JP5735773B2 - 生体成分分析方法及び生体成分分析装置 - Google Patents

Description

本発明は生体成分分析方法及び生体成分分析装置に関する。さらに詳しくは、組織液の抽出を促進する処理が施された被験者の皮膚から抽出された組織液に含まれる測定対象成分を分析する方法及び装置に関する。

従来、被験者の皮膚から抽出された組織液に含まれる測定対象成分を測定する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
特許文献１には、被験者の皮膚から抽出された組織液を用いて当該被験者の血糖―時間曲線下面積を算出（推定）する方法が開示されている。この方法は、被験者の皮膚に穿刺具を用いて微細孔を形成し、微細孔が形成された皮膚にゲルからなる収集体を有する組織液収集シートを所定時間（例えば、６０分以上の時間）貼り付けることにより、当該皮膚から滲み出る組織液を収集する。ついで、収集体に収集された組織液に含まれるグルコース量及びナトリウムイオン量を測定し、得られるグルコース量及びナトリウムイオン量に基づいて、被験者の血糖―時間曲線下面積を推定する。

国際公開第２０１０／０１３８０８号パンフレット

特許文献１記載の方法において、被験者が発汗しないことを前提としている。しかしながら、実際には、組織液の収集中に発汗する被験者も存在する。

本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、発汗した被験者における測定対象成分を正確に分析することが可能な生体成分分析方法及び生体成分分析装置を提供することを目的としている。

本発明の生体成分分析装置は、被験者の皮膚から抽出された組織液に含まれる成分を分析する生体成分分析方法であって、
組織液の抽出を促進する処理が施された皮膚から収集された測定対象成分を測定してその測定値を取得する工程と、
組織液の抽出を促進する処理が施された皮膚から収集された第１補助成分を測定してその測定値を取得する工程と、
組織液の抽出を促進する処理が施されていない皮膚から収集された汗に含まれる第２補助成分を測定してその測定値を取得する工程と、
前記各測定値に基づいて、測定対象成分を分析する分析工程と
を含むことを特徴としている。

本発明の生体成分分析方法において、促進処理が施された皮膚の表面からは組織液と汗に由来する第１補助成分が収集される。一方、促進処理が施されていない皮膚の表面では、組織液がほとんど湧き出ないため、汗にのみ由来する第２補助成分が収集される。したがって、このような第１補助成分と第２補助成分を収集し、両者を比較することで、第１補助成分にどの程度の汗由来の補助成分が混在しているのかを把握することができる。これにより、仮に被験者が発汗した場合であっても、本発明の生体成分分析方法によれば、収集された測定対象成分、第１補助成分及び第２補助成分に基づいて、正確な測定対象成分の解析結果を生成することができる。

前記第１補助成分と第２補助成分は、同じ期間に収集されることが好ましい。
前記第１補助成分と第２補助成分は、同じ腕において収集されることが好ましい。

また、前記第２補助成分の測定値を第１測定値として取得する第１測定工程と、
第１測定値と所定の閾値とを比較する工程と、
前記測定対象成分の測定値を第２測定値として取得する第２測定工程と、
前記第１補助成分の測定値を第３測定値として取得する第３測定工程と、
を含み、
前記第２及び第３測定工程は、第１測定値が所定の閾値より小さい場合に実行され、前記分析工程は第２及び第３測定値に基づいて、測定対象成分の量に関する値を含む解析結果を生成する工程を含むものとすることができる。

前記分析工程は、前記測定対象成分の測定値、前記第１補助成分の測定値及び前記第２補助成分の測定値に基づいて、測定対象成分の解析結果を生成する工程を含むものとすることができる。

前記解析結果を生成する工程は、
第１測定値と所定の閾値とを比較する工程と、
第１測定値が所定の閾値以上である場合に、第２及び第３の測定値に基づく測定対象成分の量に関する値と、この値の信頼性が低いことを示す情報とを含む解析結果を生成する工程を含むものとすることができる。

前記解析結果を生成する工程は、
第１測定値と所定の閾値とを比較する工程と、
第１測定値が所定の閾値以上である場合に、測定対象成分の量に関する値を出力しない旨のメッセージを含む解析結果を生成する工程を含むものとすることができる。

前記解析結果を生成する工程は、
第１測定値と、第１の閾値及び第１の閾値より大きい第２の閾値とを比較する工程と、
第１測定値が第１の閾値以上であり且つ第２の閾値より小さい場合に、第２及び第３の測定値に基づく測定対象成分の量に関する値と、この値の信頼性が低いことを示す情報とを含む解析結果を生成する工程と、
第１測定値が第２の閾値以上である場合に、測定対象成分の量に関する値を出力しない旨のメッセージを含む解析結果を生成する工程と、
を含むものとすることができる。

第１測定値を、第２補助成分の量に関する値とし、
第２測定値を、測定対象成分の量に関する値とし、且つ
第３測定値を、第１補助成分の量に関する値とすることができる。

分析工程は、第１測定値及び第３測定値に基づいて得られる補正値で第２測定値を補正することにより測定対象成分の解析結果を生成するものとすることができる。

補正値は、第３測定値から第１測定値を減ずることにより得られた値とすることができる。
量に関する値は、単位時間あたりの補助成分の抽出量とすることができる。
前記解析結果を生成する工程は、
第１測定値と、第１の閾値及び第１の閾値より大きい第２の閾値とを比較する工程と、
第１測定値が第１の閾値以上であり且つ第２の閾値より小さい場合に、第１及び第３の測定値に基づく補正値で第２測定値を補正することにより測定対象成分の解析結果を生成する工程と、
第１測定値が第２の閾値以上である場合に、測定対象成分の量に関する値を出力しない旨のメッセージを含む解析結果を生成する工程と、
を含むことができる。

前記測定対象成分をグルコースとすることができる。
前記第１補助成分及び第２補助成分を無機イオンとすることができる。
前記第１補助成分と第２補助成分を同一種類の成分とすることができる。
前記無機イオンをナトリウムイオンとすることができる。

前記測定対象成分及び第１補助成分を、被験者の皮膚に貼付可能な貼付面を有する保持シートの当該貼付面に配置された収集体に収集することができる。
前記収集体がゲルからなることが好ましい。

本発明の生体成分分析装置は、被験者の皮膚から抽出される組織液に含まれる成分を分析する生体成分分析装置であって、
前記成分の抽出を促進する処理が施された被験者の皮膚の一部に所定時間配置された収集部材から測定対象成分及び第１補助成分に関する情報を取得する取得部と、
この取得部において取得された測定対象成分及び第１補助成分に関する情報と、促進処理が施されていない皮膚からの汗に含まれる第２補助成分に関する情報とに基づいて、測定対象成分を分析する解析部と
を備えたことを特徴としている。

前記第２補助成分に関する情報を取得する第２取得部を更に備えていることが好ましい。
前記第２補助成分に関する情報を受け付ける情報受付部を更に備えていることが好ましい。

本発明の生体成分分析方法及び生体成分分析装置によれば、発汗した被験者の測定対象成分を正確に分析することができる。

本発明の生体成分分析装置の一実施の形態の外観を示す斜視説明図である。 図１に示される生体成分分析装置のブロック図である。 本測定用カートリッジの構成を示す概略断面図である。 被験者の皮膚に微細孔を形成する微細孔形成装置の一例の斜視説明図である。 図４に示される微細孔形成装置に装着される微細針チップの斜視図である。 微細孔形成装置によって微細孔が形成された皮膚の断面説明図である。 本測定用収集部材の一例の斜視説明図である。 図７のＡ−Ａ線断面図である。 発汗チェック用収集部材の一例の斜視説明図である。 第２補助成分を含むゲルの導電率を測定する原理を説明する図である。 第２補助成分を含むゲル中のナトリウムイオン濃度を測定する原理を説明する図である。 第１の実施形態の生体成分分析方法のフローチャートである。 グルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度との相関を示すグラフである。 測定値乖離率とナトリウムイオン抽出速度J_Ｎａ２との関係を示すグラフである。 測定値乖離率とＮａ相対値との関係を示すグラフである。 エラー症例を除外する前のグルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度の相関を示すグラフである。 エラー症例を除外する前の推定血糖ＡＵＣ値と採血血糖ＡＵＣ値の相関を示すグラフである。 エラー症例を除外する前の測定値乖離率と非穿刺部位ナトリウムイオン抽出速度の関係を示すグラフである。 エラー症例を除外した後のグルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度の相関を示すグラフである。 エラー症例を除外した後の推定血糖ＡＵＣ値と採血血糖ＡＵＣ値の相関を示すグラフである。 第２の実施形態の生体成分分析方法のフローチャートである。 第２の実施形態における制御部の処理を示すフローチャートである。 第３の実施形態における制御部の処理を示すフローチャートである。 共通収集部材の斜視説明図である。 第４の実施形態における生体成分分析方法のフローチャートである。 第４の実施形態における制御部の処理を示すフローチャートである。 発汗補正を行わなかったときのグルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度との相関を示すグラフである。 非穿刺部位におけるナトリウムイオン抽出速度と測定値乖離率との関係を示すグラフである。 発汗補正を行ったときのグルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度との相関を示すグラフである。 発汗補正前と発汗補正後の測定値乖離率を示すグラフである。

