden 3 bzw. 5 aufweist, welche hierin als untere Elektrode 3 und obere Elektrode 5 bezeichnet werden. Mindestens die Oberflächen der Elektroden 3 und 5, die einander zugewandt sind, bestehen aus einer leitfähigen Schicht 8 bzw. 16 wie Metall.
Bei bestimmten Ausführungsformen der gegenständlichen elektrochemischen Biosensoren sind die Elektroden im allgemeinen in Form länglicher rechtwinkliger Streifen konfiguriert, jedoch können sie jede geeignete Form oder Konfiguration aufweisen. Normalerweise liegt die Länge der Elektroden im Bereich von etwa 0,5 bis 4,5 cm und üblicherweise von etwa 1,0 bis 2,8 cm. Die Breite der Elektroden liegt im Bereich von etwa 0,07 bis 0,8 cm, üblicherweise von etwa 0,20 bis 0,60 cm und üblicher von etwa 0,1 bis 0,3 cm. Die leitfähigen Schichten und ihr dazugehöriges Substrat weisen normalerweise eine kombinierte Dicke im Bereich von etwa 100 bis 500 μm und üblicherweise von etwa 125 bis 250 μm auf.
Die gesamte Elektrode kann aus dem Metall bestehen oder sie kann aus einem Substrat oder einer Trägerschicht 4 bzw. 18 an den einander zugewandten Oberflächen bestehen, an denen die Metallschicht 8 bzw. 16 bereitgestellt ist. Bei einer bestimmten Ausführungsform bestehen die Substrate 4 und 18 aus einer Mylar-Kunststoffolie. Die Dicke des inerten Trägermaterials liegt normalerweise im Bereich von etwa 25 bis 500 μm und üblicherweise von etwa 50 bis 400 μm, während die Dicke der Metallschicht normalerweise im Bereich von etwa 10 bis 100 nm und üblicherweise von etwa 10 bis 50 nm liegt.
Wie zuvor erwähnt, sind die Elektroden 3 und 5 im allgemeinen einander zugewandt, und sie sind nur durch eine kurze Distanz getrennt, so daß der Abstand zwischen den Elektroden extrem gering ist. Dieser minimale Abstand resultiert aus der Gegenwart einer Abstandshalterschicht 12 angeordnet oder eingeschoben zwischen den Elektroden 3 und 5. Die Dicke der Abstandshalterschicht 12 kann im Bereich von 10 bis 750 μm liegen und ist häufig weni ger als oder gleich 500 μm, und üblicherweise liegt sie im Bereich von etwa 25 bis 175 μm. Die Abstandshalterschicht 12 weist bevorzugt ein doppelseitiges Haftmittel zum Zusammenhalten der Elektroden 3 und 5 auf.
Bei bestimmten Ausführungsformen ist die Abstandshalterschicht 12 so konfiguriert oder geschnitten, daß sie eine/n Reaktionszone oder -bereich 9 bereitstellt, wobei bei vielen Ausführungsformen das Volumen des/r Reaktionsbereichs oder -zone 9 normalerweise ein Volumen im Bereich von etwa 0,01 bis 10 μl, üblicherweise von etwa 0,1 bis 1,0 μl und üblicher von etwa 0,05 bis 1,0 μl aufweist. Jedoch kann der Reaktionsbereich auch andere Bereiche des Teststreifens 2 und 100 einschließen, oder er kann sich an einer ganz anderen Stelle befinden, wie in einem Fluidweg, der im Folgenden detaillierter beschrieben werden wird, oder ähnlichem. Die Abstandshalterschicht 12 kann jeden geeignet geformten Reaktionsbereich 9 definieren, z.B. rund, viereckig, dreieckig, rechteckig oder unregelmäßig geformte Reaktionsbereiche, und sie kann ferner Seiteneinlaß- und -auslaßabzüge oder -öffnungen beinhalten.
Ungeachtet dessen, wo sich die Reaktionszone 9 befindet, ist bei vielen Ausführungsformen eine Redoxreagenzsystem oder -zusammensetzung 14 in der Reaktionszone 9 vorhanden, wobei das Reagenzsystem 14 so ausgewählt ist, daß es während eines Assays der Probe mit Zielkomponenten in der Fluidprobe interagiert. Das Redoxreagenzsystem 14 befindet sich auf der leitfähigen Schicht 16 der oberen Elektrode 5, wobei sich in einer komplett zusammengesetzten Form (gezeigt in 1C) das Redoxreagenzsystem 14 in der Reaktionszone 9 befindet. Bei einer solchen Konfiguration dient die untere Elektrode 3 als eine Gegen-/Referenzelektrode und die obere Elektrode 5 dient als die Arbeitselektrode der elektrochemischen Zelle. Jedoch kann bei anderen Ausführungsformen, in Abhängigkeit von der an die Zellen angelegten Spannungssequenz, die Rolle der Elektroden umgekehrt sein, so daß die untere Elektrode 3 als eine Arbeitselektrode dient und die obere Elektrode 5 dient als eine Gegen-/Referenzelektrode. Im Falle einer Doppelimpuls-Spannungswellenform agiert jede Elektrode einmal während der Analytenkonzentrationsmessung als eine Gegen-/Referenz- und Arbeitselektrode.
Zu Reagenzsystemen von Interesse zählen normalerweise ein Enzym und eine redoxaktive Komponente (Mediator). Die Redoxkomponente der Reagenzzusammensetzung besteht, wenn vorhanden, aus einem oder mehreren Redoxagenzien. Eine Vielzahl unter schiedlicher Redoxagenzien, z.B. Mediatoren, ist in der Technik bekannt, und zu ihnen zählen: Ferricyanid, Phenazinethosulfat, Phenazinmethosulfat, Phenylendiamin, 1-Methoxyphenazinmethosulfat, 2,6-Dimethyl-1,4-benzochinon, 2,5-Dichlor-1,4-benzochinon, Ferrocenderivate, Osmium-Bipyridylkomplexe, Ruthenium-Komplexe und ähnliche. Bei vielen Ausführungsformen ist die redoxaktive Komponente von besonderem Interesse Ferricyanid und ähnliche. Das Enzym der Wahl kann abhängig von der zu messenden Analytenkonzentration variieren. Zum Beispiel zählen zu geeigneten Enzymen für das Assay von Glucose in Vollblut Glucoseoxidase oder -dehydrogenase (NAD- oder PQQ-basiert). Zu geeigneten Enzymen für das Assay von Cholesterin in Vollblut zählen Cholesterinoxidase und -esterase.
Zu weiteren Reagenzien, welche im Reaktionsbereich vorliegen können, zählen Pufferagenzien (z.B. Citraconat, Citrat, Malat, Malein, Phosphat, „gute" Puffer und ähnliche), bivalente Kationen (z.B. Calciumchlorid und Magnesiumchlorid), Surfaktanten (z.B. Triton, Macol, Tetronic, Silwet, Zonyl und Pluronic) und Stabilisatoren (z.B. Albumin, Sucrose, Trehalose, Mannitol und Lactose).
Zu Beispielen elektrochemischer Biosensoren geeignet für die Verwendung mit der gegenständlichen Erfindung zählen die in EP-A-1 067 384, EP-A-1 252 514, EP-A-1 254 365, WO 02/48707 und WO 02/50609 beschriebenen.
Colorimetrische/Photometrische Teststreifen
Unter Bezugnahme auf 2A, 2B, 4A and 4B, in welchen gleiche Bezugszeichen auf gleiche Elemente verweisen, sind zwei photometrische/colorimetrische Teststreifenvorrichtungen 80 bzw. 120 der vorliegenden Erfindung veranschaulicht. Die Teststreifenvorrichtungen 80 und 120 weisen unterschiedliche photometrische/colorimetrische Biosensorkonfigurationen auf und ihre entsprechenden die Haut durchdringenden Elemente oder Mikronadeln 86 bzw. 122 weisen unterschiedliche Konfigurationen auf. Insbesondere besteht ein Teil der Teststreifenvorrichtung 80 aus einem inerten Material, während der entsprechende Teil 120 der Teststreifenvorrichtung aus einem Metallmaterial besteht.
Bei der Teststreifenvorrichtung 80 von 2A und 2B besteht der colorimetrische oder photometrische (hierin austauschbar verwendet) Biosensor im allgemeinen aus minde stens den folgenden Komponenten: ein Stützeelement oder Substrat 82 bestehend aus einem inerten Material, eine Matrix 84 zum Aufnehmen einer Probe, eine Reagenzzusammensetzung (nicht als eine Strukturkomponente gezeigt) in der Matrix 84, die normalerweise eine oder mehrere Einheiten eines signalerzeugenden Systems für die Analytenoxidation einschließt, eine Luftabzugsöffnung (nicht gezeigt) und eine obere transparente Schicht 85, welche mindestens die Matrix 84 bedeckt. Bei weiteren Ausführungsformen kann die obere Schicht 85 eine Membran sein, die eine Reagenzzusammensetzung darin imprägniert enthält, während die Matrix 84 eine Reagenzzusammensetzung enthalten kann oder nicht.
Das inerte Material des Stützsubstrats 82 stellt eine physikalische Struktur bereit, durch die es ermöglicht wird, daß der Teststreifen 80 ohne unnötiges Biegen oder Abknicken in ein Meßinstrument eingeführt wird. Das Substrat 82, und somit der Teststreifen 80, besitzt normalerweise die Form eines im wesentlichen rechteckigen oder viereckigen Streifens. Normalerweise beträgt die Länge des Substrats 82 von etwa 1 bis 1000 mm, üblicherweise von etwa 10 bis 100 mm und üblicher etwa 20 bis 60 mm. Normalerweise beträgt die Breite des Substrats 82 von etwa 1 bis 100 mm, üblicherweise von etwa 1 bis 10 mm und üblicher von etwa 5 bis 7 mm. Normalerweise beträgt die Höhe oder Dicke des Substrats 82 von etwa 0,01 bis 1 mm, üblicherweise von etwa 0,1 bis 1 mm und üblicher von etwa 0,1 bis 0,2 mm.
