-
GEBIET DER
ERFINDUNG
-
Die
Erfindung bezieht sich auf die Gewinnung physiologischer Proben
und die Bestimmung der sich dort befindenden Analytkonzentration.
-
ALLGEMEINER
STAND DER TECHNIK
-
Die
Bestimmung der Analytkonzentration in physiologischen Proben ist
in der heutigen Gesellschaft von stets zunehmender Bedeutung. Solche Prüfungen werden
bei einer Vielzahl von Anwendungen, darunter klinischen Labortests,
Tests für
Zuhause etc. verwendet, wo die Ergebnisse dieser Tests eine herausragende
Rolle für
die Diagnose und den Umgang mit einer Vielzahl von Krankheitsbildern spielen.
Analyte, die von Interesse sind, umfassen Glukose bei der Behandlung
von Diabetes, Cholesterin für
die Überwachung
von kardiovaskulären
Krankheiten und dergleichen. Als Antwort auf die wachsende Bedeutung
der Bestimmung der Analytkonzentration wurde eine Vielzahl an Protokollen
zur Bestimmung der Analytkonzentration sowie Geräte für sowohl klinische Tests als
auch für
Test von Zuhause aus entwickelt.
-
Um
die Analytkonzentration in einer physiologischen Probe zu bestimmen,
muß zunächst eine physiologische
Probe gewonnen werden. Die Gewinnung der Probe bringt oft schwerfällige und
komplizierte Geräte
mit sich, die nicht einfach zu bedienen oder die in der Herstellung
kostenaufwendig sind. Des weiteren kann das Prozedere zur Gewinnung der
Probe schmerzvoll sein. So wird Schmerz oft in Zusammenhang mit
der Größe der Nadel
gebracht, die zur Gewinnung der physiologischen Probe benutzt wird,
sowie mit der Tiefe, in die die Nadel eingeführt wird. Je nach Analyt und
angewandtem Testverfahren wird oft eine relativ lange Einzelnadel
oder dergleichen verwendet, um die erforderliche Probenmenge zu
entnehmen.
-
Das
Verfahren zur Bestimmung der Analytkonzentration umfaßt außerdem viele
verschiedene Schritte. Zunächst
wird eine Probe durch die Verwendung eines Mechanismus zum Durchstechen
der Haut, zum Beispiel durch eine Nadel oder Lanzette, zugänglich gemacht,
wobei der Zugang auch die Verwendung eines Probeaufnahmemechanismus,
z.B. eines Kapillarrohres, beinhalten kann. Als nächstes muß die Probe
weitergeleitet werden zu einem Testgerät, z.B. zu einem Teststreifen
oder dergleichen, wobei der Teststreifen dann häufig in ein Gerät, das misst,
wie zum Beispiel ein Meßgerät, eingebracht wird.
Demzufolge werden die Schritte des Zugangs zur Probe, der Probengewinnung,
der Übertragung der
Probe auf einen Biosensor und die Messung der Analytkonzentration
in der Probe häufig
als separate, aufeinanderfolgende Schritte mittels verschiedener Geräte und Instrumente
durchgeführt.
-
Aufgrund
dieser Nachteile ist es nicht unüblich,
daß Patienten,
bei denen eine regelmäßige Überwachung
eines Analytes erforderlich ist, bei der Selbstüberwachung einfach nicht folgen.
Bei Diabetes zum Beispiel resultiert die Versäumnis, das eigene Glukoseniveau
auf einer vorgeschriebenen Grundlage zu messen, in einem Fehlen
von Informationen, die für
die richtige Kontrolle des Glukoseniveaus notwendig sind. Nicht
kontrollierte Glukoseniveaus können
sehr gefährlich
und sogar lebensbedrohlich sein.
-
Es
wurden Versuche unternommen, ein Gerät mit einer Lanzette mit verschiedenen
anderen Bauteilen, die bei dem Verfahren zur Bestimmung der Analytkonzentration
eine Rolle spielen, zu kombinieren, um das Prüfungsverfahren zu vereinfachen. Zum
Beispiel offenbart das US-Patent
Nr. 6,099,484 ein Gerät
zur Probengewinnung, welches eine Einzelnadel in Verbindung mit
einem Federmechanismus, ein Kapillarrohr in Verbindung mit einem
Schieber und einen Teststreifen umfaßt. Ein Analysator kann ebenso
im Gerät
angebracht werden, um die Probe zu analysieren. Dementsprechend
wird die Einzelnadel zur Hautoberfläche durch Entspannen einer
Feder und nachfolgendes Zurückziehen
derselben durch eine andere Feder verlagert. Ein Schieber wird nun
bewegt, um das Kapillarrohr in Verbindung mit der Probe zu bringen,
dann wird der Schieber freigegeben, und die Flüssigkeit wird auf einen Teststreifen übertragen.
-
Die
US-Patentschrift 5,820,570 offenbart eine Vorrichtung, die eine
Basis mit einer Hohlnadel und einer Abdeckung mit einer Membran
umfaßt,
wobei die Basis und die Abdeckung an einem Gelenkpunkt miteinander
verbunden sind. In einer geschlossenen Position steht die Nadel
in Verbindung mit der Membran und Fluid kann durch die Nadel entnommen
und auf die Membran der Abdeckung aufgebracht werden.
-
Alle
oben beschriebenen Geräte
und Techniken bergen gewisse Nachteile. Zum Beispiel sind die Geräte, die
in den zuvor erwähnten
Patenten offenbart wurden, kompliziert, wodurch die Handhabung erschwert
und die Herstellungskosten erhöht
werden. Des weiteren kann eine Ausgestaltung der Einzelnadel, so
wie beschrieben, mit erhöhtem
Schmerz einhergehen, da die Einzelnadel lang genug sein muß, um die
erforderliche Probenmenge zu entnehmen. Ferner noch erfordern die
Schritte der Aktivierung und des Herausziehens einer Nadel und dann der
Aktivierung und Herausnahme eines Kapillarrohres im Hinblick auf
das '484-Patent
eine noch größere Einbeziehung
des Anwenders und verringert die einfache Handhabung.
-
Als
solches besteht ein kontinuierliches Interesse an der Entwicklung
von neuen Geräten
und Verfahren zur Bestimmung der Analytkonzentrationen in einer
physiologischen Probe. Ein besonderes Interesse besteht in der Entwicklung
von intergrierten Geräten
und dazugehörigen
Anwendungsverfahren, die effizient sind, minimale Schmerzen mit
sich bringen, einfach zu bedienen sind und die zusammen mit unterschiedlichen
Systemen zur Bestimmung der Analytkonzentration verwendet werden
können.
Bei der Herstellung solcher Geräte
legt die vorliegende Erfindung indes besonderen Wert auf Aspekte
in Zusammenhang mit der Herstellung und dem Vertrieb, wobei sie
dem Verbraucher und auch dem Hersteller kostengünstigere und flexiblere Optionen
anbietet.
-
KURZDARSTELLUNG
DER ERFINDUNG
-
Es
werden Geräte,
Systeme und Verfahren zum Durchstechen der Haut, zum Zugang und
zur Gewinnung einer physiologischen Probe sowie zum Messen eines
Merkmals der physiologischen Probe bereitgestellt. Die Geräte, die
hier Gegenstand sind, umfassen mindestens eine Mikronadel oder ein
Element zum Durchstechen der Haut, das an einem Teststreifen fixiert
werden kann. Die betreffenden Teststreifen umfassen einen Biosensor,
wobei das mindestens eine Element zum Durchstechen der Haut separat
am Biosensor angebracht ist. Das Dokument WO 01/72220 offenbart
ein solches Gerät.
-
Die
bevorzugten Elemente der Erfindung zum Durchstechen der Haut weisen
eine raumdefinierende Konfiguration auf, durch die beim Einführen in
die Haut ein Raum oder Volumen in dem durchstochenen Gewebe erzweugt
wird. Dieser Raum dient als Reservoir oder als Sammlungsbereich,
in dem Körperflüssigkeit
dazu veranlaßt
wird, sich zu sammeln, während
sich das Element zum Durchstechen der Haut in situ befindet. Ein
Kapillarkanal oder eine Flüssigkeitsleitung,
die sich vom Sammlungsbereich bis in den Teststreifen hinein erstreckt, überträgt die gewonnene
Flüssigkeit,
die sich im Sammlungsbereich befindet, zum Biosensor. Bei einigen
Ausführungsformen
stellt die raumdefinierende Konfiguration eine Aussparung in einer
Oberfläche
des Elementes zum Durchstechen der Haut dar. Solch eine Aussparung
kann eine konkave Kon figuration besitzen. Bei anderen Ausführungsformen
ist die raumdefinierende Konfiguration eine Öffnung, die sich quer zu einer
Abmessung des Elementes zum Durchstechen der Haut erstreckt und
die einen wesentlichen Anteil einer Breite oder einer diametralen
Abmessung sowie einen wesentlichen Anteil einer Längenabmessung
der Mikronadel einnimmt.
-
Im
allgemeinen umfassen Teststreifen, die in Verbindung mit der Nadel
oder den Lanzetten-Elementen der vorliegenden Erfindungen verwendet werden,
elektrochemische oder photometrische/colorimetrische Sensoren. Auch
andere Typen von Teststreifen können
verwendet werden.
-
Nadeln
oder Lanzetten-Elemente gemäß der vorliegenden
Erfindung können
an den Elementen des Teststreifens auf verschiedene Weisen befestigt sein.
Sie können
direkt befestigt werden, z.B. unter Verwendung eines Klebstoffes
oder durch chemisches Schweißen
oder Ultraschall-Schweißen.
Alternativ dazu können
mechanische Befestigungen über Heftklammern
oder dergleichen angewandt werden.
-
Durch
das derartige Erzeugen vollständiger Kombinationen
aus Teststreifen/Lanzetten-Elementen
entstehen zahlreiche Vorteile.
-
Die
betreffenden Systeme umfassen einen oder mehrere betreffende Teststreifen-Geräte und ein
Meßgerät für die Aufnahme
eines Teststreifens und die Bestimmung eines Merkmales der Fluidprobe,
z.B. der Konzentration von mindestens einem Analyt in der Probe,
die durch den Biosensor des Teststreifens gewonnen wurde. Darüber hinaus
sorgt ein solches Meßgerät auch für Mittel
zur Aktivierung und Manipulieren des Teststreifens, wobei die Struktur
zum Durchstechen dazu veranlaßt
wird, die Haut zu durchstechen. Zusätzlich stellt das Meßgerät Mittel
zum Speichern von einem oder mehreren betreffenden Teststreifen
oder eine Kassette, die mehrere solcher Teststreifen enthält, bereit.
