TW200406176A - Methods of fabricating physiological sample collection devices - Google Patents

Description

200406176 A7 B7 五、發明說明（1) 發明所屬之技術領域 本發明之範驚為生理樣本之收集及此等樣本内之分析物濃度 的決定。 无前技術 10 15 20 生理樣本内之分析物濃度決定對今日社會的重要性越來越 高。此等檢驗在眾多應用環境（包括臨床實驗室測試、家庭測 試等）中有其用途’此等測試的結果對於眾多病症的診斷和管 理扮演著重要角色。令人感興趣之分析物包含糖尿病管理之葡 ，糖、用以監取、A管狀況之翻醇、及馳物。由於分析物 it度決定之成射重要性，頃已針對臨床和家庭職開發出眾 多的分析物濃度決定協定和裝置。 在決定-生理樣本内-分析物之濃度當中，首先必須取得一 生理樣本。要取得樣本經常涉及賴且赫的裝置，盆可能不 易於使用或者可能製造成本高昂。此外，取得樣柄過程可能 令人相當疼痛。舉例來說，疼痛經常是與用來取得生理樣本之 頭插入的深度息息相關。視分析物及所用測 樣本量。&料會細較Α的單—針頭或類似物來抽取必要 分析物濃度蚊程細可料及許 穿刺機構（例如一斜瓸弋榀杯、 自制用皮膚 於亦,、牛及葉刀）接近一樣本，此接近作業可 本轉移至收集機構（例如一毛細管）的使用。其次，必 接近樣本、收集樣本、將樣本轉移至-生物感 25 200406176 A7

本内之分析物濃度等步驟經常是以用到不同裝置和儀器之獨立 而連續的步驟進行。 时 因為上述缺點，必須定期監測一分析物之患者對於監測自身 的事情變得秘合的情況並*罕見。讀尿病患者為例，未能 依循醫囑測量自拍葡萄糖水準會導致缺乏適切控制葡萄糖^ 準所必需㈣訊。未受鋪的葡躲水準可_ f危險，甚^ 危及性命。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 過去已有將一穿刺型裝置與分析物濃度決定過程中涉及之各 個其他組件結合以簡化檢驗程序的嘗試。舉例來說，美國專利 10第6, 099, 484號揭示一種取樣裝置，其包含與一彈筹機人 之單一個針頭，與-推進器結合之一毛細管，及一測試條了;; 可將一分析器安裝於該裝置以分析樣本。因此，該單一針頭藉 由解除-彈簧而往皮膚表面移動，錢藉由另—彈簧使其^ 回。然後移動一推進器將該毛細管推進至與一樣本連通，然後釋 15放該推進器且該流體會轉移至一測試條。 美國專利第5, 820, 570號揭示一種包含一具有一中空針頭之 基部及一具有一膜片之罩蓋的設備，藉以使該基部和罩蓋在一 较接點連接在-起。在處於一關閉位置時，該針頭與該膜片連 通且能經由該針頭將流體上抽且放到該罩蓋的膜片上。 20 每一種上述裝置和技術都有某些缺點。舉例來說，在前述專 利中揭示之裝置相當複雜，因而降低使用容易度且提高生產成 本。此外如前所述，單一針頭的設計可能伴隨著更多疼痛，因 為單一針頭必須大到足以抽取必要的樣本大小。再者就，484號 專利來說，啟動和縮回一針頭然後啟動和縮回一毛細管的步^ 25增添更多的使用者互動且降低使用容易度。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

裝 訂

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因此，對於開發用來決定一生理樣本内之分析物濃度之新的 裝置和方法持續受人注目。其中特別受人注意的是有效率、涉 及低度疼痛、使用簡單、且可用於各類分析物濃度決定系統之 整合式裝置的開發及此等裝置之使用方法。 發明内容 本發明提出刺穿皮膚、接近並收集生理樣本、且測量生理樣 本之一特徵的裝置、系統和方法。本發明裝置包含與一測試條 整合在一起之至少一微型針或皮膚穿刺元件。更明確地說，本 10發明測試條包含一生物感測器，其中該至少一皮膚穿刺，元件與 該生物感測器就結構性整合在一起。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 母皮膚牙刺元件在其内具有一空間界定構造，其在插入皮 膚内之後會在被刺入的組織内產生一空間或容積。此空間係當 作一在該皮膚穿刺元件位於原處之同時導致身體流體匯流至其 15内的儲放區或匯集區。一從該開放空間延伸至測試條内之毛細 渠道或流體通道將匯集在該匯集區内之流體轉移至該生物感測 器。在某些實施例中，該空間界定構造為該皮膚穿刺元件之一 表面内的一凹穴。此一凹穴可具有一凹形構造。在其他實施例 中，遠空間界定構造為一開口，其橫越該皮膚穿刺元件之一維 20度延伸且佔用該微型針之一寬度或直徑維度的一大部分及一長 度維度的一大部分。 在本發明測試條裝置之一實施例中，該生物感測器為一電化 學生物感測器，其有一具備二個有所間隔的電極之電化學巢 至。每一皮膚穿刺元件或結構物是以該等電極其中_電極之一 25平仃或平坦延長部，其中該皮膚穿刺元件及該電極最

本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格⑽X Μ7公复） 200406176 A7 B7 五、發明說明（4) 一元物件或一體結構物且是用相同材料製成。 在測試條裝置之另一實施例中，該生物感測器為一光度測定 型或比色型生物感測器，其有一平坦基片定義一受一光度測定 膜片覆蓋的光度測定母質區，這些全部設計為用來接收一受測 5樣本。就一光度測定型生物感測器實施例來說，每一皮膚穿刺 元件或結構物是以該基片之一平坦延長部提供，其中皮膚穿刺 元件及該基片最好製造成一元物件或一體結構物且是用相同材 料製成。 該延長皮膚穿刺元件及相關電極（電化學生物偵測器之情 10況）或基片（光度測㈣生物感測器之情況）錢至少一通 迢’其令該至少-通這之基部端在此一元物件之電極或基片部 刀内且σ亥至〉通道之末稍端在皮膚穿刺元件或結構物内。 該至少-流體通道之_端的至少一部分對外界環境開放。此 外，通道之末稱端與皮膚穿刺元件之空間界定區處於流體連通 15狀態。此通道之末稍端伸入空間界定區之至少一部分内或是終 止於該空間界定區。因此，該流體通道提供一毛細渠道讓在皮 膚穿刺元件定義之匯集容積内的流體可經此抽出並轉移至測試 條裝置之生物感測器部分以供測試。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 本發明系統包含-或多個本發明測試條裝置及一用來接收一 本發明測試條且用來決定收集在該測試條之生物感測器内的已 ，樣流體之-特徵（例如樣本内至少—分析物之濃度）的計量 此外此。十里益亦可提供用來啟動並操縱測試條導致皮 ^穿^構物辦皮膚的構件。再者，該_可提供用來儲 Μ =個本發明測試條的構件或是一容納複數個本發明測試 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 五、發明說明（5) 5 10 15 神提出本發日錄置之使財法以及包含本發明裝置及 或系統且肋實行本㈣方法的套組。本發明之裝置、系統和 ^特^適於收集生理樣本並決定樣本⑽分析物濃度，更特 疋^為決定血液、血液分離物或間質流體内的葡萄糖濃度。 本發明更包含製造本發明測試條裳置的方法，其中一微型針 ^膚牙刺7L件製造成-具有試條構造之生物感測器的一 體辦。此等裝置具有全然整合的功能，包括接近皮膚内之生 理流體、抽取此流體、將流體轉移至一測量區及提供測量樣本 内分析物漢度所需之組件。除了製造全整合型測試條裝置，本 發明製造方法對於具有機能性和結構性複雜之組件（例如前述 5針）之此等裝置的製造甚為理想。舉例來說，利用本發明 製造方法可以高可再現度生產出具有繁複形狀或設計、多維 度、小體型及/或非常尖之針尖的微型針。本發明方法亦為多用 途的，因為其能藉由製程中之某些變異而用來製造具有電化學 或光度測定構造的生物感測器。本發明製造方法可用來製造個 別濟m條裝置或是在-適當材料之長帶、薄膜或片材上的複數 個本發明測試條裝置。 熟習此技藝者在閱讀過下文更詳細地說明之本發明方法和系 統的細節後會瞭解到以上及其他本發明目的、優點和特色。 20 實施方式 在説明本發明之前，要瞭解到本發明並不侷限於本說明書所 提及之特定實施例，因為這些實施例理所當然可有變化。亦應 瞭解到本文所用術語僅是為了說明這些特定實施例，並不希望 25以其為限制，因為本發明之範圍僅受到所附申請專利範圍限

