JP2007530680A - インフルエンザワクチンの経皮デリバリーのための装置および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般的に経皮作用物質デリバリー(delivery)システムおよび方法に関する。より特に、本発明はインフルエンザワクチンの経皮デリバリーのための装置、方法および調合物に関する。
活性作用物質(active agents)(または薬品)は経口的にまたは注射により最も簡便に投与される。あいにく、多くの活性作用物質は経口投与時には、それらが血液流に入る前に吸収されないかまたは悪影響を受けそしてその結果として所望される活性を有さなくなるため、全く無効であるかまたは急激に減じられる効力を有する。他方で、血液流中への作用物質の直接的注射は、投与中の作用物質が変化しないことを確実にするが、難しく、不便で、疼痛があり且つ不快な工程であり、それは時には劣悪な患者コンプライアンスをもたらす。
いて免疫応答を誘発する際に有効であった一方で、低−服用量の狂犬病ワクチンは皮内適用に関して商業的に認可されてきた。
CT公開の特許文献10、特許文献11、特許文献12、特許文献13、特許文献14、特許文献15、特許文献16、特許文献17、特許文献18、特許文献19、特許文献20、特許文献21、特許文献22、および特許文献23に開示されており、全ては引用することにより本発明の内容となる。
上記の目的並びに以下で述べられそして明らかになるであろうものによると、本発明に従う免疫学的に活性な作用物質を経皮的にデリバリーするための装置および方法は角質層を通りその下にある表皮層、または表皮および真皮層、の中に貫通するように適合されている複数の微細突起(またはそれらの列)を包含する微細突起部品(またはシステム)を有するデリバリーシステムを含んでなり、微細突起部品は上に配置された免疫学的に活性な作用物質を含む生体適合性コーティングを有する。本発明の好ましい態様では、生体適合性コーティングは免疫学的に活性な作用物質コーティング調合物から製造される。
tetani)(精製済み、組み換え体)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)(精製済み、組み換え体)、サイトメガロウイルス類(糖蛋白質サブユニット)、群A連鎖球菌(糖蛋白質サブユニット、破傷風トキソイドを有する複合糖質群A多糖、毒素サブユニット担体に結合されたM蛋白質/ペプチド類、M蛋白質、多価タイプ−特異的エピトープ類、システイン・プロテアーゼ、C5aペプチダーゼ)、B型肝炎ウイルス(組み換え体PreS1、Pre−S2、S、組み換え体芯蛋白質)、C型肝炎ウイルス(組み換え体−発現された表面蛋白質およびエピトープ類)、ヒト・乳頭腫ウイルス(カプシド蛋白質、TA−GN組み換え体蛋白質L2およびE7[HPV−6から]、HPV−11からのMEDI−501組み換え体VLPL1、四価組み換え体BLPL1[HPV−6から]、HPV−11、HPV−16、およびHPV−18、LAMP−E7[HPV−16から])、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)(精製された細菌表面蛋白質)、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)(破傷風トキソイドとの複合糖質)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成ペプチド類)、風疹ウイルス(合成ペプチド)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)(髄膜炎菌B OMPに結合された複合糖質[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、CRM197に結合された複合糖質[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、CRM1970に結合された結合された複合糖質[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)(表面リポ蛋白質)、水痘帯状ヘルペス(Varicella zoster)ウイルス(サブユニット、糖蛋白質)、およびコレラ菌(Vibrio cholerae)(複合リポ多糖)を包含する。
lauroamphoacetate)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、セチルピリジニウムクロリド(CPC)、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド(TMAC)、ベンズアルコニウム、クロリド、ポリソルベート類、例えばツイーン(Tween)20およびツイーン80、他のソルビタン誘導体、例えばラウリン酸ソルビタン、およびアルコキシル化されたアルコール類、例えばラウレス(laureth)−4を包含するが、それらに限定されない。