-
Ebenso
werden Verfahren zur Benutzung der betreffenden Geräte bereitgestellt
sowie Kits, die die betreffenden Geräte und/oder Systeme zur Durchführung der
betreffenden Verfahren umfassen. Die betreffenden Geräte, Systeme
und Verfahren sind insbesondere geeignet für die Gewinnung einer physiologischen
Probe und die Bestimmung der sich darin befindenden Analytkonzentrationen
und insbesondere der Glukosekonzentrationen im Blut, in Blutfraktionen oder
in der interstitiellen Flüssigkeit.
Die vorliegende Erfindung umfaßt
ferner Verfahren zur Herstellung der hier genannten Teststreifen-Geräte, bei
denen eine Mikronadel oder ein Element zum Durchstechen der Haut
an einer vollständigen/separaten
Teststreifen-Einheit befestigt ist. Die betreffenden Herstellungsverfahren
werden angewendet, um einzelne Teststreifen-Geräte oder mehrere solcher Teststreifen-Geräte auf einem
Vlies, Film oder Blatt aus geeignetem Material herzustellen.
-
Diese
und andere Aufgaben, Vorzüge
und Merkmale der Erfindung werden für Fachleute bei der Lektüre der Einzelheiten
zu den Verfahren und Systemen der vorliegenden Erfindung offensichtlich,
welche untenstehend ausführlicher
beschrieben werden.
-
KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
-
Jede
der folgenden Figuren veranschaulicht in Form eines Diagrammes Aspekte
der vorliegenden Erfindung. Abwandlungen von der Erfindung, von den
in den Figuren Gezeigten, werden in Betracht gezogen.
-
1 ist
eine perspektivische Ansicht eines repräsentativen Meßgerätes, wie
es in Verbindung mit Abwandlungen der vorliegenden Erfindung benutzt
werden kann.
-
2A und 3A sind
perspektivische Ansichten der Erfindung, wie sie in colorimetrischen Testgeräten Anwendung
finden; 2B und 3B sind
perspektivische Ansichten von Lanzetten-Elementen, die an Teststreifen
durch Klebstoff oder mechanische Befestigungen anzubringen sind.
-
4A und 4B sind
perspektivische Ansichten der Erfindung mit verdeckten Linien, wie sie
in elektrochemischen Testgeräten
verwendet werden, wobei Lanzetten-Elemente aus Kunststoff und Metall
gezeigt werden.
-
5A ist
eine auseinandergezogene perspektivische Ansicht einer alternativen
Lanzetten-Konfiguration unter Verwendung von Dispersionskanälen; 5B ist
eine perspektivische Ansicht der Bauteile aus 4A,
die zusammengebaut von unten gezeigt werden.
-
6 ist
eine perspektivische Ansicht eines alternativen Lanzetten-Elementes, ähnlich dem
in 5A und 5B, aber
in einem Niederquerschnitts-Format bereitgestellt.
-
7 ist
eine perspektivische Ansicht eines weiteren Lanzetten-Elementes,
wobei dieses mit einem eingefügten
Dispersionsbereich arbeitet.
-
AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
-
Bei
der detaillierteren Beschreibung der Erfindung als in der obigen
Kurzdarstellung werden zunächst
colorimetrische und elektrochemische Teststreifen-Sensoren beschrieben,
gefolgt von der Diskussion der Merkmale und der Verwendung eines
exemplarischen kombinierten Teststreifen-Meßgerätes sowie eines Lanzetten-Gerätes der
vorliegenden Erfindung. Dem folgt die Art und Weise, durch die colorimetrische
und elektrochemische Teststreifen in Verbindung mit Beispielen der
vorliegenden Erfindung bereitgestellt werden. Dieser Beschreibung
folgt die Offenbarung der verschiedenen alternativen Konfigurationen
von Lanzetten-/Nadelelementen. Dann werden Herstellungsverfahren
sowie Kits, die vorzugsweise die Elemente der vorliegenden Erfindung
umfassen, beschrieben.
-
Bevor
die vorliegende Erfindung ausführlich beschrieben
wird, sollte jedoch klar sein, daß sich diese Erfindung nicht
auf einzelne vorgetragene Variationen beschränkt, und desweiteren selbstverständlich davon
abweichen kann. Die beschriebene Erfindung kann auf verschiedene
Weisen abgewandelt werden und Ersetzungen durch Äquivalente können vorgenommen
werden, ohne sich von der eigentlichen Wesensart und dem Bereich
der Erfindung zu entfernen. Zusätzlich
können
verschiedene Modifikationen zur Anpassung an besondere Situationen,
Materialien, Materialzusammensetzungen, Verfahren, Verfahrensakt(e)
oder Schritt(e), Aufgabe(n), Wesensart oder Anwendungsbereiche Anwendung
finden. All diese Modifikationen sollen innerhalb des Bereichs der
hier aufgestellten Ansprüche
zu bleiben. So ist die Beschreibung der Verwendung der Teststreifen
des Typus des elektrochemischen und photometrischen Sensors nicht
als eine Einschränkung beabsichtigt;
Fachleute werden verstehen, daß die hier
besprochenen Geräte,
Systeme und Verfahren auch bei der Messung anderer physikalischer
und chemischer Merkmale von biologischen Substanzen wie z.B. Blutgerinnungszeit,
Cholesterin-Niveau im Blut etc. hilfreich sind.
-
Die
hier aufgeführten
Verfahren können
in einer beliebigen Reihenfolge der aufgeführten Ereignisse ausgeführt werden,
die logisch möglich
ist, ebenso wie in der angegebenen Reihenfolge der Ereignisse. Des
weiteren versteht es sich, daß dort,
wo ein Bereich von Werten angegeben wird, jeder zwischen der oberen
und unteren Grenze liegende Wert dieses Bereichs und jeder andere
angegebene oder dazwischenliegende Wert dieses angegebenen Bereichs
von der Erfindung umfaßt
wird. Es ist ebenso vorgesehen, daß jedes optionale Merkmal der
beschriebenen erfinderischen Variationen unabhängig oder in Kombination mit
irgendeinem oder mehreren Merkmalen, die hier beschrieben werden,
dargelegt und beansprucht wird.
-
Alle
existierenden Sachverhalte, die hier erwähnt werden (z.B. Veröffentlichungen,
Patente, Patentanwendungen und Hardware) sind in ihrer Gesamtheit
durch Bezugnahme eingefügt,
außer
der Sachverhalt steht in Konflikt mit der vorliegenden Erfindung
(in diesem Fall hat das hier Beschriebene Vorrang). Die Einzelheiten,
auf die Bezug genommen wird, dienen ausschließlich ihrer Offenbarung vor dem
Einreichungsdatum der vorliegenden Anwendung. Nichts hierin darf
als Anerkenntnis ausgelegt werden, daß die vorliegende Erfindung
keinen Rechtsanspruch auf ein Datum vor derartigem Material kraft
einer vorhergehenden Erfindung hat.
-
Der
Bezug auf einen einzelnen Gegenstand schließt die Möglichkeit mit ein, daß es mehrere
gleiche Gegenstände
gibt. Um es genauer auszudrücken:
Die hier und in den angehängten
Ansprüchen verwendeten
Formen des Singulars wie "ein/e", "und", "besagte" und "der/die/das" umfassen auch den
entsprechenden Plural, außer
der Kontext weist klar auf etwas anderes hin. Es ist ferner zu beachten, daß die Ansprüche so formuliert
sind, daß sie
jedes optionale Element ausschließen. Als solches soll diese
Erklärung
als vorangehende Grundlage für
die Verwendung einer solch exklusiven Terminologie wie „ausschließlich", „nur" oder einer „negativen" Begrenzung und dergleichen
in Verbindung mit der Angabe von Elementen der Ansprüche dienen.
Schließlich beachte
man, daß außer bei
anderweitigen Definitionen alle hier verwendeten technischen und
wissenschaftlichen Fachbegriffe die gleiche Bedeutung haben, wie
sie üblicherweise
auch ein durchschnittlicher Fachmann auf dem Gebiet hat, zu dem
diese Erfindung gehört.
-
Colorimetrische/Photometrische
Abwandlungen des Sensors
-
Bei
Testgeräten
mit einem colorimetrischen oder photometrischen (hier austauschbar
verwendet) Biosensor wird dieser bereitgestellt durch mindestens
eine Matrix und/oder eine Membran zur Aufnahme einer Probe und eine
Reagenzkomposition (in der Matrix oder Mem bran angeordnet) durch
eine Gerüststruktur.
Dort, wo sowohl eine Membran als auch eine Matrix bereitgestellt
werden, wird die Membran im allgemeinen gegenüber der Gerüststruktur auf der Matrix angeordnet.
Eine Membran umfaßt
vorzugsweise Öffnungen
oder Poren für
die Aufnahme der Probe.
-
Bei
einigen Ausführungsformen
umfaßt
der Sensor eine Membran, die mit einer Reagenzkomposition imprägniert ist,
während
eine Matrix die Reagenzkomposition enthält oder auch nicht. Häufig stellt
die Matrix vorzugsweise einen Abscheidebereich für die verschiedenen Elemente
des signalerzeugenden Systems bereit, nachfolgend beschrieben, so
wie auch für
das lichtabsorbierende oder chromogenische Produkt, das durch das
signalerzeugende System erzeugt wird, d.h. durch den Indikator,
und stellt ebenso eine Stelle für
die Detektion des lichtabsorbierenden Produktes, das durch den Indikator
des signalerzeugenden Systems erzeugt wird, bereit.
-
Eine
Membran, die bereitgestellt wird, umfaßt eine Membran, die Fließeigenschaften
eines wäßrigen Fluids
aufweist und die genügend
porös ist (d.h.
genügenden
Leerraum bereitstellt), damit chemische Reaktionen eines signalerzeugenden
Systems stattfinden können.
Idealerweise unterstützt
die Porenstruktur der Membran nicht den Fluß der roten Blutzellen zur
Oberfläche
der Membran, die abgefragt wird (d.h. die Farbintensität, durch
die ein Meßgegenstand
in Korrelation zur Analytkonzentration gesetzt wird). Jede bereitgestellte
Matrix hat oder hat keine Poren und/oder einen Porösitätsgradienten, d.h.
die größeren Poren
liegen näher
oder im Bereich der Probengewinnung und die kleineren Poren befinden
sich im Detektionsbereich.
-
Materialien,
aus denen eine Membran hergestellt werden kann, variieren, darunter
sind Polymere, z.B. Polysulfone, Polyamide, Zellulose oder saugfähiges Papier
und dergleichen, bei denen das Material funktionalisiert ist oder
nicht, um für
die kovalente oder nicht kovalente Befestigung der verschiedenen Elemente
des signalerzeugenden Systems zu sorgen. Bei einem Testgerät, das aus
einem dünnen Membranmaterial
hergestellt ist, braucht das Testgerät weniger als 1/2 μl aus der
Probe, um einen ausreichend großen
Bereich der Membran zu befeuchten, damit man eine gute optische
Messung erhält.