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406176 A7 B7 五 '發明說明（6) 在提出數值la圍的情況中，要瞭解到本發明涵蓋在該範圍 =上限與下=之_每—_魄值（若前後絲清楚敛述則 β至下限之單簡十分之―）以及其他所述顧或該所述範圍 5的區，内數值。此等較小範圍之上限和下限可能獨立地包含在 車乂 J範圍内亦屬於本發明’党所述範圍内之任何指定排他限制 約束。在所述範圍包含此等限制其中之一或二者的情況中，本 發明亦涵蓋排除此等内含限制之任二者的範圍。 除非另有定義，本書制的财技術性和科報字詞的 10意義與熟習本發明所屬技藝者通常所瞭解的意義相同。雖然任 何相似於或等效於本說明書所揭示之方法和材料亦能用於本發 明之實行或測試，較佳的方法和㈣林說明書所揭示。 要注意到在本說明書及申請專利範圍中，單數表示法、、一 或、、該"（譯註：原文之Υw和、、the//)若於前後 15 =内未⑽他方式明確指出則包含複數個對象。舉例來說， 、'-測試調（a test strip)"的說法包含複數個此等測試 條且β玄裝置（the device) ”的說法包含一或多個裝置及 熟省此技藝者所知的等效物，諸如此類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本。兒明書引用的公告案僅止於本申請案之申請日之前的内 2〇容。本說明書並無隻字片語能轉為承認本發明不是早於本質 為1知發明之遠等公告案定名。此外，本說明書引用之該等公 告案的曰期可能不同於真實公告曰期，真實曰期可能需要個別 確認。 以下詳細說明本發明。在更進一步說明本發明時，會首先說 25明包含具有成-電化學或一比色型/光度測定型構造之生物感測 ___ - 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406176 B7 A7

器的測試條裝置之本發明裝置各實施例，接著是對於可用於任 -類生物_|§構造之各類微型針構造的詳細說明。然後是說 明包含-搭配本發明裝置使用之計量器的本發明系統以及本發 明測試條裝置和系統的使用方法，接著是對於本發明測試條^ 5置之製造方法的說明。最後簡短說明本發明之套組，此等套組 包含用來實行本發明方法的本發明裝置和系統。 在以下說明中將會就分析物濃度測量應用方面來說明本發 明；然並不希望以此為限，熟習此技藝者會瞭解到本發明之裝 置、系統和方法適用於生理物質之其他物性特徵和化性特徵 10 (例如凝血時間、血中膽固醇含量等）的測量。 ，·， 測試條裝詈 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 如前所述，本發明測試條裴置包含一生物感測器及與該生物 感測态結構性整合在一起的至少一皮膚穿刺元件或微型♦針。本 15發明生物感測器可具有一電化學型構造（如圖1Α、1β、1C及圖 3所示）或是一比色型或光度測定型（此二用辭在本說明書中可 互換）構造（如圖2A和2B及圖4A和4B所示）。同樣的，本 發明皮膚穿刺元件採取多樣構造，其中一第一範例實施例示於 圖1A、IB、1C和3中，且一第二範例實施例示於圖2Α、2β、4八 20 和4B中。 在任何實施例中，本發明測試條裝置和生物感測器適用於眾 多不同分析物濃度的決定，其中代表性的分析物非侷限性包含 葡萄糖、膽固醇、乳酸鹽、酒精、及類似物。在許多實施例 中，本發明測試條係用來決定一生理樣本（例如間質流體、血 25 液、血液分離物、以上之組成物、及類似物）内之葡萄糖濃 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406176 A7

200406176 A7 B7 五、發明說明（9) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 電極3和5間之分隔層12的存在所導致。分隔層12之厚度可 為在約10“m至約750//m的範圍内且經常是小於或等於500// m，常見約為25//m至175//m。分隔層12最好具有雙面黏著劑 以將電極3和5固持在一起。 。在某些實施例中，分隔層12經設計或切割以便提供一反應 區9，在許多實施例中該反應區9的容積通常在約〇 〇1//1^至約 10//L的範圍内，常見約為〇1//L至1〇“乙且更常見約為 〇· 05//L至1· 〇vL。不論如何，該反應區可包含測試條2和1〇〇 之其他區域或者是與其他部件在一起（例如在一流體通道内， 詳見下文）或類似情況。分隔層12可定義任何適當造形的反應 區9例如圓形、方形、三角形、矩形或不規則形狀的反應區， 且可更包含側邊通風口或出入埠口。 不管反應區9位在何處，在許？實施财，—氧化還原試劑 系統或組合物14存在於反應區9内，其中試嶋統14>經選擇 為在樣本檢驗期間與流體樣本内之目標組份發生交互作用。氧 化還原試劑系統14是沈積在頂部電極5之傳導層16上，其中 在-完全組合後的形式（如圖1G所示）令，氧化還原試劑系統 14是在反應區9内。就此一構造來說，底部電極3當作電化學 巢室之-反電極/參考電極邱部電極5當作電化學巢室之工作 電極。“在其他實施财，視施加於此巢室之電壓序列而 定，該等電極的角色得為顛倒使得底部電極3當作—工作電極 且頂部電極5當作-反電極/參考雜。在_雙脈衝健波形的 情況中，每—電極在分析物濃度測量期間都-度當作—反電極/ 參考電極和工作電極。 ^ 令人感興趣之試劑系統通常包含一酵素和一氧化還原活性組 η -11 - 匕紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 200406176

份（介體）。試劑組合物如果有氧化還原組份則其是由一或多 個氧化還原試劑。在此技藝中習知有眾多不同的氧化還原試劑 (亦即介體），其中包含氰鐵酸鹽，吩嘻硫酸乙醋，吩树酸 甲酯，苯二胺，1-甲氧基一吩嗪硫酸甲酯，2,6—二甲基一^4一苯 5醌，2, 5—二氣―1，4苯醌，二茂鐵衍生物，餓雙吡啶錯合物，釕 錯合物及類似物。在許多實施例中，特別適合的氡化還原活性 組份為氰鐵酸鹽及類似物。對於酵素的挑選可因欲測量之分析 物》辰度而異。舉例來說，適合檢驗全血内之葡萄糖的酵素包含 葡萄糖氧化酶或脫氫酶（NAD或PQQ基的）。適合檢驗全血内之 10膽固醇的酵素包含膽固醇氧化酶和酯酶。 ，·. 可能出現在反應區内之其他試劑包含緩衝試劑（例如檸康酸 鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、順丁烯二酸、磷酸鹽、、、G〇〇d〃緩衝 物及類似物）；二價陽離子（例如氯化鈣及氯化鎂）；表面活 性劑（例如 THton，Macol，Tetronic，Silwet，Zonyl 及 15 Pluronic);以及安定劑（白蛋白、蔗糖、海藻糖、甘露醇及 乳糖）。 適用於本發明之電化學生物感測器的實例見於以下共同待審 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 美國專利申請案：09/333, 793 號；09/497, 304 號；09/497, 269 號；09/736, 788號及09/746, 116號；該等申請案以引用的方式 20 併入本文中。 达色型/光唐測定剞測Μ爲 今參照圖2Α、2Β、4Α和4Β，其中以相同參考數字代表相同 元件，該等圖中分別繪出二個本發明光度測定型/比色型測試條 裝置80和120。測試條裝置80和120具有不同的光度測定型/ 25 比色型生物感測器構造，且其各自的皮膚穿刺元件或微型針86 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406176 A7 B7