ミン(cyclopentamine)、デオキシエピネフリン(deoxyepinephrine)、エピネフリン(epinephrine)、フェリプレッシン(felypressin)、インダナゾリン(indanazoline)、メチゾリン(metizoline)、ミドドリン(midodrine)、ナファゾリン(naphazoline)、ノルデフリン(nordefrin)、オクトドリン(octodrine)、オルニプレッシン(ornipressin)、オキシメタゾリン(oxymethazoline)、フェルエフリン(phenylephrine)、フェニルエタノールアミン(phenylethanolamine)、フェニルプロパノールアミン(phenylpropanolamine)、プロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、プソイドエフェドリン(pseudoephedrine)、テトラヒドロゾリン(tetrahydrozoline)、トラマゾリン(tramazoline)、ツアミノヘプタン(tuaminoheptane)、チマゾリン(tymazoline)、バソプレッシン(vasopressin)、キシロメタゾリン(xylometazoline)およびそれらの混合物を含んでなりうるがそれらに限定されない。最も好ましい血管収縮作用物質はエピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを包含する。
さらなる特徴および利点は、添付図面で説明されているような以下のそしてより特に発明の好ましい態様の記述から明らかになろうし、そしてここで同様な参照文字は図面全体にわたり同じ部分または部品を一般的にさしており、そしてここで、
図1はインフルエンザウイルス粒子の説明図であり、
図2は本発明に従う微細突起部品の1つの態様の一部の透視図であり、
図3は本発明に従う微細突起上に配置された生体適合性コーティングを有する図2に示
された微細突起部品の透視図であり、
図4は本発明に従う接着作用物質裏打ち材を有する微細突起部品の断面側面図であり、
図5は本発明に従う微細突起部品の別の態様の一部の透視図であり、
図6は本発明に従う内部に配置された微細突起部品を有する保持器(retaine
r)の断面側面図であり、
図7は図6に示された保持器の透視図であり、
図8はアプリケーターおよび図6に示された保持器の透視図であり、
図9は本発明に従う調合前工程のフローチャートであり、
図10は本発明に従う溶液濁度の減少に対するpHの影響を説明する吸光度対pHのグ ラフ説明図であり、
図11はワクチンであるFluzone(R)およびVaxigripTMに関する粘
度対rpmのグラフ説明図であり、
図12は22.5mg/mLにおける15%HA純度を有するA/ニュー・カレドニア(New Caledonia)菌株に関する粘度対温度のグラフ説明図であり、
図13Aおよび13Bは本発明に従う種々の微細突起列デザインに関するワクチンデリ
バリー性をまとめたグラフ説明図であり、
図14AはHA(A/パナマ(Panama)菌株)の種々の服用量に関する平均抗−
HA力価対時間のグラフ説明図であり、
図14Bは合計A/パナマ−特異的IgG力価対HI活性のグラフ説明であり、
図15Aおよび15Bは抗−A/パナマ−特異的IgG抗体およびHI活性を説明する
HA(A/パナマ菌株)の数種の調合物の免疫原性の棒グラフであり、
図16Aおよび16Bは28日および49日における抗−HA IgG抗体活性および
HI活性を説明する微細突起上に乾燥−コーティングされたHA(A/パナマ菌株)の
数種の調合物の免疫原性の棒グラフであり、
図17はHI活性を説明する微細突起上に乾燥−コーティングされた三価HA(A/パ
ナマ、A/ニュー・カレドニアおよびB/シャンドン(Shangdong)菌株)の
数種の調合物の免疫原性の棒グラフであり、
図18は本発明に従う8週間までにわたり40℃において貯蔵された数種の調合物の安
定性特徴を説明するHA量対時間のグラフ表示であり、
図19および20は本発明に従う3ヶ月間までにわたり40℃においてそして6ヶ月間
までにわたり5℃および40℃において貯蔵された調合物の安定性特徴を説明する2種
の三価調合物の棒グラフであり、
図21は本発明に従うスクロースと共に調合されそして8週間までにわたり40℃にお
いて貯蔵されたA/ニュー・カレドニア菌株の安定性特徴を示すSRID/BCA対時
間のグラフ説明図である。
本発明を詳細に記載する前に、特に例示された物質、調合物、方法または構造はもちろん変動しうるため、本発明はそれらに限定されないことを理解すべきである。それ故、ここに記載されたものと同様なまたは同等な多くの物質および方法を本発明の実施において使用できるが、好ましい物質および方法がここに記載される。
ここで使用される用語「経皮」は、局所または全身療法のための作用物質の皮膚の中へのおよび/または皮膚を通るデリバリーを意味する。