-
Im
Hinblick auf geeignete Matrizen wurde eine Vielzahl von unterschiedlichen
Typen für
die Benutzung in verschiedenen Prüfungen zur Analytdetektion
entwickelt, wobei sich die Ma trizen hinsichtlich der Materialien,
Größenabmessungen
und dergleichen unterscheiden können,
wobei repräsentative
Matrizen jene, die in den US-Patentschriften Nr. 4,734,360; 4,900,666;
4,935,346; 5,059,394; 5,304,468; 5,306,623; 5,418,142; 5,426,032; 5,515,170;
5,526,120; 5,563,042; 5,620,863; 5,753,429; 5,573,452; 5,780,304;
5,789,255; 5,843,691; 5,846,486; 5,968,836 und 5,972,294 beschrieben
sind, umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind; deren Offenbarungen
sind im Wege der Bezugnahme eingefügt.
-
Wie
auch immer konfiguriert, eines oder mehrere der Elemente des signalerzeugenden
Systems des Biosensors produzieren ein detektierbares Produkt als
Reaktion auf die Anwesenheit des Analytes, wobei das detektierbare
Produkt verwendet werden kann, um die Menge des in der untersuchten Probe
vorhandenen Analytes abzuleiten. Bei den betreffenden Teststreifen
sind eines oder mehrere Elemente des signalerzeugenden Systems vorzugsweise
verbunden (z.B. kovalent oder nicht kovalent angehängt an)
mit mindestens einem Anteil der Matrix oder Membran (d.h. der Detektionsbereich)
und bei vielen Ausführungsformen
an im wesentlichen alle Bestandteile derselben.
-
Das
signalerzeugendende System kann ein Analytoxidations-Signalerzeugungssystem
umfassen. Mit dem Analytoxidations-Signalerzeugungssystem ist gemeint,
daß beim
Erzeugen des detektierbaren Signals, aus dem die Analytkonzentration
in der Probe abgeleitet wird, das Analyt durch ein geeignetes Enzym
oxidiert wird, um eine oxidierte Form des Analytes und eine entsprechende
oder proportionale Menge des Hydrogenperoxids herzustellen. Das
Hydrogenperoxid wird nun wiederum verwendet, um das detektierbare
Produkt aus einer oder mehreren Indikatorverbindungen zu erzeugen,
wobei die Menge des detektierbaren Produktes, das durch das Signalmesssystem
erzeugt wird, d.h. das Signal, zu der Menge des Analytes in der
anfänglichen
Probe in Bezug gesetzt wird. Als solches können die Analytoxidations-Signalerzeugungssysteme,
welche in den betreffenden Teststreifen vorhanden sind, auch korrekt
als signalerzeugende Systeme auf der Basis von Hydrogenperoxid beschrieben
werden.
-
Signalerzeugende
Systeme auf Basis von Hydrogenperoxid umfassen ein Enzym, das das
Analyt oxidiert und eine entsprechende Menge von Hydrogenperoxid
herstellt, wobei mit der entsprechenden Menge gemeint ist, daß die Menge
des erzeugten Hydrogenperoxids proportional zu der Menge des Analytes
ist, das in der Probe vorhanden ist. Die spezifische Beschaffenheit
dieses ersten Enzyms hängt notwendigerweise
von der Beschaffenheit des Analytes, das in der Probe untersucht
wird, ab, ist jedoch im allgemeinen eine Oxidase oder Dehydrogenase. Als
solches kann das erste Enzym Glukoseoxidase (bei der das Analyt
die Glukose ist) oder Glukosehydrogenase unter Verwendung von entweder
NAD oder PQQ als Ko-Faktor sein; Cholesterinoxidase (bei der das
Analyt das Cholesterin ist), Alkoholoxidase (bei der das Analyt
Alkohol ist), Laktatoxidase (wobei das Analyt das Laktat ist) und
dergleichen. Andere oxidierende Enzyme für die Verwendung mit diesen
oder anderen Analyten von Interesse sind den Fachleuten bekannt
und können
ebenso verwendet werden. Bei jenen bevorzugten Ausführungsformen, bei
denen der Reagenz-Teststreifen für
die Detektion der Glukosekonzentration konzipiert wurde, ist das erste
Enzym Glukoseoxidase. Die Glukoseoxidase erhält man aus jeder geeigneten
Quelle (z.B. eine natürlich
vorkommende Quelle wie Aspergillus niger oder Penizillin oder rekombinant
hergestellt).
-
Das
zweite Enzym eines solchen signalerzeugenden Systems ist ein Enzym,
das die Konversion einer oder mehrerer Indikatorverbindungen in
ein nachweisbares Produkt in Anwesenheit des Hydrogenperoxids katalysiert,
wobei die Menge des nachweisbaren Produktes, die durch diese Reaktion
erzeugt wird, proportional zu der Menge des vorhandenen Hydrogenperoxids
steht. Das zweite Enzym ist im allgemeinen eine Peroxidase, wobei
geeignete Peroxidasen umfassen: Meerrettich-Peroxidase (HRP), Soja-Peroxidase,
rekombinant hergestellte Peroxidase und synthetische Entsprechungen
mit einer peroxidativen Aktivität
und dergleichen. Siehe zum Beispiel Y. Ci, F. Wang; Analytica Chimica
Acta, 233 (1990), 299–302.
-
Die
bereitgestellte Indikatorverbindung oder die bereitgestellten Indikatorverbindungen
sind vorzugsweise solche, die durch das Hydrogenperoxid in Anwesenheit
der Peroxidase entweder ausgebildet oder zerlegt werden, um einen
Indikatorfarbstoff zu erzeugen, der Licht in einem vorbestimmten
Wellenlängenbereich
absorbiert. Vorzugsweise absorbiert der Indikatorfarbstoff besonders
stark bei einer Wellenlänge,
die sich von der Wellenlänge
unterscheidet, bei der die Probe oder das getestete Reagenz stark absorbiert.
Die oxidierte Form des Indikators kann ein gefärbtes, schwach gefärbtes oder
farbloses Endprodukt sein, das eine Farbveränderung der getesteten Seite
der Membran zeigt. Das heißt,
das getestete Reagenz kann auf das Vorhandensein von Glukose in
einer Probe durch das Bleichen eines gefärbten Bereiches oder alternativ
durch die Erzeugung von Farbe in einem farblosen Bereich hinweisen.
-
Indikatorverbindungen,
die für
die vorliegende Erfindung von Nutzen sind, umfassen sowohl einkomponentige
als auch zweikomponentige chromogenische Substrate. Einkomponenten-Systeme
umfassen aromatische Amine, aromatische Alkohole, Azine und Benzidine,
wie zum Beispiel Tetramethyl Benzidin-HCI. Geeignete Zweikomponenten-Systeme
umfassen solche, bei denen eine Komponente MBTH, ein MBTH-Derivat
(siehe z.B. jene, die in EP-A-0 781 350 offenbart werden) oder 4-Aminoantipyrin
ist und die andere Komponente ein aromatisches Amin, aromatischer
Alkohol, konjugiertes Amin, konjugierter Alkohol oder aromatisches
oder aliphatisches Aldehyd ist. Exemplarische Zweikomponenten-Systeme
sind 3-Methyl-2-Benzothiazolinon
Hydrazon Hydrochlorid (MBTH) in Kombination mit 3-Dimethylaminoben-Säure (DMAB); MBTH in Kombination
mit 3,5-Dichloro-2-Hydroxybenzen-Sulfonsäure (DCHBS) und 3-Methyl-2-Benzothialzolinon-Hydrazon-N-Sulfonyl-Benzenesesulfonat-Monosodium (MBTHSB)
in Kombination mit 8-Anilino-1-Naphthalen-Sulfonsäuren-Ammonium (ANS). Bei
einigen Ausführungsformen
wird das Farbstoff-Paar MBTHSB-ANS bevorzugt.
-
Bei
weiteren Ausführungsformen
von colorimetrischen Sensoren, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung
benutzt werden können,
können
signalerzeugende Systeme verwendet werden, die ein mit Fluoreszenz
nachweisbares Produkt (oder eine nachweisbare nicht fluoreszierende
Substanz, z.B. in einem fluoreszierenden Hintergrund) wie jene,
die bei Kiyohsi Zaitsu, Yosuke Ohkura, New fluorogenic substrates
for Horseradish Peroxidase: rapid and sensitive assay for hydrogen
peroxide and the Peroxidase, Analytical Biochemistry (1989) 109,
109–113 beschrieben
werden, ausbilden. Beispiele für
solche colorimetrischen Reagenz-Teststreifen, die geeignet sind
für die
Verwendung mit der vorliegenden Erfindung, umfassen solche, die
in den US-Patentschriften Nr. 5,563,042; 5,753,452; 5,789,255, die
hierin im Wege der Bezugnahme aufgenommen werden, beschrieben sind.
-
Abwandlungen des elektrochemischen
Sensors
-
Anstelle
der Verwendung eines wie oben beschriebenen colorimetrischen Sensors
kann die vorliegende Erfindung auch mit einem elektrochemischen
Sensor arbeiten. Typischerweise umfaßt ein elektrochemischer Sensor
mindestens ein Paar entgegengesetzter Elektroden, auch wenn in der
vorliegenden Erfindung elektrochemische Teststreifen mit planaren
Elektroden verwendet werden können.
-
Dort,
wo Streifen mit entgegengesetzten Elektroden verwendet werden, sind
mindestens die Oberflächen
der sich gegenüberliegenden
Elektroden in einer Leitschicht wie aus Metall zusammengefaßt, wobei
interessante Metalle Palladium, Gold, Platin, Silber, Iridium, rostfreier
Stahl und dergleichen so wie auch Kohlenstoff (leitfähige Kohlenstofftinte) und
mit Indium dotiertes Zinnoxid sind.
-
Eine
Leitschicht wird vorzugsweise hergestellt durch Sputtern einer dünnen Gold-Schicht
(Au) und die anderen durch Sputtern einer dünnen Schicht aus Palladium
(Pd). Alternativ dazu können
die Elektroden durch Siebdruck einer ausgewählten leitfähigen Struktur, einschließlich leitfähiger Zuleitungen, mit
einer Kohlenstoff- oder Metalltinte auf den Rückseiten hergestellt werden.
