JP2003529401A - 薬物供給および診断サンプリングのための組織エレクトロパーフォレーション - Google Patents
薬物供給および診断サンプリングのための組織エレクトロパーフォレーションInfo
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Abstract
Description
生物学的物質のサンプリングを可能にすることの両方のために電流によりバリア
膜を切除するための方法および装置に関する。
ここ数十年にわたり経皮的および局所的な薬物の投薬形態が広く報告されている
。このような薬物は高い効力で皮膚または粘膜を自由に透過するので、一般的に
「供給容易(easy-to-deliver)」である。薬物の皮膚または粘膜の透過はその
膜を跨ぐ化学的な濃度勾配により生じる。「供給容易」な薬物の例はニトログリ
セリン、スコポラミン、ニコチン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、ベンゾカ
イン、およびリドカインを含む。
に透過しないために、「供給困難(difficult-to-deliver)」な薬物として類別
される。このような「供給困難」な薬物の例はインシュリン、バソプレシン、エ
リスロポイエチン、インターフェロン、および成長ホルモンおよびその放出因子
を含む。一般的に、「供給困難」な薬物は、ポリペプチド、タンパク質、および
ポリヌクレオチド(例えば、遺伝子)のように、高い親水性および/または高い
分子量を有している。これらの薬物の皮膚透過性を高めるために、種々の化学的
および物理的な透過性の向上方法が採用されてきた。しかしながら、このような
方法は通常において比較的に低い分子量(例えば、約1000ダルトン以下)を
有する薬物に対してのみ効果的である。
、そのバリア膜を跨ぐ薬物輸送を容易にするために電気が採用できる。このよう
な3種類の電気的に容易化した薬物輸送方法、すなわち、イオン導入法、電気浸
透法、および電気穿孔法がある。イオン導入法においては、供給された電気的な
電位勾配により膜を通してイオン化された薬物が従動する。また、電気浸透法に
おいては、供給された電気的な電位勾配により膜を通して従動する流体により非
イオン性またはごく僅かにイオン化された薬物が運ばれる。また、この電気浸透
法は診断目的のために身体から間質液を抽出するために使用することもできる。
なお、この方法は「逆イオン導入法(reverse iontophoresis)」と呼ばれる。
また、電気穿孔法は高電圧で低電流の極めて短いパルスによりバリア膜に一時的
な微小孔を形成する方法である。米国特許第5,019,034号、同第5,5
47,467号、同第5,667,491号および同第5,749,847号は
薬物供給または間質液のサンプリングのいずれかにおいて分子輸送を増進するた
めの組織透過性を一時的に高めるために組織を治療する「電気穿孔(electropor
ation)」の方法を記載している。上記3種類の輸送方法は全てSunの「物理的手
段:熱、超音波、および電気による皮膚吸収性の向上(Skin Absorption Enhanc
ement by Physical Means: Heat, Ultrasound, and Electricity)」(Transder
mal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press社、1997年、
第327頁乃至第355頁)において記載されている。
とができるが、バリア膜(例えば、人間の皮膚の角質層)の穿孔は薬物輸送を比
較的に容易にするのでさらに望ましい。以下の参考文献、すなわち、PCT国際
公開第WO 98/11937号および同第WO 97/48440号、米国特
許第5,250,023号および同第5,843,114号、およびHenry他の
「微細製造したマイクロニードル:経皮的薬物供給に対する新規なアプローチ(
Microfabricated Microneedles: A Novel Approach to Transdermal Drug Deliv
ery)」(S. Henry, D.V. McAllister, M.G. AllenおよびM.R. Prausnitz, Jour
nal of Pharmaceutical Sciences、第8巻、1998年8月、第922頁乃至第
925頁)は機械的な手段、すなわち、小形ブレード(すなわち、マイクロブレ
ード)または針(すなわち、マイクロニードル)のいずれかによる皮膚のバリア
膜の崩壊方法を開示している。
属ワイヤの使用による微小穿孔を利用する皮膚透過性を向上する方法を記載して
いる。この開示されている角質層切除のための「ホット−ワイヤ(hot-wire)」
法はオーム加熱要素、すなわち、電流が当該要素の中に流れる際に極めて高い温
度まで加熱される高い電気抵抗を有する材料を備えている。さらに、上記の特許
に記載されている「ホット−ワイヤ」法は止血のための外科手術において一般的
に用いられている電気焼灼法に類似している。
使用されてきた。電気外科手術装置は500kHz乃至4000kHzの周波数
を有する高周波の交流電流を生成する。これらの周波数は低いRF領域の部分で
あり、発振回路により生成される。電気外科手術の利点は、その他の外科技法に
対比した場合に、その技法の単純さ、高速であること、簡潔な設備、良好な安全
性、および良性および悪性の両方の病巣に対して適用可能であることを含む。
れに対する高い抵抗により熱せられた金属ワイヤを使用して組織を切断する。こ
の電流は治療を受けている患者の組織の中に流れることはなく、高抵抗のワイヤ
(オーム要素)を加熱するために当該ワイヤの中のみに流れる。これと反対に、
RF電流を生成できる電気外科手術設備は、S.V. Pollackの「電気外科手術(El
ectrosurgery)」(Dermatology, S.L. MoschellaおよびH.J. Hurley編集、W.B.
Saunders Company、1992年、第2419頁乃至第2431頁)により記載
されているように、「常温(cold)」の電極により組織を移動または破壊するた
めに使用される。この電気外科手術においては、組織崩壊を引き起こすための熱
を生じるためにRF電流が患者の組織の中に流れる。
る情報は生活状態の組織の切断および除去に主に集中していた。この切断の深さ
は皮膚科学的な手術およびその他の外科手術において皮膚組織の十分内部に、ま
たは場合によりその下方にまで到ることが通常である。これに対して、本発明は
治療目的のための薬物供給を増進すること、および診断目的のための生物学的な
物質のサンプリングを可能にすることの両方のためにバリア膜(例えば、人間の
皮膚の角質層)を切除するための電流の新規な使用方法に関する。
る(例えば、その膜の細胞を破壊する)工程、および駆動力を利用して穿孔処理
した膜の中において分子を移動する(例えば、その膜を通して哺乳類動物の中ま
たは外のいずれかに移動する)工程を含む細胞(例えば、人間等の哺乳類動物の
皮膚)の少なくとも1個の層のバリア膜を通して分子を輸送するための方法を特
徴とする。このような膜の例は皮膚、頬、膣、および直腸の各膜(例えば、人間
の)を含むがこれらに限らない。
子を含む多様な分子を伴う使用に役立つ。本発明の方法および/または装置によ
り供給可能な分子(例えば、活性物質等の化合物)はポリペプチド、タンパク質
、糖類、多糖類、ポリヌクレオチド、および栄養素等の有機性および高分子の化
合物を含むがこれらに限らない治療薬等の人体に生物学的な作用を及ぼすことの
できるあらゆる物質を含むがこれらに限らない。
電流がこれらの治療用の電力と膜との間に電気的なアークを形成する。別の実施
形態において、上記の方法はさらに不関電極の使用を含み、この場合に、電流は
治療用の電極から、膜を介して、この不関電極に流れる。エレクトロパーフォレ
ーションの適用モードに応じて、これら2個の電極は皮膚に対して直接的に接触
していてもよく、していなくてもよい。
この場合の交流電流の周波数は約30Hz乃至約10,000kHz(例えば、
約60kHz乃至約5MHz、好ましくは約100kHz乃至約4MHz)とす
ることができる。また、この電流の電圧、エネルギー出力、処理の持続時間、な
らびに、エレクトロパーフォレーションの電極の寸法、形状および数は必要とさ
れる切除の寸法および深さに応じて変更できる。この電圧は約1ボルト乃至約2
000ボルト(例えば、5ボルト乃至700ボルト)の範囲にできる。また、電
流の波形は減衰した正弦波、変調した正弦波、純粋な正弦波、減衰した方形波、
変調した方形波、純粋な方形波、直流、またはこれらの混合波とすることができ
る。
するイオン導入法、電気浸透法、逆イオン導入法、および電気穿孔法、分子を輸
送するために電気的エネルギーを音響エネルギーに変換する超音波トランスデユ
ーサを使用するフォノフォレーシス(phonophoresis)、それぞれ、哺乳類動物
の体内または体外に分子を移動するためにバリア膜を跨いで正圧または負圧のい
ずれかを発生できる機械的な装置を使用する圧力勾配、温度上昇により分子の輸