以下、添付図面を参照しつつ、本発明の生体成分分析方法及び生体成分分析装置の実施の形態を詳細に説明する。

（第１の実施形態）
図１は、本発明の一実施の形態に係る生体成分分析装置２０の外観を示す斜視説明図であり、図２は、図１に示される生体成分分析装置のブロック図である。まず図１を参照して、生体成分分析方法の概略を説明する。

本実施形態の生体成分分析方法は、後述するように、被験者の皮膚に微細孔を形成し、微細孔を介して組織液を抽出し、抽出された組織液に含まれるグルコース及びナトリウムイオンを収集し、収集されたグルコース及びナトリウムイオンの濃度に基づいて、被験者における血中グルコース（血糖）を分析する方法である。より具体的には、血糖―時間曲線下面積（血糖ＡＵＣ）を算出する方法である。

被験者が発汗すると、組織液に由来するナトリウムイオンに重畳するようにして汗由来のナトリウムイオンが収集され、ナトリウムイオン濃度が高くなる。本実施形態の生体成分分析方法では、グルコースとともに収集されたナトリウムイオンに基づいて被験者の血糖―時間曲線下面積を推定するため、汗由来のナトリウムイオンが過剰に収集されると、算出される血糖ＡＵＣの信頼性が低下することがある。

そこで、本実施形態の方法では、微細孔が形成された皮膚Ｓに本測定用収集部材１０を貼り付けるとともに、微細孔が形成されていない皮膚Ｒに発汗チェック用収集部材１００を貼り付ける。この状態で、本測定用収集部材１０に、組織液に含まれるグルコース及びナトリウムイオンを収集する。同時に、発汗チェック用収集部材１００に、微細孔が形成されていない皮膚からの汗に含まれるナトリウムイオンを収集する。そして、発汗チェック用収集部材１００に収集されたナトリウムイオンを測定（以下、発汗測定ともいう）し、ナトリウムイオン濃度が閾値よりも高いときには、本測定用収集部材１０に収集されたグルコース濃度及びナトリウムイオンの濃度の測定（以下、本測定ともいう）、並びにこれらに基づく血糖ＡＵＣの解析を行わないように促すエラーメッセージを表示することとしている。これにより、信頼性の低い血糖ＡＵＣの解析結果が出力されることが回避される。

〔生体成分分析装置〕
この生体成分分析装置２０は、後述する本測定用収集部材１０の収集体１２に収集された組織液に含まれるグルコース及びナトリウムイオンを測定（以下、本測定と呼称することがある）して、グルコース濃度（Ｃ_Ｇｌｕ）及びナトリウムイオン濃度（Ｃ_Ｎａ１）を取得し、取得したＣ_Ｇｌｕ及びＣ_Ｎａ１に基づいて、被験者の血糖―時間曲線下面積（以下、血糖ＡＵＣともいう）を算出し、血糖ＡＵＣを含む解析結果を生成して表示する装置である。生体成分分析装置２０は、検出部３０と、解析部を含む制御部３５と、解析結果やエラーメッセージなどを表示する表示部３３と、測定開始の指示などを行うための操作部としての操作ボタン３４とを備えている。

生体成分分析装置２０は、厚みのある直方体形状の筐体を備えており、筐体上面の天板には凹部２１が形成されている。凹部２１には、当該凹部２１よりもさらに深く形成された凹部からなるカートリッジ配置部２２が設けられている。さらに凹部２１には、当該凹部２１の側壁の高さとほぼ同じ厚みを有する可動天板２３が連結されている。可動天板２３は、支軸２３ａを中心に折り畳むことによって、図１に示される状態から凹部２１内に収納し、又は凹部２１に収納された状態から図１に示されるように起立させることができる。カートリッジ配置部２２は、後述する本測定用カートリッジ４０を収納することができる大きさを有している。

可動天板２３は、凹部２１に収納される方向に付勢されるように、支軸２３ａに支持されている。したがって、カートリッジ配置部２２に配置された本測定用カートリッジ４０は、可動天板２３によって上方から押さえつけられる。

検出部３０は、本測定用収集部材１０の収集体１２に収集された組織液に含まれる成分の情報を取得するものであり、測定対象成分であるグルコースの濃度Ｃ_Ｇｌｕを検出するグルコース検出部３１と、第１補助成分であるナトリウムイオンの濃度Ｃ_Ｎａ１を検出するナトリウムイオン検出部３２とを備えている。

グルコース検出部３１は、可動天板２３の裏面、すなわち可動天板２３が凹部２１に収納されたときにカートリッジ配置部２２と対向する側の面に設けられている。グルコース検出部３１は、光を照射するための光源３１ａと、この光源３１ａによって照射された光の反射光を受光するための受光部３１ｂとを備えている。これにより、グルコース検出部３１は、カートリッジ配置部２２に配置された本測定用カートリッジ４０に対して光を照射するとともに、照射された本測定用カートリッジ４０からの反射光を受光できるように構成されている。

ナトリウムイオン検出部３２は、カートリッジ位置部２２の底面に設けられている。ナトリウムイオン検出部３２は、カートリッジ配置部２２の底面に設けられた長方形状を有する板状の部材を備え、この板状部材の略中央には一対のナトリウムイオン濃度測定用電極が設けられている。ナトリウムイオン濃度測定用電極は、ナトリウムイオン選択膜を備えた銀／塩化銀からなるナトリウムイオン選択性電極と、対電極である銀／塩化銀電極を含んでいる。

制御部３５は、生体成分分析装置２０の内部に設けられており、解析部であるＣＰＵや、記憶部であるＲＯＭ、ＲＡＭなどを含んでいる。ＣＰＵは、ＲＯＭに記憶されたプログラムを読み出して実行することにより、各部の動作を制御する。ＲＡＭは、ＲＯＭに記憶されたプログラムが実行される際のプログラムの展開領域として利用される。

生体成分分析装置２０は、その内部にポンプからなる供給部２４、本測定用収集部材１０の収集体１２に収集された組織液を回収するための純水からなる回収液を収容するタンク２６、及び廃液を収容する廃液タンク２５を備えている。供給部２４は、タンク２６に空気を送り込むことにより、ニップル２４ａを介して、カートリッジ配置部２２に配置された本測定用カートリッジ４０にタンク２６内に収容されている回収液を注入する。

廃液タンク２５は、供給部２４によって本測定用カートリッジ４０に送液された純水が排出される機構であり、ニップル２５ａを介して、排出された液体を収容する。

図３は、カートリッジ配置部２２に本測定用カートリッジ４０が配置された状態を示す概略断面図である。まず図３を参照して本測定用カートリッジ４０の構成について説明する。

本測定用カートリッジ４０は、主な構成として、ゲル収容部４２と、グルコース反応体４１と、光導波部材４４とを備えている。ゲル収容部４２は、本測定用カートリッジ４０の表面に形成された凹部からなる。ゲル収容部４２の底部には、カートリッジ配置部２２に設けられたニップル２４ａと連通する注入孔４２ａが設けられている。本測定用カートリッジ４０の下面にはゲル収容部４２と連通する溝が形成されている。この溝とカートリッジ配置部２２の底部に設けられたナトリウムイオン検出部３２とによって流路４３ａが形成される。この流路４３ａの一部は、ナトリウムイオン検出部３２によりナトリウムイオン濃度が検出される第１貯留部４３とされている。流路４３ａの下流は、第２貯留部４５に連通している。第２貯留部４５は本測定用カートリッジ４０の表面に設けられた凹部からなり、その開口が光導波路を有する光導波部材４４によって閉塞されている。この光導波部材４４の下面に、グルコースと反応して変色するグルコース反応体４１が設けられている。第２貯留部の底部には、カートリッジ配置部２２に設けられたニップル２５ａと連通する排出孔４５ａが設けられている。

生体成分分析装置２０は、次のようにして本測定用収集部材１０に収集された組織液に含まれるグルコースの濃度Ｃ_Ｇｌｕ及びナトリウムイオンの濃度Ｃ_Ｎａ１を測定する。まず、図１において、一点鎖線で示されるように、被験者の皮膚Ｓに所定時間貼り付けられた本測定用収集部材１０が皮膚から取り外され、本測定用カートリッジ４０のゲル収容部４２に貼り付けられる。この本測定用カートリッジ４０が生体成分分析装置２０のカートリッジ配置部２２に配置され、可動天板２３が閉じられる。