Die Matrix 84 definiert einen inerten Bereich, bevorzugt einen vertieften Bereich, ausgebildet in einer Oberfläche des Substrats 82, wobei alle vier Seiten der Matrix 84 von dem Substrat 82 eingegrenzt sind. Die Matrix 84 stellt einen Aufnahmebereich für die entnommene physiologische Probe und für die verschiedenen Einheiten des signalerzeugenden Systems, wie unten beschrieben, sowie für das lichtabsorbierende oder chromogene Produkt erzeugt durch das signalerzeugende System, d.h. den Indikator, bereit, und sie stellt außerdem einen Ort für die Erkennung des lichtabsorbierenden Produktes erzeugt durch den Indikator des signalerzeugenden Systems bereit. Bei einer solchen Ausführungsform ist die obere Schicht 85 transparent, so daß die Farbintensität des chromogenen Produktes entstehend durch die Reaktion zwischen dem Zielanalyten und dem signalerzeugenden System gemessen werden kann. Die transparente Schicht 85 kann zum Beispiel aus einem klaren dünnen Polyester bestehen. Dieser Ansatz, bei welchem das Reagens in die Matrix 84 geladen und der Biosensor mit einer transparenten Folie 85 abgedeckt ist, ist geeignet bei Farberzeugungssystemen, die ein Enzym unabhängig von Sauerstoff verwenden, wie NAD- oder PQQ-basierte Glucosedehydrogenase.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist die obere Schicht 85 eine, die wäßrigen Fluidstrom zuläßt, und sie ist ausreichend porös, d.h. sie stellt ausreichend Hohlraum bereit, für das Stattfinden der chemischen Reaktionen des signalerzeugenden Systems. Grundsätzlich ist die Natur der porösen Membran 85 kritisch bei den gegenständlichen Teststreifen, und zwar deran, daß sie einen wäßrigen Fluidstrom sowohl lateral als auch quer zur Membrandicke unterstützen sollte. Idealerweise würde die Membranporenstruktur den Strom roter Blutzellen zur Oberfläche der untersuchten Membran nicht unterstützen, d.h. ihre Farbintensität unterliegt der auf die Analytenkonzentration korrelierten Messung. Als solche können die Abmessungen und die Porosität des Teststreifens 80 stark variieren, wobei die Matrix 84 Poren und/oder einen Porositätsgradienten aufweisen kann oder nicht, z.B. mit größeren Poren nahe der oder an der Probenanwendungsregion und kleineren Poren an der Erkennungsregion. Zu Materialien, aus der die Matrixmembran 85 hergestellt sein kann, zählen Polymere, z.B. Polysulfon, Polyamide, Cellulose oder Saugpapier und ähnliche, wobei das Material funktionalisiert sein kann oder nicht, um für das kovalente oder nichtkovalente Anhaften der verschiedenen Einheiten des signalerzeugenden Systems zu sorgen.
Während die Teststreifenvorrichtung 120 von 4A und 4B ein Substrat 140, welches eine Größe und Form ähnlich der von Substrat 82 aufweist, eine Membran 142, welche eine Konfiguration ähnlich der transparenten Schicht 85 aufweist, aufweist und das gleiche signalerzeugende System wie die Teststreifenvorrichtung von 2A and 2B einsetzt, gibt es bestimmte beträchtliche Unterschiede zwischen den beiden Teststreifenvorrichtungen. Erstens besteht das Substrat 140 aus einem Metallmaterial anstelle eines inerten Materials. Außerdem ist die Matrix 148 keine Vertiefung in dem Substrat 140, und sie erstreckt sich über die gesamte Breite des Substrats 140. Ferner weist der Teststreifen 120 eine doppelseitige Haftschicht 144 auf, die sich zwischen dem Substrat 140 und der Membran 142 befindet. Die doppelseitige Haftschicht 144 weist einen Ausschnitteil 150 auf, welcher dem Bereich abgedeckt durch die Matrix 148 entspricht und einen Ablagerungsbereich wie oben im Hinblick auf die Matrix 84 beschrieben definiert. Die doppelseitige Haftschicht 144 hält die Membran 142 angehaftet am Substrat 140.
Eine Reihe unterschiedlicher Matrixen wurde für die Verwendung in verschiedenen Analytenerkennungsassays entwickelt, wobei sich die Matrixen hinsichtlich der Materialien, der Abmessungen und ähnlichem unterscheiden können, wobei zu repräsentativen Matrixen verwendbar mit den photometrischen/colorimetrischen Teststreifenvorrichtungen der vorliegenden Erfindung die in US-Patentschrift Nr. 4,734,360; 4,900,666; 4,935,346; 5,059,394; 5,304,468; 5,306,623; 5,418,142; 5,426,032; 5,515,170; 5,526,120; 5,563,042; 5,620,863; 5,753,429; 5,573,452; 5,780,304; 5,789,255; 5,843,691; 5,846,486; 5,968,836 und 5,972,294, deren Offenbarungen hierin durch Verweis eingeschlossen sind, beschriebenen zählen, jedoch nicht darauf beschränkt.
Die eine oder mehreren Einheiten des signalerzeugenden Systems erzeugen ein erkennbares Produkt als Reaktion auf die Gegenwart des Analyts, wobei das erkennbare Produkt verwendet werden kann, um die Menge des in der untersuchten Probe vorhandenen Analyts abzuleiten. Bei den gegenständlichen Teststreifen stehen die eine oder mehreren Einheiten des signalerzeugenden Systems in Zusammenhang, z.B. kovalent oder nicht-kovalent verbunden, mit mindestens einem Teil (d.h. der Erkennungsregion) der Matrix, und bei vielen Ausführungsformen mit im wesentlichen der gesamten Matrix. Das signalerzeugende System ist ein signalerzeugendes System für die Analytenoxidation. Mit dem signalerzeugenden System für die Analytenoxidation ist gemeint, daß beim Erzeugen des erkennbaren Signals, von dem die Analytenkonzentration in der Probe abgeleitet wird, das Analyt durch ein geeignetes Enzym oxidiert wird, um eine oxidierte Form des Analyten und eine entsprechende oder proportionale Menge Wasserstoffperoxid zu erzeugen. Das Wasserstoffperoxid wird dann wiederum verwendet, um das erkennbare Produkt aus einer oder mehreren Indikatorverbindungen zu erzeugen, wobei dann die Menge des durch das Signalmessungssystem erzeugten erkennbaren Produktes, d.h. das Signal, mit der Analytmenge in der ursprünglichen Probe in Verbindung gebracht wird. Als solche werden die in den gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen vorliegenden signalerzeugenden Systeme für die Analytenoxidation auch korrekt charakterisiert als Wasserstoffperoxid-basierte signalerzeugende Systeme.
Wie oben angegeben, zählt zu den Wasserstoffperoxid-basierten signalerzeugenden Systemen ein Enzym, welches den Analyten oxidiert und eine entsprechende Menge Wasserstoffperoxid erzeugt, wobei mit der entsprechenden Menge gemeint ist, daß die Menge des erzeugten Wasserstoffperoxids proportional zu der Menge des in der Probe vorhandenen Analyten ist. Die spezifische Natur dieses ersten Enzyms hängt notwendigerweise ab von der Natur des untersuchten Analyten, ist jedoch im allgemeinen eine Oxidase oder Dehydrogenase. Als solches kann das erste Enzym folgendes sein: Glucoseoxidase (wenn der Analyt Glucose ist) oder Glucosedehydrogenase unter Verwendung von entweder NAD oder PQQ als Cofak tor, Cholesterinoxidase (wenn der Analyt Cholesterin ist), Alkoholoxidase (wenn der Analyt Alkohol ist), Lactatoxidase (wenn der Analyt Lactat ist) und ähnliche. Weitere oxidierende Enzyme zur Verwendung mit diesen und anderen Analyten von Interesse sind dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt und können auch verwendet werden. Bei diesen bevorzugten Ausführungsformen, bei denen der Reagenzteststreifen für die Erkennung der Glucosekonzentration ausgelegt ist, ist das erste Enzym Glucoseoxidase. Die Glucoseoxidase kann aus jeder geeigneten Quelle erhalten werden, z.B. eine natürlich vorkommende Quelle wie Aspergillus niger oder Penicillium, oder rekombinant hergestellt.
Das zweite Enzym des signalerzeugenden Systems ist ein Enzym, welches die Umwandlung von einer oder mehreren Indikatorverbindungen in ein erkennbares Produkt in Gegenwart von Wasserstoffperoxid katalysiert, wobei die Menge des erkennbaren Produktes, welches durch diese Reaktion erzeugt wird, proportional ist zu der Menge des vorliegenden Wasserstoffperoxids. Dieses zweite Enzym ist im allgemeinen eine Peroxidase, wobei folgende zu geeigneten Peroxidasen zählen: Meerrettichperoxidase (HRP), Sojaperoxidase, rekombinant erzeugte Peroxidase und synthetische Analoga, welche peroxidative Aktivität aufweisen, und ähnliche. Siehe z.B. Y. Ci, F. Wang; Analytica Chimica Acta, 233 (1990), 299–302.
Die Indikatorverbindung oder -verbindungen, z.B. Substrate, sind solche, die durch das Wasserstoffperoxid in Gegenwart der Peroxidase entweder gebildet oder abgebaut werden, um einen Indikatorfarbstoff zu erzeugen, der Licht in einem vorbestimmten Wellenlängenbereich absorbiert. Bevorzugt absorbiert der Indikatorfarbstoff stark bei einer Wellenlänge, die sich von der unterscheidet, bei der die Probe oder das Testreagens stark absorbiert. Die oxidierte Form des Indikators kann ein gefärbtes, leicht gefärbtes oder farbloses Endprodukt sein, welches eine Veränderung der Farbe der Testseite der Membran belegt. D.h. das Testreagens kann die Gegenwart von Glucose in einer Probe dadurch anzeigen, daß ein gefärbter Bereich gebleicht wird oder alternativ dadurch, daß ein farbloser Bereich Farbe entwickelt.
Zu Indikatorverbindungen geeignet für die vorliegende Erfindung zählen sowohl ein- als auch zweikomponentige chromogene Substrate. Zu einkomponentigen Systemen zählen aromatische Amine, aromatische Alkohole, Azine und Benzidine, wie Tetramethylbenzidin-HCl. Zu geeigneten zweikomponentigen Systemen zählen diejenigen, bei denen eine Komponente MBTH, ein MBTH-Derivat (siehe zum Beispiel die in EP-A-0 781 350 offenbarten) oder 4-Aminoantipyrin ist, und die andere Komponente ist ein aromatisches Amin, aromati scher Alkohol, konjugiertes Amin, konjugierter Alkohol oder aromatisches oder aliphatisches Aldehyd. Exemplarische zweikomponentige Systeme sind 3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazonhydrochlorid (MBTH) kombiniert mit 3-Dimethylaminobenzoesäure (DMAB), MBTH kombiniert mit 3,5-Dichlor-2-hydroxybenzensulfonsäure (DCHBS) und 3-Methyl-2-benzothiazolinonhydrazon-N-sulfonylbenzensulfonatmononatrium (MBTHSB) kombiniert mit 8-Anilino-1-naphthalensulfonsäureammonium (ANS). Bei bestimmten Ausführungsformen ist das Farbstoffpaar MBTHSB-ANS bevorzugt.
Bei weiteren Ausführungsformen colorimetrischer Teststreifen können signalerzeugende Systeme eingesetzt werden, die ein fluoreszierendes erkennbares Produkt (oder eine erkennbare nichtfluoreszierende Substanz, z.B. vor einem fluoreszierenden Hintergrund) erzeugen, wie die beschrieben in Kiyoshi Zaitsu, Yosuke Ohkura, New fluorogenic substrates for Horseradish Peroxidase: rapid and sensitive assay for hydrogen peroxide and the Peroxidase, Analytical Biochemistry (1980) 109, 109–113. Zu Beispielen solcher colorimetrischer Reagenzteststreifen geeignet für die Verwendung bei der gegenständlichen Erfindung zählen diejenigen beschrieben in US-Patentschrift Nr. 5,563,042; 5,753,452; 5,789,255, hierein durch Verweis eingeschlossen.