百日咳菌(組み換え体PTワクチン−非細胞)、破傷風菌(精製済み、組み換え体)、ジフテリア菌(精製済み、組み換え体)、サイトメガロウイルス類(糖蛋白質サブユニット)、群A連鎖球菌(糖蛋白質サブユニット、破傷風トキソイドを有する複合糖質群A多糖、毒素サブユニット担体に結合されたM蛋白質/ペプチド類、M蛋白質、多価タイプ−特異的エピトープ類、システイン・プロテアーゼ、C5aペプチダーゼ)、B型肝炎ウイルス(組み換え体PreS1、Pre−S2、S、組み換え体芯蛋白質)、C型肝炎ウイルス(組み換え体−発現された表面蛋白質およびエピトープ類)、ヒト・乳頭腫ウイルス(カプシド蛋白質、TA−GN組み換え体蛋白質L2およびE7[HPV−6から]、HPV−11からのMEDI−501組み換え体VLPL1、四価組み換え体BLPL1[HPV−6から]、HPV−11、HPV−16、およびHPV−18、LAMP−E7[HPV−16から])、レジオネラ・ニューモフィラ(精製された細菌表面蛋白質)、髄膜炎菌(破傷風トキソイドとの複合糖質)、緑膿菌(合成ペプチド類)、風疹ウイルス(合成ペプチド)、肺炎連鎖球菌(髄膜炎菌B OMPに結合された複合糖質[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、CRM197に結合された複合糖質[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、CRM1970に結合された結合された複合糖質[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、梅毒トレポネーマ(表面リポ蛋白質)、水痘帯状ヘルペスウイルス(サブユニット、糖蛋白質)、コレラ菌(複合リポ多糖)を包含するが、それらに限定されない。
163−171ペプチド)、およびスレオニル−MDP(TermurtideTM)、N−アセチルムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン、並びにインターロイキン18、IL−2、IL−12、IL−15を包含するが、それらに限定されない。アジュバントはDNAオリゴヌクレオチド類、例えばCpG含有オリゴヌクレオチド類、も包含する。さらに、免疫−調節リンホカイン類例えばIL−18、IL−2、IL−12、IL−15、IL−4、IL−10をコードする核酸配列、ガンマインターフェロン、およびNFカッパB調節信号化蛋白質を使用することもできる。
真皮層の中に貫通するように適合される複数の微細突起(またはそれらの列)を有する微細突起部品(またはシステム)を包含する免疫学的に活性な作用物質の経皮デリバリーのための装置および方法を含んでなり、微細突起部品はその上に配置された免疫学的に活性な作用物質を包含する生体適合性コーティングを有する。
ることによりまたは侵食された微細型を用いてプラスチックを成型することにより形成された部品、例えば引用することにより本発明の内容となる米国特許第5,879,326号明細書に開示された部品、を包含する。
163−171ペプチド)、およびスレオニル−MDP(TermurtideTM)、N−アセチルムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン、並びにインターロイキン18、IL−2、IL−12、IL−15を包含するが、それらに限定されない。アジュバントはDNAオリゴヌクレオチド類、例えばCpG含有オリゴヌクレオチド類、も包含する。さらに、免疫−調節リンホカイン類例えばIL−18、IL−2、IL−12、IL−15、IL−4、IL−10をコードする核酸配列、ガンマインターフェロン、およびNFカッパB調節信号化蛋白質を使用することもできる。
ングされた微細突起部品を真空−乾燥する。さらに別の態様では、コーティングされた微細突起部品を空気−乾燥しそしてその後に真空−乾燥する。
以下の試験および実施例は、本発明の装置、調合物、方法および工程を説明する。実施例は説明目的だけのためでありそして本発明の範囲をいずれかの方法で限定することを意味しない。
得られた最初のバルクワクチンは400μgのHA/mLでの一価A/パナマ/2007/99菌株(フルゾン(Fluzone)(R))であった。溶液は受容時に濁っており、恐らく水−不溶性脂質、脂質−蛋白質複合体、および集合した蛋白質による不溶性粒子の存在を示唆する。一価のBCA分析並びに透析は、塩および他の低分子量物質が固体含有量の大部分を占めることを示した。服用量条件を満たすためにコーティングのHA含有量を増すために、これらの低分子量成分類を除去しなければならなかった。ディアフィルトレーション(diafiltration)/濃縮方法はこのようにして開発されてこの論点を処理した。
当該技術で既知であるように、TFFはディアフィルトレーションおよび濃縮を同時に行うことを可能にする。ディアフィルトレーションを使用して低分子量物質を除去した。再生セルロース膜であるペリコン(Pellicon)XL(ミリポア(Millipore)、50cm2、30kD MWCO)を装着したTFFシステム(ミリポア、ラブスケール(Labscale))を設置しそしてワクチン原料物質のディアフィルトレーションおよび濃縮に関して評価した。ワクチン溶液の容量は元の容量の1/20倍−1/50倍に減じられ、HA濃度を5−10mgのHAA/mLに高めた。緩衝溶液を緩衝液交換および濃縮用に加えた。
接線−流濾過後に、濃縮されたワクチンを20mLガラス瓶内に充填された分散保護性(lyoprotective)賦形作用物質、例えばスクロースまたはトレハロース、と共に調合し、液体窒素でフラッシュ凍結しそして多岐−スタイル凍結乾燥機(ビルチス(Virtis)、25ELフリーズモビル(Freezemobile)の上に置いた。室圧力が一定状態(〜50mトル)に達すまで瓶を2−5日間にわたり凍結乾燥させた。