和122具有不同構造。更明嫁地說，測試條裝置8〇之一部分是 由-惰性材料製成，而測試條裝置120之對應部分是由一金屬 材料製成。 在圖2A和2B之測試條裝置80 +，比色型或光度測定型 5 (此二用辭在本說明書中可互換）生物感測器通常至少用下列 組件建構喊：ϋ性材㈣狀切元件或基# 82; 一 用來接收-樣本之母質84 ·，母質84内之-試劑組合物（不以一 結構性組件顯不），其通常包含一分析物氧化信號產生系統之 一或多個成分；一透氣埠（圖中未示）及一至少覆蓋母質84的 10透明頂層85。在其他實施例中，頂層85可為一含有浸潰於其内 之一試劑組合物的膜片，而母質84可以含有或不含試劑組合 物。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 支撐基片82之惰性材料提供一讓測試條8〇能插入一計量器 内而不會有不應有的彎曲或扭結之物理性結構。基片(因而 15連同測試條80)通常成一大致矩形或方形條的形式。一般而 吕’基片82的長度為約1腿至約1〇〇〇 mm，常見為約1〇咖至約 100 mm ’更常見為約20丽至約60 mm。一般而言，基片82之寬 度為約1 mm至約1〇〇 mm，常見為約1腦1至約1〇 _，更常見為約 5咖至約7 mm。一般而言，基片82之高度或厚度為約〇· 〇1咖至 20約1 mm，常見為約0·1腦1至約1 mm，更常見為約〇· 1匪至約〇· 2 mm ° 母貝84疋義一形成在基片82之一表面内的惰性區（最好是 一凹下區域），其中母質84的四邊被基片82圍住。母質84提 供一供已取樣生理樣本及信號產生系統之各成分使用（參見下 25文）的沈積區，此區亦供信號產生系統產生之光線吸收或生色 ____ _13_ 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) " " 〜 五、發明說明（l2) 產物（亦即指示劑）使用，並且提供一偵測由信號產生系統之 指示劑產生的光線吸收產物的處所。在此一實施例中，頂層85 是透明的使得由目標分析物與信號產生系統間之反應產生之生 色產物的色彩餘和度能受測量。透明層舉例來說可為清激薄 5聚醋㈣成。此等將試織人母質84内且生械顚受透明薄 膜85覆蓋的方案適用於使用一與氧無關之酵素（例如一或 PQQ-基葡萄糖脫氫酶）的生色系統中。 在另一實施例中，頂層85許可水性流體流過且有充分的多 孔性讓信號產生系統進行化學反應（亦即提供充分的空間）。 10原則上來說，多孔性膜片85的本質對本發明測試條而言事關重 大，因為其應當容許一水性流體能側向於膜片厚度和橫跨臈片 厚度流動。理想狀態中，膜片孔隙結構不會容許紅血球流往受 Λ問之膜片的表面，亦即其色彩餘和度為一與分析物濃度息息 相關的測量主體。因此，測試條8Q之尺寸和孔隙度可能有大幅 I5變化，其中母質84可能有或沒有孔隙及/或孔隙梯度（例如較 大的孔隙位在樣本施加區或附近且較小的孔隙位在偵測區）。 可造出母質膜片85之材料各有不同，其十包含聚合物例如聚 砜、聚醯胺、纖維素或吸水紙、及類似物，其中該材料可能有 或沒有官能基化以對信號產生系統之各個成分提供共價或非共 20 價結合。 、 、 雖然圖4A和4B所示測試條裝置120之基片14〇的大小和形 狀與基片82相似，且有一構造類似於透明層85且使用與圖μ 和2Β所示測試條裝置相同之信號產生系統的膜片142，此二測 試條裝置之間有某些顯著的差異。錢，基片⑽是由一金屬 材料而非一惰性材料製成。此外，母質148未凹入基片14〇内 -14- 25 200406176 A7 B7 發明說明（l3 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 而且橫跨基片140之全寬延伸。再者，^ 140 142 144 〇 對應於受母質148覆蓋之區域且域—如魏母f J所述之沈 Z細請，觸144酬142細接於基 細^版咖同母質，此 ^貝可⑧在材料、尺寸等方面有所不同，其中可餘本發明 定型/比色酬試條裝置之代表性母f非侷限性包含下列 美國專利所述者：4,734,360號；4,9〇〇,666號號，5, 059, 394 號；5, 304, 468 號；5, 306, 623 號 號；5, 426, 032 號,· 5, 515,170 號；5, 526,12〇 ^ 號；5,㈣，咖號；5,753,429 號；5,57M52^ υ，_ 號 4，·，255 號；5,843,691 號；5,846，傷號；5 968 836 號及5,972, 294號，·以上專利以引用的方式併入本文中： 信號產生系統之-或多個成分回應於分析物之存在而產生一 可侧的產物，此可_錄_來料綠在較檢驗樣本 内之分析物的量。在本發明測試條内，信號產生系統之一或多 個成分是伴隨著（例如共價結合或非共價結合）母質之至少一 部分（亦即侧區），且在許多實施例中大致與整個母質結 合:該信號產生系統是-分析物氧化信號產生系統。分析物氧 化信號產生系統意指在產生藉以導出樣本内之分析物濃度的可 侧信號當中，分析物經-適當酵素氧化而產生一氧化形式分 析物以及對應量或成比例量的過氧化氫。然後過氧 -或多個指示劑化合物產生可_產物，然後使由信號測量系 統產生之可谓測產物的量（亦即信號）與原始樣本内的分析物 4, 935, 346 5, 418,142 5, 563, 042 5, 780, 304 褒 訂 -15- -----—~-_ 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）

I I I I I I I I I I I I I I I I I I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406176 A7 B7 發明說明（14 置相互關聯。因此，存在於本發明測試條内之分析物氧化信號 產生系統亦可正名為過氧化氫基信號產生系統。 σ〜 如前所述，過氧錢基信驗生系統包含—酵素使分析物氧 化並產生職量的魏化氫，其帽應量意指所產生之 5氫量與存在於樣本内之分析物量成正比。此第―酵素之指定本 質必然取決於受檢驗之分析物的本質，但大體上來說是氧化酶 或脫氫酶。因此，此第—酵素可為：葡萄糖氧化酶（分析物是 葡練的情況），或者是利用麵或pQQ做為輔因子之葡萄糖 脫氩酶；膽固醇氧化酶（分析物是膽固醇的情況）；酒精氧化 10酶（分析較酒精的情況）；乳酸鹽氧化酶（分析物是，乳酸鹽 的情況）；及類似物。驗社及其他目標分析物之其他氧: 酵素，熟習此技藝者所知且亦可使用。在試劑測試條是設計為 1貞測葡萄糖濃度陳佳實補巾，第—酵素是葡鎌氧化酶。 葡萄糖氧化酶可從任何適宜來源取得，例如一天然發‘來源像 15是麴菌或青黴菌屬或是以重組方式造出。 信號產生系統之第二酵素為-在有過氧倾存在的狀態下催 化一或多個指示劑化合物轉變成一可偵測產物的酵素，其令由 此反應產生之可偵測產物的量與存在的過氧化氫量成正比。此 第二酵素通常是過氧化酶，其中適合的過氧化酶包含··辣根過 2〇氧化酶（HRP)、大豆過氧化酶、重組產生的過氧化酶和具有過 氧化酶活性的合成類似物等。舉例來說參見义α F, Wang;

Analytica Chimica Acta， 233 (1990) ， 299-302 。 指不劑化合物（例如基質）是由過氧化氫在有過氧化酶存在 的條件下形成或分解而產生-吸收預定波長範圍之光線的指示 25劑染料。較佳來說，該指示劑染料所強力吸收的波長不同於樣 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公复）