Die Haut durchdringende Elemente/Mikronadeln
Bezugnehmend auf die Teststreifen 2 und 80 von 1 bzw. 2 sowie die Teststreifen 100 und 120 von 3 bzw. 4, werden nun die verschiedenen Konfigurationen des/der die Haut durchdringenden Elements/Mikronadeln der vorliegenden Erfindung detaillierter diskutiert. Wie bereits zuvor diskutiert, beinhaltet die Teststreifenvorrichtung 100 eine elektrochemische Biosensorkonfiguration ähnlich der des Teststreifens 2 von 1, während die Teststreifenvorrichtung 120 eine colorimetrische/photometrische Biosensorkonfiguration ähnlich der von Teststreifen 80 von 2 beinhaltet; jedoch unterscheiden sich die Teststreifenvorrichtungen 100 und 120 von 3 bzw. 4 von denen von 1 und 2 dadurch, daß sie eine unterschiedliche Mikronadelkonfiguration aufweisen. Bei beiden Ausführungsformen erstrecken sich die Mikronadeln von einem Substrat des entsprechenden Teststreifens aus. Insbesondere bei den Ausführungsformen elektrochemischer Teststreifenvorrichtungen von 1 und 3 kann sich die Mikronadel von einem der beiden Substrate, d.h. Biosensorelektroden, aus erstrecken, wobei die Mikronadel und eine solche dazugehörige Elektrode zusammen eine Einheit bilden.
Es kann jede geeignete Form des die Haut durchdringenden Elements mit den gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen eingesetzt werden, solange die Form es zuläßt, daß die Haut mit minimalem Schmerz für den Patienten durchdrungen wird. Zum Bespiel kann das die Haut durchdringende Element eine im wesentlichen flache oder planare Konfiguration aufweisen oder kann im wesentlichen zylinderförmig, keilförmig oder dreieckförmig, wie eine im wesentlichen abgeflachte dreieckförmige Konfiguration, oder messerförmig sein oder eine andere geeignete Form aufweisen. Die Querschnittsform des die Haut durchdringenden Elements, oder mindestens ein Teil des die Haut durchdringenden Elements, die/der in die Haut eindringt, kann jede geeignete Form aufweisen, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, im wesentlichen rechteckig, länglich, quadratisch, oval, rund, rautenförmig, dreieckig, sternförmig usw. Außerdem kann das die Haut durchdringende Element abgeschrägt sein oder anderweitig eine Spitze oder einen Apex an seinem distalen Ende definieren. Eine solche Konfiguration kann die Form eines schiefen Winkels an der Spitze oder einer Pyramide oder eine Dreiecksform oder ähnliches aufweisen.
Die Abmessungen des die Haut durchdringenden Elementes können in Abhängigkeit von einer Vielzahl von Faktoren variieren, wie der Art der zu entnehmenden physiologischen Probe, der gewünschten Penetrationstiefe und der Dicke der Hautschichten des jeweiligen getesteten Patienten. Im allgemeinen ist das die Haut durchdringende Element so konstruiert, daß es Funktionen zum Durchdringen der Haut und Extrahieren von Fluid bereitstellt, und es ist so ausgelegt, daß es ausreichend robust ist, um dem Einführen in und dem Herausziehen aus der Haut standzuhalten. Normalerweise ist zum Erreichen dieser Ziele das Verhältnis der Penetrationslänge (definiert durch die Distanz zwischen der Basis des die Haut durchdringenden Elements und seiner distalen Spitze) zum Durchmesser (wobei ein solcher Durchmesser an der Basis des die Haut durchdringenden Elements gemessen wird) etwa 1 zu 1, üblicherweise etwa 2 zu 1, üblicher etwa 5 zu 1 oder 10 zu 1 und häufig 50 zu 1.
Die Gesamtlänge des die Haut durchdringenden Elements liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 30.000 Mikronen, üblicherweise von etwa 100 bis 10.000 Mikronen und üblicher von etwa 1.000 bis 3.000 Mikronen. Die Penetrationslänge des die Haut durchdringenden Elements liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 5.000 Mikronen, übli cherweise etwa 100 bis 3.000 Mikronen und üblicher etwa 1.000 bis 2.000 Mikronen. Die Höhe oder Dicke des die Haut durchdringenden Elements 6 und 86, zumindest die Dicke des distalen Abschnitts des die Haut durchdringenden Elements, liegt normalerweise im Bereich von etwa 1 bis 1.000 Mikronen, üblicherweise von etwa 10 bis 500 Mikronen und üblicher von etwa 50 bis 250 Mikronen. Der Außendurchmesser an der Basis liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis 2.000 Mikronen, üblicherweise etwa 300 bis 1000 Mikronen und üblicher von etwa 500 bis 1.000 Mikronen. Bei vielen Ausführungsformen übersteigt der Außendurchmesser der distalen Spitze im allgemeinen etwa 100 Mikronen nicht und er ist im allgemeinen geringer als etwa 20 Mikronen und üblicher geringer als etwa 1 Mikron. Jedoch wird der Fachmann auf dem Gebiet verstehen, daß der Außendurchmesser des die Haut durchdringenden Elements entlang seiner Länge variieren kann oder im wesentlichen konstant sein kann.
Jedes der die Haut durchdringenden Elemente der Teststreifenvorrichtungen von 1 bis 4 weist eine raumdefinierende Konfiguration oder Struktur darin auf, welche beim Einführen in die Haut einen Raum oder ein Volumen in dem durchdrungenen Gewebe erzeugt. Dieser Raums dient als ein Reservoir, in dem sich Körperfluid in situ sammelt, bevor es an den Biosensorteil der gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen übertragen wird. Im allgemeinen erzeugen oder definieren die raumdefinierenden Konfigurationen der vorliegenden Erfindung einen Raum in dem durchdrungenen Gewebe, welcher ein Volumen aufweist, welches mindestens so groß ist wie das verfügbare Fluidvolumen in der Reaktionszone des Biosensors. Das Volumen eines solchen Sammelbereichs liegt im Bereich von etwa 10 bis 1.000 nl und üblicher von etwa 50 bis 250 nl. Ein solches Volumen nimmt einen wesentlichen Teil des gesamten Volumens eingenommen durch das die Haut durchdringende Element ein, und es liegt im Bereich von etwa 50% bis 99% und üblicher von etwa 50% bis 75% des Gesamtvolumens eingenommen durch das die Haut durchdringende Element.
Zwei exemplarische Konfigurationen der Mikronadel der vorliegenden Erfindung sind veranschaulicht; jedoch dienen derartige Beispiele nicht der Einschränkung. Wie in 1 und 2 veranschaulicht, ist die raumdefinierende Konfiguration der Mikronadel eine Vertiefung 20 oder 94 in einer Oberfläche, z.B. der oberen Oberfläche der die Haut durchdringenden Struktur 6 und 86. Bei vielen Ausführungsformen weisen die Vertiefungen 20 und 94 konkave Konfigurationen auf, wobei die Tiefe der Vertiefung im Bereich von etwa 1 bis 1.000 Mikronen und üblicher von etwa 50 bis 250 Mikronen liegt. Die Mikronadeln 6 und 86 können fer ner durch eine Öffnung 22 bzw. 90 in der Mikronadelstruktur gekennzeichnet sein, um den Sammelbereich definiert durch die Vertiefung 22 und 86 weiter an die äußere Umgebung freizulegen, wodurch das Volumen und die Flußrate von Körperfluid in den Sammelbereich erhöht wird.
Bei weiteren Ausführungsformen, wie in 3 und 4 veranschaulicht, ist die raumdefinierende Konfiguration eine Öffnung 104 bzw. 124, welche sich quer zu einer Abmessung, z.B. Breite oder Dicke, des die Haut durchdringenden Elements 102 bzw. 122 erstreckt. Bei den die Haut durchdringenden Ausführungsformen, welche einen eher kreisförmige Querschnitte aufweisen, durchkreuzt eine solche Öffnung einen Durchmesser des die Haut durchdringenden Elements. Bei den veranschaulichten Ausführungsformen, nehmen die Öffnungen 104 und 124 jeweils einen wesentlichen Teil der Breite ihres jeweiligen die Haut durchdringenden Elements 102 und 122 sowie einen wesentlichen Teil einer Längenabmessung ihres jeweiligen Teststreifens 100 und 120 ein. Die Öffnungen 104 und 124 definieren die Seitenwände 112a und 112b bzw. die Seitenwände 132a und 132b der Mikronadel 100 und 120, welche eine Dicke aufweisen, die ausreichend ist, um die Struktur der Mikronadel aufrechtzuerhalten, wenn diese normalen Kräften ausgesetzt wird.
Die Vertiefungen 20 und 94 und die Öffnungen 104 und 124 definieren jeweils einen offenen/s Raum oder Volumen in dem Gesamtraum oder -volumen eingenommen durch das entsprechende die Haut durchdringende Element. Ein solcher/s Raum oder Volumen erzeugt einen entsprechenden/s Raum oder Volumen in dem Hautgewebe bei Penetration in die Haut, welcher/s als ein Sammelreservoir für Probenfluid dient, wobei das Fluid, welches bei der Penetration freigesetzt wird, in dem Raum gesammelt wird. Eine solche Konfiguration ist vorteilhaft gegenüber herkömmlichen die Haut durchdringenden Nadeln (d.h. eine Hohlnadel oder eine Nadel, welche eine geschlossene Außenfläche aufweist, die ein internes Fluidtransportlumen definiert), welche normalerweise die meisten der durchdrungenen Blutkapillaren in der Haut bei der Penetration so verpfropfen oder verschließen, daß das Körperfluid nicht extrahiert werden kann, während die Nadel noch in die Haut eingeführt ist. Andererseits erzeugen die Mikronadelkonfigurationen und -strukturen der Erfindung mit einem offenen Raum ein freies oder offenes Volumen in der Haut, welches einen wesentlichen Teil der durch die Mikronadelspitze, bezeichnet als 24, 92, 106 bzw. 126 in 1 bis 4, durchdrungenen Blutkapillaren freilegt. Als solche kann die Verfügbarkeit eines größeren Volumens von Körperfluid mit einer Spitze bereitgestellt werden, die kleiner und/oder spitzer ist als herkömmli che Mikronadeln, wodurch der Schmerz verringert wird. Die größere Verfügbarkeit von Körperfluid resultiert auch in einer schnelleren Entnahmegeschwindigkeit bei der Probenahme.
Probenfluidextraktionskanal und -unterkanäle
Die gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen beinhalten ferner einen Probenfluidübertragungs- oder -extraktionsweg oder -kanal, bezeichnet als 10, 88, 108 und 128 in 1, 2, 3 bzw. 4, welcher sich von dem offenen Raum der entsprechenden Mikronadel bis in den Biosensor erstreckt. Mindestens ein Teil des proximalen Endes des Weges befindet sich im Biosensorabschnitt der Teststreifenvorrichtung. Das distale Ende des Weges kann gerade proximal zu der Mikronadelstruktur enden (siehe 2A und 2B), oder es kann einen Teil aufweisen, der sich in der die Haut durchdringenden Struktur befindet (siehe 1A, 1C, 3 und 4). In letztgenannter Konfiguration kann ein solcher distaler Teil an die äußere Umgebung freigelegt sein.