調合努力を適切なコーティング性質および安定性を有するコーティング調合物を開発するために向けて、再現可能なコーティング服用量を信頼のいくように製造することができるコーティングシステムを定めそして良好なデリバリー効率および許容可能な皮膚耐性を有するワクチンをデリバリーできる列デザインを確認した。
2つのタイプのコーターを試験で使用した。第一のコーターにデルリン(Delrin)製の0.38”直径ドラムを装着した。ドラムを0.25−mLの充填容量を有する受器の中に沈めた。この受器は冷却能力を有していないが、操作中の蒸発を相殺するために淡水の直接注入を可能にする。ドラム上に定着されたフィルムの厚さは〜200−250μmである。
8つの微細突起列を調合物開発において使用した。微細突起列デザインは、微細突起長さ、先端角度、並びに追加デザイン特徴、例えば保持棒、および/または微細突起停止具、の存在において変動した。2種の微細突起列デザインであるMF−1およびMF−2を最初に評価した。
微細突起を懸濁液、すなわち、透明でないコーティング溶液、を用いてコーティングできるかどうかを評価するために、界面活性作用物質の添加による不溶性粒子の安定化に対して最初の焦点を当てた。
当該技術で良く認識されているように、2つの物理的パラメーターであるコーティング溶液の粘度および湿潤性がコーティング実行可能性を主として支配する。記載されたパラメーターの各々を以下で論ずる。
溶液粘度は微細突起コーティング中のコーティング溶液の流れに影響する。コーティン
グ溶液粘度が低すぎる場合には、液体が微細突起の先端の周囲でフィルムを形成する機会を有する前に沈められた微細突起列がコーティング溶液から除去される時に液体の有意な部分が受器内に逆に滴下されうる。これは、コーティングの多くのさらなるサイクルを必要とするあまり効果的でない方法となろう。
的のためにステンレス鋼溶液受器およびドラムが周囲環境の露点において調節されるため、温度はコーティングシステムにおける重要なパラメーターである。通常の周囲条件(22℃および30−45%RH)下での露点は典型的には4−10℃の範囲内である。
当該技術で既知であるように、コーティングしようとする表面上に接触し、付着し、そして延展する液体の能力を湿潤性が決める。表面湿潤性を同定するためには基質上における液体小滴の接触角度測定が一般的に使用される。測定された接触角度を同じ条件下での接触角度が〜70−80°である純水と対比する。一般的に、接触角度が小さければ小さいほど、湿潤性は良い。
免疫原性試験に関する最終的調合物の選択は抗原安定性およびデリバリー性能に基づいた。
表1に戻って参照すると、各ロットのHA純度が測定された。HA純度は16%から50%の範囲にわたった。認識された経験的関係に基づくと、HA純度が所望する50%から20%に減少する場合にはコーティング溶液のHA含有量は〜30%から11%に劇的に減少する。そのようなHA純度変動にもかかわらず、これらの物質は全て成功裡に処理され、予備−調合方法の豊富さを示唆する。
形態以外に、調合方法の性能を理解するためにはコーティングの数種の物理的および生化学的な面を同定する必要がある。物理的パラメーターはコーティング中および後の水蒸発および水分含有量並びにコーティングの微生物学的考察を包含する。
異なるコーティング調合物は種々のコーティング形態をもたらしうる事実にもかかわらず、同様なそして許容可能なコーティング位置/形態が調合物とは無関係に得られ、ある種のワクチン成分の存在が接触角度結果により反映されるようにコーティング方法に便宜を与えることを示唆する。コーティング実行可能性は4種の調合物で示された。
調合物番号5−7は高度に濁った粘着性溶液であったが、冷蔵下での1ヶ月を越える貯蔵後に相分離が観察されなかったため懸濁液は安定であった。さらに、7,000rpmにおける2分間にわたる遠心後に明白な粒子沈殿はなかった。コーティング中にドラム上に均一な薄いフィルムが形成され、明白な粒子は観察されず、それは微細な安定な懸濁液のさらなる証明であった。
表VIIIに反映されるように、コーティングの水分含有量は乾燥および処理環境、特に周囲条件の相対湿度、により影響を受ける。微細突起列またはチタンシート基質上で乾
燥された調合物5(HA/スクロース/ツイーン80)からのコーティング溶液は、空気−乾燥後に真空−乾燥にかけられた場合にのみ1.7%の水分含有量をもたらした。真空乾燥なしでは、コーティングの水分含有量は6.2%と有意に比較的高く、それは周囲空気の湿度で変動するであろう。
微生物学分析を低−生物負荷製造分野、すなわち、「無菌」方式でのGLP製造バッチおよびGMP製造バッチ用の防腐作用物質なしでの三価スクロースのみの生成に関して行われた。この分析からの結果は表IXに示される。
微細突起上にコーティングされた3種の最終的調合物(調合物番号3、6および7)中のHA抗原性をウェスターン・ブロット分析により分析した。出発物質(レーン2)と比
べて、全てのコーティングされそして凍結乾燥された調合物は同様な帯パターンを示した。3つの帯は単量体(〜75kD)または三量体(〜225kD)としてのHAと関連することが信じられた。従って、(出発ワクチンと比べて)合致した帯および帯強度に基づき、凍結乾燥されそして微細突起列上にコーティングされた調合物中の抗原HAは抗原性を維持したと結論された。