Eine zusätzliche
Isolierschicht kann auf diese Leitschicht aufgedruckt werden, welche
eine präzise
definierte Struktur der Elektroden aufdeckt. Egal, wie sie hergestellt
wurde, kann die Oberfläche
nach dem Auftragen der Leitschichten anschließend mit einem hydrophilen
Wirkstoff behandelt werden, um den Transport einer Flüssigkeitsprobe
in die sich dort befindende Reaktionszone zu unterstützen. Abhängig von
der Spannungssequenz, die auf die Zelle angelegt wird, kann eine
Elektrode als Zähler-/Referenz-Elektrode
und die andere als die Arbeitselektrode der elektrochemischen Zelle
dienen. Wo jedoch eine Wellenform mit doppelter Pulsspannung eingesetzt
wird, wirkt jede Elektrode während
der Messung der Analytkonzentration gleichzeitig als Zähler-/Referenz-
und als Arbeitselektrode.
-
Unabhängig von
der Reaktionszone oder Elektrodenkonfiguration wird hierbei typischerweise eine
Reagenzschicht bereitgestellt. Interessante Reagenz-Systeme umfassen
typischerweise ein Enzym oder einen redoxaktiven Bestandteil (Mediator).
Der Redox-Bestandteil der Reagenz-Zusammensetzung setzt sich, sofern
vorhanden, aus einem oder mehreren Redox-Wirkstoffen zusammen. Eine Vielzahl
an verschiedenen Redox-Wirkstoffen (d.h. Mediatoren) sind in der
Fachwelt bekannt und umfassen: Ferricyanid, Phenazin-Ethosulfat,
Phenazin-Methosulfat, Pheylenediamin,
1-Methoxyl-Phenazin-Methosulfat, 2,6-Dimethyl-1,4-Benzoquinon, 2,5-Dichloro-1,4-Benzoquinon,
Ferrozin-Derivate, Osmiurn-Bipyridyl-Komplexe, Ruthenium-Komplexe
und dergleichen. Bei vielen Ausführungsformen
ist der redoxaktive Bestandteil, der von besonderem Interesse ist, Ferrizyanid
und dergleichen. Das gewählte
Enzym variiert abhängig
von der zu messenden Analytkonzentration. Zum Beispiel umfassen
geeignete Enzyme für
die Prüfung
der Glukose im Vollblut Glukoseoxidase oder -dehydrogenase (auf
Ba sis von NAD oder PQQ). Geeignete Enzyme für die Prüfung von Cholesterin im Vollblut
umfassen die Cholesterinoxidase und -esterase.
-
Andere
in der Reaktionszone vorhandene Reagenzen umfassen Pufferwirkstoffe
(z.B. Citraconate, Zitrate, Apfelsäure, Malein, Phosphat, „gute" Puffer und dergleichen);
divalente Kationen (z.B. Kalziumchlorid und Magnesiumchlorid); Tenside
(z.B. Triton, Macol, Tetronic, Silwet, Zonyl, Aerosol, Geropon,
Chaps und Pluronic), und stabilisierende Wirkstoffe (z.B. Albumin,
Saccharose, Trehalose, Mannitol und Laktose).
-
Beispiele
für elektrochemische
Biosensoren, die zur Benutzung mit der vorliegenden Erfindung geeignet
sind, umfassen jene, die in EP-A-1 067 384; EP-A-1 252 514; EP-A-1
254 365; WO 02/48707 und WO 02/50609 beschrieben sind.
-
Teststreifen-Systeme und
ihre Benutzung
-
Wie
oben erwähnt,
können
die genannten Geräte
im Zusammenhang mit einem Subjektsystem verwendet werden, welches
im allgemeinen ein System umfaßt,
das in der Lage ist, eine physiologische Probe aufzunehmen und eine
Eigenschaft der Probe zu bestimmen, wobei die Bestimmung der Eigenschaft,
die von Interesse ist, automatisch durch ein automatisiertes Gerät, z.B.
ein Meßgerät, erreicht wird.
Das betreffende System wird hier im Zusammenhang mit der Bestimmung
der Analytkonzentration genauer beschrieben. Kits oder Systeme gemäß der vorliegenden
Erfindung umfassen indes mindestens ein Teststreifen-Gerät 2,
oftmals mehrere Teststreifen-Geräte,
wobei das mindestens eine Teststreifen-Gerät mindestens ein Element zum
Durchstechen der Haut 4 umfaßt. Die Kits umfassen außerdem ein
wiederverwendbares oder Einweg-Meßgerät 6, das zusammen
mit Einweg-Teststreifen-Geräten verwendet
werden kann. Ferner können
die Teststreifensets eine Kontroll-Lösung oder ein Bezugsmaß (z.B.
eine Lösung
für die
Glukosekontrolle, die eine standardisierte Konzentration aus Glukose
enthält) umfassen.
Ein Kit kann ebenso Benutzungsanweisungen für die Teststreifen gemäß der Erfindung
zur Bestimmung einer Analytkonzentration in einer physiologischen
Probe umfassen. Diese Anweisungen können auf einem oder mehreren
Behältern,
der Verpackung, dem Beilagezettel oder dergleichem, die den betreffenden
Teststreifen zugeordnet sind, vorhanden sein.
-
Wenn
mehrere Teststreifen-Geräte
bereitgestellt werden, können
diese zusammen in einer Kassette verpackt sein, welche wiederverwendbar
oder wegwerfbar sein kann. Einige solcher Kits können verschiedene Typen von
Teststreifen-Geräten
umfassen (z.B. elektrochemische und/oder colorimetrische Teststreifen-Geräte). Diese
verschiedenen Teststreifen-Geräte
umfassen dieselben oder verschiedene Reagenzien.
-
Unabhängig von
der Beschaffenheit der Bestandteile jeglicher Systeme der vorliegenden
Erfindung sind die betreffenden Teststreifen-Geräte (entweder elektrochemisch,
colorimetrisch oder anderweitig) vorzugsweise so konfiguriert und
angepaßt, daß sie in
ein Meßgerät eingeführt werden
können. Genauer
gesagt hat das Teststreifen-Gerät 2,
wie in 1 veranschaulicht, ein erstes Ende 8 und
ein zweites Ende 10, wobei die Klinge oder Nadel 4 zum Durchstechen
oder Öffnen
der Haut mit dem ersten Ende 8 verbunden ist und mindestens
das zweite Ende 10 für
die Einführung
in das Meßgerät 6 eingerichtet
ist.
-
Das
Meßgerät 6 hat
vorzugsweise ein ergonomisch gestaltetes Gehäuse 12 mit Abmessungen, die
es ermöglichen,
dieses bequem mit einer Hand zu halten und zu bedienen. Das Gehäuse 12 kann aus
Metall, Kunststoff oder einem anderen geeigneten Material, vorzugsweise
aus einem leichtgewichtigen, jedoch genügend haltbaren Material hergestellt sein.
Der distale Teil 14 des Gehäuses stellt eine Öffnung 16 bereit,
durch die das Teststreifen-Gerät 2 aus
einer zurückzogenen
Position im Meßgerät 6 in eine
ausgefahrene Position bewegt wird, wobei mindestens ein Teil der
Mikronadel/Lanzette 4 des Teststreifens aus der Öffnung 16 ragt.
-
Der
distale Teil 14 definiert ferner eine Kammer, in der das
Teststreifen-Gerät 2 mit
einem Aufnahmemechanismus 18 für den Teststreifen aufgenommen
wird. Das Teststreifen-Gerät 2 kann
in das Meßgerät 6 eingeführt werden,
indem der distale Teil 14 des Gehäuses aus dem Gehäuse 12 entfernt
wird und das Teststreifen-Gerät 2 in
den Mechanismus 18, der Teststreifen aufnimmt, eingeführt wird.
Alternativ dazu kann das Teststreifen-Gerät 2 in das Meßgerät 6 eingeführt werden
und über
die Öffnung 14 im
Mechanismus 18 aufgenommen werden.
-
Vorzugsweise
ist der distale Teil 14 des Gehäuses transparent oder semi-transparent,
damit der Benutzer visuell nachvollziehen kann, ob das Teststreifen-Gerät 2 und
der Aufnahmebereich 18 richtig ineinander greifen, bevor
die Probe mit der Analytkonzentration dorthin geleitet wird, sowie
zur Sichtbarmachung des Testortes und zur visuellen Bestätigung,
daß der
Streifen 2 mit der Probe der Körperflüssigkeit gefüllt ist
(insbesondere, wenn eine elektronische Abtastung zur Feststellung
desselben nicht vorgesehen ist). Wenn das Teststreifen-Gerät 2 sich in
der rich tigen Position im Aufnahmemechanismus 18 befindet,
greifen der Biosensor mit dem Teststreifen-Gerät 2 und die zu testenden
Bestandteile des Meßgerätes funktionell
ineinander. Bei Ausführungsformen
mit elektrochemischen Teststreifen greifen die Elektroden des Biosensors
mit der Elektronik des Meßgerätes funktionell
ineinander. Bei den Ausführungsformen
mit colorimetrischen Teststreifen wird der Bereich der Matrix oder
Membran, der ein signalerzeugendes System besitzt, funktionell zu
den optischen Komponenten des Meßgerätes ausgerichtet. Durch Messen,
wann die Reaktionszone bzw. des Bereiches der Matrix im Teststreifen-Gerät 2 der
mit der Fluidprobe gefüllt
ist, gibt die Elektronik des Meßgerätes oder
der optischen Baugruppe ein Eingabesignal an den Biosensor des Teststreifens
und erhält ein
Ausgangssignal von diesem, welches für das Merkmal der Fluidprobe,
die gemessen wird, charakteristisch ist.
-
Um
die Öffnung 16 herum
befindet sich ein Druckring 20, dessen distale Oberfläche auf
der Haut aufliegt und die durchstochene Stelle der Haut während des
Testverfahrens umgibt. Der Kompressionsdruck, der durch den Druckring 20 auf
die Haut ausgeübt
wird, unterstützt
die Entnahme von Körperflüssigkeiten
aus dem umgebenden Gewebe und die Übertragung einer solchen Flüssigkeit
auf das Teststreifen-Gerät 2.
-
Der
distale Teil 14 des Gehäuses
ist vorzugsweise selbst in beweglichem Eingriff mit dem Meßgerät 6,
wobei der distale Teil 14 des Gehäuses entlang einer Längsachse
des Meßgerätes leicht übersetzbar oder
herunterdrückbar
ist. Zwischen dem distalen Teil 14 des Gehäuses und
dem proximalen Teil des Gehäuses 12 befindet
sich ein Drucksensor 22, der die Druckstärke, die
auf den distalen Teil 14 des Gehäuses ausgeübt wird, während der Druckring 20 gegen
die Haut drückt,
wahrnimmt und misst. Der Drucksensor 22 ist vorzugsweise
ein Sensor des elektrischen Typus, der einer Art entspricht, die
im Gebiet der Elektronik allgemein bekannt ist. Die Indikatoren 24 des
Drucksensors, die sich in elektrischer Verbindung zum Drucksensor 22 befinden,
sind dafür vorgesehen,
das Druckniveau, das auf den distalen Teil 14 des Gehäuses ausgeübt wird,
anzuzeigen, damit der Benutzer die abgegebene Druckstärke – falls
notwendig – korrigieren
kann, um dadurch einen optimalen Druck auszuüben.