Bei der Teststreifenvorrichtung von 1, beherbergen die untere Elektrode 3 und die Mikronadel 6 einen Probenfluidübertragungsweg oder -kanal 10, wobei sich das proximale Ende 10a des Weges 10 in der unteren Elektrode 3 befindet, insbesondere in der Reaktionszone 9, und ein Teil des distalen Endes 10b des Weges 10 befindet sich in dem/der die Haut durchdringenden Element oder Struktur 6. Ähnlich beherbergen die colorimetrische Teststreifenvorrichtung 80 von 2, das Substrat 82 und das die Haut durchdringende Element 86 einen Fluidübertragungsweg oder -kanal 88, wobei sich das proximale Ende 88a des Weges 88 in dem Substrat 82 befindet, insbesondere in der Matrix 84. Jedoch endet anders als bei Weg 10 das distale Ende des Weges 88 proximal zum die Haut durchdringenden Element 86. Die Teststreifenvorrichtungen 100 und 120 von 3 bzw. 4, beherbergen die Fluidwege 108 bzw. 128, von denen nur die distalen Enden 108b und 128b in den Figuren sichtbar sind. Die distalen Enden 108b und 128b erstrecken sich in einem Teil der Mikronadeln 102 bzw. 122 und ihre distalen Öffnungen 110 bzw. 130 enden an den dazugehörigen Öffnungen 104 und 124.
Die Wege oder Kanäle der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt so ausgelegt, daß sie eine Kapillarkraft auf das Fluid im Sammelbereich definiert durch den Teil der Mikronadel mit dem offenen Raum ausüben, und sie ziehen oder saugen die physiologische Probe in die Reaktionszone oder den Matrixbereich des Biosensors. Als solcher übersteigt der Durchmesser oder die Breite eines einzelnen Fluidkanals oder -weges 1.000 Mikronen nicht und der Durchmesser beträgt üblicherweise etwa 100 bis 200 Mikronen. Dieser Durchmesser kann entlang seiner Länge konstant sein oder variieren. Bei bestimmten Ausführungsformen kann der Fluidweg ferner ein oder mehrere Agenzien beinhalten, um die Probenentnahme zu vereinfachen. Zum Beispiel können ein oder mehrere hydrophile Agenzien im Fluidweg vorliegen, wobei zu solchen Agenzien folgende zählen, jedoch nicht darauf beschränkt: Arten von Oberflächenmodifikatoren oder Surfaktanten wie MESA, Triton, Macol, Tetronic, Silwet, Zonyl und Pluronic.
Wie bei den Vorrichtungen von 1 und 2 veranschaulicht, können die Kanäle 10 bzw. 88 ferner einen oder mehrere Unter- oder Seitenabzweige oder Unterkanäle 15 bzw. 96 beinhalten, welche sich seitlich vom proximalen Teil des entsprechenden Kanals bis in einen Teil oder die Gesamtheit der Reaktionszone 9 oder des Matrixbereichs 94 erstrecken. Solche Unterkanäle 15 und 96 werden durch die Ausbildung von Stegen oder Rippen in den entsprechenden Substraten 4 und 82 und/oder der Metallschicht 3, welche die untere Elektrode 3 des elektrochemischen Teststreifens 2 bildet, erzeugt. Diese Stege können während des Mikroherstellungsprozesses der Mikronadel ausgebildet werden. Beim Teststreifen 2 dient die Elektrode 5 als eine Abdeckung über den Stegen zum Ausbilden von Unterkanälen 15. Ähnlich dienen der Teststreifen 80, die Matrixmembran oder eine klare Folie (nicht gezeigt) als eine Abdeckung über den Stegen zum Ausbilden von Unterkanälen 96. Die Unterkanäle 15 und 96 weisen jeweils Durchmesser auf, die ausreichend sind, um eine Kapillarkraft auf das Fluid auszuüben, welches sich in den Kanälen 10 bzw. 88 befindet. Als solche vereinfachen die Unterkanäle das Füllen der Reaktionszone 9 und des Matrixbereichs 84 mit dem gesammelten Fluid. Die Unterkanäle 15 und 96 besitzen Querschnittsdurchmesser im Bereich von etwa 1 bis 200 Mikronen und üblicher von etwa 20 bis 50 Mikronen. Bei der veranschaulichten Ausführungsform erstrecken sich die Kapillarabzweige 15 und 96 senkrecht von Kanal 10 bzw. 88 aus; jedoch können sie sich auch winklig von ihren entsprechenden Kanälen aus erstrecken.
Systeme
Wie oben erwähnt können die gegenständlichen Vorrichtungen im Kontext eines gegenständlichen Systems verwendet werden, welches im allgemeinen ein System beinhaltet, das in der Lage ist, eine physiologische Probe zu entnehmen und eine Eigenschaft der Probe zu bestimmen, wobei das Bestimmen der Eigenschaft von Interesse automatisch durch eine automatisierte Vorrichtung, z.B. ein Meßinstrument, erreicht werden kann. Das gegenständliche System wird hierin detaillierter beschrieben im Kontext der Analytenkonzentrationsbestimmung. Dementsprechend beinhaltet, wie in 5 veranschaulicht, das Analytenkonzentrationsbestimmungssystem der gegenständlichen Erfindung mindestens eine Teststreifenvorrichtung 60 (welche entweder eine elektrochemische oder colorimetrische Konfiguration wie zuvor beschrieben aufweist), welche mindestens ein gegenständliches die Haut durchdringendes Element 64, wie zuvor beschrieben, in Zusammenhang damit und ein Meßinstrument 40 aufweist. Die gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen, entweder elektrochemisch oder colorimetrisch, sind so konfiguriert und angepaßt, daß sie in das Meßgerät 40 eingeführt werden können. Insbesondere weist, wie in 6 veranschaulicht, die Teststreifenvorrichtung 60 ein erstes Ende 62 und ein zweites Ende 66 auf, wobei das die Haut durchdringende Element 64 in Zusammenhang mit dem ersten Ende 62 steht, und mindestens das zweite Ende 66 ist für das Einführen in ein Meßinstrument 40 ausgelegt.
Das Meßinstrument 40 besitzt bevorzugt ein ergonomisch gestaltetes Gehäuse 42, welches Abmessungen aufweist, durch welche es bequem mit einer Hand gehalten und bedient werden kann. Das Gehäuse 42 kann aus einem Metall, Kunststoff oder einem anderen geeigneten Material sein, bevorzugt eines, welches leicht, jedoch ausreichend haltbar ist. Der distale Teil 56 des Gehäuses 42 stellt eine Öffnung 68 bereit, durch welche die Teststreifenvorrichtung 60 aus einer zurückgezogenen Position im Meßinstrument 40 in eine verlängerte Position verschiebbar ist, wobei sich mindestens ein Teil der Teststreifenmikronadel um eine Distanz distal von der Öffnung 68 erstreckt. Der distale Teil 56 definiert ferner eine Kammer, in der die Teststreifenvorrichtung 60 in einem Teststreifenaufnahmemechanismus 70 des Meßinstruments 40 aufgenommen wird. Die Teststreifenvorrichtung 60 kann in das Meßinstrument 40 eingeführt werden, indem der distale Gehäuseteil 56 vom Gehäuse 42 entfernt und die Teststreifenvorrichtung 60 in den Teststreifenaufnahmemechanismus 70 eingeführt wird. Alternativ dazu kann die Teststreifenvorrichtung 60 in das Meßinstrument 40 eingeführt werden und wird über die Öffnung 58 in den Mechanismus 70 aufgenommen. Bevorzugt ist der distale Gehäuseteil 56 transparent oder semitransparent, um es dem Benutzer zu ermöglichen, das ordnungsgemäße Eingreifen zwischen der Teststreifenvorrichtung 60 und dem aufnehmenden Bereich 70 visuell zu bestätigen, bevor das Analytenkonzentrationsassay durchgeführt wird, sowie um die Teststelle zu visualisieren und das Füllen des Streifens 60 mit Körperfluid während des Assays visuell zu bestätigen. Wenn die Teststreifenvorrichtung 60 ord nungsgemäß im Aufnahmemechanismus 70 sitzt, dann greift der Biosensor mit der Teststreifenvorrichtung 60 wirkungsmäßig in die Testkomponenten des Meßinstruments ein. Anders ausgedrückt, bei elektrochemischen Teststreifenausführungsformen greifen die Elektroden des Biosensors wirkungsmäßig in die Elektronik des Meßinstruments ein, und bei colorimetrischen Teststreifenausführungsformen ist der Matrixbereich, welcher ein signalerzeugendes System aufweist, wirkungsmäßig auf die optischen Komponenten des Meßinstruments ausgerichtet. Die Elektronik oder die optischen Komponenten des Meßinstruments liefern beim Erkennen, daß die Reaktionszone bzw. der Matrixbereich in der Teststreifenvorrichtung 60 mit dem gesammelten Fluid gefüllt wird, ein Eingabesignal an den Teststreifenbiosensor und empfangen ein Ausgabesignal davon, welches repräsentativ für die gemessene Probenfluideigenschaft ist.
Umfänglich positioniert um die Öffnung 68 ist ein Druckring 58, dessen distale Oberfläche auf der Haut aufgesetzt wird und die Durchdringungsstelle in der Haut während eines Testvorgangs einschließt. Der Preßdruck ausgeübt auf die Haut durch den Druckring 58 vereinfacht die Extraktion von Körperfluiden aus dem umgebenden Gewebe und die Übertragung solchen Fluids in die Teststreifenvorrichtung 60.
Der distale Gehäuseteil 56 befindet sich selbst in beweglichem Eingriff mit dem Meßinstrument 40, wobei der distale Gehäuseteil 56 entlang der Längsachse des Meßinstruments 40 leicht verschiebbar oder eindrückbar ist. Zwischen dem distalen Gehäuseteil 56 und dem proximalen Teil des Gehäuses 42 befindet sich ein Drucksensor 54, der die Menge des auf den distalen Gehäuseteil 56 ausgeübten Drucks erkennt und mißt, wenn der Druckring 58 gegen die Haut gedrückt wird. Der Drucksensor 54 ist ein elektrischer Sensor, welcher von der Art sein kann, die im Gebiet der Elektronik weithin bekannt ist. Die Drucksensorindikatoren 72, in elektrischer Kommunikation mit dem Drucksensor 54, dienen der Anzeige des Levels des auf den distalen Gehäuseteil 56 angewandten Druckes, so daß der Benutzer die Menge des angewandten Druckes gegebenenfalls anpassen kann, um einen optimalen Druck auszuüben.