当該技術で既知であるように、SRIDは一般的に免疫原性と一致するインビトロ効力におけるHAを測定するための唯一の認可された検定である。しかしながら、それは時間がかかる(3日間)。時機を得た方式で予備−調合およびコーティング方法中のHA効力を監視するために、BCA蛋白質検定を行いそして短期HA安定性を評価可能なSRID検定からの結果と比較した。
16の別個のデリバリー試験を行ってデリバリー効率および皮膚耐性を評価した。各試験を表XIにまとめる。
デリバリー試験番号1−7は、以下でMF−1およびMF−2と表示される2種の微細突起デザインに向けられた。結果は、MF−1微細突起デザインによるデリバリーは高度に有効であり、調合物にかかわらず、コーティングの40−90%を皮膚にデリバリーすることを示唆する。
デリバリー試験番号8−15は、均衡のとれたデリバリー効率および皮膚耐性を与える微細突起デザインに焦点を当てた。出血は微細突起長さに正比例する深すぎる浸透により主として引き起こされるため、それぞれ225μmの微細突起長さおよび1316個の微
細突起/2cm2の列の密度を有する6種のデザインをさらなる評価に関して選択した(MF−3、MF−4およびMF−5)。
デリバリー試験番号16は、HAの低服用量である〜15μg/列、すなわち列当り〜60−70μgの合計コーティング、でコーティングされた数種の微細突起列デザインに関して行われた。4種のデザイン(MF−3、MF−5、MF−6およびMF−7)を包含する試験は高服用量において最も有効であることを示した。
グされた列の比較が示される。保持性能は1−5の点数システムに基づき評価された。
4種の免疫原性試験が無毛モルモット(HGP類)において行われた。第一の試験は1、5および50μgのA/パナマ(H3N2)の服用量での筋肉内(IM)注射を用いる抗体応答動力学および抗原服用量応答を制定した。この試験は、HA服用量を1から50μgに高めて一次免疫感作が増加した抗体力価をもたらしたことを示した。追加の免疫感作(4週目に行われた)で、1〜5μgHAの間の服用量応答が観察された。しかしながら、5〜50μgHAの間では統計学的な差異は観察されなかった。ピーク抗体力価は追加免疫感作後2−3週目に観察された(図14A参照)。合計HA−特異的IgG力価(ELISAにより測定された)対ヘマググルチニン抑制(HI)活性の間の関連性が制定された(図14B参照)。このデータに基づき、5μgのHA服用量を次に使用してHA効力に関して調合物を評価した。
(1)40−52mg/mLのHA、10%のツヴィッテルジェント3−14
(2)40−52mg/mLのHA、5%のツヴィッテルジェント3−14pH10
(3)40−52mg/mLのHA、10%のトリトンX100pH10
(4)40−52mg/mLのHA、10%のトリトンX100pH10
HA、ツヴィッテルジェント(10%)、トレハロース(2.5%)
HA、ツイーン−80(2%)、スクロース(5%)
HA、プルロニックF68(2%)、トレハロース(2.5%)、マンニトール(2.5%)
HA、スクロース(5%)
以上で論じた予備−調合方法は抗原を凍結だけでなく膜のディアフィルトレーション中の剪断負荷および氷/水海面および脱水/再水和から生ずる負荷を包含する一連の負荷事象にもかける。凍結−乾燥されたワクチンを再構成した後に、溶液はこのようにして10サイクルの凍結/解凍にかけて(液体窒素により凍結しそして室温において直ちに解凍して)、存在するなら、抗原の安定性に対する影響を評価した。ELISAにより測定して、10サイクルの凍結/解凍の前後のHA効力は変動せず、トレハロースまたはスクロースによる抗原安定性の保存を示唆する。
両方とも貯蔵中に維持されてデリバリー可能な目標服用量を保存することが必要な2つのタイプの安定性である(i)コーティングの物理的安定性および(ii)抗原の生化学的安定性を検討して最適な調合物をスクリーニングしそして同定した。
コーティングの物理的安定性は、指定温度におけるある期間にわたる貯蔵後のコーティングの位置および形態の保存を包含する。試験を加速するために、4種のコーティング調合物(番号3、5、6および7)を高温(65℃)に4週間までにわたり露出した。
表XIIIを参照すると、抗原の生化学的安定性を検討するために使用されるパラメーターの類似性がある。検討は4種の試験を包含し、それは一価菌株を用いる調合物3、5、6および7をスクリーニングするための加速試験で始まった。最も安定な1種もしくは複数の調合物を他の2種の菌株を一連の賦形作用物質組成物で用いる賦形作用物質希釈試験で試験した。賦形作用物質希釈試験から決められた好ましい組成物を次に変則の安定性試験の一部として箔ポーチ内に包装された微細突起列上にコーティングされた三価調合物の中で試験した。この最終的な一括した安定性試験を行って抗原安定性に対するコーティング中の水分含有量の影響を検討した。
4種のA/パナマ調合物(調合物番号3、5、6および7)を微細突起列の上にコーティングした。各々のコーティングされた列をスクリュー頂部キャップを有する20−mLシンチレーション瓶の中に置いた。各瓶を真空乾燥後に密封して列取り扱い後の水分吸収を除いた。全ての試料を40℃オーブンの中で1、2、4、および8週間にわたりインキュベートした。3つの試料(三重)を各時点で採取しそしてELISAによりHA効力に関して分析した。