操作ボタン３４によって測定開始が指示されると、供給部３４からタンク２６に向けて空気が供給され、タンク２６からニップル２４ａに向けて回収液が送られる。回収液は注入孔４２ａからゲル収容部４２に注入され、ゲル収容部４２が回収液で満たされる。この状態で所定時間が経過すると、収集体１２に収集された組織液が回収液に拡散する。所定時間が経過したら、供給部２４はバイパス路２４ａを介してゲル収容部４２に空気を送り込む。これにより、ゲル収容部４２内の液体が流路４３ａを通じて第１貯留部４３および第２貯留部４５に送液される。

ナトリウムイオン検出部３２は、ナトリウムイオン濃度測定用電極によって第１貯留部４３に貯留された液体に一定電圧を印加して電流値を取得する。このときの電流値は、液体に含まれるナトリウムイオン濃度に比例する。ナトリウムイオン検出部３２は、得られた電流値を検出信号として制御部３５に出力する。制御部３５は、検出信号に含まれる電流値と予め制御部３５の記憶部に記憶されている検量線とに基づいて、ナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ１を取得する。

第２貯留部では、回収液中のグルコースとグルコース反応体４１とが反応し、グルコース反応体４１が変色する。グルコース検出部３１は、光源３１ａから光導波部材４４に向かって光を照射し、光導波部材４４から出射した光を受光部３１ｂによって受光する。光源３１ａから光が照射されると、光は、変色したグルコース反応体４１により吸光されながら、光導波部材４４の内部で反射を繰り返して受光部３１ｂに入射する。受光部３１ｂにおける受光量はグルコース反応体４１の変色度合いに比例し、この変色度合いが回収液中のグルコース量に比例する。グルコース検出部３１は、得られた受光量を検出信号として制御部３５に出力する。制御部３５は、検出信号に含まれる受光量と予め制御部３５の記憶部に記憶されている検量線とに基づいてグルコース濃度Ｃ_Ｇｌｕを取得する。

ナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ１およびグルコース濃度Ｃ_Ｇｌｕが取得されると、供給部２４から本測定用カートリッジ４０にさらに空気が送り込まれる。これにより回収液が排出孔４５ａおよびニップル２５ａを介して廃液タンク２５に送られ、一連の測定が終了する。

〔微細孔形成装置〕
つぎに被験者の皮膚に微細孔を形成する微細孔形成装置の一例について説明する。微細孔形成装置は、被験者の皮膚の一部に多数の微細な孔を形成して当該被験者の皮膚からの組織液の抽出を促進する装置である。本実施形態では、組織液抽出促進のための微細孔が形成された被験者の皮膚Ｓ（図１参照）からグルコース及びナトリウムイオンが収集されるとともに、後述するように、微細孔が形成されていない被験者の皮膚Ｒからの汗に含まれるナトリウムイオンが収集される。

図４は、本発明の生体成分分析方法において被験者の皮膚に組織液抽出促進用の微細孔を形成するのに用いられる微細孔形成装置の一例に係る穿刺具１００の斜視説明図であり、図５は、図４に示される穿刺具１００に装着される微細針チップ２００の斜視図であり、図６は、穿刺具１００によって微細孔が形成された皮膚Ｓの断面説明図である。

図４〜６に示されるように、穿刺具１００は、滅菌処理された微細針チップ２００を装着して、当該微細針チップ２００の微細針２０１を生体の表皮（被験者の皮膚３００）に当接させることによって、被験者の皮膚３００に組織液の抽出孔（微細孔３０１）を形成する装置である。微細針チップ２００の微細針２０１は、穿刺具１００により微細孔３０１を形成した場合に、当該微細孔３０１が皮膚３００の表皮内にとどまり真皮までは到達しないような大きさを有する。

図４に示されるように、穿刺具１００は、筐体１０１と、この筐体１０１の表面に設けられたリリースボタン１０２と、筐体１０１の内部に設けられたアレイチャック１０３及びバネ部材１０４とを備えている。筐体１０１の下部１０１ａの下端面（皮膚に当接する面）には、前記微細針チップ２００が通過可能な開口（図示せず）が形成されている。バネ部材１０４はアレイチャック１０３を穿刺方向に付勢する機能を有する。アレイチャック１０３は下端に微細針チップ２００を装着することができる。微細針チップ２００の下面には、複数の微細針２０１が形成されている。微細針チップ２００の下面は、１０ｍｍ（長辺）×５ｍｍ（短辺）の大きさからなる。また、穿刺具１００は、アレイチャック１０３をバネ部材１０４の付勢力に逆らって上方（反穿刺方向）に押し上げた状態で固定する固定機構（図示せず）を有しており、使用者（被験者）がリリースボタン１０２を押下することにより、当該固定機構によるアレイチャック１０３の固定が解除され、バネ部材１０４の付勢力によって当該アレイチャック１０３が穿刺方向に移動し、前記開口から突出した微細針チップ２００の微細針２０１が皮膚を穿刺するように構成されている。なお、図４において、１０５は筐体１０１の下部１０１ａに形成された鍔部であり、穿刺具１００の使用時には前記鍔部１０５の裏面が被験者の皮膚の所定箇所に当接される。

〔本測定用収集部材〕
つぎに被験者の皮膚から組織液を収集する本測定用収集部材１０について説明する。本測定用収集部材１０は被験者の皮膚から組織液を収集するために当該被験者の皮膚に貼付され、所定時間経過後に皮膚から剥がされるものである。

図７は、保持シート１１と、この保持シート１１に保持された収集体１２とを備えた本測定用収集部材１０の斜視説明図であり、図８は、図７のＡ−Ａ線断面図である。

収集体１２は、被験者の皮膚から抽出した組織液を保持可能な保水性を有するゲルからなっており、抽出媒体としての純水を含有している。このゲルは、組織液を収集することが可能であれば特に限定されないが、ポリビニルアルコールやポリビニルピロリドンからなる群より選ばれる少なくとも一種の親水性ポリマーから形成されたゲルが好ましい。ゲルを形成する親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール単独又はポリビニルピロリドン単独であってもよく、また両者の混合物であってもよいが、ポリビニルアルコール単独又はポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの混合物であることがより好ましい。

ゲルは、親水性ポリマーを水溶液中で架橋する方法により形成することができる。ゲルは、親水性ポリマーの水溶液を基材上に塗工して塗膜を形成し、該塗膜中に含まれる親水性ポリマーを架橋する方法により形成することができる。親水性ポリマーの架橋法としては、化学架橋法や放射線架橋法などがあるが、ゲル中に各種化学物質が不純物として混入し難い点より、放射線架橋法を採用することが望ましい。

収集体１２は、図７〜８に示される例では直方体形状を呈しており、皮膚と当接する面のサイズは７ｍｍ×１２ｍｍである。ただし、収集体１２の形状及びサイズは、これに限定されるものではない。

保持シート１１は、小判形状のシート本体１１ａと、このシート本体１１ａの片面に形成された粘着剤層１１ｂとで構成されており、前記粘着剤層１１ｂが形成された側の面が粘着面とされている。収集体１２は、同じく小判形状の、台紙としても機能する剥離シート１３のほぼ中央に配設されており、この収集体１２を覆うように前記保持シート１１が剥離シート１３に貼付されている。収集体１２は、保持シート１１の粘着面の一部によって当該保持シート１１に保持されている。保持シート１１の面積は、組織液収集時における収集体１２の乾燥を防ぐために、収集体１２を覆うことが可能な大きさを有している。すなわち、保持シート１１によって収集体１２を覆うことにより、組織液収集時に皮膚と保持シート１１との間を気密に保つことができ、組織液収集時に収集体１２に含まれる水分が蒸発するのを抑制することができる。

保持シート１１のシート本体１１ａは、無色透明又は有色透明であり、当該シート本体１１ａの表面側（粘着剤層１１ｂと反対側の面）から、保持シート１１に保持されている収集体１２を目視にて容易に確認することができる。シート本体１１ａは、組織液の蒸発や収集体の乾燥を防ぐため透湿性が低いものが好ましい。シート本体１１ａの材質としては、例えばポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム、ポリウレタンフィルムなどが挙げられ、その中でもポリエチレンフィルム、ポリエステルフィルムが好ましい。シート本体１１ａの厚さは、特に限定されないが、概ね０．０２５〜０．５ｍｍ程度である。

本測定用収集部材１０は、収集体１２が被験者の微細孔形成領域Ｒ（組織液の抽出を促進させるために穿刺具１００によって被験者の皮膚３００に複数の微細孔３０１が形成された領域）に配置されるように、保持シート１１の粘着面によって当該被験者の皮膚３００に貼付される。そして、収集体１２を微細孔形成領域に配置した状態で所定時間、例えば６０分以上、好ましくは１８０分以上放置することにより、微細孔を介して抽出される組織液に含まれる成分を当該収集体１２に収集する。