Bei vielen Ausführungsformen weist das Meßinstrument 40 eine Anzeige 44, wie eine LCD-Anzeige, zum Anzeigen von Daten, wie Eingabeparametern und Testergebnissen auf. Außerdem weist das Meßinstrument 40 verschiedene Steuerungen und Knöpfe zum Eingeben von Daten in die Verarbeitungskomponenten des Meßinstruments und zum Steuern der Durchdringungsaktion der Teststreifenvorrichtung 60 auf. Zum Beispiel wird der Hebel 46 verwendet, um die Teststreifenvorrichtung 60 in eine gespannte Position im Meßinstrument 40 zurückzuziehen und dabei einen Federmechanismus (nicht gezeigt) für den späteren Vorschub bei Bedarf oder das Auswerfen der Teststreifenvorrichtung 60 aus der Öffnung 68 durch Eindrücken des Knopfes 48 vorzuspannen. Wenn der distale Gehäuseteil 56 ordnungsgemäß auf der Haut positioniert ist, verursacht ein solcher Vorschub der Teststreifenvorrichtung 60, daß die Mikronadel 64 sofort die Haut durchdringt, um an das Körperfluid darin zu gelangen. Die Knöpfe 50 und 52 geben, wenn sie eingedrückt sind, Signale an die Verarbeitungskomponenten des Meßinstruments, die angeben, ob die durchzuführende Messung zu Test/Informationszwecken (und zum Wiederherstellen der Testergebnisse aus einem Speichermittel in der Elektronik des Meßinstruments) bzw. zu Kalibrierungszwecken dient.
Gegebenenfalls kann das Meßinstrument 40 ferner so konfiguriert sein, daß es eine austauschbare Patrone aufnimmt und enthält, welche mehrere gegenständliche Teststreifenvorrichtungen enthält. Nach Verwendung einer Teststreifenvorrichtung kann das Meßinstrument 40 entweder den benutzten Teststreifen aus dem Meßinstrument auswerfen oder ihn zur späteren Entsorgung lagern. Eine solche Konfiguration eliminiert das notwendige Handling von Teststreifen, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Beschädigung des Streifens und einer unbeabsichtigten Verletzung des Patienten minimiert wird. Des weiteren können aufgrund dessen, daß das manuelle Handling der Teststreifen wegfällt, die Teststreifen viel kleiner gemacht werden, wodurch sich die Menge der erforderlichen Materialien verringert und so Kosten gespart werden.
Das in der Europäischen Patentanmeldungsnr., welche Priorität von USSN 10/142,443, eingereicht am 9. Mai 2002, beansprucht [Anwaltsreferenz: P033752EP], offenbarte Meßinstrument, ist von besonderer Relevanz und ist geeignet für die Verwendung bei der gegenständlichen Erfindung. Außerdem sind bestimmte Aspekte der Funktionalität von Meßinstrumenten geeignet für die Verwendung mit den gegenständlichen Systemen in US-Patentschrift Nr. 6,193,873 sowie in EP-A-1 252 514, EP-A-1 254 365, Anmeldung Ser. Nr. WO 02/48707, WO 02/50609 und EP-A-1 284 121 offenbart. Natürlich wird bei diesen Ausführungsformen, welche ein colorimetrisches Assay-System verwenden, ein Spektrophotometer oder ein optisches Meßinstrument eingesetzt, wobei die Aspekte der Funktionalität solcher Meßinstrumente geeignet für die Verwendung zum Beispiel in US-Patentschrift Nr. 4,734,360, 4,900,666, 4,935,346, 5,059,394, 5,304,468, 5,306,623, 5,418,142, 5,426,032, 5,515,170, 5,526,120, 5,563,042, 5,620,863, 5,753,429, 5,773,452, 5,780,304, 5,789,255, 5,843,691, 5,846,486, 5,968,836 and 5,972,294, deren Offenbarungen hierin durch Verweis eingeschlossen werden, beschrieben sind.
Verfahren
Wie oben zusammengefaßt, stellt die gegenständliche Erfindung Verfahren zum Bestimmen einer Eigenschaft der Probe, z.B. die Konzentration eines Analyten in einer Probe, bereit. Die gegenständlichen Verfahren finden Anwendung bei der Bestimmung einer Vielzahl unterschiedlicher Analytenkonzentrationen, wobei zu repräsentativen Analyten Glucose, Cholesterin, Lactat, Alkohol und ähnliche zählen. Bei vielen Ausführungsformen werden die gegenständlichen Verfahren verwendet, um die Glucosekonzentration in einer physiologischen Probe zu bestimmen.
Während grundsätzlich die gegenständlichen Verfahren verwendet werden können, um die Konzentration eines Analyten in einer Vielzahl unterschiedlicher physiologischer Proben, wie Urin, Tränen, Speichel und ähnlichem zu bestimmen, sind sie insbesondere geeignet für die Verwendung bei der Bestimmung der Konzentration eines Analyten im Blut oder in Blutfraktionen, und insbesondere in Vollblut oder interstitiellem Fluid.
Die gegenständlichen Verfahren werden nun im Detail unter Bezugnahme auf die Figuren beschrieben. Bei der praktischen Durchführung der gegenständlichen Verfahren wird mindestens eine gegenständlich Teststreifenvorrichtung wie oben beschrieben bereitgestellt und eine gegenständliche Mikronadel 6 davon wird in einen Zielbereich der Haut eingeführt. Normalerweise wird das die Haut durchdringende Element für etwa 1 bis 60 Sekunden, üblicherweise für etwa 1 bis 15 Sekunden und üblicher für etwa 1 bis 5 Sekunden in die Haut eines Fingers oder des Unterarms eingeführt. Abhängig von der Art der zu entnehmenden physiologischen Probe, kann das gegenständliche die Haut durchdringende Element 6 bis in verschiedene Hautschichten penetrieren, einschließlich der Dermis, Epidermis und dem Stratum corneum, jedoch penetriert es bei vielen Ausführungsformen nicht weiter als die subkutane Schicht der Haut.
Während die gegenständlichen Teststreifen manuell gehalten und in die Haut eingeführt werden können, werden die gegenständlichen Teststreifen bevorzugt mit dem Meßin strument-Handgerät 40 von 5 verwendet. Als solche wird eine Teststreifenvorrichtung 60 entweder anfänglich in den Teststreifenaufnahmemechanismus 70 eingeführt, entweder durch die Öffnung 68 oder durch das zeitweilige Entfernen des distalen Teils 56 des Gehäuses 42 und das Einsetzen des Teststreifens in den Aufnahmemechanismus 70 des Meßinstruments 40. Alternativ dazu kann die Teststreifenvorrichtung 60 vorgespannt im Aufnahmemechanismus 70 bereitgestellt sein. Ferner kann, wie oben erwähnt, die Teststreifenvorrichtung 60 gemeinsam mit mehreren ähnlichen Teststreifen in einer Teststreifenpatrone (nicht gezeigt) vorgespannt sein. Bei einer solchen Ausführungsform ist die Patrone entfernbar eingreifend mit dem Meßinstrument 40. Benutzte Streifen können automatisch entsorgt werden, z.B. entweder aus dem Meßinstrument ausgeworfen oder in eine separate Kammer in der Patrone abgelegt werden, während ein unbenutzter Teststreifen automatisch aus der Patrone genommen und in den Aufnahmebereich 70 des Meßinstruments 40 eingeführt wird.
Nachdem die Teststreifenvorrichtung 60 ordnungsgemäß in den Mechanismus 70 aufgenommen wurde, kann der Mechanismus 70 dann mittels eines Hebels 46 des Meßinstruments 40 federgespannt oder vorgespannt werden. Als solcher wird der Mechanismus 70 und somit auch die Teststreifenvorrichtung 60 in eine zurückgezogene Position gebracht. Das Meßinstrument 40 wird dann im wesentlichen senkrecht auf der Zielhautoberfläche positioniert, wobei der distal Gehäuseteil 56 und insbesondere der Druckring 58 mit dem Zielhautbereich in Kontakt gebracht werden. Etwas Preßdruck kann manuell auf den Zielhautbereich aufgebracht werden, d.h. indem das distal Ende des Meßinstruments 40 gegen den Zielhautbereich gedrückt wird, um sicherzustellen, daß das die Haut durchdringende Element 64 korrekt in die Haut eingeführt wird. Durch das Anwenden solchen Drucks verursacht eine Gegenkraft, daß der distale Gehäuseteil 56 auf den Drucksensor 54 des Meßinstruments 40 zurückdrückt. Die relative Menge (d.h. hoch, normal und niedrig) des Gegendrucks wird dann gemessen und durch die Drucksensorindikatoren 72 angezeigt. Bevorzugt sollte die Menge des angewandten Drucks im allgemeinen im „normalen" Bereich liegen. Die Indikatoren 72 informieren den Benutzer, wenn zu viel oder zu wenig Druck aufgebracht wird. Wenn die Indikatoren 72 anzeigen, daß der aufgebrachte Druck „normal" ist, dann kann der Benutzer den Federfreigabeknopf 48 eindrücken. Aufgrund der freigesetzten Federkraft, werden der Aufnahme/Tragemechanismus 70 und die Teststreifenvorrichtung 60 veranlaßt, nach vorn zu schnellen, wodurch das die Haut durchdringende Element 65 aus der Öffnung 68 vorgeschoben wird und den Zielhautbereich durchsticht.
Ob durch manuelle Mittel oder durch Verwendung des Meßinstruments 40, erzeugt die Penetration des die Haut durchdringenden Elements 64 in die Haut einen Fluidprobensammelbereich (definiert durch eine Vertiefung oder Öffnung in dem die Haut durchdringenden Element) neben dem Fluidweg, wie oben beschrieben, im Element 64. Das Probenfluid tritt über eine Konfiguration mit offenem Raum, z.B. Vertiefung oder Öffnung, und von der gegenüberliegenden Seite des die Haut durchdringenden Elements 46 in den Sammelbereich in dem die Haut durchdringenden Element 64 ein. Das gesammelte Probenfluid wird dann über den Fluidweg durch mindestens eine Kapillarkraft ausgeübt auf das gesammelte Fluid an die Reaktionszone oder die Matrix im Biosensor der Teststreifenvorrichtung 60 übertragen. Wie oben erwähnt, kann die Übertragung des Fluids durch das Ausüben von physikalischem positivem Druck umfänglich um die Penetrationsstelle mittels eines Druckrings 58 oder durch das Anwenden einer Quelle negativen Drucks durch den Fluidkanal, wodurch das Körperfluid freiliegend am distalen Ende des Kanals angesaugt wird, weiter vereinfacht werden. Das Fluid, welches in den Fluidweg eintritt, gelangt zuerst in den distalen Teil des Weges und dann weiter durch Kapillarkraft (oder durch angewandten Vakuumdruck) bis in den proximalen Teil des Weges, welcher sich in der Reaktionszone oder dem Matrixbereich befindet. Das Fluid wird dann veranlaßt, sich über die Unterkanäle 15 bzw. 96 seitlich durch die Reaktionszone oder den Matrixbereich zu bewegen, wobei das gesamte verfügbare Volumen in der Reaktionszone oder im Matrixbereich mit dem Probenfluid gefüllt sein kann.