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本或測試賴劑所強力魏的波長。指糊之氧 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 片之測試側有—顏色變化的有色、淡色或無二= 一無色區域生㈣^示-樣本内白或是藉由 適用於本發明之指示劑化合物包含單組份和雙組 質如單組份系統包含芳族胺類，芳_類啼細及聯苯^ 例如四甲基聯苯胺.。適合的雙組份系統包含射_电、 MBTH、- MBTH衍生物（例如美國專利申請案第㈣2仍刀號 所揭示者，該案則丨關方式併人本文中）1 4—胺基安替: =另-組份為芳族胺類、芳族_、共她類、共鱗類或 芳無賴或脂祕類。範例的雙組份系統為3-甲基—2—苯并嗦嗤 _宗氣化氫UBTH)結合3一雙甲胺基苯甲酸⑽β);瞻結 合3,5-二氯|經苯-磺酸〇)(：哪）；及3—甲基|苯并嗟鋼 腙Ν-磺醯苯績酸單鈉鹽⑽τ·)結合8—苯胺基-卜茶磺酸錄 (ANS)。在某些實施例中以染料配偶對他抓部―Ms為較佳。 在比色型測試條之其他實施例中，可運用產生一螢光可偵測 產物（或可偵測無螢光物質，例如處於一螢光背景中）的信號 產生系統，例如見於下述文獻中的系統：Kiy〇shi Zaitsu， Yosuke Ohkura: New fluorogenic substrates for Horseradish Peroxidase: rapid and sensitive assay for hydrogen peroxide and the Peroxidase. Analytical Biochemistry ( 1980 ) 109，109-113。適用於本發明之此等比 色型試劑測試條的實例包含下列美國專利所揭示者：5, 563, 〇42 號；5, 753, 452號；5, 789, 255號，該等專利以引用的方式併入 本文中。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406176 A7 B7 五、發明說明（1〇 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 皮膚穿刺元件/微^!^ 今參照圖1和2之測試條2和8〇以及圖3和4之測試條 100和120詳細說明本發明之皮膚穿刺元件/微型針的各種構 造。如前所述，測試條裝置100包含一與目丨；則試條2相似的 電化學生物感測器構造，同時測試條裝置12〇 &含一與圖2測 試條80相似的比色型/光度測定型生物感測器構造；但圖3和4 之測試條裝置100和120與圖！和2所示者不同，差別在於具 有不同的微型針構造。在此二實闕巾，微型針從各自的測試 條之-基片伸出。明確地說，在圖！和3之電化學測試條裝置 κ施例中’微型針可為從二個基片（亦即生物感測器電極）當 中任一者伸出，其中微型針與相關電極是相互整合在一起的。 本發明測試條裝置可採用任何適當形狀的皮膚穿刺元件，限 制條件為其形狀能以患者僅感到輕微疼痛的狀態刺穿皮膚。舉 例來說，皮膚穿刺元件可有致解或平坦的構造；或可為 大致圓柱1帛狀或成二角形（例如_大致扁平三角开义構 造）、刀刃狀，或具有任何其他適當形狀。皮膚穿刺元件本身 或至少皮膚穿刺兀件可刺人皮膚内之部分的斷面形狀可為任何 適當形狀，其中非侷限性包含大致矩形、侧形、方形、印 形、圓形、菱形、三角形、星形等。此外，皮膚穿刺元件可成 錐狀或可在其末稍狀義-點或頂點。此—構造可能在針尖採 取一斜角之形式或是一稜錐形或三角形或類似形狀。 皮膚穿刺元件之尺寸可因眾多因素而異，例如欲取得之生理 樣本的類型、期望刺Μ罙度以及接收測試之特定患者的皮膚層 厚度。整體而言，皮膚穿刺元件建構為提供皮膚穿刺和流體抽 取功能，且因而設計為足以承受插人域内和抽離皮膚的堅固 1 〇 -18- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 裝 訂 五、發明說明（Π) 件二二為達成上述目標’刺人長度（由皮膚穿刺元 膚^ f 間的距離定義）對直徑（此直徑係在皮 件的基部測得）的比例約為i比i，常見約為2比ι， 5 10 15 吊見約為5比1或10比1且經常是5〇比卜 肉^膚讀70件之全長通常在約1微米至3G_微米的範圍 内’/見為約100微米至10000微米且更常見為約麵微米至 1麵微米。皮膚穿刺元件之刺入長度通常在約i微米至5_微 的範圍内’吊見為約微米至3_微米且更常見為約誦 ，米至^咖微米。皮膚穿刺元件6和86之高度或厚度（至少 疋皮f牙刺7L件之末稱部分的厚度）通常在約i微米至誦微 米的範圍内’常見為約10微米至500微米且更常見為約50微 米至250微米。基部外徑通常在約1微米至2000微米的範圍 内’常見為約300微米至1000微米且更常見為約5〇〇微米至 1000微米。在許多實施财，末稍針尖之外徑通常約不超過 雇微米且-般是約小於2{)微米，更典型為約小於丨微米。然 熟習此技藝者會瞭解到皮膚穿刺元件之外徑可沿其長度有所變 化或可為大致恆定。 圖1 -4之測試條裝置的每一皮膚穿刺元件皆在其内有一空間 界定構造或結構物，此構造在皮膚穿刺元件插入皮膚内之後於 2〇被刺入的組織内產生一空間或容積。此空間係當作一在身體流 體轉移至本發明測試條裝置之生物感測器部分之前讓身體流體 就地匯流聚集的儲放區。整體而言，本發明之空間界定構造在 被刺入的組織内創造或定義出一容積至少與生物感測器之反應 區内可用的流體容積等大的空間。此匯集區容積在約胤至約 25 l_nL的範圍内，更常見為約5GnL至約25〇nL。此容積佔去皮 -19- 五、發明說明（ι〇 虜穿刺元件所佔用之全容積的一大部分，且為皮膚穿刺元件所 佔用之全容積的約50%至99%、更常見為約5〇%至7视。 5 10 15 20 、圖情出本發明微型針之二個範例構造；然此等實例並非 做為限制條件。如圖1 # 2所示，微型針之空間界定構造 膚穿刺結構物6和86之-表面（例如頂面）内之一凹穴2〇或 94。在許多實施例中，凹穴2〇和94具有凹形構造，其中凹穴 深度在約1微米至約1_微米的範圍内、更常見為約5〇微米 至250微米。微型針6和86之特徵可更為在微型針結構内分別 有-開口 22和90使凹穴20和94定義之匯集區更為暴露於外 界環境，藉此加大流入匯集區内之身體流體的容積和流率·。 在其他實施例中，如圖3和4所示，此空間界定構造分別是 一開口 104和124，其分別橫越皮膚穿刺元件1〇2和122之一維 度（例如寬度或厚度）延伸。在具有多個環形斷面之皮膚穿刺 實施例中，此開口橫貫皮膚穿刺元件之—直徑。在圖示實施例 中’開口 104和124分別佔用其相應皮膚穿刺元件1〇2和122 之寬度的一大部分以及其相應皮膚穿刺元件1〇〇和12〇之一長 度尺寸的一大部分。開口 1〇4和124分別定義微型針10〇和12〇 之側壁112a和112b及側壁132a和132b，此等側壁具有足以在 遭受法線力時維持微型針之結構的厚度。 凹穴20和94以及開口 1〇4和124分別在相應皮膚穿刺元件 所佔用的整體空間或容積内定義一開放空間或容積。此空間或 容積在刺入皮膚内之後於皮膚組織内創造出一對應空間或容 積，此對應空間或容積做為一樣本流體集中儲放區讓刺入後釋 出的流體匯流到此空間内。此構造優於在刺入後以針頭仍插在 皮膚内之同時無法抽取身體流體的方式塞住或關閉大部分皮膚 -20 - 25 200406176 經濟部智慧財產局員工消費合作枉印製 20 A7 B7 内被刺穿微血管的習知皮膚穿刺 一定義—内部流體輸送腔之封閉外表面=針頭或具有 明之開放如微型針構造和a 方面’本發 糖微型針尖(在圖Η中;別：出 5刺穿之鼓管的自由或開放容積。因此=⑽和126) f且/或更尖的針尖提供更大量赖流‘可^ f == 高可得性亦導致取樣的收集：： 逢本流體抽取畢搶和次畢指 明測試條褒置更包含—樣本流體轉移或抽取通道或渠道 (在圖、2、3和4令分別標示為1〇、88、⑽和 贿之開放空間延伸至生物感測器内。通道之基部端Ϊ 乂 —處於顺條裝置之生物感靡部分内 端可正好終止於微型針結構的基部（纽隨和⑻或可2 部分處於皮膚穿刺結構物内（參見圖u、lc、3和4)。在後種 15構造中，此末稍部分可為暴露於外界環境。 在圖1測試條裝置中，底部電極3和微型針6擁有_樣本流 體轉移通道或渠道10，其中通道10之基部端10a處於底部_ 3内（明確地說是在反應區9内），且通道1〇之末稍端肠的 -部分處於皮膚穿刺元件或結構物6内。相似地，在圖2之比 色型測試條裝置80中，基片82和皮膚穿刺元件86擁有一流體 轉移通道或渠道88，其中通道88之基部端88a處於基片犯内 (明確地說是在母質84内）。然而不同於通道1〇,通道88之 末稍端終止於皮膚穿刺元件86的基部。圖3和4之測試條裝置 100和120分別擁有流體通道108和128，圖式中僅能看到末稍 端108b和128b。末稍端i〇8b和128b分別在微型針微型針1〇2