送を増大するための熱、および膜の一方の側における分子の濃度を比較的に高く
することによりその膜を介する分子の輸送を誘引する濃度勾配を含むがこれらに
限らない。
ら選択される部材により膜に孔あけをする工程を含む。また、実施形態の一例に
おいて、上記の方法はさらに切除処理の前に上記部材に導電性の材料を供給する
工程を含む。このような導電性の材料の例は電解質、金属粒子、または炭素粒子
を含むがこれらに限らない。実施形態の一例において、上記の方法はさらに切除
処理の前または切除処理中に上記膜を冷却する、および/または、鎮痛薬を供給
する工程を含む。また、実施形態の一例において、上記の方法はさらに上記膜に
おける切除部分の存在を決定するために当該膜の電気的抵抗(例えば、インピー
ダンス)をモニターする工程を含む。
するための装置を特徴とし、当該装置は皮膚接触表面部を有するハウジングと、
当該皮膚接触表面部に対して連通しているオリフィスを有する貯蔵器と、上記膜
を切除できる電流を作成するための電流制御装置と、上記皮膚接触表面部の近く
に配置されていて上記膜に対して電流を供給するための治療用電極を備えており
、当該治療用電極は上記電流制御装置に対して電気的に連絡しており、上記皮膚
接触面部を膜に対して接触する時に、上記装置は上記電流により上記膜を切除す
ると共に、上記貯蔵器から上記膜を通して哺乳類動物の体内に分子を輸送するこ
と、または当該哺乳類動物から上記膜を通して上記貯蔵器の中に分子を輸送する
ことが可能になる。上記の治療用電極は上記膜に対して接触可能であってもよく
、接触可能でなくてもよい。
における1平方センチメートル当たりに2個乃至200個の治療用電極、好まし
くは2個乃至50個の治療用電極)を備えている。実施形態の一例において、上
記の装置は二端子型エレクトロパーフォレーションにおいてその電気回路を完成
するために上記の膜に接触している場合、または一端子型のエレクトロパーフォ
レーションにおいて上記バリア膜に電気エネルギーを供給するために上記の膜に
接触していない場合のいずれかにおいて、帰還電極として使用される不関電極を
備えている。このことについては、S.V. Pollackの「電気外科手術(Electrosur
gery)」(Dermatology, S.L. MoschellaおよびH.J. Hurley編集、W.B. Saunder
s Company、1992年、第2419頁乃至第2431頁)を参照されたい。実
施形態の一例において、上記の装置は上記膜の電気的抵抗(例えば、インピーダ
ンス)を測定するためのセンサーを備えている。
電気浸透法による薬物供給のため、または逆イオン導入法による間質液サンプリ
ングのためのイオン導入電極を備えている。さらに別の実施形態においては、上
記貯蔵器は供給電極および半透過性の膜(例えば、貯蔵器内の流体に対しては透
過性であるが、上記膜を通して輸送される分子に対して不透過性である)を備え
ており、この半透過性の膜は上記供給電極と上記オリフィスを分離している。ま
た、実施形態の一例において、上記貯蔵器はさらにpH値、分子またはイオンの
濃度、電気伝導度、アンペア数、および貯蔵器内の流体の電位、圧力、色および
温度を測定するための各センサーから成る群から選択されるセンサーを備えてい
る。
いて上記の電流制御装置が電流の各電気的パラメータ(例えば、電圧、波形、周
波数、および持続時間)を変更するために、当該電流制御装置に対して電流の供
給を行なうための電力供給源(例えば、電池)を備えている。また、別の実施形
態においては、上記の電流制御装置は外部電力供給源に取り付けることができる
。
な説明および特許請求の範囲により明らかになる。
発明をその最も完全な程度まで利用できると考えられる。以下の特定の各実施形
態は単に例示的であると解釈すべきであり、これらの開示の残りの部分を何ら制
限しないと解釈するべきである。
用語は本発明が属する当該技術分野における通常の熟練者により一般的に理解さ
れている意味と同一の意味を有する。また、本明細書において引用する全ての刊
行物、特許出願、特許、およびその他の文献は本明細書に参考文献として含まれ
る。
としてバリア膜内に開口部(例えば、孔)を形成するための電流を使用すること
により、当該バリア膜(例えば、直腸、膣、頬の膜等の哺乳類動物における皮膚
および粘膜を含む組織)を介する分子の輸送を増加および制御することが可能に
なる。このバリア膜を切除する方法は本明細書において「エレクトロパーフォレ
ーション(electroperforation)」という用語で表現されている。この膜の切除
(例えば、細胞層の破壊)は電流が当該膜の中を流れる際に発生する熱により生
じる。本明細書において使用するように、用語の「孔(pore)」は分子輸送の増
大につながる膜の崩壊を意味する。この内容において、孔はその寸法および形状
に制限されない。例えば、この孔は、例えば、約1μm乃至約5mm(例えば、
約10μm乃至約1mm)の一定の直径を有する分離している穴、または、例え
ば、約10cmまで(例えば、約1cm)までの一定の長さを有する直線とする
ことができる。エレクトロパーフォレーション処理により、上記のような孔のア
レイ、または上記のような直線の格子、またはこれらの混合状態を形成すること
ができる。
を破壊するので、この輸送増進方法は異なる対象間または同一の対象であるが異
なる解剖学的部位における膜の諸特性における差異とは実質的に無関係である。
このような差異の例は膜の化学的組成(例えば、脂質およびセラミドの内容物)
、膜厚、機械的特性(例えば、弾性および靭性)、および電気的特性(例えば、
電気伝導度)、ならびに生物学的特性(例えば、汗腺および毛包の数および種類
)を含む。これらの差異は経皮的な薬物供給に大きな影響を及ぼすことが知られ
ている。
て主に影響を及ぼす化学的な浸透性向上剤の使用に対して異なる応答を示す。角
質層の厚さは薬物の受動的な拡散に依存している多くの経皮的な供給に影響を及
ぼす。また、皮膚の弾性および靭性等の機械的特性はPCT国際公開第WO 9
8/11937号および同第WO 97/48440号、米国特許第5,250
,023号および同第5,843,114号、およびHenry他の「微細製造した
マイクロニードル:経皮的薬物供給に対する新規なアプローチ(Microfabricate
d Microneedles: A Novel Approach to Transdermal Drug Delivery)」(S. He
nry, D.V. McAllister, M.G. AllenおよびM.R. Prausnitz, Journal of Pharmac
eutical Sciences、第8巻、1998年8月、第922頁乃至第925頁)に記
載されている各方法を利用する角質層の機械的な切除の結果を左右する。加えて
、汗腺および毛包はイオン導入法による経皮的薬物供給における一次的な経路と
して知られている。一方、電流によるエレクトロパーフォレーション法による経
皮的薬物供給は薬物輸送経路として角質層内に新しい開口部を形成することによ
り上記の差異による影響を排除するので、本発明は従来技術において知られてい
る各方法に比して優れた経皮的および経粘膜的な薬物供給のための方法を提供す
る。
(上記の電気穿孔法に対比して)一時的ではなく、その開口部の上に新しい細胞
が再生するまでこれらの孔が開口したまま維持されるという意味で永久的である
。このことにより、上記の電気穿孔法におけるような一時的な微視的な「孔(po
res)」の状態を常にモニターする必要性が排除できるので、薬物供給処理を単
純化できる。さらに、米国特許第5,019,034号に記載されている電気穿
孔法に比べて、本発明のエレクトロパーフォレーションを行なう場合には、その
電極チャンバーの中に電解質溶液を収容している必要がない。実際に、以下に説
明するように、角質層と電極先端部分との間に小さい空気の隙間が電気高周波療
法のために使用できる。
に使用できない米国特許第5,885,211号に記載されている「ホット・ワ
イヤ」法とは異なり、本発明のエレクトロパーフォレーション法は薬物溶液等の
液体中においても行なうことができる。それゆえ、予め形成していた各孔がその
後の組織成長またはその他の理由により閉じた場合に、薬物供給中における皮膚
に対する電流処理を繰り返すことが可能である。
生装置が使用できる。適当な装置の例は現在において市販されている電気外科手
術装置(例えば、フロリダ州、セント・ピータースブルグのAaron Medical Indu
stries社およびニューヨーク州、ヒューレットのSurgitron FFPF, Ellman Inter
national社の両方によるBovie(登録商標)SpecialistおよびAaron 800(商標)、
およびコロラド州、イングルウッドのConMed CorporationによるHyfrector 2000
等)を含む。なお、上記のエレクトロパーフォレーション装置が種々の治療用途
に適合するように種々の物理的特性を有する任意の形状および寸法に製造できる
ことに注意されたい。例えば、図8に示すように、この装置はプレート状、棒状
、細いワイヤ状、鋭い針状、ブレード状、またはボール状の形状にすることがで