Wenn das Meßinstrument 40 erkennt, daß die Reaktionszone oder der Matrixbereich komplett mit der Probe des Körperfluids gefüllt ist, wird die Elektronik oder die Optik des Meßinstruments aktiviert, um die Analyse der extrahierten Probe durchzuführen. An dieser Stelle kann das Meßinstrument durch den Patienten von der Penetrationsstelle entfernt werden, oder es kann auf der Hautoberfläche verbleiben, bis die Testergebnisse auf der Anzeige angezeigt werden. Das Meßinstrument 40 kann alternativ oder zusätzlich Mittel für das automatische Zurückziehen des Mikronadelstreifens aus der Haut beinhalten, wenn die Reaktionszelle mit der Körperfluidprobe gefüllt ist.
Wenn die Reaktionszone oder der Matrixbereich des Biosensors komplette mit dem Probenfluid gefüllt ist, wird die Konzentration des Analyten von Interesse in dem entnommenen Fluid bestimmt. Bei einem elektrochemisch-basierten Bestimmungsassay für die Analytenkonzentration, erfolgt eine elektrochemische Messung mit Hilfe der Gegen-/Referenz- und Arbeitselektrode. Die elektrochemische Messung, die erfolgt, kann abhängig von der je weiligen Natur des Assays und des Teststreifens, mit dem der elektrochemische Teststreifen eingesetzt wird, z.B. abhängig davon, ob das Assay coulometrisch, amperometrisch oder potentiometrisch ist, variieren. Im allgemeinen mißt die elektrochemische Messung Ladung (coulometrisch), Strom (amperometrisch) oder Potential (potentiometrisch), üblicherweise über einen gegebenen Zeitraum nach der Probeneinführung in den Reaktionsbereich. Die Verfahren für das Durchführen der oben beschriebenen elektrochemischen Messung sind weiter beschrieben in US-Patentschrift Nr. 4,224,125; 4,545,382 und 5,266,179; sowie in den Internationalen Patentveröffentlichungen WO 97/18465 and WO 99/49307, deren Offenbarungen hierin durch Verweis eingefügt sind. Im Anschluß an die Erkennung der elektrochemischen Messung oder des Signals erzeugt in der Reaktionszone wie oben beschrieben, wird die Gegenwart und/oder Konzentration des Analyten vorliegend in der Probe eingeführt in die Reaktionszone durch das in Beziehung setzen des elektrochemischen Signals mit der Menge des Analyten in der Probe bestimmt.
Bei einem colorimetrischen oder photometrischen Assay für die Analytenkonzentrationsbestimmung wird die Probe auf einen gegenständlichen Teststreifen, insbesondere den Reaktionsbereich eines Teststreifens aufgetragen, und wird mit einer Einheit des signalerzeugenden Systems reagieren lassen, welches in der Reaktionszone vorliegt, um ein erkennbares Produkt zu erzeugen, welches repräsentativ für den Analyten von Interesse in einer Menge proportional zu der Anfangsmenge des in der Probe vorliegenden Analyten ist. Die Menge des erkennbaren Produktes, d.h. das Signal erzeugt durch das signalerzeugende System, wird dann bestimmt und mit der Menge des Analyten in der ursprünglichen Probe in Beziehung gesetzt. Bei solchen colorimetrischen Assays werden Meßinstrumente des optischen Typs verwendet, um die oben erwähnten Schritte für die Erkennung und das in Beziehung setzen durchzuführen. Die oben beschriebenen Schritte für die Reaktion, Erkennung und das in Beziehung setzen sowie die Instrumente für deren Durchführung sind weiter beschrieben in US-Patentschrift Nr. 4,734,360; 4,900,666; 4,935,346; 5,059,394; 5,304,468; 5,306,623; 5,418,142; 5,426,032; 5,515,170; 5,526,120; 5,563,042; 5,620,863; 5,753,429; 5,773,452; 5,780,304; 5,789,255; 5,843,691; 5,846,486; 5,968,836 and 5,972,294, deren Offenbarungen hierin durch Verweis eingeschlossen werden. Zu Beispielen solcher colorimetrischer oder photometrischer Reagenzteststreifen geeignet für die Verwendung mit der gegenständlich Erfindung zählen die in US-Patentschrift Nr. 5,563,042; 5,753,452; 5,789,255, hierin durch Verweis eingeschlossen, beschriebenen.
Herstellungsverfahren für Teststreifenvorrichtungen
Wie zuvor erwähnt sind die die Haut durchdringenden Elemente der vorliegenden Erfindung bevorzugt mit einem entsprechenden Substrat (für colorimetrische Ausführungsformen) oder einer Substrat/Elektrodenkombination (für elektrochemische Ausführungsformen) als eine einzelne/s, unitäre/s Stück oder Struktur und aus dem gleichen Material hergestellt. Alternativ dazu können die die Haut durchdringenden Elemente als separate Komponenten oder Stücke hergestellt sein, welche dann an dem entsprechenden Substrat oder die Kombination aus Substrat/leitfähiger Schicht angebracht oder angehaftet werden, und zwar durch jedes geeignete Mittel, zum Beispiel ein Haftmittel, das in der Technik gebräuchlich verwendet wird.
Die Teststreifenvorrichtungen können gemäß der vorliegenden Erfindung unter Verwendung jeder geeigneten Technik hergestellt werden, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Mikroreplikationstechniken einschließlich Spitzgießen, photochemisches Ätzen (PCE), Mikrostanzen, Prägen und Gießverfahren.
Weil die Teststreifenvorrichtungen der vorliegenden Erfindung planar sind, können die Vorrichtungen aus einer oder mehren Bahnen, Folien oder Bögen hergestellt und auf einer oder mehreren Bahnen, Folien oder Bögen aus geeignetem Material verarbeitet werden. Eine solche bandbasierte Herstellung der gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen bieten einen signifikanten Kostenvorteil gegenüber herkömmlicheren Verfahren, bei denen Teststreifen und ähnliches einzeln hergestellt werden. 6A–C und 7A–C veranschaulichen solche Bahnen hergestellter Teststreifenvorrichtungen, welche elektrochemische bzw. photometrische/colorimetrische Konfigurationen aufweisen.
Während die folgende Diskussion der gegenständlichen Herstellungsverfahren in den Kontext der bahnbasierten Herstellung eingebettet ist, können die diskutierten Verfahren auch verwendet werden, um einzelne Teststreifenvorrichtungen herzustellen. Außerdem wird, während nur bestimmte Herstellungstechniken betont werden, der Fachmann auf dem Gebiet erkennen, daß auch andere bekannte Herstellungstechniken verwendet werden können, welche eine Herstellung zu niedrigen Kosten ermöglichen, wenn es gewünscht ist, kleine Strukturen zu formen, welche komplizierte Merkmale aufweisen, wie die oben beschriebenen Mi kronadeln und die Probenfluidkanäle und -unterkanäle im Reaktionsbereich der gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen.
Herstellung elektrochemischer Teststreifenvorrichtungen
Die Bahn elektrochemischer Teststreifenvorrichtungen 200 von 6A–C beinhaltet mehrere einzelne Teststreifenvorrichtungen 201 (komplett zusammengesetzt gezeigt in 6C), hergestellt in einer Anordnung nebeneinander entlang der Länge der Bahn. Jede Teststreifenvorrichtung 201 beinhaltet zwei in einem Abstand zueinander angeordnete Elektroden, die untere Elektrode 202 und die obere Elektrode 204, und eine isolierende Abstandshalterschicht 206 dazwischen. Die Abstandshalterschicht 206 weist einen Ausschnitteil 208 auf, welcher die Reaktionszone des elektrochemischen Biosensors definiert, die ein Redoxreagenzsystem enthält. Eine Mikronadel 212, welche mit einer Konfiguration ähnlich der der Mikronadel 122 von 4A und 4B gezeigt ist, erstreckt sich von und ist planar mit der unteren Elektrode 202. Ausgebildet in einem Teil der unteren Elektrode 202 und einem proximalen Teil der Mikronadel 212 ist ein Kanal 214 für das Transportieren von Fluid gesammelt in der Öffnung der Mikronadel 212. Sich seitlich von beiden Seiten des Kanals 214 erstreckend sind mehrere Unterkanäle 216 für die Vereinfachung der Übertragung und Verteilung des gesammelten Fluids bis in die Reaktionszone des elektrochemischen Biosensors.
Die Elektroden 202 und 204, sowie die dazugehörigen Mikronadeln können komplett aus Metall sein oder sie können aus einem inerten Substrat oder einer Stützstruktur bedeckt mit einer Metallschicht sein. Wenn die Elektroden primär aus Metall bestehen, sind photochemisches Ätzen (PCE) (auch bekannt als photochemisches Fräsen, chemisches Fräsen und Photoätzen) oder Mikrostanztechniken geeignete Herstellungstechniken.
Beim photochemischen Ätzen zählen zu geeigneten Metallen, jedoch nicht darauf beschränkt, Aluminium, Kupfer, Gold, Platin, Palladium, Iridium, Silber, Titan, Wolfram, Kohlenstoff und Edelstahl. Die Herstellung kann auf Bögen oder Endlosrollen aus Metallen erfolgen. Ein solcher Bogen bietet eine dünne Metallgrundlage für den Ätzprozeß und besitzt im allgemeinen eine Dicke im Bereich von etwa 10 bis 1.000 μm und üblicher von etwa 50 bis 150 μm. Eine photoresistente Schicht wird dann wie gewünscht auf eine oder beide Seiten der Metallgrundlage aufgetragen. Als nächstes werden Lithographietechniken verwendet, um die Geometrien exakt zu definieren, die teilweise in die Metallgrundlage eingeätzt werden, z.B. die Fluidkanäle 214 und Unterkanäle 216, oder die komplett durch die Metallgrundlage durchgeätzt werden, z.B. die Öffnungen in den Mikronadeln. Insbesondere ist das Grundlagenmetall selektiv maskiert zum Schützen von Bereichen des Metalls, welche nicht zu ätzen sind und zum Freilegen von Bereichen des Metalls, welche geätzt werden sollen.
Das Ätzen wird erreicht durch einen elektrochemischen Auflösungsprozeß, bei dem ein Säuresubstrat auf die Oberfläche des Grundlagenmetalls aufgetragen wird und ein Strom wird durch das Metall geleitet. Die Bereiche der Metalloberfläche, welche nicht maskiert sind, werden dann durch die Säure aufgelöst. Nach dem Ätzschritt wird die photoresistente Schicht von der Oberfläche des Metallteils abgezogen und, wie in 8 veranschaulicht, bleibt der Bogen 300 zurück, welcher eine Reihe komplett hergestellter Mikronadeln 302 und dazugehörige raumdefinierende Konfigurationen 312, Fluidübertragungskanäle 304 und Unterkanäle 306 aufweist. Der Teil 308, aus dem die unteren Substrate geschnitten werden sollen, bleibt ein kontinuierlicher Bereich aus Metall, während der Bereich 310 des Bogens 300 komplett weggeätzt worden ist.