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200406176 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和122之之一部分内延伸，且其各自的末稍開口 ιι〇和⑽终 止於相關開口 104和124。 ' 本發明之通道賴道的尺寸最好狀騎崎讀型針開放 空間部分所定義之匯集區内的流體施加一毛細作用力，且將生 理流體抽及或磁吸至生物感測器之反應區或母質區内。因此， 單-流體渠道或通道的直徑或寬度不會超過画微米且常見合 在約100微米至200微米直徑的範圍内。此餘可為沿其^ 為恆定或可有所變化。在某些實施例中，流體通道可更包含促 進樣本收集的一或多個化學劑。舉例來說，流體通道内可存在 -或多健水劑，其巾此等化學辦紐性包含表面改性劑或 表面活性劑例如 mesa，Triton，Macol，Tetr〇nic，Sil紙Zonyl 及 Pluronic 〇 如圖1和2之裝置所示，渠道1〇和88可分別更包含一個或 ^复數個分支驗較紐15和96，鱗次紐從她渠道之基 邛。卩刀向延伸至反應區9或母質區94之一部分或全部之内。 此等-人渠道15和96係由相ϋ基片4和82内之脊狀部或肋件形 成，且/或由構成電化學測試條2之底部電極3的金屬層3形 成。此等脊狀部可為在微型針之微製程中形成。在測試條2 内，電極5當作一蓋在脊狀部上的罩蓋而形成次渠道15。相似 地，在測試條80内，母質膜片或一清澈薄膜（圖中未示）當作 盍在脊狀部上的罩蓋而形成次渠道96。次渠道15和96各自 具有足以對停留在渠道1〇和88内之流體提供一毛細作用力的 直^ °因此’此等次渠道促成反應區9和母質區84裝滿已取樣 ^體。次渠道15和96之斷面直徑在約1微米至約2〇〇微米的 範圍内’更常見為約2G微米至5G微米。在圖示實施例中，分----- —______22·__ 本為張尺度適用中國國家標準(cns)a4規格⑽X挪公 10 15 20 25 裝 訂 200406176 A7 B7 五、發明說明（21) 支毛細管15和96分別垂直於渠道10和88延伸；然其亦可為 從相應渠道斜向伸出。 系統 5 10 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 25 如刖尸/T返，本發明裝置可用於一本發明系統内7怎瓶叩吕个 發明包含一能夠取得一生理樣本且決定樣本之一特質的系統， 其中決定目標特質的工作可為由一自動化裝置（例如一計量 斋）自動地完成。在此就分析物濃度決定方面更明確地說明本 發明系統。因此，如圖5所示，本發明之分析物濃度決定系統 匕各至^個有至少一本發明皮膚穿刺元件64 (如前所述）與 〜a之測試條裝置6〇 (具有如前所述之電化學型或比色型構 造）以及-計量器40。不管是電化學型或比色型，本發明測試 條裝置設計為適於插入計量器4〇内。更明確地說，如圖6所 ===置60有一第一端62和一第二端66，其中皮膚穿 入-計量器40内。且至少弟二端66設計為用來插 -隹有—人體卫學設計的殼體42，其尺寸容許用當縱：殼體42可為一金屬、塑膠或其他適 八56接供-取子疋夏但夠耐用的材料。殼體42之末稍部 二位置平"^68读測試條裳置60可穿過此孔從計量器4〇内一 ^ 口位置+移至—勒m贿料之至少 段距離的外伸位置。末稍 =伸出孔68外- 在此腔室内收衲於叶旦哭 疋訌至，测試條裝置60 條裝置可由將末之—峨條接«構Μ内。測試 ^ 42 觸川内的方式插入計量器4〇内。另一選 -23- 本紙張尺度_巾關家縣(Cns)a4 _㈤: 297公爱） Α7 Β7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200406176 擇’測試條裝置60可為經由孔58插入計量器4〇内且收 7〇内。較絲說，末稍殼體部分56是透明的或半透明的以 使用者在進行分析物濃度檢驗之前以目視方式確認測試條裝置 60與接收區70之間正確接合’讓測試位置可以看見及在檢驗期 5間以目視方式確認測試條6〇有裝滿身體流體。當測試條裝置⑼ 正確地安置在接收麟70内，生物感顚暨職條裝置6〇與 計量器之測試組件有作用地接合。換句話說，以電化學測試條 實施例來說，生物感測器之電極與計量器之電子系統有作用地 接合；而以比色型測試條實施例來說，具有—信號產生系統之 1〇母質區有作用地對齊計量器之光學組件。計量器之電子,系統或 光學組件系統在測試條裝置6〇内之反應區或母質區裝滿已取樣 流體時進行感測之後制試條生物感·供應—輸人信號且自 該生物感測器接收一代表受測樣本流體特性的輸出信號。 一壓力ί哀58繞孔68外周定位，該環之末稍表面在一測試過 15程中係施加於皮膚且圈住刺入位置。由壓力環58施加在皮膚上 的壓縮壓力促進身體流體從周圍組織抽出且將此流體轉移至測 試條裝置60内。 末稍殼體部分56本身與計量器40成可動接合狀態，其中末 稍殼體部分56可沿計量器40之縱向軸線略為平移或壓下。一 20壓力感測器54處於末稍殼體部分56與殼體处之基部部分之 間，該壓力感測器在壓力環犯壓抵於皮膚時感知並估計施加於 末稍殼體部分56上的壓力量。壓力感測器54為一電氣型感測 态，其可為電子範疇一般所知的類型。與壓力感測器54電連通 之壓力感測指示器72係用來指示施加於末稍殼體部分56的壓 25力水準’使得使用者可視需要調整所施加壓力量以便施加一最 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）

200406176 A7 B7 五、發明說明（23) 佳壓力。 在許多實施例中，計量器4〇有一用來顯示資料（例如輸入 參數和測試結果）的顯示器44 (例如一 LCD顯示器）。此外， 計量器40具有用來對計量器之處理組件輸入資料及用來控制測 5試條裝置60之刺入動作的各個控制件和按鈕。舉例來說，操縱 桿46係用來將測試條裝置6〇縮回到計量器4〇内一加載位置且 藉此預先加載一彈簧機構（圖中未示）以供後續藉由壓下按鈕 48使測試條裝置6〇從孔68依要求伸出或彈出。當末稍殼體部 分56正確地定位在皮膚上，測試條裝置6〇之此彈出動作導致 10微型針64瞬間刺穿皮膚而接近皮膚内的身體流體。按紐·5〇和 52在被壓下時分別會對計量器之處理組件輸入表示正要進行之 測量是用於測試/資訊目的（且用來從計量器之電子系統内一記 憶構件獲取測試結果）或是用於校準目的的信號。 汁i為40可視需要更設計為接收並固持一容納著複數個本 15發明測試條裝置的可更換卡£。在使用過一測試條裝置之後， 计畺為40可將用過的測試條退離該計量器或收起來在稍後處 置。此一構造免除搬動測試條的需要，從而使測試條受損以及 意外傷及患者的可能性降至最小。此外，由於免除對測試條之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 人為搬動，測試條可製作成更小藉以減少所需材料量、提供成 20 本節約。 與本案同曰申請之美國專利申請案、、簡潔程序分析物測試系 統（Minimal Procedure Analyte Test System) 〃（代理人槽 案編號LIFE-)賴示的計量ii與本發鴨财關聯且適用 於本發明。此外，適用於本發明系統之計量器之功能性的某些 25方面揭示於美國專利第6,193,873號中以及下列共同待審的共 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公复） 200406176 A7 B7 發明說明（24) 同擁有美國專利巾請案第顚97，綱E、G9/497，咖於、 09/736, 788號、09/746,116號及09/923號，以上各案之二六 以引用的方式併入本文中。當然，在運用—比色檢系、: 施例中會使用一分光光度計或光學計量器，此等適用計量哭之 功能性的某些方面舉例來說見於下列美國專利 10 4, 900, 666 號；4, 935, 346 號 5, 306, 623 號；5, 418,142 號 5, 526,120 號；5, 563, 042 號 5, 773, 452 號；5, 780, 304 號 5, 846, 486 號；5, 968, 836 號及 5, 972, 294 號 的方式併入本文中 5, 059, 394 號 5,426, 032 號 5, 620, 863 號 5, 789, 255 號 4, 734, 360 號 5, 304, 468 號 5, 515,170 號 5, 753, 429 號 5, 843, 691 號 以上專种以引用 15 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 25 方法 如前所述，本發明提出用以決定樣本之一特性（例“一樣本 内之一分析物的濃度）的方法。本發明方法在眾多不同分析物 濃度之決定作業中有其用途，其中代表性的分析物包含葡萄 糖、膽固醇、乳酸鹽、酒精、及類似物。在許多實施例中，本 發明方法是用來決定一生理樣本内的葡萄糖濃度。 雖然原則上來說本發明方法可用於決定多樣不同生理樣本 (例如尿液、眼淚、唾液、及類似物）内之一分析物的濃度， 其特別適合用來決定血液或血液分離物（特別是全血或間質流 體）内一分析物的濃度。 以下參照圖式詳細說明本發明方法。在實行本發明方法當 中，要提供至少一個如前所述之本發明測試條裝置，且將該裝 置之一本發明微型針6插入皮膚之一目標區内。一般而言，皮 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 五、發明說明（25) 膚牙刺70件是插入一手指或前臂之皮膚内大約丨到6〇秒、常見 疋大約1至15秒且更常見是大約！至5秒。視欲取得之生理樣 本的類型而定，本發明皮膚㈣元件6可綱不同的皮膚層 (包含真皮、表皮和角質層），但在許多實施例中不會刺到^ 5 皮膚之皮下組織層更深處。 雖然本發明測試條可財動方式搬運並插人皮細，本發明 測試條最好是與圖5之手持式計量器4〇 一起使用。因此，一測 試條裝置60是-開始時就穿過孔68插入測試條接收機構7〇内 或者是暫時移體42之補部分56且將·條置入計量器 10 40之接收機構70内。另一選擇，測試條裝置6〇可為預先裝^ 在接收機構70内。再者，如前所述，測試條裝置⑽可為與複 數個相同測試條-同預先裝載在—職條卡匣（圖中未示） 内。在此一實施例中，該棚為可卸地與計量器、4〇接合。用過 的測試條可為自動抛棄，例如從計量器退出或是堆入卡内一 15獨立隔間内，同時將一未用過的測試條自動地移離卡昆並插入 計量器40之接收區7〇内。 20 一旦測試條裝置6〇正確地收納在機構7〇内，機構Μ隨後 可經由計量器40之操縱桿46彈性加載或待命擊發。因此，機 構70連同測試條裝置60處於一縮回位置。然後將計量器仙定 位為大致垂直於目標錢表面，導致補殼體部分％ (更明確 地說為壓力環58)接觸目標皮膚區。可由人力將—些壓縮壓力 施加於目標皮膚區（亦即將計量器4〇之末梢端壓抵於目標皮膚 區）以確保皮膚穿刺元件64正確地插入皮膚内。藉由施加此等 壓力’-反制力導致末赌體科56細齡計量器仙之 壓力感測H 54上。織測量反作用壓力之相對量（亦即高正 -27- 25 200406176 A7 B7 五、發明說明（26) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 常和且由壓力感測指示器72顯示。較佳來說，外來壓力量 應大致在、、正常，，範圍内。指示器72在有太大壓力或太小壓力 施加時告知使用者。當指示器72表示外來壓力是、正常"，使 用者可壓下彈簧釋放鈕48。因為彈簧力被釋放，導致接收/載運 機構70及測試條裝置60前推而造成皮膚穿刺元件料從孔⑽ 伸出並刺穿目標皮膚區。 不管是用手動方式或使用計量器40，皮膚穿刺元件64刺入 皮膚内會如前所述在元件64内之流體通道附近造出一流體樣本 匯集區（其由皮膚穿刺元件内之凹穴或開口定義）。樣本流體 级由皮膚牙刺元件64内之開放空間構造（例如凹穴或開,口）且 從皮膚穿刺元件46之相反霞人匯躯。織已匯紐本流體 因施力π於已匯集流體上之至少—毛細作用力而經由流體通道轉 移到測試條裝置6〇之生械測器内的反舰或母質。如前所 述，流體之轉移可藉由利用一壓力環58施加在刺入位置外周之 =理性正壓簡由透過流體驗施加—負壓源藉以真空吸引暴 露7渠道補叙身體流體的方式促進其侧。進人流體通道 之流體首先進人通道的末稍部分然後因毛細侧力（或因外來 真空壓力）而推進至在反舰或母__通道基部部分内。 ^後透過-人渠道15或96導致流體橫向平移通過反應區或母質 區，其中反應區或母質區内之全部可驛積可絲滿樣 體。 -旦計量It 4G感_反應區或母f區完线滿身體流體樣 本即啟動D十量器電子系統或光學系統進行已抽取樣本的分 :此時的。十里益可由患者將其移離刺入位置或將其保持在皮 膚表面上直_試結果顯示在量器*可另外或額 本紙張尺度適财_家鮮(CNS)A4齡（2ig X撕公 200406176 A7 B7