きる。以下の各刊行物は電気外科手術のための電流を発生する回路について記載
している。これらの回路は本発明のエレクトロパーフォレーション処理のために
使用される装置において使用でき、上記の刊行物はS.V. Pollackの「電気外科手
術(Electrosurgery)」(Dermatology, S.L. MoschellaおよびH.J. Hurley編集
、W.B. Saunders Company、1992年、第2419頁乃至第2431頁)、K.H
. Burdick(Electrosurgery Apparatus and Their Applications in Dermatolog
y, Charles C. Thomas Publisher, 1966年)、J.A. Pearce(Electrosurger
y, John Wiley & Sons社、1986年)、J.A.A. LangtryおよびA. Carruthers
の「汗腺腫およびその他の両性の皮膚病巣の治療における真正の電気焼灼法(Tr
ue Electrocautery in the Treatment of Syringomas and Other Benign Cutane
ous Lesions)」(J. Cutaneous Medicine and Surgery, 1977年、2:1:
第60頁乃至第63頁)、J.G. Levasseurの「移植可能なカージオバーター−デ
フィブリレーターおよびペースメーカーを装着した患者における皮膚科学的な電
気外科手術(Dermatologic Electrosurgery in Patients with Implantable Car
dioverter-Defibrillators and Pacemekers)」(Dermatologic Surgery, 19
88年、24:第233頁乃至第240頁)、J.E. Sebben(Cutaneous Electro
surgery, Chicago: Year Book Medical Publications, 1989年)、S.V. Pol
lack(Electrosurgery of the Skin, New York: Churchhill, Lvingston, 19
91年)、R. Usatine他(Skin Surgery: A Practical Guide, Mosby, 1988
年)、B.C. Schultz(Office Practice of Skin Surgery, WB Saunders, 198
5年)、Lawrence(An Introduction to Dermatological Surgery, Blackwell S
cience, 1966年)、およびS. Burge(Simple Skin Surgery, Blackwell Sci
ence, 1966年)である。さらに以下の各特許の開示は上記回路の設計、電極
設計、および電気外科手術および内視鏡処置への適用方法について説明しており
、これらの特許は米国特許第5,451,224号、同第4,231,372号
、同第5,282,799号、同第5,514,130号、同第5,785,7
05号、同第5,865,788号、同第5,545,161号、同第5,54
2,916号、同第5,540,681号、同第5,383,917号、同第5
,125,928号、同第5,792,138号、同第4,071,028号、
同第4,674,499号、同第4,805,616号、同第5,269,78
0号、同第5,693,052号、同第5,098,430号、同第4,979
,948号、同第4,532,924号、同第5,785,705号、同第5,
893,885号、同第5,906,613号、および同第5,897,553
号である。
の結果は電流の波形、周波数、アンペア数、電圧、および電流の適用技法の選択
により決まる。これらの基準値の全てが回路設計および電極設計に依存している
。さらに、本発明におけるエレクトロパーフォレーションのための電流は連続的
または不連続的ないずれの様式においても供給可能である。
手術において用いられる電気高周波療法、電気乾燥法、電気凝固法、純粋切断様
式の電気切断法、および混合様式の電気切断法)があり、これらは全て本発明に
おけるエレクトロパーフォレーションにおいても有用である。
Medical Publishers, 1989年)の22頁に記載されている。これらの波形は
スパーク・ギャップ回路または電子回路(例えば、固体回路)により発生するこ
とができる。このことについては、Pollackの「電気外科手術(Electrosurgery
)」(Dermatology, S.L. Moschella他編集、W.B. Saunders社、第3版、199
2年)を参照されたい。さらに、任意の対称形、非対称形または不規則な波形(
例えば、方形波、減衰方形波、種々の波形および周波数の波形の組み合わせ)等
の別の波形もまた上記のエレクトロパーフォレーションに用いることができる。
al)」は患者に対する電流の供給方法を説明するために本明細書において用いら
れている。すなわち、単一端子型は不関電極を伴わない治療用電極の使用方法を
言う。真正の電気乾燥法およびその変形例、電気高周波療法は単一端子型と考え
られる。一方、二端子型は電気凝固法および電気切断法のように、治療用電極お
よび不関電極の両方が用いられることを意味する。二端子型の方式を利用する場
合は、治療用電極および不関電極を互いに同心状の関係にすることができ、治療
用電極が中心部分にあって、不関電極が当該治療用電極の周囲に同心状に配置さ
れている。この不関電極は電流を分散するために役立つはるかに大きな膜接触面
を有することができる。また、これらの2個の電極は分離して(例えば、膜の同
一側または反対側に)配置することもできる。
ピーダンスにおける変化の測定は電流によるエレクトロパーフォレーションの発
生の指示を行なうために使用することができ、これにより、その電流の大きさお
よび継続時間ならびに波形を選択する基準が設定できる。本発明の実施形態の一
例において、電流による治療または一連の治療の際中またはその後のいずれかに
おける一対の電極間における電気的インピーダンスの値および当該値における変
化がモニターされることにより、任意の組織輸送状況におけるエレクトロパーフ
ォレーションの発生および/または程度の決定が可能になる。さらに具体的に言
えば、例えば、100Hz乃至10,000Hzの周波数を有する低いレベルの
交流電流を用いて、一対の電極間における電気的な抵抗値またはインピーダンス
をモニターすることにより、生物学的な組織内で自然に高濃度で発生するナトリ
ウム・カチオンおよび塩化物アニオン等の低分子量のイオン性物質に付随する大
部分の輸送抵抗がエレクトロパーフォレーションの発生を指示するために使用で
きる。
ォレーションを容易にするためにさらに電気的な導電性を高めるための予備処理
を行なうこともできる。溶液、懸濁液、ゲル、クリームまたはローション等の形
態における電解質または炭素および/または金属パウダーのような導電性の物質
を含有している局所的組成物を上記のエレクトロパーフォレーションの前に膜に
供給することができる。この組成物は一般的に水を含有しており、ビヒクルとし
て有機溶媒を含有することもできる。このような調製物の一例は約0.5%乃至
約5%のNaCl、約70%乃至のエタノールおよび/またはイソプロピル・ア
ルコール、および約29.5%乃至約25%の水を含有している溶液である。あ
るいは、フィルム形成用ポリマーまたはゲル化剤を含有している組織用の導電性
コーティング層も上記の目的のために使用できる。このようなコーティング層の
一例は電解質イオンを含有している薄いヒドロゲルまたはヒドロコロイド・ゲル
の層である。このような調製物の一例は約1%のヒドロキシプロピルセルロース
、約0.9%の塩化ナトリウム、および約98.1%の蒸留水を含有しているゲ
ルである。適当なゲル化剤は、寒天、ゼラチン、ペクチン、ゴム(例えば、アル
ギン酸塩、カラヤ・ゴム、アラビア・ゴム、トラガカント・ゴム、カラジーナン
・ゴム、グアー・ゴム、ゴーティー・ゴム、イナゴマメ・ゴム、タマリンド・ゴ
ムおよびキサンタン・ゴム)、および親水性セルロース・ポリマー(例えば、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロースおよびカルボキシメチルセルロース)、ポリアクリルアミド、ポリエ
チレン・オキシド、ポリエチレン・グリコール、ポリプロピレン・グリコール、
ポリビニル・アルコール、ポリビニルピロリドン、デンプン、ポリアクリル酸、
ポリアクリレート、および上記各ポリマーの誘導体、コポリマー、およびポリマ
ー混合物を含むがこれらに限らない。その他のゲル化剤はHand of Water-solubl
e Gums and Resins, CrawfordおよびWilliams編集(1980年、McGraw-Hill社
)に記載されている。
ォレーション処理の前または処理中に周囲温度よりも低い温度に冷却して潜在的
な不快感および生活組織の損傷を最少にすることができる。この冷却処理はエレ