-
Bei
vielen Ausführungsformen
hat das Meßgerät 6 eine
Anzeige 26, wie zum Beispiel eine LCD-Anzeige, zur Anzeige
von Daten wie Eingabeparametern und Testergebnissen. Zusätzlich besitzt das
Meßgerät 6 verschiedene
Steuerelemente und Tasten zur Eingabe von Daten an die Steuerelemente des
Meßgerätes sowie
zur Kontrolle des Vorgangs des Durchstechens mit dem Teststreifen-Gerät 2.
Ein Schalter 28 wird beispielsweise benutzt, um das Teststreifen-Gerät 2 in
einer im Inneren des Meßgerätes 6 eingebrachten
Lage zurückzuziehen
und um dadurch einen Federmechanismus (nicht gezeigt) vorzuspannen
für ein
späteres
gewünschtes
Herausfahren oder eine Ausstoßung
des Teststreifen-Gerätes 2 aus
der Öffnung 16,
indem man die Taste 30 drückt. Wenn der distale Teil 04 des
Gehäuses
richtig auf der Haut positioniert ist, führt ein solches Herausfahren des
Teststreifen-Gerätes 2 dazu,
daß die
Mikronadel 4 zum Zweck des Zugangs zu den Körperflüssigkeiten
augenblicklich in die Haut eindringt. Wenn die Tasten 32 und 34 gedrückt sind,
werden die Signale an die Verfahrenskomponenten des Meßgerätes geleitet,
die anzeigen, ob die durchzuführende
Messung zum Zweck von Tests/Informationen (und zur Feststellung
der Testergebnisse aus den Speichermitteln in der Elektronik des
Meßgerätes) durchgeführt wird
oder respektive zum Zweck der Kalibration.
-
Das
Meßgerät 6 ist
ferner so konfiguriert, daß es
eine austauschbare Kassette aufnimmt und einbehält, die mehrere der betreffenden
Teststreifen-Geräte
umfaßt.
Nach der Verwendung eines Teststreifen-Gerätes kann das Meßgerät den benutzten
Teststreifen entweder aus dem Meßgerät auswerfen oder ihn für eine spätere Beseitigung
aufbewahren. Eine solche Konfiguration vermeidet die sonst erforderliche
manuelle Handhabung der Teststreifen, wodurch die Wahrscheinlichkeit
von Schäden
an den Streifen und ungewollten Verletzungen am Patienten minimiert
wird. Des weiteren können die
Teststreifen in einer viel kleineren Größe angefertigt werden, da die
manuelle Handhabung der Teststreifen nicht mehr notwendig ist, wodurch
wiederum die Menge an erforderlichem Materialien verringert wird,
was Kosten erspart. Das Meßgerät, das in
der europäischen
Patentanmeldung Nr. ..., welche die Priorität der USSN 10/142 433 [Vertreteraktenzeichen:
P033752EP] beansprucht, ist von besonderer Relevanz im Hinblick
auf diese Erwägungen.
-
Zusätzlich werden
einige Aspekte der Funktionalität
von Meßgeräten, die
für die
Benutzung mit den betreffenden Systemen geeignet sind, in dem US-Patent
Nr. 6,193,873 sowie in EP-A-1 252 514; EP-A-1 254 365; WO 02/48707;
WO 02/50609 und EP-A-1 284 121 offenbart. Selbstverständlich wird
in jenen Ausführungsformen,
die ein colorimetrisches Probe-System umfassen, ein Spektrophotometer oder
ein optisches Meßgerät verwendet,
wobei einige Aspekte der Funktionalität von solchen für die Benutzung
geeigneten Meßgeräten beispielsweise
in den US-Patenten Nr. 4,734,360, 4,900,666, 4,935,346, 5,059,394,
5,304,468, 5,306,623, 5,418,142, 5,426,032, 5,515,170, 5,526,120, 5,563,042,
5,620,863, 5,753,429, 5,773,452, 5,780,304, 5,789,255, 5,843,691,
5,846,486, 5,968,836 und 5,972,294 beschrieben sind.
-
Während des
Betriebs stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Bestimmung
eines Merkmals der Probe bereit, z.B. die Konzentration eines Analytes
in einer Probe. Die betreffenden Verfahren finden bei der Bestimmung
einer Vielzahl verschiedener Analytkonzentrationen Verwendung, wobei
repräsentative
Analyte Glukose, Cholesterin, Laktat, Alkohol und dergleichen sind.
Bei vielen Ausführungsformen
werden die Verfahren angewendet, um die Glukose-Konzentration in einer physiologischen Probe
zu bestimmen. Die Testgeräte 2 gemäß der vorliegenden
Erfindung sind insbesondere geeignet für die Verwendung zur Bestimmung
der Konzentration eines Analytes im Blut oder in Blutfraktionen
und vorzugsweise im Vollblut oder in der interstitiellen Flüssigkeit.
-
Bei
der Praktizierung der betreffenden Verfahren wird mindestens ein
betreffendes Teststreifen-Gerät,
wie oben beschrieben, bereitgestellt, und eine Mikronadel 4 davon
wird in einen Zielbereich der Haut eingeführt. Typischerweise wird das
Element zum Durchstechen der Haut in die Haut eines Fingers oder
Unterarms 1 bis 60 Sekunden lang eingeführt, gewöhnlich 1 bis 15 Sekunden lang
und noch häufiger
1 bis 5 Sekunden lang. Je nach Typus der zu erhaltenden physiologischen
Probe dringt das Element zum Durchstechen der Haut 4 in
verschiedene Hautschichten ein, einschließlich der Lederhaut, der Oberhaut
und der Hornhaut, wobei die Nadel bei vielen Ausführungsformen
jedoch nicht weiter als in die subkutane Hautschicht eindringt.
-
Obwohl
die Teststreifen manuell gehandhabt und in die Haut eingeführt werden
können,
werden die betreffenden Teststreifen vorzugsweise zusammen mit einem
wie oben beschriebenen tragbaren Meßgerät verwendet. Als solches wird
ein einzelnes Teststreifen-Gerät 2 entweder
zu Beginn in das Teststreifen-Meßgerät eingeführt oder der Teststreifen kann
mit einer schon eingesetzten Kassette (nicht gezeigt) bereitgestellt
werden. Bei der zuletzt genannten Ausführungsform kann die einsetzbare
Kassette vorzugsweise aus dem Meßgerät 6 entnommen werden.
Verwendete Streifen können
automatisch beseitigt werden, indem sie zum Beispiel entweder aus
dem Meßgerät ausgeworfen
oder in einem separaten Fach der Kassette gesammelt werden, während ein
noch nicht benutzter Teststreifen automatisch aus der Kassette entnommen
und in einen Aufnahmebereich des Meßgerätes eingeführt wird.
-
Sobald
sich das Teststreifen-Gerät 2 ordnungsgemäß im Mechanismus 18 befindet,
kann es durch eine Feder oder mittels eines Hebels 28 gespannt
werden, wodurch das Teststreifen-Gerät 2 zurückgezogen
und für
das Abfeuern vorbereitet wird. Das Meßgerät 6 wird nun im wesentlichen
senkrecht zur Ziel-Hautoberfläche
positioniert, wobei der distale Teil 14 des Gehäuses und
spezifischer noch der Druckring 20 dazu veranlaßt wird,
mit dem betreffenden Bereich der Haut in Kontakt zu treten. Etwas Kompressionsdruck
kann manuell auf die betreffende Hautstelle ausgeübt werden,
d.h. durch Drücken
des distalen Endes des Meßgerätes 14 gegen
die betreffende Stelle der Haut, um sicherzustellen, daß das Element
zum Durchstechen der Haut 4 ordnungsgemäß in die Haut eingeführt wird.
Die Ausübung
dieses Drucks verursacht eine Gegenkraft, so daß der distale Teil 14 des
Gehäuses
zurück
auf den Drucksensor 22 drückt.
-
Die
relative Stärke
(d.h. hoch, normal und gering) der Gegenkraft wird nun gemessen
und durch optionale Drucksensor-Indikatoren 24 angezeigt. Vorzugsweise
sollte die Stärke
des angewandten Drucks im allgemeinen im "normalen" Bereich liegen. Indikatoren 24 informieren
den Benutzer, wenn zuviel oder zu wenig Druck ausgeübt wird.
Wenn die Indikatoren anzeigen, daß der abgegebene Druck "normal" ist, drückt der
Benutzer die federbetriebene Taste 30. Aufgrund der ausgelösten Federkraft
werden der Aufnahme-/Transportmechanismus 18 und das Teststreifen-Gerät 2 dazu
veranlaßt,
sich nach vorne zu schieben, wobei das Element zum Durchstechen
der Haut 4 dazu gebracht wird, aus der Öffnung zu treten 16 und
den entsprechenden Bereich der Haut zu punktieren.
-
Unabhängig davon,
ob manuelle Mittel oder ein Meßgerät 6 angewendet
werden, erzeugt das Eindringen des Elementes zum Durchstechen der Haut 4 in
der Haut einen Bereich, wo sich die Flüssigkeitsprobe sammelt (definiert
durch den Einschnitt oder die Öffnung
in Abwandlungen des Elementes zum Durchstechen der Haut, die in
den 4A bis 7 gezeigt sind und hier weiter
beschrieben werden). In diesem Fall gelangt die Flüssigkeitsprobe durch
die Konfiguration des offenen Raums (z.B. durch die Aussparung oder Öffnung im
Element zum Durchstechen der Haut 4) in den Sammlungsbereich, und
dorthin möglicherweise
ebenso von der gegenüberliegenden
Seite des Elementes zum Durchstechen der Haut. Die gesammelte Flüssigkeitsprobe wird
dann direkt zum Sammlungsbereich eines Teststreifens übertragen
oder über
eine Flüssigkeitszuleitung
durch mindestens eine Kapillarkraft, die auf die gesammelte Flüssigkeit
ausgeübt
wird. Wenn kein erweiterter Sammlungsbereich bereitgestellt wird,
ist unter gewissen Umstän den
auch ein einfacher Kapillarkanal wirkungsvoll, obwohl eine solche
Anordnung wahrscheinlich nicht die bevorzugte Anordnung ist.