〔発汗チェック用収集部材〕
つぎに被験者の皮膚から汗を収集する発汗チェック用収集部材１００について説明する。図９は、本実施形態における発汗チェック用収集部材１００の構成を示す斜視図である。発汗チェック用収集部材１００は、上述の本測定用収集部材１０と同じ構成を備えており、保持シート１１０と、この保持シート１１０に保持された収集体１２０と剥離シート１３０とを備えている。発汗チェック用収集部材１００の各部の構成については、図７および図８に示した本測定用収集部材１０と同様であるため、詳細な説明は省略する。

〔発汗測定装置〕
図１０は、本実施形態の生体成分分析方法に用いられる発汗測定装置の概略説明図である。発汗測定装置６０は、発汗チェック用収集部材１００の収集体１２０が載せられる基台６０ａ、基台６０ａの上面に設けられた対向電極６１ａ及び６１ｂ、交流電源６２ａ、対向電極６１ａ及び６１ｂ間の電圧を計測する電圧計６２ｂ、解析部６０ｂ及び表示部６０ｃを備えている。基台６０ａ上に収集体１２０が載置されると、対向電極６１ａ及び６１ｂが収集体１２０に差し込まれ、対向電極６１ａと６１ｂとが収集体１２０を通じて短絡する。この状態で交流電源６２ａによって電圧が印加されると、対向電極６１ａ及び６１ｂ間の電圧が電圧計６２ｂによって計測される。解析部６０ｂは、計測された電圧値と検量線とに基づいて、発汗チェック用収集部材１００の収集体１２に収集されたナトリウムイオンの濃度Ｃ_Ｎａ２を解析し、表示部に６０ｃにナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ２を表示させる。

また、発汗測定装置として、図１１に示されるように、ナトリウムイオン選択膜を備えた銀／塩化銀からなるナトリウムイオン選択性電極６３と、対電極である銀／塩化銀電極６４とからなる一対のナトリウムイオン濃度測定用電極を備えていてもよい。

〔生体成分分析方法〕
つぎに本発明の第１実施形態の生体成分分析方法の一実施の形態について説明する。
図１２は、第１の実施の形態に係る生体成分分析方法のフローチャートである。

まずステップＳ１において、図４に示される穿刺具を用いて被験者の皮膚に微細孔が形成される。具体的には、被験者の皮膚３００をアルコールなどを用いて清拭し、測定結果の外乱要因となる物質（塵など）を除去する。その後、当該被験者の皮膚に、前述した微細針チップ２００を装着した穿刺具１００の鍔部１０５を配置し、ついでリリースボタン１０２を押圧して微細針チップ２００の微細針２０１を被験者の皮膚３００に接触させることで、当該皮膚３００に微細孔３０１を形成する。かかる微細孔を形成することで、皮膚３００からの組織液の抽出を促進させることができる。

ついで、ステップＳ２において、穿刺具１００を被験者の皮膚３００から離し、その後微細孔３０１が形成された領域Ｓ（微細孔形成領域）に収集体１２が配置されるように、本測定用収集部材１０の保持シート１１を被験者の皮膚３００に貼付する（図１参照）。

ついで、ステップＳ３において、発汗チェック用収集部材１００を非穿刺部位Ｒ、例えば被験者の微細孔形成領域近傍の皮膚に貼付する。微細孔は、通常、被験者の腕に形成される。本測定用収集部材１０と、発汗チェック用収集部材１００とを別々の腕に貼付することも可能であるが、できるだけ測定条件を同じにするという観点からは、本測定用収集部材１０と、発汗チェック用収集部材１００とを、同じ腕に貼付することが好ましい。同じ腕に貼付することで、右腕と左腕とで発汗量が異なる場合であっても、本測定用収集部材１０と発汗チェック用収集部材１００とで、収集される汗由来のナトリウムイオンの量の差を小さくすることができる。

ついで、ステップＳ４において、本測定用収集部材１０中に被験者の皮膚からの組織液が抽出され、組織液に含まれるグルコース及びナトリウムイオンが本測定用収集部材１０の収集体１２に収集され、蓄積される。このとき、被験者が発汗した場合には、組織液とともに被験者の皮膚から、汗に含まれるナトリウムイオンも本測定用収集部材１０中に収集される。同時に、発汗チェック用収集部材１００によって、汗に含まれるナトリウムイオンが収集される。収集時間は、例えば６０分〜１８０分程度である。

ついで、ステップＳ５において、本測定用収集部材１０及び発汗チェック用収集部材１００を被験者の皮膚から取り外す。

ステップＳ６〜Ｓ１１は、ステップＳ４において収集された各成分を分析する工程である。
まず、ステップＳ６において、被験者の皮膚から取り外された発汗チェック用収集部材１００が発汗測定装置６０にセットされる。発汗測定装置６０の対向電極６１ａ及び６１ｂが、発汗チェック用収集部材１００の収集体１２０に埋設されるように、発汗チェック用収集部材１００が発汗測定装置６０にセットされる。

ついで、ステップＳ７において、発汗チェック用収集部材１００の収集体１２０の導電率を測定することで、収集体１２０に含まれるナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ２を測定する。ゲルの導電率から推定したナトリウムイオン量は、イオンクロマトグラムを用いて別途測定をしたナトリウムイオン量と高い相関関係を有することが確認されている。したがって、ゲルの導電率を測定するという比較的簡便な方法で、ゲル中のナトリウムイオン量を推定することができる。発汗測定装置６０によって測定されたナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ２は、表示部６０ｃに表示される。

ついで、ステップＳ８において、ステップＳ７において測定されたナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ２が操作ボタン３４によって生体成分分析装置２０に入力される。ついで、ステップＳ８において、制御部３５は、入力されたナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ２が所定の閾値よりも高いか否かの判断をする。制御部３５は、ナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ２が閾値よりも高いと判断すると、表示部３３にエラーメッセージ（発汗量が多いので、本測定を行っても精度が保証できない旨）を表示する。本測定（グルコース濃度Ｃ_Ｇｌｕ及びナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ１の測定、並びに血糖ＡＵＣ推定値の算出）は、上述の本測定用カートリッジ４０を用いて行われる。本測定用カートリッジ４０は、グルコース反応体４１を含む使い捨てのカートリッジであるので、発汗量のチェックを行って精度の低い分析の中止を促すことで、本測定用カートリッジ４０の無駄な消費を抑えることができる。閾値は、後述する血糖ＡＵＣ推定値、採血による血糖ＡＵＣ及び発汗量についての実験データなどから、例えば、以下に述べるようにして予め求めることができる。

〔閾値の設定〕
発汗の多い症例と発汗の少ない症例とを分類するための指標としては、（１）非穿刺部位におけるナトリウムイオン抽出速度（単位時間あたりに発汗チェック用収集部材１００に収集されたナトリウムイオンの総量）に対する閾値、及び（２）本測定用収集部材１０に収集されたナトリウムイオンの濃度Ｃ_Ｎａ１から得られるナトリウムイオン抽出速度に対する非穿刺部位のナトリウムイオン抽出速度（単位時間あたりに発汗チェック用収集部材１００に収集されたナトリウムイオンの総量）の相対値（以下、「Ｎａ相対値」という）のいずれかを用いることができる。これらの指標に対して閾値を設定し、被験者から得られた指標と閾値とを比較することにより、グルコース濃度Ｃ_Ｇｌｕ及びナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ１に基づいて信頼性の高い血糖ＡＵＣが得られるか否かを判断することができる。かかる閾値は、実験により予め求めることができる。以下、実験的に設定される閾値の例を説明する。

図１３は、複数の症例に関するグルコース透過率（縦軸）と、ナトリウムイオン抽出速度（横軸）との関係を示すグラフである。図１４は、図１３のデータを、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２に対する閾値に基づいて区分したグラフである。図１５は、図１３のデータを、相対Ｎａ値に対する閾値に基づいて区分したグラフである。
図１３〜１５のデータを得るにあたっては、本実施形態における組織液および汗に含まれる成分の収集と並行して、所定時間毎に複数回採血を行った。組織液に含まれるグルコース及びナトリウムイオン並びに後述の式（１）に基づいて血糖ＡＵＣを算出した（推定血糖ＡＵＣという）。また、複数回の採血によって得られた複数時点における血糖値から周知の台形近似法によって血糖ＡＵＣを算出した（採血血糖ＡＵＣという）。

図１３の縦軸に示したグルコース透過率とは、本測定用収集部材１０に収集されたグルコース量を採血血糖ＡＵＣで除した値である。つまり、グルコース透過率は、体内の血糖ＡＵＣに対して体外で抽出されるグルコース量の比率を示している。一方、ナトリウムイオン抽出速度とは、単位時間あたりに本測定用収集体１０に収集されたナトリウムイオンの量のことである。