5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 外包含用來在反應巢錄滿身舰雜本即將微型 自動地縮回。 ”代夂屑 當生物感測器反應區或母質區完全裝滿樣本流體，即對已取 樣，體内之目標分析物的濃度作決定。以_電化學基礎的分析 物濃度決定檢驗為例，一電化學測量是利用反電極/參考電極和 工作電極進行。所做電化學測量可因學峨條用以=行之 檢驗和測試條的特定本質而異，例如是取決於檢驗是電量測定 型、電流測定型、或電位測定型。整體而言，電化學測量會= 量電荷（電量測定型）、電流（電流測定型）或電位（電位測 定型），通常是就樣本導入反應區内之後一段給定時間，進行。 進行上述電化學測量之方法更見於下列美國專利：4, 224,125 號，4, 545, 382號及5, 266,179號；以及下列世界專利公善恥 97/18465號和W0 99/49307號；上述各案以引用的方式併入本 文中。在偵測如前所述之反應區内所產生的電化學測量’或信號 之後，藉由使電化學信號與樣本内分析物量產生關聯的方式決 定導入反應區内之樣本内存在的分析物是否存在及/或其濃度。 就一比色型或光度測定型分析物濃度決定檢驗來說，讓施加 於一本發明測試條（更明確地說是一測試條之一反應區）的樣 本與存在於該反應區内之一信號產生系統的成分反應而產生一 代表目標分析物且其量與樣本内存在之分析物起始量成正比的 可偵測產物。然後決定可偵測產物（亦即信號產生系統產生之 信號）的量並使其與原始樣本内之分析物的量發生關聯。就此 等比色型檢驗來說，會使用光學型計量器進行上述偵測和關聯 步驟。以上所述反應、偵測和關聯步驟以及進行該等步驟所用 之儀器在下列美國專利中有進一步的說明·· 4, 734, 360號； -29- 本绛張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200406176 A7 B7 五、發明說明（28) 5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 4, 900, 666 成 ’ 4, 935, 346 说，5, 059, 394 號；5, 304, 468 號 5, 306, 623 號，5, 418,142 號；5, 426, 032 號；5, 515 170 號 5, 526,120 號；5, 563, 042 號；5, 620, 863 號；5, 753, 429 號 5, 773, 452 號；5, 780, 304 號；5, 789, 255 號；5, 843, 691 號 5, 846, 486號；5, 968, 836號及5, 972, 294號；以上專利以引用 的方式併入本文中。適用於本發明之此等比色型或光度測定型 試劑測試條的實例包含下列美國專利所述者：5,563,〇42號； 5, 753, 429號，5, 789, 255 f虎；以上專利以引用的方式併入本文 中。 «鬌· 測試條裝置製造方法 如前所述’本發明之皮膚穿刺元件最好是與一對絲片（比 色型實施例）或-基片/1：極組合（電化學型實施例）製作成單 -的-元物件或結構且是用相同材料製成。另—選擇，皮膚穿 刺元件可㈣錄件或特紐藉錄何適^式（例如 此技藝中所慣用的黏著劑）固定或附接於—對應基片或基片增 導層組合。 測試條裝置可依據本發明利用任何適宜技術製得，此等技術 非舰性包括微型複製技術，其t包括射出成形、光化學姓刻 (PCE)、微衝壓、浮花壓印、及鑄造等程序。 由於本發歡職紐置是平坦的，此雜置可為以適當材 料之:或多織帶、福以材製造本發明測試條裝置 之此等以長帶為本的製造方式提供優於大多數—次製造一個測 試條和類似物之習知方法的顯著成本優點。圖6a_c和分 別繪出具有電化學和光度歡型/比色型構造之製成戰條裝置 25