クトロパーフォレーション処理の前に極低温液体を膜の上に直接的にスプレーす
ることにより達成できる。このような極低温液体の例はテトラフルオロエタン、
塩化エチルおよび弗化エチル等の弗素化または塩素化した炭化水素、ジメチル・
エーテル、プロパン、イソブタン、液体窒素、またはその他の液化ガスを含むが
これらに限らない。
温液体を収容している放熱装置に対して組織を接触させることにより達成するこ
ともできる。この極低温液体が適当な放出機構により(例えば、放出弁を通して
)自然に蒸発すると、上記の金属材料の温度が降下する。あるいは、極低温液体
を用いる代わりに、上記の放熱装置は特定の物質(例えば、硝酸カリウムまたは
硝酸ナトリウム、尿素等)の溶解のような吸熱溶解過程により冷却することがで
きる。このような放熱装置の使用における利点は極低温液体と組織との間の直接
的な接触が必要でないために組織の刺激等の当該液体による潜在的な副作用を回
避できることである。
性であるバリア膜を跨ぐ所望物質の輸送を増進する能力である。従って、本発明
は、さらに、電流によるエレクトロパーフォレーション処理を受けているまたは
当該処理を受けた膜における各領域の中において分子を移動するための駆動力を
利用する方法に関する。この孔あけ処理したバリア膜の中において分子を移動す
る駆動力はイオン導入、電気浸透、逆イオン導入、または電気穿孔等の本質的に
電気的な力とすることができる。また、この駆動力は、超音波(すなわち、約2
0kHz以上の周波数)または可聴音(すなわち、約20kHz以下の周波数)
を薬物供給(「フォノフォレーシス(phonophoresis)」と呼ばれる方法)の向
上のために使用する場合のように、本質的に音響学的なエネルギーとすることも
できる。また、上記の駆動力は温度勾配、圧力勾配、または単純に濃度勾配(例
えば、濃縮した形態の輸送される物質がエレクトロパーフォレーションの部位に
おける組織表面に接触している貯蔵器の中に保持されている)により得られるよ
うな物理的または化学的な別の力とすることもできる。濃度勾配の使用に関して
は、外部的に上昇させた静水圧と組み合わせた濃度差による駆動力がエレクトロ
パーフォレーション処理により形成された各孔を通して物質をその下層の組織内
に移動させる。
的な力が、エレクトロパーフォレーションにより孔を形成した後に、その組織の
中を通して分子を輸送するための駆動力として使用できる。このエレクトロパー
フォレーションの完了と同時にまたはこれに続いて、イオン導入のための大幅に
低い電圧およびはるかに長い継続時間の電気的電位がそのエレクトロパーフォレ
ーション処理した皮膚部位に印加される。この低電圧領域内に存在しているイオ
ンはその反対の電荷の供給源に向かって移動する。従って、電極が別の離れた部
位に存在していれば、反対に荷電した薬物イオンがエレクトロパーフォレーショ
ンにより形成した各孔を通して体内に移動する。また、中性の分子も経皮的供給
用の電気浸透または間質液サンプリング用の逆イオン導入により移動できる。本
発明における単一の装置は幾つかの機能を同時にまたは連続的に行なう能力を備
えることができる。一例として皮膚組織に対して遺伝子を供給する場合を挙げれ
ば、3種類の工程、すなわち、(1)電流を用いてエレクトロパーフォレーショ
ン法により角質層に孔を形成する工程、(2)イオン導入法を適用して遺伝子を
角質層の中を通して生活している表皮および真皮の各組織内に輸送する工程、お
よび(3)電気穿孔法を適用して細胞膜の透過性を高めることにより表皮細胞お
よび真皮細胞の中への遺伝子の取り込みを増進する工程、を行なうことができる
。米国特許第5,019,034号、同第5,547,467号、同第5,66
7,491号および同第5,749,847号、およびPCT国際公開第WO
99/22809号は組織の透過性を高めるための電気穿孔法の使用を記載して
いる。なお、上記の工程(2)および/または工程(3)におけるイオン導入法
および電気穿孔法はフォノフォレーシス法に換えることもできる。
伴う使用において役立つ。本発明の方法および/または装置により供給できる分
子(例えば、活性物質)はポリペプチド、タンパク質、多糖類、DNAを含む核
酸物質、および栄養素等の有機性および高分子の化合物を含むがこれらに限らな
い治療薬等の人体に生物学的な作用を及ぼすことのできる任意の物質を含むがこ
れらに限らない。多糖類、ポリペプチドおよびタンパク質の活性物質の例はヘパ
リンおよびフラグメント化した(低分子量の)ヘパリン、甲状腺刺激ホルモン放
出ホルモン(TRH)、バソプレシン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnR
HまたはLHRH)、メラノトロピン放出ホルモン(MSH)、カルシトニン、
成長ホルモン放出ホルモン(GRF)、インシュリン、エリスロポイエチン(E
PO)、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、オキシトシ
ン、カプトプリル、ブラジキニン、アトリオペプチン、コレシストキニン、エン
ドルフィン類、神経発育因子、メラノサイト抑制因子−I、ガストリン拮抗質、
ソマトスタチン、エンセファリン、シクロスポリンおよびその誘導体(例えば、
生物学的に活性なフラグメントまたは類似体)を含むがこれらに限らない。
のための薬物、薬物中毒停止および乗物酔用の薬物、抗炎症剤、高血圧症、心臓
血管の病気、胃酸過多および胃腸の潰瘍を治療するための薬物、ホルモン補充治
療および避妊のための薬物、抗生物質およびその他の抗菌剤、抗腫瘍剤、免疫抑
制剤および免疫刺激剤、造血剤および抗凝固剤を含む血液および血液形成器官に
作用する薬物、血栓崩壊剤、および抗血小板剤を含む。また、アレルギーを治療
するための経皮的供給に適している別の活性物質が天然物質(例えば、ハーブ、
植物の種子、花粉、および動物の破片)の微粒子または抽出物から成る群から選
択される。さらに、M. Roberts他の「イオン導入輸送の決定因子としての溶質構
造(Solute Structure as a Determinant of Iontophoretic Transport)」(Me
chanisms of Transdermal Drug Delivery, R.O. PottsおよびR.H. Guy編集、Mar
cel Dekker社、第291頁乃至第349頁、1997年)に記載されている物質
のような別のカチオン性およびアニオン性の活性物質もまたイオン導入法を利用
している装置により供給できる。また、非イオン化されている、または正味の電
荷がゼロに等しい活性物質も「経皮的イオン導入法における電気浸透的流動の役
割(The role of Electroosmotic Flow in Transdermal Iontophoresis)」(Ad
vanced Drug Derivery Reviews, 第210頁乃至第238頁、第9巻、1992
年)においてPikalにより記載されているような電気浸透法による装置により供
給できる。さらに、使用可能な別の活性物質がMosby’s Complete Drug Referen
ce Physician’s GenRx, BeDell編集(Mosby-Year Book社、第7版、1997年
)およびPhysicians Desk Reference(Medical Economics社、第52版、199
8年)に開示されている。
の中に治療のために導入される分子を含む診断目的用の分子および物質がその後
のアッセイのために電気浸透法(逆イオン導入法)によりバリア膜から抽出でき
る。このような分子および物質は天然のおよび治療のために導入される代謝産物
、ホルモン、アミノ酸、ペプチドおよびタンパク質、ポリヌクレオチド、細部、
電解質、金属イオン、誤用の可能性のある薬物、酵素、トランキライザー、麻酔
薬、鎮痛薬、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、筋肉弛緩薬、鎮静薬、抗精神病剤
、抗うつ薬、抗不安薬、小薬物分子等を含むがこれらに限らない。このような物
質の非制限的で代表的な例はグルコース、コレステロール、高密度リポタンパク
質、低密度リポタンパク質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、
骨アルカリ・ホスファターゼ(BAP)、前立腺特異抗原(PSA)、抗原、乳
酸、ピルビン酸、アルコール、脂肪酸、グリコール、チロキシン、エストロゲン
、テストステロン、プロゲステロン、テオブロミン、ガラクトース、尿酸、アル
ファ・アミラーゼ、コリン、L−リジン、ナトリウム、カリウム、銅、鉄、マグ
ネシウム、カルシウム、亜鉛、クエン酸塩、モルフィネ、硫酸モルフィネ、ヘロ
イン、インシュリン、インターフェロン、エリスロポイエチン、フェンタニール
、シサプリド(cisapride)、リスペリドン(risperidone)、インフリキシマブ
(infliximab)、ヘパリン、ステロイド類、ネオマイシン、ニトロフラゾン、ベ
タメタゾン、クロニジン、酢酸、アルカロイド類、アセトアミノフェン、および