図１３に示した症例の中から、発汗が多い例（記号◆）と、発汗が少ない例（記号▲）とを抽出した。それぞれの測定結果を、以下の表１に示す。

なお、Ｎａ相対値は、次の式に基づいて求めた。
Ｎａ相対値＝{（Ｊ_Ｎａ２）−（定数γ）}÷（Ｊ_Ｎａ１）
ここで、定数γ＝０．０４７として計算した。ナトリウムイオンは全く発汗しない場合でも皮膚からわずかな量だけ検出されるが、定数γは、このような場合に検出されるＮａ値の誤差を除去することができる値が用いられる。

<ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２に対する閾値>
ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２に対する閾値の一例として、０．０４（μｍｏｌ／ｈ）なる値を用いた。つまり、発汗チェック用収集体に収集された単位時間あたりのナトリウムイオン量が０．０４（ｕｍｏｌ／ｈ）を超える症例が除外される。この閾値を用いて図１３に示される症例を区分した。結果を図１４に示す。

図１４において、縦軸は測定値乖離率、横軸は非穿刺部位におけるナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２である。測定値乖離率は、各症例について測定した推定血糖ＡＵＣと採血血糖ＡＵＣとの比であり、これが１に近いほど推定血糖ＡＵＣの信頼性が高いことを示す。図１４に示されるように、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２に対する閾値を０．０４とすることにより、測定値乖離率が０．８を下回るような信頼性の低い測定結果を多数排除することができる。

<Ｎａ相対値に対する閾値>
Ｎａ相対値に対する閾値の一例として、０．０４５なる値を用いた。この閾値を用いて図１３に示される症例を区分した。結果を図１５に示す。図１５において、縦軸は測定値乖離率、横軸はＮａ相対値である。
図１５に示されるように、Ｎａ相対値に対する閾値を０．０４５とすることにより、測定値乖離率が０．８を下回るような信頼性の低い測定結果を多数排除することができる。

ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２に対する閾値を用いる場合には、発汗量の多い症例を、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ１を測定することなく除外することができる。したがって、信頼性の低い解析結果となることが予見されるような症例について、無駄な本測定を回避できる利点がある。

Ｎａ相対値に対する閾値を用いる場合には、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ１に対してナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２の影響が相対的に大きい症例のみを排除することができる。したがって、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２の絶対値は比較的大きいものの、本測定への影響が小さいと考えられる症例については、本測定の結果を棄却することなく、本測定の結果を有効に活用することができる。
なお、第１実施形態においては、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２に対する閾値を用いて、発汗量の多い症例を除外する形態を説明する。

図１２に戻って、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が閾値以下である場合（ステップＳ８において「Ｎｏ」）、ステップＳ１０において、本測定用収集部材１０が本測定用カートリッジ４０の所定箇所に貼付され、当該本測定用カートリッジ４０が生体成分分析装置２０のカートリッジ配置部２２にセットされる。

ついで、ステップＳ１１において、生体成分分析装置２０によって上述した測定処理が実行されることにより、グルコース濃度Ｃ_Ｇｌｕ及びナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ１が測定される。ついで、制御部３５は、グルコース濃度Ｃ_Ｇｌｕ及びナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ１と下記式（１）とに基づいて血糖ＡＵＣを算出する。
ＡＵＣ＝Ｃ_Ｇｌｕ×Ｖ／{α×（Ｃ_Ｎａ１×Ｖ／ｔ）＋β} ・・・（１）
式（１）において、Ｖは本測定用収集部材１０の収集体１２の体積である。α及びβは実験により求められる定数である。式（１）に基づいて血糖ＡＵＣが算出される原理については、国際公開公報第２０１０／０１３８０８号に詳細に説明されている。国際公開公報第２０１０／０１３８０８号は本明細書において参照として組み込まれる。
ついで、ステップＳ１２において、算出された結果が制御部３５によって表示部３３に出力される。

本実施の形態では、微細孔形成処理が施されていない皮膚Ｒからの汗に含まれるナトリウムイオンを収集し、収集されたナトリウムイオン濃度が閾値よりも高い場合に本測定（Ｃ_Ｇｌｕ及びＣ_Ｎａ１の測定並びに血糖ＡＵＣの解析）を行わないようにすることで、信頼性の低い血糖ＡＵＣ解析を回避することができる。

〔効果の検証〕
以下、第１実施形態による生体成分分析方法による測定精度の向上例について説明する。 図１６は、乖離症例を除外する前のグルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度の相関を示すグラフである。図１７は、推定血糖ＡＵＣ値と採血血糖ＡＵＣ値（測定血糖ＡＵＣ値）の相関を示すグラフである。図１８は、測定値乖離率と非穿刺部位におけるナトリウムイオン抽出速度の関係を示すグラフである。図１９は、図１６に対応するグラフであり、乖離症例を除外したグルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度の相関を示すグラフである。図２０は、図１７に対応するグラフであり、乖離症例を除外した推定血糖ＡＵＣと採血血糖ＡＵＣの相関を示すグラフである。

図１６〜１８において、「●」は糖尿病患者の症例であり、「×」は健常人の症例である。また、○で囲んだものが乖離症例（発汗量が多く、測定値乖離率が１から大きく離れている症例）である。乖離症例は、すべて糖尿病患者に認められた。
図１６〜２０のデータを得るにあたっては、本実施形態における組織液および汗に含まれる成分の収集と並行して、所定時間毎に複数回採血を行った。組織液に含まれるグルコース及びナトリウムイオン並びに上述の式（１）に基づいて血糖ＡＵＣを算出した（推定血糖ＡＵＣという）。また、複数回の採血によって得られた複数時点における血糖値から周知の台形近似法によって血糖ＡＵＣを算出した（採血血糖ＡＵＣという）。

図１６は、グルコース透過率を縦軸とし、ナトリウムイオン抽出速度を横軸としたグラフである。グルコース透過率とは、本測定用収集部材１０に収集されたグルコース量を採血血糖ＡＵＣで除した値である。つまり、グルコース透過率は、体内の血糖ＡＵＣに対して体外で抽出されるグルコース量の比率を示している。ナトリウムイオン抽出速度とは、単位時間あたりに本測定用収集部材１００に収集されたナトリウムイオンの量である。国際公開公報２０１０／０１３８０８号に詳細に記載されているように、ナトリウムイオン抽出速度とグルコース透過率とは相関関係にある。図１６に示すように、ナトリウムイオン抽出速度とグルコース透過率をプロットすると、一定の傾きからなる回帰直線の周辺にプロットが収束する。

被験者が発汗すると、汗に由来するナトリウムイオンが本測定用収集部材１０に余分に収集される。その結果、図１６に丸印で示したように、ナトリウムイオン抽出速度のみが増大し、回帰直線に対してプロットが右側にシフトする。図１６に示したプロット全てを対象として相関係数を求めたところ、相関係数は０．８１であった。

図１６に示したデータについて、推定血糖ＡＵＣ値と採血血糖ＡＵＣ値の相関を調べた。結果を図１７に示す。
図１７は、推定血糖ＡＵＣを縦軸とし、横軸を採血血糖ＡＵＣを横軸としたグラフである。図１７に丸印で示したように、発汗の多い症例はナトリウムイオン濃度の増大に起因して、推定血糖ＡＵＣと血糖ＡＵＣとの乖離が大きい。図１７に示した全症例について相関係数を求めたところ、相関係数は０．６８であった。

図１８は、測定値乖離率を縦軸とし、非穿刺部位におけるナトリウムイオン抽出速度を横軸としたグラフである。図１８に示した測定値乖離率とは、図１７に示した推定血糖ＡＵＣを採血血糖ＡＵＣで除した値である。測定値乖離率が１に近いほど、推定血糖ＡＵＣの信頼性が高いことを意味する。図１８に示すように、測定値乖離率は、非穿刺部位におけるナトリウムイオン抽出速度が増大するにしたがって、低下している。そこで、本例では、非穿刺部位におけるナトリウムイオン抽出速度が０．０６（μｍｏｌ／ｈ）を超える５症例１０部位のデータを解析対象から除外し、再度解析を行った。その結果を図１９及び図２０に示す。

５症例１０部位の乖離症例を解析対象から除外すると、図１９に示されるように、グルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度との相関係数が０．８１から０．９０に向上した。さらに、図２０に示されるように、推定血糖ＡＵＣ値と血糖ＡＵＣ値との相関係数が０．６８から０．８２に向上した。このことから、発汗チェック用収集部材１００に収集されたナトリウムイオン量に基づいて、発汗の多い症例についての本測定を回避することにより、信頼性の低い血糖ＡＵＣ推定値の解析がユーザに提供されることが防止されることが実証された。