スクロース調合物に関する最適な賦形作用物質組成物を決めるために、B/ビクトリア(Victoria)菌株(18%のHA純度)をスクロースと共にHA:スクロース=1:1、1:2、および1:4の重量比で調合した。コーティングされた列を40℃において8週間までにわたりインキュベートした。試料を−80℃において分析時間まで貯蔵しそして全ての試料を1mLの水で再構成しそしてSRIDにより単独ゲル上でそしてBCAにより単独96ウエル板の上で分析して検定間の変動性を除いた。安定性特徴は図21に示される。
をもたらす。
当業者により認識されるように、独特な予備調合方法によって、インフルエンザワクチンの全部の人間服用量、すなわち、45μgのへマググルチニン、をコーティングされた微細突起列を介して経皮的にデリバリーすることができ、そこではインフルエンザワクチンの少なくとも70%が皮膚内にデリバリーされる。抗原は皮膚内で免疫原性も維持して、強い抗体および血清−保護免疫応答を引き出す。さらに、乾燥コーティングされたワクチン調合物は実質的に防腐作用物質を含まずそして少なくとも6ヶ月間の室温安定性を維持しうる。
Claims (37)
- 微細突起上に配置された生体適合性コーティングを有する複数の角質層−貫通微細突起を有する微細突起部品を含んでなる免疫学的に活性な作用物質を経皮的にデリバリーするためのシステムであって、該コーティングが該免疫学的に活性な作用物質を含有するシステム。
- 該生体適合性コーティングが該免疫学的に活性な作用物質の調合物から形成される、請求項1のシステム。
- 該免疫学的に活性な作用物質がインフルエンザ・ワクチンを含んでなる、請求項1のシステム。
- 該免疫学的に活性な作用物質がウイルス類、細菌類、蛋白質−ベースワクチン、多糖−ベースワクチン、および核酸−ベースワクチンよりなる群から選択される、請求項1のシステム。
- 該免疫学的に活性な作用物質がウイルス類、弱化したウイルス類、死滅したウイルス類、細菌類、弱化した細菌類、死滅した細菌類、蛋白質−ベースワクチン、多糖−ベースワクチン、核酸−ベースワクチン、蛋白質、複合多糖類、オリゴ糖類、リポ蛋白質、百日咳菌(Bordetella pertussis)(組み換え体PTワクチン−非細胞)、破傷風菌(Clostridium tetani)(精製済み、組み換え体)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)(精製済み、組み換え体)、サイトメガロウイルス類(糖蛋白質サブユニット)、群A連鎖球菌(糖蛋白質サブユニット、破傷風トキソイドを有する複合糖質群A多糖、毒素サブユニット担体に結合されたM蛋白質/ペプチド類、M蛋白質、多価タイプ−特異的エピトープ類、システイン・プロテアーゼ、C5aペプチダーゼ)、B型肝炎ウイルス(組み換え体PreS1、Pre−S2、S、組み換え体芯蛋白質)、C型肝炎ウイルス(組み換え体−発現された表面蛋白質およびエピトープ類)、ヒト・乳頭腫ウイルス(カプシド蛋白質、TA−GN組み換え体蛋白質L2およびE7[HPV−6から]、HPV−11からのMEDI−501組み換え体VLPL1、四価組み換え体BLPL1[HPV−6から]、HPV−11、HPV−16、およびHPV−18、LAMP−E7[HPV−16から])、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)(精製された細菌表面蛋白質)、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)(破傷風トキソイドとの複合糖質)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成ペプチド類)、風疹ウイルス(合成ペプチド)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)(髄膜炎菌B OMPに結合された複合糖質[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、CRM197に結合された複合糖質[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、CRM1970に結合された結合された複合糖質[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)(表面リポ蛋白質)、水痘帯状ヘルペス(Varicella zoster)ウイルス(サブユニット、糖蛋白質)、コレラ菌(Vibrio cholerae)(複合リポ多糖)、サイトメガロウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト・乳頭腫ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状ヘルペスウイルス、百日咳菌、破傷風菌、ジフテリア菌、群A連鎖球菌、レジオネラ・ニューモフィラ、髄膜炎菌、緑膿菌、肺炎連鎖球菌、梅毒トレポネーマ、コレラ菌、流感ワクチン、ライム(Lyme)病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン類、水痘ワクチン、天然痘ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチン、ジフテリアワクチン、核酸類、一本鎖核酸類、二本鎖核酸類、超コイルプラスミドDNA、線状プラスミドDNA、コスミド類、細菌人工染色体(BAC類)、酵母人工染色体(YAC類)、哺乳動物人工染色体、RNA分子、およびmRNAよりなる群から選択される、請求項1のシステム。