アミノ酸を含む。実施形態の一例において、2種類以上の物質が一度にサンプリ
ングされる。
ス代謝産物(例えば、乳酸)の継続的なモニターを含む。この方法は半継続的ま
たは単一の測定方法のいずれかにおける血液物質(グルコース)の測定において
も使用できる。また、この方法は収集部位における組織に対して電流を供給する
ための電極またはその他の手段、上記の物質(グルコース)を受容するための1
個以上の収集用貯蔵器またはサンプリング・チャンバー、および物質濃度測定シ
ステムを備えている装置により実施できる。米国特許第5,735,273号、
同第5,827,183号、同第5,771,890号は診断目的のための非侵
襲性の間質液サンプリングにおける逆イオン導入の方法を記載している。
する機械的な吸引装置、Vacumtainer(登録商標)(ニュージャージー州、フラ
ンクリン・レイクのBecton, Dickinson and Company)に類似している動作機構
を有する予備製造した真空チャンバー、開口部の上に毛細管または吸収材料(例
えば、ガーゼまたは不織地パッド、スポンジ、多孔質構造の親水性ポリマー)を
配置すること、または上記の各方法の組み合わせること、の内の一つを用いてバ
リア膜にエレクトロパーフォレーションにより形成した開口部から抽出すること
もできる。例えば、上記の間質液は孔あけ処理した皮膚をグリセリン、尿素、ポ
リビニリドン・ポリマーの単独物または濃縮した水溶液等の吸湿材料に対して接
触させることにより真空または浸透圧のいずれかを用いてエレクトロパーフォレ
ーションにより形成した各孔から抽出できる。この抽出した間質液の中のグルコ
ースおよびその他の関連する生物学的な物質はD. BuerkのBiosensors-Theory an
d Applications(Technomic Publishing Company社、1993年)、および米国
特許第5,789,255号、同第5,453,360号、同第5,563,0
31号、同第5,304,468号、同第5,563,042号および同第5,
843,692号において記載されている各方法により分析できる。
により形成した開口部を通してバリア膜(例えば、皮膚)から抽出した後に、こ
の間質液の中の特定の生物学的な物質の分析は酵素反応、抗体相互作用、イオン
選択的電極、酸化−還元電極に基づくセンサー、赤外(IR)、紫外(UV)吸
光分光分析、または比色定量等の分析方法により行なうことができる。
置を特徴とする。このエレクトロパーフォレーションによるバリア膜内に孔を形
成するための装置の実施形態の一例が図1に概略的に示されている。図1におい
て、符号100として概略的に示されている装置はハウジング10、電流発生器
14、電流制御装置12、および単一端子型動作におけるエレクトロパーフォレ
ーション用の治療用電極16を備えている。ハウジング10は医療装置の各ハウ
ジングを製造するために一般的に使用されている金属またはプラスチック等の種
々の材料により製造できる。電流発生器14は電力供給源(例えば、アルカリ、
銀、リチウムにより作成されている1回使用用の蓄電池または移植可能な電気医
療装置において使用されている高容量蓄電池、再充電可能なNi−Cdまたはそ
の他の種類の蓄電池を含む蓄電池)を備えているか、電力供給源に接続できる(
例えば、壁用の電気差込口にプラグを介して接続できる)。電流制御装置12は
電流発生器14からの電流の各パラメーター(例えば、波形、極性、電圧、アン
ペア数、および継続時間)を設定および/または変更する回路を備えている。
、僅かな距離だけ離間して配置される。電流発生器14および電流制御装置12
は治療用電極16に連絡していて、特定の波形、周波数、電圧、アンペア数、お
よび継続時間の電流を治療用電極16に供給する。この電流は治療用電極16か
ら角質層52に流れる。この電流の流れにより、その供給部位における角質層5
2が破壊されて小孔50が形成される。実施形態の一例において、生活組織の表
皮54および真皮56に対して損傷は全く加えられないか、最少の損傷のみが加
えられる。
12により制御される。この電流はエレクトロパーフォレーションの所望の作用
を達成するために5秒以下(例えば、1秒以下、または100ミリ秒以下)のよ
うな短時間だけ供給することができる。また、この電流はエレクトロパーフォレ
ーションが十分に行なえるまで一連の短いパルスの形態で供給することもできる
。この時点において、エレクトロパーフォレーション処理が完了し、組織のバリ
ア膜が孔あけされている(例えば、次の供給処理中に供給される分子に対して透
過性になっている)。
リングのための間質液等の関連する分子のための輸送通路として作用する。サン
プリング用の間質液のための孔の形成の場合に、下層の生活組織に対してエレク
トロパーフォレーションにより僅かに比較的大きな損傷を意図的に与えて、それ
だけ多量の間質液または血液が孔50を通して収集できるようにすることができ
る。
6を使用して角質層52を介する電気的な抵抗またはインピーダンスをモニター
することができる。米国特許第5,738,107号は本発明において使用でき
るインピーダンス測定のための方法および電気回路を記載している。また、生物
医療装置において一般的に使用されている別のインピーダンス測定回路もこの目
的に適している。このような電気的抵抗/インピーダンスの測定のための電極は
上記の電流制御装置12に操作可能に接続することができ、電流の供給中に生じ
るエレクトロパーフォレーションの作用効果を検出するための手段として作用す
る。従って、この電極はエレクトロパーフォレーション処理を終了および/また
は再開すべき時点を電流制御装置12に知らせるように作用する。角質層は皮膚
の電気的抵抗のほとんど全てに寄与しているので、治療用電極16または付加的
な電気抵抗−検出電極によるエレクトロパーフォレーションによる電気的抵抗の
消失の迅速な検出により、電流制御装置12が適時に電流を遮断してあらゆる不
所望な組織損傷を回避することが可能になる。
に示されている。図2aにおいて、符号200として概略的に示されている装置
はハウジング10、電流発生器14、電流制御装置12、エレクトロパーフォレ
ーションのための治療用電極16、および不関電極20(「帰還電極(return e
lectrode)」または「分散電極(disperse electrode)」と呼ぶこともできる)
を備えている。従って、この装置200は二端子型の動作形態である。この装置
は図1において既に説明した実施形態と同様に動作するが、電気高周波療法およ
び電気乾燥法によるエレクトロパーフォレーションに適している単一端子型であ
る代わりに、この装置200は二端子型の動作形態で動作し、この動作は電気凝
固法および電気切断法によるエレクトロパーフォレーションに適している。
、僅かな距離だけ離間して配置される。一方、不関電極20は角質層52の表面
に対して接触して配置される。電流発生器14および電流制御装置12は治療用
電極16および不関電極20に対してそれぞれ連絡していて、特定の波形、周波
数、電圧、アンペア数、および継続時間の電流を治療用電極16に供給する。こ
の電流は治療用電極16を経由して角質層52に流れて不関電極20に到る。こ
の電流の流れにより、その供給部位における角質層52が破壊されて小孔50が
形成される。
略的に示されている。この装置は2個の電極16および17を備えている二端子
型装置であり、これらの電極は極めて近接して配置されているが、互いに離間し
ている。いずれか一方の電極が他方の電極に対する不関電極として作用できる。
エレクトロパーフォレーション中の膜に対する主な作用は2個の電極16と17
の間のすぐ近くの領域に限られているので、組織の作用を極めて限られた領域に
制限することができ、治療を受けている人を全体的な回路の中に含むことがなく
、あらゆる潜在的な副作用を最少に留めることができる。
に概略的に示されている。図2bに示されている装置と同様に、この装置も2個
の電極16および18を備えている二端子型の装置である。これら2個の電極は
同一の支持構造を分け合っているが、互いに電気的に絶縁されている。治療用電
極16は不関電極18よりもバリア膜52に対して近接して配置されている。こ
の装置は電気的に導電性の溶液(例えば、電解質溶液またはイオン化されている
薬物を含有している溶液等)に浸漬されているこれらの電極により行なわれるエ
レクトロパーフォレーションに適している。電流は治療用電極16を介してバリ
ア膜の角質層の中に流れて、不関電極18に帰還する。この電流の流れにより、
その供給部位における角質層52が破壊されて小孔50が形成される。
用できる。この前処理した膜の部位に対するその後の薬物供給は溶液、クリーム
、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、エアゾール、パウダー、ヒドロゲル、お
よび濃度勾配、圧力勾配、電気的な力、および超音波エネルギーを含むがこれら
に限らない駆動力により皮膚内に薬剤を輸送する経皮的な装置を含むがこれらに
限らない任意の形態の薬剤製剤とすることができる。診断用の目的の場合には、
間質流体が負圧(例えば、真空)、電気的な力(例えば、逆イオン導入法)、お