（第２の実施形態）
つぎに本発明の第２実施形態の生体成分分析方法について説明する。図２１は、第２の実施形態に係る生体成分分析方法のフローチャートである。
第１の実施形態では、発汗測定の結果（Ｊ_Ｎａ２）に基づいて、本測定（Ｃ_Ｇｌｕ及びＣ_Ｎａ１の測定）及び血糖ＡＵＣの算出を実行するか否かを決定する形態を例示した。第２の実施形態では、発汗測定及び本測定を実行したうえで、血糖ＡＵＣの信頼性に関する情報を血糖ＡＵＣの解析結果とともに出力する。

図２１のフローチャートにおいて、ステップＳ１０１〜１０５の工程は、図１２に示した第１実施形態におけるステップＳ１〜５と同じであるから、ステップＳ１０１〜Ｓ１０５については詳細な説明を省略し、ステップＳ１０６〜Ｓ１１１の分析工程について詳細に説明する。ステップＳ１０６〜Ｓ１１１は、ステップＳ１０４において収集された成分を分析する工程である。

まず、ステップＳ１０６において、発汗チェック用収集部材１００が発汗測定装置６０にセットされ、ステップＳ１０７において、収集体１２０に収集されたナトリウムイオンの濃度Ｃ_Ｎａ２が測定される。ついで、ステップＳ１０８において、本測定用収集部材１０が本測定用カートリッジ４０の所定箇所に貼付され、本測定用カートリッジ４０が生体成分分析装置２０のカートリッジ配置部２２にセットされる。ステップＳ１０９において、収集体１２に収集されたグルコース濃度Ｃ_Ｇｌｕ及びナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ１が測定され、グルコース濃度Ｃ_Ｇｌｕ及びナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ１に基づいて血糖ＡＵＣ推定値が算出される。

ついでステップＳ１１０において、ユーザによって、ステップＳ１０７において得られたナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が生体成分分析装置２０に入力される。ステップＳ１１１において、制御部３５によって解析結果が生成され、ステップＳ１１２において、生成された解析結果が表示部３３に出力される。

図２２は、ステップＳ１１１において制御部３５により実行される処理のフローチャートである。
まず、制御部３５は、ステップＳ１２１において、入力されたナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２と閾値とを比較し、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が閾値以上であるか否かを判断する。閾値以上であると判断した場合（ステップＳ１２１においてＹＥＳ）、制御部３５は、ステップＳ１２２に処理を進める。ステップＳ１２２において、制御部３５は、ステップＳ１０９で算出された血糖ＡＵＣと、この血糖ＡＵＣの信頼性が低いことを示すフラグ情報とを含む解析結果を生成する。一方、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が閾値未満であると判断した場合（ステップＳ１２２においてＮＯ）、制御部３５は、ステップＳ１２３に処理を進める。ステップＳ１２３において、制御部３５は、ステップＳ１０９で算出された血糖ＡＵＣのみを含む解析結果を生成する。ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が閾値未満である場合には、血糖ＡＵＣの信頼性は高いため、解析結果にフラグ情報は含まれない。
第２実施形態によれば、被験者が血糖ＡＵＣの算出結果に影響を及ぼす程発汗した場合に、血糖ＡＵＣの信頼性が低下したことをユーザに知らせることができる。ユーザは、このフラグ情報を、出力された血糖ＡＵＣを利用するか否かの決定に役立てることができる。
なお、第２の実施形態では、Ｊ_Ｎａ２を閾値と比較する形態を示したが、Ｊ_Ｎａ１及びＪ_Ｎａ２に基づいてＮａ相対値を求め、Ｎａ相対値と閾値とを比較する形態であってもよい。

（第３の実施形態）
前述した第１及び第２実施形態では、１つの閾値を設定し、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が閾値よりも高いか否かの判断をしているが、複数の段階的な閾値を設定することもできる。例えば２つの閾値（第１の閾値と、これよりも大きい第２の閾値）を設定し、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２に応じて異なる解析結果を生成するように構成してもよい。

図２３は、第３の実施形態に係る生体成分分析方法における制御部の処理を示すフローチャートである。第３の実施形態は、制御部３５による処理を除いて図２１のステップＳ１０１〜Ｓ１１２と同じであるので、ここでは説明を省略する。

まず、ステップＳ１３１において、制御部３５は、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が第１の閾値以上であるか否かを判断する。ここで、第１の閾値としては、血糖ＡＵＣの解析結果を棄却するほどではないが、血糖ＡＵＣの解析に影響を及ぼす値が設定される。制御部３５は、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が第１の閾値以上であると判断した場合（ステップＳ１３１においてＹＥＳ）、ステップＳ１３２に処理を進め、ナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ２が第１の閾値未満であると判断した場合（ステップＳ１３１においてＮＯ）、ステップＳ１３６に処理を進める。

ステップＳ１３６において、制御部３５は、ステップＳ１０９で算出された血糖ＡＵＣのみを含む解析結果を生成する。
ステップＳ１３２において、制御部３５は、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が、第２の閾値以上であるか否かを判断する。ここで、第２の閾値としては、第１の閾値よりも大きい値であって、血糖ＡＵＣの解析結果を棄却する必要が生じる値が設定される。制御部３５は、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が第２の閾値以上であると判断した場合（ステップＳ１３２においてＹＥＳ）、ステップＳ１３３に処理を進め、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が第２の閾値未満であると判断した場合（ステップＳ１３２においてＮＯ）、ステップＳ１３４に処理を進める。

ステップＳ１３４において、制御部３５は、ステップＳ１０９で算出された血糖ＡＵＣと、この血糖ＡＵＣの信頼性が低い旨のフラグ情報を含む解析結果を生成する。
ステップＳ１３３において、制御部３５は、「解析結果の信頼性を保証できないため血糖ＡＵＣの解析結果を表示できません。再測定を行ってください」といった内容のメッセージを含む解析結果を生成する。この場合、ステップＳ１０９で算出された血糖ＡＵＣは解析結果に含まれない。

第３実施形態によれば、被験者の発汗量に応じて異なる解析結果を出力することができる。さらに、血糖ＡＵＣの解析結果を棄却する必要が生じる程被験者が発汗したときには、血糖ＡＵＣの解析結果を出力しない旨のメッセージを出力することにより、発汗量を抑えて再度測定を行うことを促すことができる。
なお、第３の実施形態では、Ｊ_Ｎａ２を閾値と比較する形態を示したが、Ｊ_Ｎａ１及びＪ_Ｎａ２に基づいてＮａ相対値を求め、Ｎａ相対値と閾値とを比較する形態であってもよい。

（第４の実施形態）
前述した実施の形態では、Ｊ_Ｎａ２を本測定に進むか否かの判断材料として用いるか（第１の実施形態）、又は、Ｊ_Ｎａ２の測定に続いて本測定を行い、Ｊ_Ｎａ２の値によっては血糖ＡＵＣの解析結果の信頼性が低い旨の表示をしている（第２又は第３の実施形態）が、第１補助成分の量に関する値から、第２補助成分の量に関する値を減じるなどの補正処理を行うことで、測定対象成分の解析の精度を向上させることも可能である。

本実施形態では、かかる補正処理を行うことで測定対象成分の解析の精度を向上させている。図２５は、第４の実施形態における生体成分分析方法のフローチャートである。
ステップＴ１（微細孔形成処理）からステップＴ５（本測定用収集部材及び発汗用収集部材の取り外し）までの処理内容は、図１２に示される第１の実施形態におけるステップＳ１からステップＳ５までのものと同様であるので、簡単のため、それらについての説明は省略する。

ステップＴ６〜ステップＴ１０は、ステップＴ４において収集された各成分を分析する工程である。本実施の形態では、分析時間を短縮するために、発汗チェック用収集部材で収集された成分と、本測定用収集部材で収集された成分とを並行して分析している。
まず、ステップＴ６において、被験者の皮膚から取り外された発汗チェック用収集部材１００が発汗測定装置６０にセットされる。発汗測定装置６０の対向電極６１ａ及び６１ｂが、発汗チェック用収集部材１００の収集体１２０に埋設されるように、発汗チェック用収集部材１００が発汗測定装置６０にセットされる。

ついで、ステップＴ７において、発汗チェック用収集部材１００の収集体１２０の導電率を測定することで、収集体１２０に含まれるナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ２を測定する。発汗測定装置６０によって測定されたナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ２は、表示部６０ｃに表示される。そして、測定されたナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ２が操作ボタン３４によって生体成分分析装置２０に入力されると、制御部３５は、入力されたナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ２に基づいて以下の式に従い、非穿刺部位のナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２を算出する。
Ｊ_Ｎａ２=Ｃ_Ｎａ２×Ｖ_２／ｔ
ここで、Ｖ_２は発汗チェック用収集部材１００の収集体１２０の体積であり、ｔは抽出時間である。