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的此等長帶。 雖然下文魏以長帶為本的製造方式說明本發明製造方法， 其中提及的技術亦可用來製造個體化的測試條裝置。此外，雖 然僅強調某些製造技術，熟習此技藝者會理解到在想要形成具 5有複雜特徵之小型結構物（例如前述微型針以及本發明測試條 裝置之反應區内的樣本流體渠道和次渠道）時亦 低成本製造的其他已知製造技術。 lik#測試條裝詈之贺i告 、圖6A-C之電化學_條技帶包含以_沿該長帶之長 10度並排方式製得的複數個個別_條裝置2〇1 (圖6c所示為完 全組合後的狀態）。每-測試條裝置201包含二個有所間隔= 電極（底部電極202和頂部電極204)及一在該二電極之間的絕 緣分隔層206。分隔層206有-定義含有一氧化還原試劑系統之 電化冬生物感測态之反應區的鏤空部分208。一微型針(圖 I5中所示具有一與目4A和4B所示微型針122相似的構造）從底 部電極202伸出且與該電極齊平。一渠道214形成在底部電極 202之-部分及微型針212之-基部部分内，該渠道用來輪送匯 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 集在微型針212之開口内的流體。複數個次渠道216從渠道214 之兩側橫向伸出以促進已取樣流體轉移並分佈到電化學感測器 20 之反應區内。 電極202和204 (及其相_微型針）可全為金屬製成或可為 由一又-金屬層覆蓋之惰性基片或一支撐結構物構成。在電極 主要是用金屬製成的情況中，以光化學侧（pcE)(亦被稱為 光化學研磨、化學研磨及光蝕刻）或微衝壓為適合的製造技 25 桃f 〇 '-S__31- —_ 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS)A4規格（21GX297公^ 200406176 Α7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 就光化學侧來說，適合的金屬非舰性包含銘、銅、金、 鎖把、銀、銀、鈇、鎮、碳及不錢鋼。製造作業可為在金屬 之片材或連績繞組上完成。此片材提供一用於餘刻程序的薄金 屬，底且通吊其厚度在約1()_ i麵_的範圍内，更典型 的疋約50//m至15〇_。然後視需要將一光阻層施加於該金屬 基底之’或兩側上。接下來用微影技術精確地定義出該金屬 基底會被局雜人（例如流體渠道214和次親216)或完全姓 穿一(例如微型針内之開口）的幾何形狀。明確地說，該基底金 屬、、二選擇性遮罩⑽護沒有要被侧的金屬區域且讓要被侧 10 的金屬區域外露。 钱刻作業是由-電化學溶解程序達成，其中將一酸性物質施 加於基底金屬的表面上且將一電流傳導通過該金屬。然後未被 遮罩之金屬表面區域即會被該酸溶解。在钱刻步驟之後，將光 阻層剝離金屬表面，且如圖8所示，㈣做—系列完全 製成的微型針302及相關空間界定構造312、流體轉移渠道綱 和次渠道306。欲切出底部基片之部分3〇8仍為一連續的金屬 區，而片材300之區域31〇已被完全姓除。 做為另一種適於製造全金屬電極或由一非常強固之塑膠材料 製得電極的技術，微衝壓涉及已經過精確加工〔例如經過放電 加工（EDM)〕之衝模的使用。一基底金屬（例如慣常用於pcE 處理之金屬）的長條#材或長帶連續地或半連續地饋入一衝壓 機内介於衝模組之間以選擇性地留白（亦即沖孔）、壓紋（亦 即使金屬之-側變形）且/或從金屬基片之兩側使其變形。此衝 壓程序得以每分鐘12〇〇擊的速率進行且每擊能造出多個電極。 在電極202和204包含一惰性基底材料的情況中，以熱浮花 5 15 20 25 -32- 本紙張尺度適用中_家標準(CNS)M規格⑽χ 297公 200406176 A7 B7

五、發明說明（32) 秒至1秒。熱能和壓縮力可為在同一時間或不同時間施加。在 材料冷卻之後，將其移離機器，然後可進行後處理作業。 其次，藉由真空濺鍍或絹印方式將一傳導金屬層加諸於此等 基片上的方式使底部基片之上側以及頂部基片之底側金屬化。 5該傳導層可延伸至覆蓋微型針212，因而微型針成為相關電極的 一部分。更明確地說，在某些電化學生物感測器實施例t，沈 積在一惰性基片上以形成一電極的傳導材料亦沈積在樣本流體 通道或渠迢上，包括流體通道伸入之相關皮膚穿刺元件的部 刀傳導層之適合金屬包含把、金、始、銀、鉉、不銹鋼及類 1〇似物，或是一金屬氧化物例如銦摻雜的氧化錫，或是碳，<.例如 傳導性碳墨水）。在一較佳實施例中，電極2〇2之金屬層是金 且电極204之金屬層是鈀。一附加絕緣層可印在此傳導層之頂 上，其使電極之一精確定義圖案外露。 藉由任何前述製造技術，底部電極2〇2做為電化學巢室内之 15反電極/參考電極且頂部電極2〇4做為工作電極。在電極製成 後’挑選-氧化還原試劑系統且將其沈積在底部電極2〇2之反 應區210 β。此沈積作業可由此技藝中為人所知的槽孔塗佈、 親f齊j處理以促進一流體樣本輸送通過樣本抽取渠道並送入反 應區内。適合的親水劑組份舉例來說包含商品名為 F68之加聚（氧乙稀—共—氧丙稀）塊狀共聚物，商 針頭塗佈或喷墨印刷技術達成。氧化還原試劑系統亦可為沈積 在樣本抽取渠道内。必要時電極2()2之傳導表面可在隨後經一 变鈉，商品名為 乙醇，商品名為 桂酸酯，及商品

TRITON 25 TWEEN

品名為Aerosol™0T 1〇〇%之琥珀酸二辛酯磺酸鈉， TRITON X-ioo之辛基苯氧基聚乙氧基（9_1〇)乙薛， 200406176 A7 B7 五、發明說明（33) 名為TWEEN™ 80之聚氧乙烯（2〇)脫水山梨糖醇一油酸酯，以 及2-硫醇基乙磺酸鈉鹽⑽SA)。在另一實施例中，氧化還原 試劑系統可為藉由相同沈積技術沈積在頂部電極（亦即層2Q4) 對應於底層202之區域210的區域。在另一實施例中，一氧化 5還原系統得為沈積在此二電極（亦即層202和204)上對齊，使 得有試劑塗層的化學物相互面對。 如前所述，電極202和204 (及其相應長帶）係由一定位或 夾置在電極102與104之間或其長帶結構物之間的分隔層2〇6 (或此分隔層之一長帶）隔開。分隔層1〇6可由任何適宜的材 10料製成，其中代表性適合材料包含聚乙烯對苯二甲酯、，乙二醇 改性聚乙稀對苯二甲醋（PETG)、聚亞醯胺、聚碳酸醋、及類 似物。分隔層106的兩個表面都有一黏著劑以容許其黏著於相 應電極。就以長帶為本之製造技術中已知的程序來說，要將這 二層對齊成-堆疊關係且壓合在—起變成組合長帶测，然後再 將其切成個體測試條裝置201。 光度測定型/比色型測試鉻_靑夕个:生 則文提及驗製造本發明之電化學測試條裝置的技術和程序 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當中有許多亦可用於製造本發明之光度測㈣/比色型測試條裝 置。 20 今參知圖7A—C說明本發明之光度測定型/比色型裝置的製 造二-長帶220 (圖7C所示為完全組合後的狀態）包含以一沿 長π 220之長度並排方式製得的複數個個別測試條裝置22卜此 等測試條裝置221具有-如前就圖4Α和4β所述之金屬基片構 造。然本發明製造技術亦應用於具有如前就圖2Α和2β所述之 25惰性材料基片的光度測定型測試條裝置。 本紙張尺度_ + _家標準(CNS)A4^(21〇x297:^ --- 200406176 A7 B7 五、發明說明（34 5 10 15 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 20 25 長帶220係由至少三層片材構成：一金屬基片222、一膜片 224及一介於前二者之間的雙面黏性層226。雙面黏性層226有 一與含有一信號產生系統之光度測定型生物感測器母質區236 對齊的鏤空部分228。複數個微型針232 (圖中所示具有一與圖 4A和4B所示微型針122相似的構造）從基片222伸出且與該基 片齊平。每一基片222之一部分及微型針232之一基部部分内 有一用來輸送匯集在每一微型針232之開口 234内之流體的渠 道238形成。每一渠道238之兩側有複數個次渠道橫向伸出， 該等次渠道係用來促進已取樣流體轉移並分佈至光度測定型生 物感測器的母質236内。 t. 如前所述，基片222及其相關微型針232是金屬製成，然亦 可為-惰性材料構成。當基片是金屬製成，以光化學触刻 (PCE)和微衝壓為適合的製造技術。就像電化學測試條裝置， 基片之適合金屬非侷限性包含|g、鋼、金、H銀·、銀、 鈦鶴、石反及不錄鋼。此金屬片為姓刻程序提供一薄金屬基底 且通常其厚度在約10/zm至1__的範關，更典型的是約 至150扉。然後視需要將_光阻層施加於該金屬基底之 側或兩側上。接下來用微影技術精確地定義出該金屬基底會 被局雜入（例如流體渠道238和次渠道23{))或完全财（例 如微型針232内之開口 234)的幾何形狀。明视說該基底金 屬經選擇性遮罩以保護沒有要被_的金屬區域且讓要被姓刻 的金屬區域外露。片材222之電化學溶解程序正如同前文就圖 A-6C之電化學測試條裝置所述者，且產生—具有如圖8片材 300之構造的片材。 在基片222是以-惰性基質材料製成的情況中，可將如前文 本紙張尺度_中_家標準(CNS)M規格⑽χ 297公愛） 200406176 Α7