よび超音波を含む手段を用いて各孔を通して哺乳類動物から収集できる。
手段(例えば、イオン導入法、電気浸透法、逆イオン導入法、および電気穿孔法
)を用いて達成することができるので、上記のような供給装置に対応する各部品
をエレクトロパーフォレーション装置に組み込むことができる。
的に示すことができる。この図3において、符号300として概略的に示されて
いる装置はハウジング10、電流発生器14、電流制御装置12、単一端子型の
動作形態におけるエレクトロパーフォレーション用の治療用電極16、および角
質層52を跨ぐ電気的抵抗における変化(例えば、抵抗値の降下がエレクトロパ
ーフォレーションの後に増大する)を検出するためのセンサー電極18を備えて
いる。このセンサー18により得られるインピーダンス信号により、開口部50
を効果的に形成してインピーダンス値が降下した後にエレクトロパーフォレーシ
ョン処理を終えることができ、あるいは、所望の結果が得られるまでこの処理を
繰り返すことができる。
るための最少侵襲性の手段として使用できる。エレクトロパーフォレーション処
理の終了後に、間質液がその組織から負圧(例えば、真空または浸透圧)または
超音波(真空、浸透圧、または超音波を発生するための図示していない装置)に
よりチャンバー24の中に輸送できる。この間質液を抽出するための浸透圧を形
成するために、一定濃度の溶解質物質(例えば、高度に水溶性の塩類、セルロー
ス・ポリマーおよび種々の糖類を含む炭化水素、尿素、グリコール、ポリグリコ
ールおよびグリセロール等の溶媒)をチャンバー24の中に入れることができる
。その後、この間質液は種々の診断処置において使用できる。
中への薬物供給のための薬物貯蔵器として使用できる。すなわち、薬物を含有し
ている配合物(例えば、溶液、ゲル、または任意のその他の薬剤的に許容可能な
形態)を薬物供給の目的のためにチャンバー24の中に配置できる。
1も備えている。適当な接着材料は医療装置および経皮的パッチと共に一般的に
使用されている材料を含む。この接着剤は高分子、感圧性および非導電性にする
ことができ、長時間の水に対する曝露後においても接着性を保持している。一般
的に、この接着剤は広い動作温度範囲を有している。適当な接着材料はシリコー
ン、ポリイソブチレンおよびその誘導体、アクリル樹脂、天然ゴム、およびこれ
らの組み合わせ物を含むがこれらに限らない。適当なシリコーン接着剤はミシガ
ン州、ミッドランドのDow Corning社から入手可能なDow Corning(登録商標)35
5、Dow Corning(登録商標)X7-2960、ニューヨーク州、ウォーターフォードのG
eneral Electric Companyから入手可能なGE 6574、および米国特許第2,857
,356号、同第4,039,707号、同第4,655,767号、同第4,
898,920号、同第4,925,671号、同第5,147,916号、同
第5,162,410号、および同第5,232,702号に開示されている材
料等のシリコーン感圧接着剤を含むがこれらに限らない。また、適当なアクリル
系接着剤はミズーリ−州、セントルイスのMonsanto Companyから入手可能なGelv
a(登録商標)7371、Gelva(登録商標)7881、Gelva(登録商標)2943等を含む
ビニル・アセテート−アクリレート・マルチポリマー、オハイオ州、ペインスビ
ルのAvery Dennison社から入手可能なI-780医療品級接着剤、および米国特許第
4,994,267号、同第5,186,938号、同第5,573,778号
、同第5,252,334号、および同第5,780,050号に開示されてい
る材料のようなアクリル系感圧接着剤を含むがこれらに限らない。さらに、弾性
のまたはVelcro(登録商標)ストラップのような別の固定方法も使用可能である
。また、図4に示すように、ハウジング10を有する符号400として概略的に
示されている本発明の装置の別の実施形態はエレクトロパーフォレーション用の
多数個の治療用電極16を収容している。このようなエレクトロパーフォレーシ
ョン用の電極のアレイにより、このエレクトロパーフォレーション装置400に
より適時に、孔あけ処理される皮膚52の大きな領域に多数個の孔50を形成す
ることが可能になる。上記の治療電極16は電流発生器14および電流制御装置
12により制御されて、同時にまたは連続的に動作できる。さらに、装置400
は多数個のセンサー電極18も備えている。
手段(例えば、イオン導入法、電気浸透法、逆イオン導入法、および電気穿孔法
)により行なえるので、このような供給装置に対応する各部品を上記のエレクト
ロパーフォレーション装置に組み込むことが可能である。
別の実施形態においては、経皮的なイオン導入装置が上記のエレクトロパーフォ
レーション装置の中に組み込まれている。この組み合わせ装置500はエレクト
ロパーフォレーションおよびイオン導入の両方を行なうことができ、ハウジング
10、接着剤層11、電流発生器14、電流制御装置12、エレクトロパーフォ
レーション用の治療用電極16、皮膚抵抗検出用のセンサー電極18、薬物/間
質液用の貯蔵器としてのチャンバー34、イオン導入式薬物供給用の導電性電極
としての供給電極32、イオン導入処理用のイオン導入用電極32と共に全体的
な回路を完成するための帰還電極36、および電流発生器14、イオン導入用の
導電性電極32、および帰還電極36に対してそれぞれ連絡しているイオン導入
制御ユニット30を備えている。
またはこの処理と同時に行なうことができる。米国特許第4,301,794号
、同第4,406,658号、同第4,340,047号、同第4,927,4
08号、同第5,042,975号、同第および5,224,927号は本発明
において使用できる組織の中を通しての物質のイオン導入法による供給の方法を
記載している。
パーフォレーション処理中に存在していても、存在していなくてもよい。後者の
場合に、薬物の溶液は(例えば、エレクトロパーフォレーションの完了後に注射
器により隔壁を通して、または破壊可能なカプセル(図示せず)からチャンバー
34の壁部におけるポートを通して)チャンバー34の中に後続的に配置するこ
とができる。
るための随意的な半透過性の膜を存在させることができる。このようにして形成
した上側のサブ−チャンバーはイオン導入用の電極チャンバー(供給用電極32
を収容している)として作用し、下側のサブ−チャンバーは膜の表面に対して連
通している薬物貯蔵器として作用する。この半透過性の膜は供給される薬物分子
よりも小さい孔を有しているので、この薬物分子は半透過性の膜を通過して薬物
貯蔵器からイオン導入用の電極チャンバーの中に移動できない(例えば、供給電
極32により不活性化されない)。
を行なうセンサー(例えば、pH値、分子またはイオンの濃度、電気伝導度、ア
ンペア数、およびチャンバー34内の流体の電位、圧力、色および温度を測定す
るためのセンサー(図示せず))も収容できる。また、イオン導入処理は米国特
許第4,406,658号、同第4,301,794号、同第4,340,04
7号、および同第5,224,927号に記載されているような逆極性モードを
使用することもできる。
装置は図6において装置600として概略的に示されている「ローラー状(roll
er-like)」の装置の形態に構成できる。このローラー状のエレクトロパーフォ
レーション装置600のハンドル70は電流制御装置および電流発生器を備えて
いる。また、アーム80はハンドル70の中の電流制御装置および電流発生器と
ローラー90上の電極アレイ96との間の電気的な連絡を可能にする接続ワイヤ
を備えて構成されている。ローラー90の本体部分はエレクトロパーフォレーシ
ョンのための治療用電極のアレイおよび皮膚抵抗検出のためのセンサー電極のア
レイの両方を含む。さらに、ローラー90は上述したようなイオン導入ユニット
を収容している。
リア膜に孔を形成するために用いられる。この装置が一定の皮膚の領域上で回転
すると、このローラーの表面が膜に対して接触する際にエレクトロパーフォレー
ション処理が行なわれて、次の薬物供給処理のために所定の間隔で多数の孔が形
成できる。このような装置の利点は複雑な輪郭形状を有する大きな膜の領域にお
ける容易且つ迅速な処理を含む。
stamp-like)」の装置に製造することができ、この場合に、上記のローラーは電
極が上面に配置されている平坦なまたはほぼ平坦な表面部分に取り替えられる。
動作時において、この「スタンプ状」のエレクトロパーフォレーション装置は膜
に対して上記の表面部分を押し付けることによりその膜に電気的に孔あけするた
めに使用できる。
上記の治療用電極16を図7に示すようなスペーサー42の中に配置できる。こ
れらのスペーサー42の機能は2種類あり、これらの機能は(a)各治療用電極
16を所定の距離で分離すること、および(b)各治療用電極16の先端部分と
エレクトロパーフォレーション処理するバリア膜(例えば、角質層)32との間
を一定の正確な距離にすることである。例えば、電気高周波療法または電気乾燥
法がエレクトロパーフォレーション処理における作用モードである場合には、治