- 該調合物が燐酸アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム、アルファグルカン、β−グルカン、コレラ毒素Bサブユニット、CRL1005、x=8およびy=205の平均値を有するABAブロック重合体、ガンマイヌリン、線状(非分枝鎖状)β−D(2→1)ポリフルクトフラノキシル−α−D−グルコース、ゲルブ(Gerbu)アジュバント、N−アセチルグルコサミン−(β1−4)−N−アセチルムラミル−L−アラニル−D−グルタミン(GMDP)、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド(DDA)、亜鉛L−プロリン塩錯体(Zn−Pro−8)、イミキモド(Imiquimod)(1−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−4−アミン)、ImmTherTM、ジパルミチン酸N−アセチルグルコアミニル−N−アセチルムラミル−L−Ala−D−イソGlu−L−Ala−グリセロール、MTP−PEリポソーム類、C59H108N6O19PNa−3H2O(MTP)、ムラメチド(Murametide)、Nac−Mur−L−Ala−D−Gln−OCH3、プレウラン(Pleuran)、QS−21;S−28463、4−アミノ−a,a−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−エタノール、スクラボ(sclavo)ペプチド、VQGEESNDK・HCl(IL−1β 163−171ペプチド)、スレオニル−MDP(TermurtideTM)、N−アセチルムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン、インターロイキン18(IL−18)、IL−2、IL−12、IL−15、IL−4、IL−10、DNAオリゴヌクレオチド類、CpG含有オリゴヌクレオチド類、ガンマインターフェロン、およびNFカッパB調節信号化蛋白質よりなる群から選択される免疫応答増大アジュバントをさらに含んでなる、請求項1のシステム。
- 該微細突起部品が少なくとも約100個の微細突起/cm2の微細突起密度を有する、請求項1のシステム。
- 該微細突起部品が約200−3000個の範囲内の微細突起/cm2の微細突起密度を有する、請求項7のシステム。
- 該微細突起部品の各々が約50−145ミクロンの範囲内の長さを有する、請求項1のシステム。
- 該微細突起部品の各々が約70−140ミクロンの範囲内の長さを有する、請求項9のシステム。
- 該生体適合性コーティングが約2−50ミクロンの範囲内の厚さを有する、請求項1のシステム。
- 該調合物が水性調合物を含んでなる、請求項2のシステム。
- 該コーティング調合物が界面活性作用物質を包含する、請求項2のシステム。
- 該界面活性作用物質がラウロアンフォ酢酸ナトリウム(sodium lauroamphoacetate)、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、セチルピリジニウムクロリド(CPC)、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド(TMAC)、ベンズアルコニウム、クロリド、ポリソルベート類、例えばツイーン(Tween)20およびツイーン80、ソルビタン誘導体、ラウリン酸ソルビタン、アルコキシル化されたアルコール類、およびラウレス(laureth)−4よりなる群から選択される、請求項13のシステム。
- 該コーティング調合物が両親媒性重合体を包含する、請求項2のシステム。
- 該両親媒性重合体がセルロース誘導体、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、およびプルロニック類(pluronics)よりなる群から選択される、請求項15のシステム。
- 該コーティング調合物が親水性重合体を包含する、請求項2のシステム。
- 該親水性重合体がポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(n−ビニルピロリドン)、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項17のシステム。
- 該コーティング調合物が生体適合性担体を包含する、請求項2のシステム。
- 該生体適合性重合体がヒト・アルブミン、生物工学処理されたヒト・アルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリ硫酸塩、ポリアミノ酸類、スクロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースよりなる群から選択される、請求項19のシステム。
- 該コーティング調合物が非−還元糖、多糖、還元糖、およびDNアーゼ阻害作用物質よりなる群から選択される安定作用物質を包含する、請求項2のシステム。