5 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 就電化學測試條裝置之製造所述的熱浮花壓印和射出成形技術 用於製造本發明光度測定型測試條裝置。該基底材料具有充分 剛性以對電極和電化學測試條整體提供結構性支撐。此等適於 製造支撐基片222之惰性材料非侷限性包含聚烯烴例如聚乙烯 或聚丙烯，聚苯乙烯或聚酯類。 在基片222製成後，挑選一如前所述之信號產生系統且將其 沈積在母質236内。此沈積作業可由此技藝中為人所知的槽孔 塗佈、針頭塗佈或喷墨印刷技術達成。信號產生系統亦可為沈 積在樣本抽取渠道238内。必要時母質236之表面以及渠道238 可在隨後經一具有一表面活性劑之親水劑處理以促進一流體樣 本輸送通過樣本抽取渠道238並送入母質236内。 如前所述，基片222與膜片224經一雙面黏性層226分隔。 雙面黏性層226可由任何適宜的材料製成，其中代表性的適合 材料包含聚乙稀對苯二甲酯、乙二醇改性聚乙稀對苯’二甲酯 (PETG)、聚亞醯胺、聚碳酸酯、及類似物。分隔層mg的兩 個表面都有一黏著劑以容許其黏著於基片222和膜片224。在基 片222係由一惰性材料製成的實施例中不會使用一分隔層。此 時膜片224接觸基片222之側具備-黏性塗層藉以容許与著 於基片，糾帶椒製造谢已知崎 所有層（視個案而定為兩層、三層或更多層）對齊成一堆疊關 係且壓合在一起變成組合長帶23G然後再將其切成個體測ς條 裝置221。 套組 本發明亦提出肋實行本發财法的級。本發明之套組包 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 200406176 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36) 5 10 15 20 25 3至乂本發月測試條袭置（通常是複數個測試條裝置），盆 中該至少—測試條裝置包括至少—皮膚穿刺元件。此等套组 ，含-：搭配可拋式測試條裝置使用之可多次使用或可拋式 计董為。當其具備複數個測試條裂置，該等測試條可為一同包 裝在-卡此卡£可為可Μ使用的或是可拋式。某些套 組可能包含多種戦條裝置，例如電化學測試條裝置及 型測試條裝置。這些不_測試«置可含有相同或不同試 ^最後，此等套組可更包含如何制本發明測試條裝置和計 篁益決定-生理樣本内之一分析物濃度的指令。此等指令可為 出現在包裝材、標籤嵌人件、套_之容器、及類似物當中一 或多者上。 、，由=上說明當中可知本發明提出—翻來取得—生理樣 本亚決錢樣权-分析物濃度的簡單、快速、安全且便利的 方式。以上所述本發明提供許多優點，其中包含易於使♦用、縮 短^試時間、有效率且疼痛減小。@此，本發明對此技藝有重 大貝獻。 本說明書巾之所有公告案和專均視絲—個別公告 案或專利案皆酬確且個職標示為將其納人做為參考。任: 公告案之個制僅止於本案之申請日前的内容。本說明書並 無隻字片語能轉為承認本發明不是早財知發 等公告案定名。 ^ 雖然已藉由圖式和實例說明本發明以便瞭解，熟習此技藝者 會理解到可由本發明之揭示内容做出不脫離所附申請專利範圍 之精神和範圍的某些變化和修改。 -38- 表紙張尺度_巾_家鮮(CNS)A4規格 (210x297 公釐） 200406176 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 五 5 10 15 20 發明說明（37) 圖式簡單説明 圖1A為-本發明電化學測試條裝置之實施例的俯視分解 圖。圖1B為圖1A電化學測試條裝置之局部仰視分解圖。圖ic 為圖1A和1B之組合後電化學測試條裝置的透視圖。 圖2A為-本發明比色型或光度測定型測試條裝置之實施例 的分解圖。冑2B為圖2A之組合後比色型/光度測定型測試條裝 置的透視圖。 圖3為-本發明電化學測試條裝置之透視圖，其具有另一實 施例之一本發明皮膚穿刺元件。 、 圖4A為-具有圖3皮膚穿刺元件之本發明比色型或·光度測 定型測試條裝置另-實施例的分解圖。目4β為圖4A之組合後 比色型/光度測定型測試條裝置的透視圖。 s圖5為-本發明之系統，其包含_計量器及—設計為讓該計 量器接收之本發明測試條裝置。 > 圖6A為依據本發明製造之長帶狀複數個電化學測試條裝 置的俯視分解圖。 、、 圖6B為圖6A之長帶的仰視分解圖。 圖6C為圖6A和6B之組合後長帶的透視圖。 圖7A為-依據本發明方法製造之長帶狀複數個光度測定型/ 比色型測試條裝置的俯視分解圖。 圖7B為圖7A之長帶的仰視分解圖。 圖7C為圖以和7β之組合後長帶的透視圖。 圖8為一用於圖6和7之長帶的帶狀層的平面圖。 25 •39- 本氣張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 297公釐） 200406176 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（38) 圖式之元件代號說明： 代表符號 名稱 2 電化學測試條裝置 3 底部電極 4 基片或背襯 5 頂部電極 6 皮膚穿刺元件或微型針 8 傳導層 9 反應區 10 樣本流體轉移或抽取通道或渠道 10a 通道基部端 10b 通道末稍端 12 分隔層 14 氧化還原試劑系統 15 次渠道 16 傳導層 18 基片或背襯 20 凹穴 22 開口 24 針尖 40 計量器 42 殼體 44 顯示器 46 操縱桿 48 按紐 50 按鈕 52 按鈕 54 壓力感測器 56 末稍殼體部分 58 壓力環 60 測試條裝置 62 第一端 64 皮膚穿刺元件（微型針） 66 弟—端 40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200406176 A7 B7 五、發明說明（39) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 68 孔 70 測試條接收機構 72 壓力感測指示器 80 光度測定型/比色型測試條裝置 82 支撐元件或基片 84 母質 85 透明頂層 86 皮膚穿刺元件或微型針 88 樣本流體轉移或抽取通道或渠道 88a 通道基部端 90 開口 92 針尖 94 凹穴 96 次渠道 100 電化學測試條裝置 102 皮膚穿刺元件或微型針 104 開口 106 針尖 108 樣本流體轉移或抽取通道或渠道 108b 通道末稍端 110 末稍開口 112a 側壁 112b 側壁 120 光度測定型/比色型測試條裝置 122 皮膚穿刺元件或微型針 124 開口 126 針尖 128 樣本流體轉移或抽取通道或渠道 128b 通道末稍端 130 末稍開口 132a 側壁 132b 側壁 140 基片 142 膜片 144 雙面黏性層 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200406176 A7 B7 五、發明說明（40) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 148 150 200 201 202 204 206 208 210 212 214 216 220 221 222 224 226 228 230 232 234 236 238 300 302 304 306 308 310 312 母質 鏤空部分 電化學測試條裝置帶 個別測試條裝置 底部電極 頂部電極 絕緣分隔層 鏤空部分 反應區 微型針 渠道 次渠道 長帶 個別測試條裝置 金屬基片 膜片 雙面黏性層 鏤空部分 次渠道 微型針 開口 母質 流體渠道 片材 完全製成的微型針 流體轉移渠道 次渠道 欲切出底部基片之部分 #除區域 空間界定構造 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐）

Claims (1)

1. 200406176 A8 B8 C8 HR 六、申請專利範圍 1. 一種製造至少一個用來收集生理流體樣本並測量樣本 特性之測試條裝置的方法，該方法包含： 一體形成一基片及自該基片齊平伸出之至少一微型 針；且 5 在該至少一微型針内形成一開口，其中該開口佔用 該微型針之一寬度、直徑或長度維度的一大部分。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該基片及該至少 一微型針包含一金屬材料。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該基片及該至少 10 —微型針包含一惰性材料。 ... 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其更包 含形成一從該空間界定構造延伸至該基片内之一處的 流體通道。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其更包含形成從該流 15 體通道伸出而在該生物感測器内延伸的次渠道。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其包含 利用以長帶為本的製造技術，其中該基片和該至少一 微型針是由一適當材料帶構成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. —種製造複數個測試條裝置之方法，該方法包含： 20 提供一第一片材且在該第一材料片内形成複數個皮 膚穿刺元件，其中該複數個皮膚穿刺元件自該第一材 料片伸出且與該第一材料片處於相同平面，其中每一 皮膚穿刺元件包含一佔用相應皮膚穿刺元件之一寬 度、直徑或長度維度之一大部分的開口； -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準(GNS；)A4規格（210x297公釐） 200406176 A8 , B8 C8 _HR_ 六、申請專利範圍 提供一第二片材； 將該第一和第二片材層壓在一起；且 切割已層壓的片材以提供複數個測試條裝置。 8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中將一氧化還原試 5 劑系統施加於該第一片材。 9. 如申請專利範圍第7項之方法，其中將一信號產生系 統施加於該第一片材。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(；CNS；)A4規格（210 X 297公釐）