一方、ステップＴ６と並行して、ステップＴ８において、本測定用収集部材１０が本測定用カートリッジ４０の所定箇所に貼付され、当該本測定用カートリッジ４０が生体成分分析装置２０のカートリッジ配置部２２にセットされる。

ついで、ステップＴ９において、生体成分分析装置２０によって上述した測定処理が実行されることにより、グルコース濃度Ｃ_Ｇｌｕ及びナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ１が測定される。ついで、制御部３５は、グルコース濃度Ｃ_Ｇｌｕ及びナトリウムイオン濃度Ｃ_Ｎａ１と下記式とに基づいて、抽出グルコース量Ｍ_Ｇｌｕ及び穿刺部位のナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ１を算出する。
Ｍ_Ｇｌｕ=Ｃ_Ｇｌｕ×Ｖ_１
Ｊ_Ｎａ１=Ｃ_Ｎａ１×Ｖ_１／ｔ
ここで、Ｖ_１は本測定用収集部材１０の収集体１２の体積であり、ｔは抽出時間である。

ついで、ステップＴ１０において、制御部３５は、ステップＴ７において算出されたＪ_Ｎａ２及びステップＴ９において算出されたＭ_Ｇｌｕ及びＪ_Ｎａ１を用いて下記式（２）に従い補正された血糖ＡＵＣ推定値を算出する。

ここで、α及びβは実験により求められる定数である。
ついで、ステップＴ１１において、制御部３５によって解析結果が生成され、ステップＴ１２において、生成された解析結果が表示部３３に出力される。

図２６は、第４の実施形態に係る生体成分分析方法における制御部の処理を示すフローチャートである。

まず、ステップＴ１３１において、制御部３５は、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が第１の閾値以上であるか否かを判断する。ここで、第１の閾値としては、血糖ＡＵＣの解析結果を棄却するほどではないが、血糖ＡＵＣの解析に影響を及ぼす値が設定される。制御部３５は、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が第１の閾値以上であると判断した場合（ステップＴ１３１においてＹｅｓ）、ステップＴ１３２に処理を進め、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が第１の閾値未満であると判断した場合（ステップＴ１３１においてＮｏ）、ステップＴ１３６に処理を進める。

ステップＴ１３６において、制御部３５は、ステップＴ９で算出された血糖ＡＵＣを含む解析結果を生成する。
ステップＴ１３２において、制御部３５は、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が、第２の閾値以上であるか否かを判断する。ここで、第２の閾値としては、第１の閾値よりも大きい値であって、血糖ＡＵＣの解析結果を棄却する必要が生じる値が設定される。制御部３５は、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が第２の閾値以上であると判断した場合（ステップＴ１３２においてＹｅｓ）、ステップＴ１３３に処理を進め、ナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２が第２の閾値未満であると判断した場合（ステップＴ１３２においてＮｏ）、ステップＴ１３４に処理を進める。

ステップＴ１３４において、制御部３５は、ステップＴ１０で算出された、補正された血糖ＡＵＣ推定値を含む解析結果を生成する。
ステップＴ１３３において、制御部３５は、「解析結果の信頼性を保証できないため血糖ＡＵＣの解析結果を表示できません。再測定を行ってください」といった内容のメッセージを含む解析結果を生成する。この場合、ステップＴ９及びＴ１０で算出された血糖ＡＵＣは解析結果に含まれない。

第４実施形態によれば、被験者の発汗量に応じて異なる解析結果を出力することができる。このような構成にすることにより、汗の影響が補正できる程度の発汗であれば、補正値を用いて血糖ＡＵＣ推定値を出力することができる。さらに、血糖ＡＵＣの解析結果を棄却する必要が生じる程被験者が発汗したときには、血糖ＡＵＣの解析結果を出力しない旨のメッセージを出力することにより、発汗量を抑えて再度測定を行うことを促すことができる。

〔効果の検証〕
以下、第４実施形態に係る生体成分分析方法による測定精度の向上例について説明する。図２７は、前述した発汗補正を行わなかったときの複数の被験者におけるグルコース透過率（Ｐ_Ｇｌｕ）とナトリウムイオン抽出速度（Ｊ_Ｎａ１）の相関を示すグラフであり、図２８は、非穿刺部位におけるナトリウムイオン抽出速度（Ｊ_Ｎａ２）と測定値乖離率との関係を示すグラフであり、図２９は、上記式（２）による発汗補正を行ったときのグルコース透過率（Ｐ_Ｇｌｕ）とナトリウムイオン抽出速度（Ｊ_Ｎａ１−Ｊ_Ｎａ２）の相関を示すグラフである。図２７〜２９及び後出する図３０において、「□」は室温２４℃の条件下における実験例であり、「＋」は室温３１℃の条件下における実験例である。

図２７は、グルコース透過率を縦軸とし、ナトリウムイオン抽出速度を横軸としたグラフである。グルコース透過率とは、本測定用収集部材１０に収集されたグルコース量を採血血糖ＡＵＣで除した値である。つまり、グルコース透過率は、体内の血糖ＡＵＣに対して体外で抽出されるグルコース量の比率を示している。ナトリウムイオン抽出速度とは、単位時間あたりに本測定用収集部材１００に収集されたナトリウムイオンの量である。国際公開公報２０１０／０１３８０８号に詳細に記載されているように、ナトリウムイオン抽出速度とグルコース透過率とは相関関係にある。図２７に示すように、ナトリウムイオン抽出速度とグルコース透過率をプロットすると、一定の傾きからなる回帰直線の周辺にプロットが収束する。

ところが、被験者が発汗すると、汗に由来するナトリウムイオンが本測定用収集部材１０に余分に収集される。この傾向は、室温が高くなるほど増大する。３１℃での測定においては、発汗由来のナトリウムイオン量がより多く上乗せされるため、発汗の少ない２４℃での測定データに対して右方向に偏った分布となる。図２７に示したプロット全てを対象として相関係数を求めたところ、相関係数は０．９５であった。また、測定誤差（測定値乖離率の標準偏差）は１０．８％であった。さらに、３１℃における測定を行った１０症例中３症例が発汗により、測定値乖離率０．８以下という低い値を示した。
図２８より、３１℃の場合は２４℃の場合に比べ、発汗由来のナトリウムイオンの抽出速度が大幅に増大していること、及び、測定値乖離率が０．８以下の例が増加することが分かる。

これに対し、穿刺部位のナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ１から非穿刺部位のナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２を減じるという発汗補正を行うと、図２９に示されるように、２４℃と３１℃の測定データの分布の偏りは解消し、測定精度が向上した。図２９に示したプロット全てを対象として相関係数を求めたところ、相関係数は０．９６であった。また、測定誤差は８．６％に減少した。さらに、測定乖離率が０．８を下回る症例がゼロとなった。

図３０は補正前と補正後のそれぞれの測定値乖離率を示すグラフである。発汗の少ない２４℃では大きな変化が見られなかったが、発汗の多い３１℃では、補正前の測定値乖離率の平均値は約０．８７であったが、補正後の平均値は約１．０であり、測定精度が改善されたことが確認された。

〔他の変形例〕
なお、本発明は、前述した実施の形態に限定されるものではなく、種々の変更が可能である。

上記実施形態では、測定対象成分としてグルコースを測定した例を示したが、本発明はこれに限らず、組織液中に含まれるグルコース以外の物質の量を測定してもよい。本発明により測定される物質としては、たとえば、生化学成分や被験者に投与された薬剤などが挙げられる。生化学成分としては、生化学成分の一種であるたんぱく質の、アルブミン、グロブリンおよび酵素などが挙げられる。また、たんぱく質以外の生化学成分として、クレアチニン、クレアチン、尿酸、アミノ酸、フルクトース、ガラクトース、ペントース、グリコーゲン、乳酸、ピルビン酸およびケトン体などが挙げられる。また、薬剤としては、ジギタリス製剤、テオフィリン、不整脈用剤、抗てんかん剤、アミノ酸糖体抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、抗血栓剤および免疫抑制剤などが挙げられる。

また、上述した実施形態では、第１補助成分及び第２補助成分としてナトリウムイオンを用いる例を示したが、本発明はこれに限られない。
例えば、第１補助成分と第２補助成分は、異なる成分であってもよい。
第１補助成分としては、体内に一定の濃度で含まれている成分であって、微細孔の形成状態を反映する成分であればよく、ナトリウムイオンの他に、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンなどの無機イオンを用いることができる。
第２補助成分としては、汗に含まれる成分であればよく、ナトリウムイオンの他に、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンなどの無機イオン、または水分であってもよい。