療用電極16と角質層32との間を直接的に接触させずに、各スペーサー42に
より制御されるような所定の僅かな隙間を設けることが必要である。また、電気
凝固および電気切断等の別の作用モードの場合には、治療用電極16は組織に接
触する必要がある。このような場合に、各スペーサー42は角質層32以外のさ
らに深部における組織34および36に対する不所望な損傷を防ぐ。また、開口
領域40は薬物貯蔵器から角質層の開口部50に薬物の溶液を到達させるための
液体通路を形成している。
開口領域40の相対的な比率が特定の必要性に応じて変更できることに注意され
たい。また、各電極16、スペーサー42および開口部40の形状も大幅に変更
可能である。例えば、電極16の先端部分または動作領域は鋭く尖った状態、鈍
く尖った状態、丸みを付けた状態、ブレード状、対称形または非対称形、平坦状
、滑らかな面部または粗い面部を有する不規則な形状にすることができる。さら
に、電極16において使用される材料は純粋な金属、金属合金、炭素、セラミッ
ク、または電極を作成することに適している導電性の複合材料(例えば、金属−
ポリマー、炭素−ポリマー、金属−ガラス、および金属−セラミック)等の任意
の別の材料にすることができる。
ション処理中に焼失または融解して消失する消耗材料により作成できる。例えば
、エレクトロパーフォレーション処理中にバリア膜まで電流が細い炭素棒材また
は炭素繊維の中を流れると、熱が発生してこの炭素電極が消失して、電流が自動
的に遮断される。このような構成は電流制御装置の潜在的な機能不全を引き起こ
す可能性のあるあらゆる過度の燃焼を防ぐための安全性の測定手段として作用で
きる。このような電流を自己−終結する消耗電極の使用はエレクトロパーフォレ
ーション処理の持続時間を制御するための手段としても作用できる。別の消耗電
極材料は低融点の金属合金および金属−ポリマー複合材料を含む。
針またはブレードとして製造されている。動作時において、角質層が先ずエレク
トロパーフォレーションにより処理される。その後、鋭い各電極がエレクトロパ
ーフォレーション処理された角質層に押し当てられてさらにこれを崩壊すること
ができる。この場合に、電流により角質層を完全に孔あけする必要がないので、
上記の針またはブレードによる侵入を容易にするためにはるかに低いエネルギー
電力を使用してバリア膜を変性することができる。
各電極を薬物溶液中に浸漬した状態で行なうことができるので、薬物供給処理が
エレクトロパーフォレーションの直後に開始できる。また、このエレクトロパー
フォレーション処理は必要に応じて(例えば、上記のセンサーにより指示される
場合等)繰り返すことができる。
全ての治療用電極(例えば、図7に示す電極アレイ中の各電極)と共に同時に行
なうことができる。あるいは、このエレクトロパーフォレーション処理は任意の
時間において1個のみまたは数個の電極を用いて行ない、その後に、別の電極に
より段階的に(例えば、「走査(scanning)」的動作に似ている様式で)進行さ
せることができる。各電極のオンまたはオフのモード選択は電流制御装置(例え
ば、図1乃至図5における電流制御装置12)により制御可能である。上記の動
作の「走査」モードの利点は最少量の電気的エネルギーが必要とされることであ
るので、あらゆる潜在的な副作用を最少にすることができる。
グのために各孔を閉塞状態に保つことにより)各孔の閉鎖を遅らせるために別の
工程が用いられる。実施形態の一例において、供給される薬物を含有している、
および/または、表皮の細胞分化または各孔の閉鎖につながる組織成長を遅らせ
る化合物を含有している水溶液中に各孔が維持される。このような化合物の例は
糖類、多糖類、シクロデキストリン、ヘパリンおよびフラグメント化した(低分
子量の)ヘパリン誘導体を含むがこれらに限らない。
クトロパーフォレーションを使用することの実行可能性を評価するために、幾つ
かのエレクトロパーフォレーション実験を行なって生体内におけるブタの皮膚を
通しての薬物および水の分子の輸送を調べた。
評価するために、電気外科装置(Surgtron(商標)、ニューヨーク州、ヒューレ
ットのEllman International社)によりヨークシャー・ブタ(メス、約12kg
)の背中の皮膚について生体内実験を行なった。これらのブタは適当な麻酔薬お
よび鎮痛薬により不動状態にした。細いワイヤ電極(直径0.26mm)および
スケール3乃至10における出力設定により電気高周波療法用の電流を用いた。
電極の先端部分が皮膚にほとんど触れるまで電極を皮膚に向けて注意深く移動す
ることにより皮膚の表面に小孔を形成した。この電極の先端部分と皮膚の表面と
の間の隙間に電気的なアークが発生した直後に電極を皮膚から迅速に離した。
よる生検結果(倍率=220倍)を図9に示す。図9aは下層の生活表皮20に
対して最少の損傷を伴って角質層10の中にエレクトロパーフォレーションによ
り形成した孔(約64マイクロメートル)を示している図である。図9bは角質
層10および生活表皮20の両方に孔あけされているが、真皮30には孔あけさ
れていない孔を示している図である。これらの結果は本発明のエレクトロパーフ
ォレーション処理の柔軟性を示している。すなわち、組織の孔あけにおける所望
の深さが電力の変更および電流の持続時間により達成できる。例えば、角質層の
孔あけは経皮的な薬物供給に適しているが、表皮または真皮の一部の中への孔あ
けは間質液サンプリングまたはワクチン接種に適している。
med AB社)によりエレクトロパーフォレーションの皮膚部位において経表皮的水
分損失(TEWL)を測定した。各条件について4回の測定を行なった。このT
EWL測定は角質層の構造的完全性についての良好な指示手段として経皮的薬物
供給の分野および化粧品産業において周知である。このTEWL値の増加は角質
層の崩壊を意味する。
関数として処理された。本発明者はエレクトロパーフォレーションにより形成し
た孔の数が増えるのに従って、TEWL値がほとんど比例的に増加することを見
出した。この結果はエレクトロパーフォレーション処理が角質層を通して有効に
孔を形成し、この孔を通して水の分子がブタの体内から外に逃避していることを
示している。さらに、この結果は間質液がエレクトロパーフォレーションにより
形成した各孔を通して抽出可能であり、その生物学的物質を診断目的のために分
析できることを示している。また、真空のような別の技法も間質液の抽出の補助
に使用できる。
いて説明したエレクトロパーフォレーション処理を行ない、これに続いて、受動
的拡散による経皮的なインシュリン供給を行なった。インシュリンを入れたチャ
ンバーをエレクトロパーフォレーション処理した皮膚の上に速やかに置いた。こ
のチャンバーは0.5mlのインシュリン注射溶液(ポーク・インシュリン、分
子量≒6000ダルトン、100単位(U)/ml、Regular Iletin(登録商標
)、インディアナ州、インディアナポリスのEli Lilly社)を収容している柔軟
なポリエチレンにより作成されていた。このチャンバー内のインシュリン溶液の
エレクトロパーフォレーション処理した皮膚に対する接触面積は2.3cm2 で
あった。このチャンバーの縁における獣医用のシリコーン接着剤によりチャンバ
ーをブタの皮膚に固定した。耳の静脈からの血液サンプルを得ることによりこれ
らのブタの血糖をモニターし、これらのサンプルを2台の血糖分析装置により別
々に分析してその精度を確かめた(One Touch(登録商標)Basic、カリホルニア
州、ミルピタスのLifeScan社)。両方のブタの血糖値はインシュリン供給実験の
開始時からかなり急速に下降した。このような意義ある血糖値の低下(基準レベ
ルから50%以上)はインシュリンが上記の薬物収容用のチャンバーから実際に
角質層における各孔を通して体内に流れ込んで全身系の血液循環に入り、これら
のブタの体内において重度の低血糖症が生じたことを示している。
ロパーフォレーション処理を行ない、これに続いて、経皮的なインシュリンの供
給を行なった。この実験において比較的低密度を採用した目的は経皮的なインシ
ュリン供給に対する孔の数の影響(例えば、利用可能な輸送経路の程度)を調べ
ることである。実施例2におけるチャンバーおよび薬物供給処理と同一のインシ
ュリン含有チャンバーおよび薬物供給処理をこの実験において採用した。しかし
ながら、スチール・ワイヤをこのインシュリンを入れたチャンバーの中に配置し
てイオン導入用の供給電極として使用した。このイオン導入における電力供給源
は市販のイオン導入装置(Phoresor II(商標), PM700、ユタ州、ソルト・レイ
ク・シティーのMotion Control社)であった。この供給実験の最初の1.5時間
はインシュリンのみの受動的拡散により行なった。さらに、図10において矢印
で示すように、1.5時間目および3時間目において、それぞれ、4mAの直流
電流により2回の30分の部分においてインシュリンのイオン導入を2回行なっ
た。導電性電極の電気的な極性を5分毎に逆にして、チャンバー内の薬物溶液に
おけるpH値の変動を防いだ。
下降しなかったことを示している図である。また、この結果は角質層内の9個の