Mikrostanzen, eine weitere Technik geeignet für das Herstellen von Ganzmetallelektroden oder denjenigen hergestellt aus einem sehr stabilen Kunststoffmaterial, beinhaltet das Verwenden von Gesenken, welche präzise bearbeitet wurden, wie zum Beispiel durch Elektroerodieren (EDM). Langbögen oder Bahnen eines Substratmetalls, wie die Metalle, welche gebräuchlich bei der PCE-Verarbeitung verwendet werden, werden kontinuierlich oder semikontinuierlich in eine Stanzpresse zwischen Gesenksätzen eingeführt, um das Metallsubstrat von beiden Seiten selektiv zu lochen (d.h. zu durchlochen), zu prägen (d.h. eine Seite des Metalls zu verformen) und/oder das Metallsubstrat von beiden Seiten aus zu verformen. Dieses Stanzverfahren kann mit einer Geschwindigkeit von 1.200 Hüben pro Minute durchgeführt werden und kann mehrere Elektroden pro Hub erzeugen.
Wenn die Elektroden 202 und 204 ein inertes Substratmaterial beinhalten, sind Heißpräge- und Spritzgießtechniken geeignet für die Herstellung der gegenständlichen Vorrichtungen, insbesondere wenn das Substratmaterial ein Kunststoff ist. Das Substratmaterial ist ausreichend steif zum Bereitstellen struktureller Unterstützung für die Elektrode und für den elektrochemischen Teststreifen als ganzes. Zu solchen geeigneten Materialien zählen Polymere (Kunststoffe) und anorganische Materialien wie Silikon, Keramik, Glas und ähnliche. Zu geeigneten Polymeren zählen zum Beispiel Polyester, z.B. Polyethylenterephthalat (PET), Glykol-modifiziertes Polyethylenterephthalat (PETG), Polyimid, z.B. Polyetherimid, Polycarbonat, Cellophan (regenerierte Cellulose). fluoriertes Polymer, z.B. Polyvinylfluorid, Perfluoralkoxy- und fluorierte Ethylenpropylen-Copolymere, Ionomer, Polyamid, z.B., Nylon 6, Nylon 6,6, Nylon 11, Nylon 12, Polyethylen und seine Copolymere, Polystyrol und seine Copolymere, Polypropylen und seine Copolymere, Polymethylpenten, Polyvinylchlorid und seine Copolymere, Polysulfon, Polyvinylidenchlorid und seine Copolymere und Polymerverbundstoffe verstärkt mit Mineralen oder Nanopartikeln. Ein bevorzugtes Material für das Substrat ist eine Mylar-Kunststoffolie.
Beim Heißprägen wird ein Vorläufermaterial wie ein geeignetes thermoplastisches Vorläufermaterial, welches eine Dicke im Bereich von etwa 25 bis 650 Mikronen, üblicherweise von etwa 50 bis 625 Mikronen und üblicher von etwa 75 bis 600 Mikronen in einer Prägevorrichtung positioniert, wobei eine solche Vorrichtung eine Form beinhaltet, die Merkmale, häufig ein negatives Abbild der Merkmale, des die Haut durchdringenden Elements aufweist. Das Vorläufermaterial wird dann unter Hitze durch die Form und eine geeignete Preßkraft komprimiert. Normalerweise wird eine Temperatur im Bereich von etwa 20 °C bis 1.500 °C verwendet, üblicherweise von etwa 100 °C bis 1.000 °C und üblicher von etwa 200 °C bis 500 °C. Wärme wird für etwa 0,1 bis 1.000 Sekunden aufgebracht, üblicherweise für etwa 0,1 bis 100 Sekunden und üblicher für etwa 0,1 bis 10 Sekunden. Die Preßkraft wird normalerweise im Bereich von etwa 1 bis 50 GPa aufgebracht, üblicherweise von etwa 10 bis 40 GPa und üblicher von etwa 20 bis 30 GPa. Die Preßkraft wird für etwa 0,1 bis 100 Sekunden aufgebracht, üblicherweise für etwa 0,1 bis 10 Sekunden und üblicher für etwa 0,1 bis 1 Sekunde. Die Wärme und Preßkraft können gleichzeitig oder zu unterschiedlichen Zeiten aufgebracht werden. Nachdem das Material abgekühlt ist, wird es aus der Vorrichtung entnommen und die Nachbearbeitung kann dann stattfinden.
Als nächstes werden die obere Seite des unteren Substrats und die untere Seite des oberen Substrats durch Vakuumzerstäuben oder Siebdruck einer leitfähigen Schicht aus Metall über solche Substrate metallisiert. Die leitfähige Schicht kann sich soweit erstrecken, daß sie die Mikronadel(n) 212 bedeckt, und als solche funktionierten die Mikronadel(n) als Teil der dazugehörigen Elektrode. Insbesondere ist bei bestimmten elektrochemischen Biosensorausführungsformen das leitfähige Material, welches zum Ausbilden einer Elektrode auf dem inerten Substrat aufgebracht ist, auch über dem Probenfluidweg oder -kanal aufgebracht, einschließlich des Teils des dazugehörigen die Haut durchdringenden Elements, in den sich der Fluidweg erstreckt. Zu geeigneten Metallen für die leitfähige Schicht zählen Palladium, Gold, Platin, Silber, Iridium, Edelstahl und ähnliche, oder ein Metalloxid, wie Indiumdotiertes Zinnoxid oder Kohlenstoff, z.B. leitfähige Kohlenstofftinte. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Metallschicht der Elektrode(n) 202 Gold und die Metallschicht der Elektrode(n) 204 ist Palladium. Eine zusätzliche isolierende Schicht kann auf diese leitfähige Schicht gedruckt werden, welche ein exakt definiertes Muster auf der Elektrode freilegt.
Mit Hilfe einer der obigen Herstellungstechniken, funktionierten die untere(n) Elektrode(n) 202 als die Gegen-/Referenzelektrode und die obere(n) Elektrode(n) 204 funktionierten als die Arbeitselektrode in der elektrochemischen Zelle. Nach der Herstellung der Elektroden wird ein Redoxreagenzsystem ausgewählt und in der Reaktionszone 210 der untere(n) Elektrode(n) 202 positioniert. Eine solche Positionierung kann mit Schlitzbeschichtung, Nadelbeschichtung oder Tintenstrahldrucktechniken erreicht werden, welche alle in der Technik gut bekannt sind. Das Redoxreagenzsystem kann auch im Probenextraktionskanal positioniert werden. Wahlweise kann die leitfähige Oberfläche der Elektrode 202 anschließend mit einem hydrophilen Agens behandelt werden, um den Transport einer Fluidprobe durch den Probenextraktionskanal und in die Reaktionszone 210 zu vereinfachen. Zu geeigneten hydrophilen Agenskomponenten zählen zum Beispiel ein Poly(oxyethylen-co-oxypropylen)-Blockpolymer mit dem Handelsnamen Pluorinic^TM F68, Natriumdioctylsulfosuccinat mit dem Handelsnamen Aerosol^TM OT 100%, Octylphenoxypolyethoxy(9-10)ethanol mit dem Handelsnamen TRITON^TM X-100, Polyoxyethelen(20)sorbitanmonolaurat mit dem Handelsnamen TWEEN^TM 20, Polyoxyethelen(20)sorbitanmonooleat mit dem Handelsnamen TWEEN^TM 80 und 2-Mercaptoethansulfonsäure-Natriumsalz (MESA). Bei einer weiteren Ausführungsform kann das Redoxreagenzsystem durch die gleichen Positionierungstechniken an der oberen Elektrode, d.h. der Schicht 204 an dem Bereich, welcher der Zone 210 der unteren Schicht 202 entspricht, angebracht werden. Bei einer weiteren Ausführungsform kann ein Redoxsystem an beiden Elektroden positioniert sein, d.h. an den Schichten 202 und 204, und zwar so ausgerichtet, daß die Reagens-beschichteten Bereiche einander zugewandt sind.
Wie oben erwähnt, sind die Elektroden 202 und 204 (und ihre entsprechenden Bahnen) getrennt durch eine Abstandshalterschicht 206 oder eine Bahn einer solchen Abstandshalterschicht, positioniert oder eingeschoben zwischen den Elektroden 102 und 104 oder zwischen ihren Bahnstrukturen. Die Abstandshalterschicht 106 kann aus jedem geeigneten Material hergestellt sein, wobei zu repräsentativen geeigneten Materialien Polyethylen terephthalat, Glykol-modifiziertes Polyethylenterephthalat (PETG), Polyimid, Polycarbonat und ähnliche gehören. Beide Oberflächen der Abstandshalterschicht 106 weisen ein Haftmittel auf, damit sie an den entsprechenden Elektroden haften. Durch ein Verfahren, welches in der bahnbasierten Herstellung bekannt ist, werden alle drei Schichten in gestapelter Beziehung ausgerichtet und in die zusammengesetzte Bahn 200 zusammenlaminiert, welche dann in vereinzelte Teststreifenvorrichtungen 201 geschnitten wird.
Herstellungphotometrischer/colorimetrischer Teststreifenvorrichtung
Viele der gleichen Techniken und Verfahren, die zuvor für die Herstellung der elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen der vorliegenden Erfindung diskutiert wurden, können auch zum Herstellen der photometrischen/colorimetrischen Teststreifenvorrichtungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Unter Bezugnahme auf 7A–C wird nun die Herstellung der photometrischen/colorimetrischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Eine Bahn 220 (7C zusammengesetzt gezeigt) beinhaltet mehrere einzelne Teststreifenvorrichtungen 221 hergestellt in einer Seite-an-Seite-Anordnung entlang der Länge der Bahn 220. Solche Teststreifenvorrichtungen 221 weisen eine Metallsubstratkonfiguration wie oben mit Bezug auf 4A und 4B beschrieben auf. Jedoch gelten die gegenständlichen Herstellungstechniken auch für photometrische Teststreifenvorrichtungen mit Substraten aus inertem Material, wie zuvor mit Bezug auf 2A und 2B beschrieben.
Die Bahn 220 ist aus mindestens drei Bogenschichten ausgebildet, einem Metallsubstratbogen 222, einem Membranbogen 224 und einer doppelseitigen Haftmittelschicht 226 dazwischen. Die doppelseitige Haftmittelschicht 226 weist einen Ausschnitteil 228 auf, der auf den Matrixbereich 230 des photometrischen Biosensors ausgerichtet ist, welcher ein signalerzeugendes System beinhaltet. Mehrere Mikronadeln 232, welche mit einer Konfiguration ähnlich der der Mikronadel 122 von 4A und 4B gezeigt ist, erstrecken sich von und sind planar mit dem Substratbogen 222. Ausgebildet in einem Teil jeden Substrats 222 und einem proximalen Teil der Mikronadel 232 ist ein Kanal 238 für das Transportieren von Fluid gesammelt in der Öffnung 234 jeder Mikronadel 232. Sich seitlich von beiden Seiten jeden Kanals 238 erstreckend sind mehrere Unterkanäle 230 zum Vereinfachen der Übertragung und Verteilung den entnommenen Fluids bis in die Matrix 236 des photometrischen Biosensors.