-
Auf
alle Fälle
wird die Übertragung
der Flüssigkeit
von der Wunde zum Biosensor ferner ermöglicht durch das Ausüben von
phyiologisch positivem Druck rund um die Einstichstelle durch einen
Druckring 20 oder durch die Anwendung von negativem Druck
durch den Flüssigkeitskanal,
wodurch die Körperflüssigkeit,
die sich am distalen Ende des Kanals befindet, angesaugt wird. Die
Flüssigkeitsübertragung
zur Reaktionszone des Biosensors füllt in einfacher Weise den
Bereich oder wird alternativ durch Unterkanäle oder andere ähnliche
Verteilungseinrichtungen weitergeleitet.
-
Sobald
das Meßgerät 6 wahrnimmt,
daß die Reaktionszone
oder der Bereich der Matrix vollständig mit der Probe der Körperflüssigkeit
gefüllt
ist, wird die Elektronik oder Optik des Meßgerätes aktiviert, um die Analyse
der entnommenen Probe durchzuführen.
In diesem Moment kann der Patient das Meßgerät von der Einstichstelle entfernen
oder belässt dieses
auf der Hautoberfläche,
bis die Testergebnisse auf dem Display angezeigt werden. Das Meßgerät 6 kann
alternativ dazu oder zusätzlich
Mittel für
das automatische Zurückziehen
des Mikronadel-Streifens
aus der Haut aufweisen, sobald die Reaktionszelle mit der Probe
der Körperflüssigkeit
gefüllt
ist.
-
Bei
einer Prüfung
zur Bestimmung der Analytkonzentration auf elektrochemischer Basis
wird eine elektrochemische Messung durchgeführt, wobei der Zähler/die
Vergleichsbasis und Arbeitselektroden verwendet werden. Die durchgeführte elektrochemische
Messung kann, je nach der besonderen Beschaffenheit der Probe und
des Meßgerätes, das
die elektrochemischen Teststreifen verwendet, variieren (z.B. in
Abhängigkeit
davon, ob die Probe coulometrisch, amperometrisch oder potentiometrisch
ist). Im allgemeinen mißt
die elektrochemische Messung die Ladung (coulometrisch), den Strom
(amperometrisch) oder die Spannung (potentiometrisch), gewöhnlich über einen
festgelegten Zeitraum und nach der Sammlung der Probe in der Reaktionszone.
Verfahren zur Durchführung
der oben beschriebenen elektrochemischen Messung werden ferner beschrieben
in den US-Patenten Nr.: 4,224,125; 4,545,382; und 5,266,179; sowie
auch in den Internationalen Patenveröffentlichungen WO 97/18465
und WO 99/49307.
-
Nach
der Detektion des elektrochemischen Signals, das in der Reaktionszone
erzeugt wird, wird die Menge des in der Probe vorhandenen Analytes typischerweise
durch Bezug auf das elektrochemische Signal, das durch eine Reihe
von Kontroll- und Standardwerten erzeugt wird, bestimmt. Bei vielen Ausführungsformen
werden die Schritte der Messung des elektrochemischen Signals und
die Schritte der Ableitung der Analytkonzentration automatisch durch
ein Gerät
ausgeführt,
welches so konfiguriert ist, daß es
zusammen mit dem Teststreifen einen Wert der Analytkonzentration
in einer Probe, die auf einen Teststreifen aufgetragen wurde, erzeugt.
Ein repräsentatives
Lesegerät
für die
automatische Durchführung
dieser Schritte, so daß der
Benutzer nur die Probe auf die Reaktionszone aufzutragen und dann
das Endergebnis der Analyt-Konzentration vom Gerät abzulesen braucht, wird ferner
in EP-A-1 067 384 beschrieben.
-
Bei
einer Prüfung
zur Bestimmung der colorimetrischen oder photometrischen Analytkonzentration
reagiert eine Probe, die auf einen Teststreifen aufgetragen wurde,
oder spezifischer auf eine Reaktionszone eines Teststreifens, mit
den Elementen des signalerzeugenden Systems, das sich in der Reaktionszone
befindet, um ein nachweisbares Produkt zu erzeugen, das für eine Menge,
die proportional zu der anfänglichen
Menge des in der Probe vorhandenen Analytes ist, charakteristisch
ist. Die Menge des nachweisbaren Produktes (d.h. das Signal, das durch
das signalerzeugende System erzeugt wird) wird nun bestimmt und
zu der Menge des Analytes in der anfänglichen Probe in Bezug gesetzt.
Bei solchen colorimetrischen Prüfungen
werden Meßgeräte des optischen
Typus verwendet, um die oben beschriebene Detektion und die entsprechenden
Schritte durchzuführen.
Die oben beschriebene Reaktion, Detektion und die entsprechenden
Schritte sowie auch Instrumente für die Durchführung desselben werden
ferner in den US-Patenten
Nr. 4,734,360; 4,900,666; 4,935,346; 5,059,394; 5,304,468; 5,306,623;
5,418,142; 5,426,032; 5,515,170; 5,526,120; 5,563,042; 5,620,863;
5,753,429; 5,773,452; 5,780,304; 5,789,255; 5,843,691; 5,846,486;
5,968,836 und 5,972,294 beschrieben, wobei die Offenbarungen derselben
im Wege der Bezugnahme hierin aufgenommen wird. Beispiele von solchen
colorimetrischen oder photometrischen Reagenz-Teststreifen, die
geeignet sind für
die Benutzung zusammen mit der vorliegenden Erfindung, umfassen
solche, die in den US-Patenten Nr.: 5,563,042; 5,753,452; 5,789,255
beschrieben sind, die hierin im Wege der Bezugnahme aufgenommen werden.
-
Teststreifen-Geräte
-
In
den 2A und 2B wird
ein erstes Testelement oder Testgerät 2 gezeigt. Es umfaßt einen
Teststreifen 36 und eine Nadel/Mikronadel oder einen Teil
einer Lanze/Lanzette 38 (hierin gegeneinander austauschbar
verwendet). 2B zeigt ein separat gezeigtes
Lanzetten-Element 38, während
ein einzelner Teststreifen 36 und ein Lanzetten-Element 38 in 2A aneinander
geheftet, gehalten oder befestigt sind, um ein Testgerät 2 auszubilden.
-
Der
Teststreifen umfaßt
einen Biosensor 40, der mit einem Substrat versehen ist.
(Ein) Haftelement(e) 44 kann/können vorgesehen sein, um die Verbindung
herzustellen. Der Biosensor, der in 2A gezeigt
wird, ist ein Sensor des colorimetrischen Typus, der in Verbindung
mit einer Membran und/oder Matrix bereitgestellt wird. Eine Öffnung oder ein
transparentes Fenster 46 kann im Substrat 42 vorgesehen
sein, um das Ablesen des Sensors zu ermöglichen.
-
Um
das Lanzetten-Element aus 2B am Teststreifen
aus 2A zu befestigen, wird/werden (ein) Haftelement(e) 48 an
der Basis 50 des Lanzetten-Elementes angebracht, um diese
mit einem gegenüberliegenden
Teil des Teststreifens zu verbinden. Die Ausrichtung dieser Elemente
kann selbstverständlich
variieren. Im allgemeinen werden diese so eingestellt, daß sie die
relevante Struktur nicht beeinträchtigen. 5A und 5B liefern
ein Beispiel einer alternativen Anordnung des haftenden Abschnitts,
der dazu verwendet wird, das Lanzetten-Element am Teststreifen zu
befestigen.
-
Unabhängig von
der gegenseitigen Ausrichtung oder Konfiguration, wie bei den optionalen
haftenden Abschnitten 44, können die haftenden Abschnitte 48 doppelseitige
Klebestreifen oder direkt aufgetragenen Klebstoff aufweisen. Alternativ
dazu kann der Befestigung durch Verkleben der Elemente 36 und 38 vorzugsweise
ein mechanisches Verschweißen
(zum Beispiel unter Verwendung von Ultraschall) oder chemisches
Zusammenschweißen der
Komponenten vorausgehen. Ferner noch können zusätzliche Befestigungselemente
bereitgestellt werden, um einen Teststreifen mit einem Lanzetten-Element
gemäß der vorliegenden
Erfindung zu verbinden.
-
Ein
Beispiel eines solchen Ansatzes wird in 3A und 3B gezeigt.
Hier umfaßt
das Lanzetten-Element 38 Haken- oder Klammerelemente 52, die
auf den gegenüberliegenden
Seiten der Basis 50 bereitgestellt werden. Die Clips können in
das Lanzetten-Element wie aufgezeigt integriert sein oder selbst
unabhängige
oder separate Elemente umfassen.
-
Die
Abwandlungen der Erfindung, die in 4A und 4B gezeigt
werden, verwenden Lanzetten-Elemente 38 auf ihren beiden
entsprechenden Unterseiten. Die Basis eines jeden Lanzetten-Elementes
kann am Körper 36 des
Teststreifens durch eine Klebeschicht oder -schichten 44 befestigt werden.
Selbstverständlich
können
auch Andruckelemente alternativ verwendet werden sowie auch andere
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung.
-
Wie
aufgezeigt, hat das Lanzetten-Element aus 4A eine
andere Dicke als das in 4B. Dies
liegt daran, daß das
erstere aus Kunststoff hergestellt ist, während für das letztere eine Herstellung aus
Metall berücksichtigt
ist. Allerdings kann jede Abwandlung der verschiedenen aufgezeigten
Lanzetten-Elemente entweder aus Metall, Kunststoff, Verbundwerkstoff,
Keramik oder einem anderen Material hergestellt und entsprechend
konfiguriert sein. Gleichermaßen,
und wie möglicherweise
schon offensichtlich geworden ist, kann jede der beschriebenen Befestigungen
in oder zusammen mit jeder der Abwandlungen der Lanzetten-Elemente
verwendet werden. Ferner noch können
alle der optionalen Merkmale im Hinblick auf die Nadelstruktur 4 und
den Flüssigkeits-Transport,
wie sie nachstehend beschrieben werden, in jeder der Abwandlung
mit jederlei Typus von Teststreifen 36, der offenbart wurde,
sowie auch anderen, verwendet werden.
-
Zunächst wird
jedoch die Ausführungsform des
Teststreifens aus 4A und 4B ausführlich beschrieben.
Dieser Teststreifen 36 umfaßt insbesondere eine erste
Elektrode 54 und eine zweite Elektrode 56, die
vorzugsweise so aufgebaut sind, wie es in Verbindung mit der Herstellung
des elektrochemischen Sensors vorhergehend beschrieben wurde. Die
Dicke eines jeden bereitgestellten Substratmaterials bewegt sich
typischerweise von etwa 25 bis 500 μm und gewöhnlich von etwa 50 bis 400 μm, während sich
die Dicke der Metallschicht typischerweise von etwa 10 bis 100 nm
und gewöhnlich
von etwa 10 bis 50 nm bewegt.