また、前述した実施の形態では、発汗測定装置６０と、本測定を行う生体成分分析装置２０とは別体であるが、両装置を一体化させることもできる。この場合、本測定用の収集部材１０を貼付した本測定用カートリッジ４０とは別に、発汗チェック用の収集部材１００を貼付するための発汗チェック用カートリッジを設け、これを生体成分分析装置２０の配置部２２に配置することにより、生体成分分析装置２０において、発汗測定及び本測定を行うようにしてもよい。さらなる変形例として、本測定用収集部材１０と発汗チェック用収集部材１００とを貼付可能な共通のカートリッジを設け、このカートリッジを受け入れ可能な分析装置を設けてもよい。これにより、二つの収集部材に収集された成分を同時に分析することができる。

また、前述した実施の形態では、本測定用収集部材１０と発汗チェック用収集部材１００とを別体とした例を示したが、図２４に示すように、これらを一体としてもよい。図２４は、共通収集部材３００の構成を示す斜視図である。この共通収集部材３００は、本測定用の第１収集部３１０と発汗チェック用の第２収集部３２０とを備えている。第１収集部３１０は、前述の本測定用収集部材１０と同じ構成からなり、本測定用の収集体３１２を備えている。第２収集部３２０は、前述の発汗チェック用収集部材１００と同じ構成からなり、発汗チェック用の収集体３２２を備えている。収集体３１２及び収集体３２２は、共通保持シート３３０に保持されている。共通保持シート３３０は、前述の保持シートと同じ構成からなっている。共通保持シート３３０には、第１収集部３１０と第２収集部３２０とを分断するためのミシン目３４０が設けられている。

この共通収集部材３００は、次のようにして使用される。本測定用の収集体３１２が微細孔形成領域Ｓに位置し、発汗チェック用の収集体３２２が非穿刺部位Ｒに位置するように、共通保持シート３３０を被験者の皮膚に貼付する。成分の収集が終了したのち、共通収集部材３００は皮膚から取り外され、ミシン目３４０に沿って第１収集部３１０と第２収集部３２０とに分断される。第１収集部３１０は生体成分分析装置２０によって本測定が行われ、第２収集部３２０は発汗測定装置６０によって発汗測定が行われる。
このように、収集部材を一体とすることにより、組織液が抽出される部位（穿刺部位Ｓ）に近い位置で汗を収集することができ、第１収集部３１０と第２収集部３２０とで、収集される汗の量の差を小さくすることができる。

また、前述した実施の形態では、発汗測定装置によって測定されたナトリウムイオン抽出速度Ｊ_Ｎａ２を、ユーザが生体成分分析装置に入力する形態を例示したが、このような形態に限られない。例えば、発汗測定装置と生体成分分析装置とを通信可能に接続し、発汗測定装置で得られた結果（データ）を生体成分分析装置の制御部に送信するように構成することもできる。

１０ 収集部材
１１ 保持シート
１２ 収集体
２０ 生体成分分析装置
２２ カートリッジ配置部
２３ 可動天板
２４ 送液部
２５ 廃液部
２６ タンク
３０ 検出部
３１ グルコース検出部
３２ ナトリウムイオン検出部
３３ 表示部
３４ 操作ボタン
３５ 制御部
４０ 本測定用カートリッジ
１００ 穿刺具（微細孔形成装置）
２００ 微細針チップ
２０１ 微細針
３００ 皮膚
３０１ 微細孔

Claims (22)

1. 被験者の皮膚から抽出された組織液に含まれる成分を分析する生体成分分析方法であって、
   組織液の抽出を促進する処理が施された皮膚から収集された測定対象成分を測定してその測定値を取得する工程と、
   組織液の抽出を促進する処理が施された皮膚から収集された第１補助成分を測定してその測定値を取得する工程と、
   組織液の抽出を促進する処理が施されていない皮膚から収集された汗に含まれる第２補助成分を測定してその測定値を取得する工程と、
   前記各測定値に基づいて、測定対象成分を分析する分析工程と
   を含むことを特徴とする生体成分分析方法。
2. 前記第１補助成分と第２補助成分は、同じ期間に収集される、請求項１に記載の生体成分分析方法。
3. 前記第１補助成分と第２補助成分は、同じ腕において収集される、請求項１又は２に記載の生体成分分析方法。
4. 前記第２補助成分の測定値を第１測定値として取得する第１測定工程と、
   第１測定値と所定の閾値とを比較する工程と、
   前記測定対象成分の測定値を第２測定値として取得する第２測定工程と、
   前記第１補助成分の測定値を第３測定値として取得する第３測定工程と、
   を含み、
   前記第２及び第３測定工程は、第１測定値が所定の閾値より小さい場合に実行され、前記分析工程は第２及び第３測定値に基づいて、測定対象成分の量に関する値を含む解析結果を生成する工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体成分分析方法。
5. 前記分析工程は、前記測定対象成分の測定値、前記第１補助成分の測定値及び前記第２補助成分の測定値に基づいて、測定対象成分の解析結果を生成する工程を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体成分分析方法。
6. 前記解析結果を生成する工程は、
   第１測定値と所定の閾値とを比較する工程と、
   第１測定値が所定の閾値以上である場合に、第２及び第３の測定値に基づく測定対象成分の量に関する値と、この値の信頼性が低いことを示す情報とを含む解析結果を生成する工程を含む、請求項５に記載の生体成分分析方法。
7. 前記解析結果を生成する工程は、
   第１測定値と所定の閾値とを比較する工程と、
   第１測定値が所定の閾値以上である場合に、測定対象成分の量に関する値を出力しない旨のメッセージを含む解析結果を生成する工程を含む、請求項５に記載の生体成分分析方法。
8. 前記解析結果を生成する工程は、
   第１測定値と、第１の閾値及び第１の閾値より大きい第２の閾値とを比較する工程と、
   第１測定値が第１の閾値以上であり且つ第２の閾値より小さい場合に、第２及び第３の測定値に基づく測定対象成分の量に関する値と、この値の信頼性が低いことを示す情報とを含む解析結果を生成する工程と、
   第１測定値が第２の閾値以上である場合に、測定対象成分の量に関する値を出力しない旨のメッセージを含む解析結果を生成する工程と、
   を含む、請求項５に記載の生体成分分析方法。
9. 第１測定値は、第２補助成分の量に関する値であり、
   第２測定値は、測定対象成分の量に関する値であり、且つ
   第３測定値は、第１補助成分の量に関する値である、請求項５に記載の生体成分分析方法。
10. 分析工程は、第１測定値及び第３測定値に基づいて得られる補正値で第２測定値を補正することにより測定対象成分の解析結果を生成する、請求項９に記載の生体成分分析方法。
11. 補正値は、第３測定値から第１測定値を減ずることにより得られた値である、請求項１０に記載の生体成分分析方法。
12. 量に関する値は、単位時間あたりの補助成分の抽出量である、請求項１１に記載の生体成分分析方法。
13. 前記解析結果を生成する工程は、
    第１測定値と、第１の閾値及び第１の閾値より大きい第２の閾値とを比較する工程と、
    第１測定値が第１の閾値以上であり且つ第２の閾値より小さい場合に、第１及び第３の測定値に基づく補正値で第２測定値を補正することにより測定対象成分の解析結果を生成する工程と、
    第１測定値が第２の閾値以上である場合に、測定対象成分の量に関する値を出力しない旨のメッセージを含む解析結果を生成する工程と、
    を含む、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の生体成分分析方法。
14. 前記測定対象成分はグルコースである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の生体成分分析方法。
15. 前記第１補助成分及び第２補助成分は無機イオンである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の生体成分分析方法。
16. 前記第１補助成分と第２補助成分は同一種類の成分である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の生体成分分析方法。
17. 前記無機イオンはナトリウムイオンである請求項１５に記載の生体成分分析方法。
18. 前記測定対象成分及び第１補助成分が、被験者の皮膚に貼付可能な貼付面を有する保持シートの当該貼付面に配置された収集体に収集される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生体成分分析方法。
19. 前記収集体がゲルからなる、請求項１８に記載の生体成分分析方法。
20. 被験者の皮膚から抽出される組織液に含まれる成分を分析する生体成分分析装置であって、
    前記成分の抽出を促進する処理が施された被験者の皮膚の一部に所定時間配置された収集部材から測定対象成分及び第１補助成分に関する情報を取得する取得部と、
    この取得部において取得された測定対象成分及び第１補助成分に関する情報と、促進処理が施されていない皮膚からの汗に含まれる第２補助成分に関する情報とに基づいて、測定対象成分を分析する解析部と
    を備えたことを特徴とする生体成分分析装置。
21. 前記第２補助成分に関する情報を取得する第２取得部を更に備えている請求項２０に記載の生体成分分析装置。
22. 前記第２補助成分に関する情報を受け付ける情報受付部を更に備えている請求項２０に記載の生体成分分析装置。