小孔/cm2 を有する制限された利用可能な輸送経路がインシュリンを供給する
こと、および受動的な拡散による治療的に意義ある血糖値の低下を生じることに
おいて十分でない可能性があることを示している。一方、イオン導入中における
急速な血糖値の低下はインシュリンがこの時間中に各ブタの体内に供給されたこ
とを示している。この結果は角質層内における崩壊状態が制限されていても、イ
オン導入のような付加的な駆動力により高分子の薬物を皮膚内にさらに供給して
その治療効果を与えることができることを示している。
さらに0.1cm2 よりも小さい)が作成可能であることを示している。現在に
おいて利用可能な全ての経皮的薬物供給パッチははるかに大きな寸法である(例
えば、10cm2乃至40cm2 )。上記のような小形の寸法の経皮的装置は患
者が装着する場合にはるかに分離性があり使用感に優れていて、これらの接着剤
を含む装置および長期の閉塞に対する皮膚の応答による皮膚刺激の可能性を減少
することができる。
ョン処理を行なった後に、その処理部位においてエリスロポイエチン(20kU
/ml,Procrit(登録商標)、ニュージャージー州、ラリタンのOrtho Biotech
社)の受動的拡散を行なった。各ブタにおいてエレクトロパーフォレーションに
より25個の孔/cm2 を形成した。このエレクトロパーフォレーション処理し
た皮膚の領域に置いた薬物チャンバーは0.5mlのエリスロポイエチン溶液を
収容していた。ELISA法によるエリスロポイエチン分析のために血液サンプ
ルを収集した。このエリスロポイエチンの供給処理は7時間にわたり行なった。
この供給処理の終点時に薬物を入れたチャンバーを除去したが、血液のサンプリ
ングは実験の開始後の30時間まで続けた。この結果、ブタの皮膚から上記の薬
物を入れたチャンバーを除去するまでプラズマのエリスロポイエチン濃度におけ
る進行的な増加が生じていることが分かった。さらに、この供給実験の1日後に
おいて、各ブタのプラズマにおけるエリスロポイエチン濃度がその内因性の基底
値よりも依然として高かった。
例示を目的としていて本発明の範囲を制限しないこと、および本発明の範囲が本
明細書において記載する特許請求の範囲により定められることが理解されると考
える。なお、上記以外の(本発明の)態様、利点、および変更例もこれらの特許
請求の範囲に含まれている。
ション処理において使用できる本発明による装置の例の概略図である。
型(bi-terminal)」の条件下におけるエレクトロパーフォレーション処理にお
いて使用できる本発明による装置の例の概略図である。
いる「二端子型」の条件下におけるエレクトロパーフォレーション処理において
使用できる本発明による装置の例の概略図である。
けるエレクトロパーフォレーション処理において使用できる本発明による装置の
例の概略図である。小形の治療用電極が膜に対して比較的に近接して配置されて
いる。
の輸送の両方において使用できる本発明による装置の例の概略図である。
使用できる4個のエレクトロパーフォレーション用の電極を備えている本発明に
よる装置の例の概略図である。
わせている装置の例の概略図である。このエレクトロパーフォレーション・ユニ
ットは「単一端子型」の条件下におけるエレクトロパーフォレーション処理にお
いて使用できる4個のエレクトロパーフォレーション用の電極を有している。ま
た、イオン導入ユニットは孔あけ処理したバリアを介する分子の輸送において使
用される。
図である。
の先端部分の幾つかの例の概略図である。
よる生検結果(倍率=220倍)を示している。
による経皮的なインシュリン供給による結果としての2頭のブタにおける血糖値
の低下を示している。
Claims (30)
- 【請求項1】 細胞の少なくとも1個の層の哺乳類動物のバリア膜を通して
分子を輸送するための方法において、 前記膜を治療用電極からの電流により切除する工程と、 駆動力を利用して前記分子を前記孔あけ処理した膜を通して移動する工程を含
む方法。 - 【請求項2】 前記電流が前記治療用電極と前記膜との間に電気的なアーク
を形成する請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 さらに不関電極の使用を含み、前記電流が前記治療用電極か
ら当該不関電極に流れる請求項1に記載の方法。 - 【請求項4】 前記電流が直流電流を含む請求項1に記載の方法。
- 【請求項5】 前記電流が交流電流を含む請求項1に記載の方法。
- 【請求項6】 前記電流が約60kHz乃至約5,000kHzの周波数を
有している請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 前記電流の波形が減衰した正弦波、変調した正弦波、純粋な
正弦波、減衰した方形波、変調した方形波、純粋な方形波、直流、およびこれら
の混合波形から成る群から選択される請求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 前記膜が皮膚、頬、膣、および直腸から成る群から選択され
る請求項1に記載の方法。 - 【請求項9】 前記膜が人間の角質層である請求項8に記載の方法。
- 【請求項10】 前記駆動力がイオン導入、電気浸透、逆イオン導入、電気
穿孔、フォノフォレーシス、圧力勾配、熱および濃度勾配から成る群から選択さ
れる請求項1に記載の方法。 - 【請求項11】 前記分子が前記膜を通して前記哺乳類動物の体内に輸送さ
れる薬剤である請求項1に記載の方法。 - 【請求項12】 前記薬剤が多糖類、ペプチド、タンパク質、およびポリヌ
クレオチドから成る群から選択される請求項11に記載の方法。 - 【請求項13】 前記分子が前記哺乳類動物の体内から前記膜を通して外部
に輸送される請求項1に記載の方法。 - 【請求項14】 さらに、針またはブレードから成る群から選択される部材
により前記膜を孔あけする工程を含む請求項1に記載の方法。 - 【請求項15】 さらに、前記切除工程の前に前記膜に対して導電性の材料
を供給する工程を含む請求項1に記載の方法。 - 【請求項16】 前記導電性の材料が電解質、金属粒子、および炭素粒子か
ら成る群から選択される請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 さらに、前記切除工程の前または当該工程中において前記
膜を冷却する工程を含む請求項1に記載の方法。 - 【請求項18】 さらに、前記切除工程の前または当該工程中において前記
膜に対して鎮痛薬を供給する工程を含む請求項1に記載の方法。 - 【請求項19】 さらに、前記膜における切除部分の存在を決定するために
当該膜の電気的抵抗またはインピーダンスをモニターする工程を含む請求項1に
記載の方法。 - 【請求項20】 哺乳類動物のバリア膜を通して分子を輸送するための装置
において、 皮膚接触面部を有するハウジングと、 前記皮膚接触面部に対して連通しているオリフィスを有する貯蔵器と、 前記膜を切除できる一定の電流を作成するための電流制御装置と、 前記皮膚接触面部の近くに配置されていて前記膜に対して前記電流を供給する
ための治療用電極を備えており、当該治療用電極が前記電流制御装置に対して電
気的に連絡しており、 前記皮膚接触面部を前記膜に接触する時に、前記装置が前記電流により前記膜
を切除すること、および前記貯蔵器から前記膜を通して前記哺乳類動物の体内に
、あるいは、当該哺乳類動物から前記膜を通して前記貯蔵器の中に前記分子を輸
送することの両方が可能になる装置。 - 【請求項21】 複数の治療用電極を備えている請求項20に記載の装置。
- 【請求項22】 前記供給される電流が交流電流を含む請求項20に記載の
装置。 - 【請求項23】 前記供給される電流が約60kHz乃至約5,000kH
zの 周波数を有している請求項22に記載の装置。 - 【請求項24】 前記供給される電流の波形が減衰した正弦波、変調した正
弦波、純粋な正弦波、減衰した方形波、変調した方形波、純粋な方形波、直流電
流、およびこれらの混合波形から成る群から選択される請求項20に記載の装置
。 - 【請求項25】 不関電極を備えている請求項20に記載の装置。
- 【請求項26】 さらに前記膜の電気的抵抗またはインピーダンスをモニタ
ーするためのセンサーを備えている請求項20に記載の装置。 - 【請求項27】 前記貯蔵器がイオン導入用電極を備えている請求項20に
記載の装置。 - 【請求項28】 前記貯蔵器が供給用電極および半透過膜を備えており、当
該半透過膜が前記供給用電極および前記オリフィスを分離している請求項27に
記載の装置。 - 【請求項29】 前記貯蔵器が、さらにpH値を測定するセンサー、分子ま
たはイオンの濃度を測定するセンサー、電気伝導度を測定するセンサー、アンペ
ア数を測定するセンサー、並びに前記貯蔵器内の流体の電位、圧力、色および温
度を測定するセンサーから成る群から選択されるセンサーを備えている請求項2
7に記載の装置。 - 【請求項30】 前記電流制御装置に対して電気的に連絡している蓄電池を
備えている請求項20に記載の装置。
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