-
Ein
Haftelement 58 dient als Abstandshalter zwischen den Elektroden,
der eine Reaktionszone oder einen Bereich 60 definiert,
in dem sich die Elektroden im allgemeinen gegenüberliegen und nur durch einen
kleinen Abstand voneinander getrennt sind, so daß der Abstand zwischen den
Elektroden extrem klein ist. Die Dicke der Abstandshalter-Schicht 58 kann
sich zwischen 10 bis 750 μm
bewegen und beträgt
häufig
weniger oder gleich 500 μm,
und bewegt sich gewöhnlich
zwischen etwa 25 bis 175 μm.
Alle Abstandshalter-Schichten besitzen vorzugsweise einen doppelseitigen
Klebstoff, um die angrenzenden Elektroden zu halten. In jedem Fall kann die
Abstandshalter-Schicht 58 aus jedem herkömmlichen
Material hergestellt sein, wobei beispielhafte geeignete Materialien
Polyethylen-Terephthalat, Glycol modifiziertes Polyethylen-Terephthalat (PETG),
Polyimid, Polycarbonat und dergleichen umfassen.
-
Wie
geschildert, sind die Arbeits- und Bezugselektrode im allgemeinen
in der Form der Teststreifen konfiguriert. Typischerweise bewegt
sich die Länge
der Elektroden zwischen etwa 0,75 bis 2 Zoll (1,9 bis 5,1 cm) und
gewöhnlich
zwischen etwa 0,79 bis 1,1 Zoll (2,0 bis 2,8 cm). Die Breite der
Elektroden bewegt sich zwischen etwa 0,15 bis 0,30 Zoll (0,38 bis
0,76 cm) und gewöhnlich
zwischen etwa 0,20 bis 0,27 Zoll (0,51 bis 0,67 cm). Bei einigen
Ausführungsformen
ist eine Elektrode kürzer
als die andere, wobei diese bei einigen Ausführungsformen um etwa 0,135
Zoll (3,5 mm) kürzer
ist. Vorzugsweise wird die Breite der Elektrode und des Abstandshalters
aufeinander abgestimmt, wenn die Elemente überlappen. Der Abstandshalter,
der in den Streifen mit eingefügt sind,
kann um 0,3 Zoll (7,6 mm) vom Ende der Elektrode 56 zurückgesetzt
sein, wobei eine oder mehrere Öffnungen 62 zwischen
den Elektroden von etwa 0,165 Zoll (4,2 mm) Tiefe verbleiben. Wie
auch immer diese Öffnung(en)
konfiguriert ist (sind), sorgt (sorgen) diese für Raum zur Aufnahme einer Meßprobe.
-
Eine
Entlüftungsöffnung 64 wird über die
Reaktionszone von der Einlaßöffnung 66 aus
bereitgestellt. Die Bereitstellung einer Entlüftung ermöglicht eine Kapillarwirkung
zwischen den Elektroden, um Probe ohne Störung durch einen Gegendruck
zur Reaktionszone zu ziehen. Die Abstandshalter-Schicht 58 ist
vorzugsweise so konfiguriert oder ausgeschnitten, daß eine Reaktionszone
oder ein Bereich mit einem Volumen in einer Bandbreite von etwa
0,01 bis 10 μl,
gewöhnlich
von etwa 0,1 bis 1,0 μl
und gewöhnlicher
noch von etwa 0,05 bis 1,0 μl
bereitgestellt wird. Die Menge der physiologischen Probe, die auf
den Reaktionsbereich des Teststreifens aufgetragen wird, kann variieren,
liegt jedoch im allgemeinen im Bereich zwischen etwa 0,1 bis 10 μl und gewöhnlich zwischen
etwa 0,3 bis 0,6 μl.
-
Ein
solches Einführen
der Probe wird vorzugsweise in einem ausgesparten Bereich 68 durchgeführt. Dieser
ist mit den Besonderheiten der Nadel 4 verbunden, um die
gesammelte oder weitergeleitete Probe aufzunehmen und diese durch
das Innere zur Reaktionszone des Teststreifens zu leiten, wobei die
Probe zumindest zum Teil an den Rändern der Aussparung anhaftet.
-
Als
solches stellen die Abwandlungen der Erfindung, die in 4A und 4B gezeigt
werden, Teststreifen dar, die von vorne beschickt werden. Die in 2A und 2B gezeigten
Teststreifen nehmen die Probe entlang der Sensorfläche auf
oder werden dort beschickt (wie an der Unterseite des Teststreifens
vorhanden). Es sind jedoch noch weitere Arten der Einführung möglich. Teststreifen,
die von der Seite beschichtet werden (so wie solche, die in EP-A-02258168.0
und EP-A-02258169.8 beschrieben werden) können mit geringfügigen Veränderungen
der geschilderten Lanzetten-Elemente verwendet werden. Solche Ansätze werden
als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet.
-
Lanzetten-Element
-
Ebenso
als Aspekte der vorliegenden Erfindung werden verschiedene Merkmale
im Hinblick auf die gezeigten Lanzetten-Elemente 38 betrachtet.
In Übereinstimmung
mit dem obenstehenden Text umfaßt
jedes Lanzetten-Element eine Lanzette/Nadel oder ein Element 4 zum
Durchstechen der Haut, typischerweise mit einem spitzen Ende 70.
Zusätzlich können der
Körper
der Lanzette 4 und der Basis 50 verschiedene Merkmale
enthalten, um eine biologische Probe aufzunehmen und/oder an einen
Teststreifen-Sensor 40 weiterzuleiten.
-
In
der Tat kann jede geeignete Form eines Elementes zum Durchstechen
der Haut 4 zusammen mit den betreffenden Teststreifen-Geräten verwendet werden,
sofern es ihre Gestalt ermöglicht,
daß die Haut
mit für
den Patienten geringfügigen
Schmerz durchstochen wird. Zum Beispiel kann das Element zum Durchstechen
der Haut einen im wesentlichen flachen oder ebenen Aufbau besitzen
oder im wesentlichen eine zylindrische, keilförmige oder dreieckige Form
wie einen im wesentlichen abgeflachten Aufbau in Form eines Dreiecks,
einer Klinge oder in jeder anderen geeigneten Form. Die Gestalt
des Elementes zum Durchstechen der Haut oder mindestens des Teiles
des Elementes zum Durchstechen der Haut, der in die Haut eindringt,
kann im Querschnitt jede geeignete Form haben, einschließlich, aber
nicht darauf beschränkt,
einer im wesentlichen rechteckigen, länglichen, viereckigen, ovalen,
runden, diamantenen, dreieckigen, sternförmigen Form etc. Zusätzlich kann
das Element zum Durchstechen der Haut sich verjüngen oder anderweitig einen Punkt
oder eine Spitze an seinem distalen Ende definieren. Solch eine
Konfiguration kann die Form eines abgeschrägten Winkels auf der Spitze
oder die Form einer Pyramide oder eines Dreiecks oder dergleichen
annehmen.
-
Die
Abmessungen des Elementes zum Durchstechen der Haut können abhängig von
einer Vielzahl von Faktoren variieren wie dem Typus der zu erlangenden
physiologischen Probe, der gewünschten
Eindringtiefe und der Dicke der Hautschichten des jeweiligen getesteten
Patienten. Im allgemeinen ist das Element zum Durchstechen der Haut
so gestaltet, daß es
die Funktionen des Durchstechens der Haut und der Flüssigkeitsentnahme
bereitstellt und es damit genügend
robust ist, um der Einführung
in und dem Herausziehen aus der Haut zu widerstehen. Typischerweise
beträgt
das Verhältnis
der Eindringlänge
(definiert durch den Abstand zwischen der Basis des Elementes zum
Durchstechen der Haut und seiner distalen Spitze) zum Durchmesser
(wobei ein solcher Durchmesser an der Basis des Elementes zum Durchstechen
der Haut gemessen wird) zur Erreichung dieser Ziele etwa 1 zu 1,
gewöhnlich
etwa 2 zu 1 und gewöhnlicher
etwa 5 zu 1 oder 10 zu 1 und oftmals 50 zu 1.
-
Die
Gesamtlänge
der Elemente zum Durchstechen der Haut bewegt sich im allgemeinen
von etwa 1 bis 30.000 μm,
gewöhnlich
von etwa 100 bis 10.000 μm
und gewöhnlicher
von etwa 1000 bis 3000 μm.
Die Eindringtiefe der Elemente zum Durchstechen der Haut bewegt
sich im allgemeinen von etwa 1 bis 5000 μm, gewöhnlich von etwa 100 bis 3000 μm und gewöhnlicher
von etwa 1000 bis 2000 μm.
Die Höhe
oder Dicke der Elemente zum Durchstechen der Haut 38, zumindest
die Dicke des distalen Anteils 4, bewegt sich typischerweise
von etwa 1 bis 1000 μm,
gewöhnlich
von etwa 10 bis 500 μm
und gewöhnlicher
von etwa 50 bis 250 μm.
Der äußere Durchmesser
der Basis bewegt sich im allgemeinen von 1 bis 2000 μm, gewöhnlich von
etwa 300 bis 1000 μm und
gewöhnlicher
von etwa 500 und 1000 μm.
Bei vielen Ausführungsformen übersteigt
der äußere Durchmesser
der distalen Spitze im allgemeinen nicht mehr als etwa 100 μm und beträgt im allgemeinen
weniger als etwa 20 μm
und typischer noch weniger als etwa 1 μm. Nichtsdestotrotz wird es
der Fachmann erkennen, daß der äußere Durchmesser des
Elementes zum Durchstechen der Haut in seiner Länge variiert oder im wesentlichen
konstant bleiben kann.
-
Hinsichtlich
der Besonderheiten der Flüssigkeitsweiterleitung,
wie sie al sie als in dem Lanzetten-Element 38 vorhanden
genannt wurden, umfaßt eine
Abwandlung nur einen Kanal 72, in diesem Fall vorzugsweise
mit kapillaren Abmessungen. Der Kanal ist so konfiguriert, daß er mit
den Teststreifen aus 2A und 3A zusammenwirkt,
wobei sich der Kanal vorzugsweise auf eine genügende Länge ausdehnt, so daß er in
Fluidverbindung mit der Matrix oder der Membran des Sensors steht.
Der Kanal kann entweder auf einer Seite geöffnet sein (wodurch er die
Form einer Rinne einnimmt) oder auf beiden Seiten. Die Länge des
Kanals ist vorzugsweise zur Übereinstimmung
mit dem beabsichtigten Ziel begrenzt, um den ungewollten Verlust
der Probenflüssigkeit
zu verhindern.