Wie bereits zuvor erwähnt, sind der Substratbogen 222 sowie die dazugehörigen Mikronadeln 232 aus Metall, jedoch können sie auch aus einem inerten Material sein. Wenn das Substrat aus Metall ist, sind photochemisches Ätzen (PCE) und Mikrostanzen geeignete Herstellungstechniken. Wie bei den elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen zählen zu geeigneten Metallen für das Substrat, jedoch nicht darauf beschränkt, Aluminium, Kupfer, Gold, Platin, Palladium, Iridium, Silber, Titan, Wolfram, Kohlenstoff und Edelstahl. Der Metallbogen stellt eine dünne Metallgrundlage für das Ätzverfahren bereit und weist im allgemeinen ein Dicke im Bereich von etwa 10 bis 1.000 μm und üblicher von etwa 50 bis 150 μm auf. Es wird dann wie gewünscht eine photoresistente Schicht auf eine oder beide Seiten der Metallgrundlage aufgetragen. Als nächstes werden lithographische Techniken eingesetzt, um präzise die Geometrien zu definieren, die teilweise in die Metallgrundlage eingeätzt werden, z.B. die Fluidkanäle 238 und Unterkanäle 230, oder die komplett durch die Metallgrundlage durchgeätzt werden, z.B. die Öffnungen 234 in den Mikronadeln 232. Insbesondere ist das Grundlagenmetall selektiv maskiert, um Bereiche des Metalls zu schützen, welche nicht zu ätzen sind, und um Bereiche des Metalls freizulegen, welche zu ätzen sind. Der elektrochemische Auflösungsprozeß des Bogens 222 ist wie oben in Bezug auf die elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen von 6A bis 6C beschrieben, wodurch ein Bogen hergestellt wird, welcher die Konfiguration des Bogens 300 von 8 aufweist.
Wenn der Substratbogen 222 aus einem inerten Substratmaterial hergestellt ist, können Heißpräge- und Spritzgießtechniken, wie oben in Bezug auf die Herstellung der elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen beschrieben, für die Herstellung der gegenständlichen photometrischen Teststreifenvorrichtungen verwendet werden. Das Substratmaterial ist ausreichend steif, um strukturelle Unterstützung für die Elektrode und für den elektrochemischen Teststreifen als Ganzes bereitzustellen. Zu solchen geeigneten inerten Materialien für die Herstellung des Stützsubstratbogens 222 zählen, jedoch nicht darauf beschränkt, Polyolefine, z.B. Polyethylen oder Polypropylen, Polystyrol oder Polyester.
Nach der Herstellung des Substrats 222, wird ein signalerzeugendes System, wie zuvor beschrieben, ausgewählt und in der Matrix 230 positioniert. Eine solche Positionierung kann erreicht werden durch Schlitzbeschichtung, Nadelbeschichtung oder Tintenstrahldruck techniken, welche alle in der Technik gut bekannt sind. Das signalerzeugende System kann auch in den Probenextraktionskanälen 238 positioniert sein. Wahlweise kann die Oberfläche der Matrixen 230 sowie der Kanäle 238 anschließend mit einem hydrophilen Agens behandelt werden, welches einen Surfaktanten aufweist, um den Transport einer Fluidprobe durch den Probenextraktionskanal 238 und in die Matrix 230 zu vereinfachen.
Wie zuvor erwähnt, sind der Substratbogen 222 und der Membranbogen 224 getrennt durch eine doppelseitige Haftmittelschicht 226. Die doppelseitige Haftmittelschicht 226 kann aus jedem geeigneten Material hergestellt sein, wobei zu repräsentativen geeigneten Materialien Polyethylenterephthalat, Glykol-modifiziertes Polyethylenterephthalat (PETG), Polyimid, Polycarbonat und ähnliche zählen. Beide Oberflächen der Abstandshalterschicht 226 weisen ein Haftmittel auf, damit sie am Substrat 222 und dem Membranbogen haftet 224. Bei Ausführungsformen, bei denen der Substratbogen 222 aus einem inerten Material hergestellt ist, wird keine Abstandshalterschicht verwendet. Statt dessen wird die Seite des Membranbogens 224, welche in Kontakt mit dem Substratbogen 222 stehen soll, mit einer Haftmittelbeschichtung versehen, wodurch sie am Substratbogen 222 haftet. Durch Verfahren, welche bei der bahnbasierten Herstellung bekannt sind, sind alle Schichten, d.h. zwei, drei oder mehr, je nachdem, in einer gestapelten Beziehung ausgerichtet und in eine zusammengesetzte Bahn 230 zusammenlaminiert, welche dann in vereinzelte photometrische Teststreifenvorrichtungen 221 geschnitten wird.
Kits
Außerdem bereitgestellt durch die gegenständliche Erfindung sind Kits für die Verwendung bei der praktischen Durchführung der gegenständlichen Verfahren. Die Kits der gegenständlichen Erfindung beinhalten mindestens eine gegenständliche Teststreifenvorrichtung, häufig mehrere Teststreifenvorrichtungen, wobei mindestens die eine Teststreifenvorrichtung mindestens ein die Haut durchdringendes Element umfaßt. Die Kits können auch ein wiederverwendbares oder Einweg-Meßinstrument beinhalten, welches mit Einwegteststreifenvorrichtungen verwendet werden kann. Wenn mehrere Teststreifenvorrichtungen bereitgestellt sind, können sie gemeinsam in einer Patrone untergebracht sein, welche wiederverwendbar oder zum einmaligen Gebrauch bestimmt sein kann. Bestimmte Kits können verschiedene Arten von Teststreifenvorrichtungen beinhalten, z.B. elektrochemische und/oder colorimetrische Teststreifenvorrichtungen. Solche verschiedenen Teststreifenvor richtungen können die gleichen oder unterschiedliche Reagenzien enthalten. Schließlich können die Kits ferner auch Anweisungen für die Verwendung der gegenständlichen Teststreifenvorrichtungen und Meßinstrumente bei der Bestimmung einer Analytenkonzentration in einer physiologischen Probe enthalten. Diese Anweisungen können auf einer oder mehreren der Verpackungen, Etiketteneinschüben, Behältern in den Kits oder ähnlichem vorliegen.
Aus der obigen Beschreibung und Diskussion wird ersichtlich, daß die oben beschriebene Erfindung eine einfache, schnelle, sichere und bequeme Möglichkeit bereitstellt, eine physiologische Probe zu erhalten und eine Analytenkonzentration davon zu bestimmen. Die oben beschriebene Erfindung stellt eine Reihe von Vorteilen bereit, einschließlich einfacherer Verwendung, verringerter Testzeiten, Effizienz und minimalem Schmerz. Als solches stellt die gegenständliche Erfindung einen signifikanten Beitrag für die Technik dar.
Sämtliche in dieser Spezifikation zitierten Veröffentlichungen und Patentschriften werden durch Verweis hierin eingeschlossen, so als ob jede einzelne Veröffentlichung oder Patentschrift spezifisch und individuell ausgewiesen wäre, daß sie durch Verweis eingeschlossen ist. Die Zitierung jeglicher Veröffentlichung dient deren Offenbarung vor dem Einreichungsdatum und ist nicht als ein Zugeständnis auszulegen, daß die vorliegende Erfindung nicht berechtigt ist, eine solche Veröffentlichung aufgrund vorheriger Erfindung vorzudatieren.
Obwohl die vorhergehende Erfindung mittels Veranschaulichung und Beispielen zum Zweck des klaren Verständnisses mit gewisser Detaillierung beschrieben wurde, ist dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet angesichts der Lehren dieser Erfindung leicht verständlich, daß bestimmte Veränderungen und Modifikationen daran vorgenommen werden können, ohne sich vom Umfang der beigefügten Ansprüche zu entfernen.

Claims

Verfahren zum Herstellen mindestens einer Teststreifenvorrichtung (3) zum Abnehmen einer Probe eines physiologische Fluids von einem Patienten und zum Messen einer Eigenschaft davon, wobei das Verfahren umfaßt: – integrale Ausbildung eines Substrats (4) und mindestens einer sich planar sich hiervon erstreckenden Mikronadel (6), – Ausbilden einer Vertiefung (20 oder 94) in der Mikronadel, – Ausbilden einer Öffnung (22) in der Vertiefung zum Sammeln des biologischen Fluids in situ, wenn die Mikronadel in den Patienten eingeführt ist, wobei die Öffnung mindestens einen Teil einer Breiten-, Durchmesser- oder Längenabmessung der Mikronadel (6) einnimmt, wobei die Öffnung (22) und die Vertiefung (20 und 94) einen Sammelbereich definieren, der ein Volumen von 50% bis 90% des Volumens der Mikronadel (6) aufweist, – Bilden eines Biosensors in oder auf dem Subtrat, – Ausbilden eines Fluidwegs (10) zum Übertragen des biologischen Fluids von der Öffnung (22) zu dem Biosensor.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Substrat (4) und die zumindest eine Mikronadel (6) ein Metallmaterial aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Substrat (4) und mindestens eine Mikronadel (6) ein inertes Material aufweisen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welches weiterhin das Ausbilden von Unterkanälen (15), der sich von dem Fluidweg (10) in der Teststreifenvorrichtung erstreckt, umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welches die Verwendung von bandbasierten Herstellungstechniken umfaßt, wobei das Substrat (4) und die zumindest eine Mikronadel (6) aus einem Band eines geeigneten Materials gebildet werden.
Verfahren zum Herstellen mehrerer Teststreifenvorrichtungen, wobei das Verfahren umfaßt: – Bereitstellen eines ersten Bogens (222), welcher ein metallisches Material umfaßt, und photochemisches Ätzen a) mehrerer die Haut durchdringender Elemente (232) in dem ersten Bogen, wobei die die Haut durchdringenden Elemente sich von dem ersten Materialbogen aus erstrecken und sich in der selben Ebene wie dieser befinden, zum Sammeln eines biologischen Fluids in situ beim Einführen der die Haut durchdringenden Elemente in einen Patienten, wobei jedes der die Haut durchdringenden Elemente eine Vertiefung (20 oder 94) in der Mikronadel und eine Öffnung (234) in dieser Vertiefung aufweist, die zumindest einen Teil einer Breiten-, Durchmesser- oder Längenabmessung der entsprechenden die Haut durchdringenden Elemente aufweist, wobei diese Öffnung und die Vertiefung (20 oder 94) einen Sammelbereich definieren, der ein Volumen von 50% bis 99% des Volumens der Mikronadel (6) besitzt und b) von Fluidwegen (238) von jeder Öffnung, – Bereitstellen eines zweiten Bogens (234), – Zusammenlaminieren des ersten und zweiten Bogens, wobei ein biologischer Sensor zwischen dem ersten und dem zweiten Bogen gebildet wird, und – Schneiden der laminierten Bögen, um die Teststreifenvorrichtungen zur Verfügung zu stellen.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei ein Redoxreagenzsystem auf den ersten Bogen angewendet wird.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei ein signalerzeugendes System auf den ersten Bogen angewendet wird.