- 該コーティング調合物が血管収縮作用物質を包含する、請求項2のシステム。
- 該血管収縮作用物質がエピネフリン(epinephrine)、ナファゾリン(naphazoline)、テトラヒドロゾリン(tetrahydrozoline)、インダナゾリン(indanazoline)、メチゾリン(metizoline)、トラマゾリン(tramazoline)、チマゾリン(tymazoline)、オキシメタゾリン(oxymetazoline)、キシロメタゾリン(xylometazoline)、アミデフリン(amidephrine)、カファミノール(cafaminol)、シクロペンタミン(cyclopentamine)、デオキシエピネフリン(deoxyepinephrine)、エピネフリン(epinephrine)、フェリプレッシン(felypressin)、インダナゾリン(indanazoline)、メチゾリン(metizoline)、ミドドリン(midodrine)、ナファゾリン(naphazoline)、ノルデフリン(nordefrin)、オクトドリン(octodrine)、オルニプレッシン(ornipressin)、オキシメタゾリン(oxymethazoline)、フェニルエフリン(phenylephrine)、フェニルエタノールアミン(phenylethanolamine)、フェニルプロパノールアミン(phenylpropanolamine)、プロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、プソイドエフェドリン(pseudoephedrine)、テトラヒドロゾリン(tetrahydrozoline)、トラマゾリン(tramazoline)、ツアミノヘプタン(tuaminoheptane)、チマゾリン(tymazoline)、バソプレッシン(vasopressin)およびキシロメタゾリン(xylometazoline)よりなる群から選択される、請求項22のシステム。
- 該コーティング調合物が経路開通性調節作用物質を包含する、請求項2のシステム。
- 該経路開通性調節作用物質が浸透作用物質、塩化ナトリウム、双性イオン性化合物、アミノ酸類、抗−炎症作用物質、ベータメタソン21−ホスフェート二ナトリウム塩、トリアンシノロンアセトニド21−二ナトリウムホスフェート、ヒドロコルタメート塩酸塩、ヒドロコルチソン21−ホスフェート二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン21−ホスフェート二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン21−スクシネートナトリウム塩、パラメタソン二ナトリウムホスフェート、プレドニソロン21−スクシネートナトリウム塩、抗凝固作用物質、クエン酸、クエン酸塩、クエン酸ナトリウム、硫酸デキストランナトリウム、およびEDTAよりなる群から選択される、請求項24のシステム。
- 該コーティング調合物が約5ポイズより低く且つ約0.3ポイズより高い粘度を有する、請求項2のシステム。
- 複数の微細突起を有する微細突起部品を準備し、
バルクワクチンを準備し、
該バルクワクチンを接線−流(tangential−flow)濾過にかけてワクチン溶液を与え、
少なくとも1種の賦形作用物質を該ワクチン溶液に加え、
該ワクチン溶液を凍結−乾燥してワクチン製品を生成せしめ、
該ワクチン製品を最初の溶液を用いて再構成してワクチンコーティング調合物を生成せしめ、
該微細突起部品を該ワクチンコーティング調合物でコーティングし、そして
該コーティングされた微細突起部品を患者の皮膚に適用する
段階を含んでなる、免疫学的に活性な作用物質を患者に経皮デリバリーする方法。 - 少なくとも1種の賦形作用物質を該ワクチン溶液に加える段階がスクロース、トレハロースおよびマンニトールよりなる群から選択される賦形作用物質を加えることを含んでなる、請求項27の方法。
- バルクワクチンを準備する段階がインフルエンザワクチンを準備することを含んでなる、請求項27の方法。
- 該インフルエンザワクチンがヘマググルチニン(hemagglutinin)を含んでなる、請求項29の方法。
- 約45μgのヘマググルチニンをデリバリーする段階をさらに含んでなる、請求項30の方法。
- ヘマググルチニンをデリバリーする段階が該ヘマググルチニンの少なくとも約70%を該患者の表皮のAPC−豊富層にデリバリーすることを含んでなる、請求項31の方法。
- バルクワクチンを準備し、
該バルクワクチンを接線−流濾過にかけてワクチン溶液を与え、
少なくとも1種の賦形作用物質を該ワクチン溶液に加え、そして
該ワクチン溶液を凍結−乾燥してワクチン製品を生成せしめ
段階を含んでなる、ワクチン溶液を調合する方法。 - 該ワクチン製品が該バルクワクチンより少なくとも約500倍多く濃縮されている濃度を示す、請求項33の方法。
- 該ワクチン製品が室温安定性を少なくとも約6ヶ月間にわたり保つ、請求項33の方法。
- バルクワクチンを準備する段階がインフルエンザワクチンを準備することを含んでなる、請求項33の方法。
- 該インフルエンザワクチンがヘマググルチニンを含んでなる、請求項36の方法。
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