-
4A und 4B zeigen
eine etwas andere Konfiguration der Lanzette. In beiden Figuren
wird ein ausgesparter Sammlungsbereich 74 vorgesehen. Hier
sind keine Kapillare erforderlich, um die Flüssigkeit aus dem Sammlungsbereich
herauszubefördern, da
(wie oben erwähnt)
bei dieser Abwandlung der Erfindung die Flüssigkeit in der Lage ist, direkt
von der Lanzette 4 zur zuleitenden Öffnung 66 zu gelangen. Der
Zweck des ausgesparten oder raumdefinierenden Bereiches, der in
den Abwandlungen in 4A und 4B gezeigt
wird (ebenso in 5A bis 7), dient
dazu, einen Raum oder ein Volumen innerhalb des geöffneten
Gewebes herzustellen. Dieser Raum dient als Reservoir, in welchem
die Körperflüssigkeit
dazu veranlaßt
wird, sich in situ zu sammeln, bevor diese dann zu dem Bestandteil
des Biosensors der Teststreifen-Geräte weitergeleitet wird. Als
solches kann ein größeres Volumen
an Körperflüssigkeit
mit einer Spitze, die kleiner und/oder spitzer als die herkömmlichen
Mikronadeln ist, verfügbar gemacht
werden, wobei Schmerz reduziert wird. Die größere Verfügbarkeit von Körperflüssigkeit
führt außerdem zu
einer schnelleren Aufnahmegeschwindigkeit der Probe.
-
Im
allgemeinen erzeugen oder definieren die raumdefinierenden Lanzetten-Konfigurationen der vorliegenden
Erfindung einen Raum im geöffneten Gewebe,
der ein Volumen aufweist, das mindestens so groß ist wie das verfügbare Flüssigkeitsvolumen
in der Reaktionszone des Biosensors. Solch ein Raum oder Volumen
bewegt sich zwischen etwa 10 bis 1000 nL, und gewöhnlicher
zwischen etwa 50 bis 250nl. Ein solches Volumen belegt einen wesentlichen
Anteil des Gesamtvolumens, das durch die Struktur des Elementes
zum Durchstechen der Haut belegt wird, und bewegt sich von etwa
50% bis 99% und gewöhnlicher
von etwa 50% und 75% des Gesamtvolumens, welches durch das Element
zum Durchstechen der Haut eingenommen wird.
-
Die
Abwandlungen des Lanzetten-Elementes, die in 5A bis 7 gezeigt
werden, enthalten einen Kanal 72 und eine Aussparung 74.
Die Abwandlungen in 5 und 6 umfassen
eine Öffnung 76,
die ebenso an den Sammlungsbereich angrenzt. Die Öffnung des
Sammlungsbereiches vorhergehenden Abwandlungen wird am deutlichsten
in 5B dargestellt. Der Zweck einer solchen Öffnung (und
der Bereitstellung einer offenen Kapillare in den Abwandlungen des Lanzetten-Elementes,
die obenstehend von 2A bis 3B gezeigt
werden) dient ferner der Exponierung des probeaufnehmenden Strukturbereiches
nach außen,
wodurch das Volumen und die Strömungsrate
der Körperflüssigkeit
in den Bereich erhöht
werden.
-
Wie
dargestellt, nehmen die Aussparungen und/oder Öffnungen einen wesentlichen
Anteil der Breite ihrer entsprechenden Elemente zum Durchstechen
der Haut ein, sowie auch einen wesentlichen Anteil einer Längenabmessung.
Die Seitenwände 78, die
jede der Strukturen definieren, besitzen eine genügende Dicke,
um die Struktur der Mikronadel bei einem normalen Kraftaufwand aufrechtzuerhalten; diese
kann jedoch auf ein Minimum reduziert werden, um den Negativraum
für die
Aufnahme der Probe zu maximieren.
-
Ein
weiteres optionales Merkmal oder eine Gruppe von Merkmalen, die
insbesondere in Verbindung mit einem flüssigkeitsübertragenden Kanal 72 eingesetzt
werden können,
der in ein Lanzetten-Element eingefügt ist, wird in den 5A bis 7 gezeigt.
Die Merkmale, auf die Bezug genommen wird, sind die sekundären Pfade
für die
Flüssigkeitsübertragung 80.
Diese Elemente, die mit dem Kanal 72 in Flüssigkeitsverbindung
stehen, leiten die Probe nach außen weiter und verteilen diese über den
Sensor, der an einem gegenüberliegenden,
befestigten Teststreifens eingesetzt ist.
-
Wie
der Kanal 72 sind die Pfade oder Kanäle 80 vorzugsweise
so bemessen, daß sie
eine Kapillarkraft auf die Flüssigkeit
im Sammlungsbereich, der durch den offenen Raumabschnitt der Mikronadel
definiert ist, ausüben,
und die physiologische Probe in die Reaktionszone oder den Bereich
der Matrix des Biosensors saugen oder anziehen. Als solches übersteigt
der Durchmesser oder die Breite eines einzelnen Flüssigkeitskanals
oder -pfades nicht mehr als 1000 μm
und beträgt
gewöhnlich
etwa 100 bis 200 μm
im Durchmesser. Dieser Durchmesser kann entlang seiner Länge konstant
sein oder kann variieren. Vorzugsweise haben die Unterkanäle 80 Querschnittsdurchmesser
in einer Bandbreite von etwa 1 bis 200 μm und gewöhnlicher von etwa 20 bis 50 μm, so daß sie nicht
das gleiche Flüssigkeitsvolumen
wie der ursprüngliche
Kanal 72 abtransportieren müssen.
-
Bei
den dargestellten Ausführungsformen
erstrecken sich verzweigte Kanäle 80 senkrecht
zum Kanal 72, wobei diese winkelförmig von ihren entsprechenden
Kanälen
abzweigen können.
Eine andere Abwandlung bezüglich
der Konfiguration des Lanzetten-Elementes gegenüber den Kanälen 80 besteht darin,
dieselben in die Basis, wie in 7 gezeigt,
einzufügen
oder einzufassen. Durch die Ausführung
auf diese oder eine andere Weise kann eine Abgrenzung des Bereichs,
zu dem die Kanäle 80 die Flüssigkeit
leiten, eingeführt
werden, um sicherzustellen, daß die
Probe vollständig
und alleinig zu einem Reaktions- oder Sensorbereich des Teststreifens 36,
der mit dem Lanzetten-Element 38 verwendet wird, geleitet
wird.
-
Bei
einigen Ausführungsformen
der Erfindung umfaßt
die Flüssigkeitszuleitung
ferner eine oder mehrere Agenzien, um die Probensammlung zu unterstützen. Zum
Beispiel sind in der Flüssigkeitszuleitung
eine oder mehrere hydrophile Agenzien vorhanden, wobei solche Wirkstoffe
Typen von Oberflächenmodifikatoren
oder Tenside wie Mercaptoethan-Sulfonsäure (MESA), Triton, Macolo,
Tetronic, Silwet, Zonyl, Aerosol, Geropon, Chaps und Pluronic umfassen,
aber nicht auf diese beschränkt
sind.
-
Herstellung des Teststreifen-Gerätes
-
Viele
der Techniken, die in der Europäischen Patentanwendung
Nr. .... beschrieben werden, welche die Priorität von USSN 10/143399, eingereicht am
9.Mai 2002 [Vertreteraktenzeichen: P033762EP], beansprucht, sind
auf die Herstellung der hier beschriebenen Teststreifen-Geräte anwendbar – insbesondere
jene Einzelheiten im Hinblick auf die Herstellung der Nadel bzw.
Lanzette. Ausführliche
Erläuterungen
zur Herstellung von elektrochemischen Teststreifen können in
ApplicationAtty Docket unter den Nummern LIFE-031 unter dem Titel „SOLUTION DRYING
SYSTEM" und LIFE-039
unter dem Titel „SOLUTION
STRIPING SYSTEM" eingesehen
werden.
-
Eine
grundlegende Unterscheidung zwischen dem Ansatz der früheren Anmeldung
und dem heutigen Ansatz besteht darin, daß bei der vorliegenden Erfindung
vollständige
Teststreifen bereitgestellt werden können, an die Lanzetten-Elemente
als Hilfsstruktur angeheftet werden. 2A und 3A sehen
Beispiele eines solchen Ansatzes vor. Alternativ dazu können Teststreifen
vorgesehen sein, die für
die Verwendung mit den Lanzetten-Elementen der Erfindung eingerichtet
sind und an denen die Lanzetten-Elemente befestigt werden. 4A und 4B stellen
Beispiele eines solchen Ansatzes bereit.
-
In
beiden Fällen
ist es möglich,
Lanzette und Teststreifen, die später zusammengebracht werden, einzeln
herzustellen oder zu beschaffen. Die anfängliche unabhängige Beschaffenheit der
Produkte/Geräte
gestattet eine entsprechend optimierte Herstellung. Im Gegensatz
dazu stehen bei den in der vorhergehenden Anmeldung beschriebenen
integralen Teststreifen-Geräten
gewisse Erwägungen
zur Materialauswahl und zur Anwendbarkeit der Fertigungsprozesse,
die nicht notwendigerweise die Anfertigung der vorliegenden Erfindung
beeinträchtigen.
-
Ein
Beispiel für
die Flexibilität,
welche durch die Herstellung der Teststreifen-Geräte gemäß der vorliegenden
Erfindung durch Befestigen eines Lanzetten-Elementes an einen anderweitig
vollständigen Teststreifen
bereitgestellt wird, besteht darin, daß ein Benutzer eine solche
Tätigkeit
praktikabel ausführen kann.
Dies kann insbesondere der Fall bei den offenbarten Clip-artigen Ausführungsformen
mit den Clipsen (oder Abwandlungen der Ausführungsformen, bei denen die
Clip-artige Struktur Anwendung finden können). Kraft einer solchen
Flexibilität
gibt es Marktchancen, Lanzetten-Elemente für die Benutzung mit jeder denkbaren
Variation von handelsüblichen
Teststreifen, die zusammen mit einem Meßgerät gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet werden, zu verkaufen. Selbstverständlich besteht eine Freiheit
bei der Ausgestaltung der Lanzetten-Elemente darin, daß sich diese
(durch Clipse, Haftstoffe oder andere Mittel) mit einer großen Bandbreite
von sowohl derzeitigen als auch zukünftigen Teststreifen verbinden
lassen.
-
Obwohl
die Erfindung unter Bezugnahme auf einige Beispiele beschrieben
wurde, in die optional verschiedene Merkmale enthalten, beschränkt sich die
Erfindung nicht auf die beschriebenen Anordnungen. Die Erfindung
beschränkt
sich nicht auf die erwähnten
Nutzungen oder auf die Art und Weisee der exemplarischen Beschreibung,
die hier vorgesehen wurde. Es versteht sich, daß der Umfang der vorliegenden
Erfindung nur durch den wortgetreuen oder äquivalenten Umfang der folgenden
Ansprüche
beschränkt
wird.