MX2007002795A - Arreglo de microproyeccion con adhesion y adaptacion a la piel, mejoradas. - Google Patents

Abstract

Un sistema de entrega transdermal que tiene un arreglo de microproyeccion con uno o mas espacios vacios configurados para permitir que un respaldo adhesivo se una a la piel de un usuario, y con ello, mejore la retencion del sistema en la misma; los espacios vacios radiales pueden ser configurados para mejorar la adaptacion del arreglo para que se conforme mas facilmente a las areas no planas de la piel.

Description

ARREGLO DE MICROPROYECCION CON ADHESIÓN Y ADAPTACIÓN A LA PIEL, MEJORADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a sistemas y métodos de entrega de agentes activos. Más particularmente, la invención se refiere a la entrega transdérmica de agentes activos a través de arreglos de microproyección configurados para mostrar retención mejorada en la piel.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Como es muy sabido en la técnica, la entrega transdérmica proporciona un método de administración de agentes activos a un huésped, que de otra forma deberían ser entregados a través de inyección hipodérmica o de infusión intravenosa. La palabra "transdérmico", como se usa aquí, es un término genérico que se refiere a la entrega de un agente activo a través de la piel hacia el tejido local, particularmente la dermis y la epidermis, o al sistema circulatorio sistémico, sin corte o penetración sustancial en la piel, tal como cortar con un bisturí o perforar la piel con una aguja hipodérmica. La entrega del agente transdérmico incluye la entrega vía la difusión pasiva, así como la entrega activa basada en fuentes de energía externas, tales como eléctricas (iontoforesis, por ejemplo) y ultrasonido (fonoforesis, por ejemplo).

Como es muy sabido en la técnica, el flujo del fármaco transdérmico depende de la condición de la piel, del tamaño y las propiedades físicas/químicas de la molécula del fármaco, y del gradiente de concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel para muchos fármacos, la entrega transdérmica pasiva ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente al estrato córneo, la capa más externa de la piel que consiste de células muertas planas rellenas con fibras de queratina (i.e., queratinocitos) rodeadas por bicapas de lípidos. Esta estructura altamente ordenada de bicapas lípidas confiere un carácter relativamente impermeable al estrato córneo, particularmente a fármacos hidrofílicos y de alto peso molecular y a macromoléculas, tales como las proteínas, el ADN desnudo, y los vectores virales. Para resolver las dificultades que se presentan al entregar moléculas grandes por difusión pasiva a través de la piel, se han desarrollado muchas técnicas y sistemas para penetrar o irrumpir de manera mecánica en las capas más externas de la piel. La meta de estos enfoques es el crear vías en la piel para mejorar la cantidad del agente que se está entregando de manera transdérmica. Estos métodos físicos de mejora de la permeación incluyen abrasión con lija, pelado con cinta y agujas bifurcadas. Aunque estas técnicas aumentan la permeabilidad, es difícil predecir la magnitud de su efecto en la absorción del fármaco. La ablación con láser, otro mejorador de la permeación física, puede proporcionar efectos más reproducibles, pero actualmente es incómoda y costosa.

Los sistemas y aparatos de entrega transdérmica que emplean elementos diminutos de perforación de la piel para mejorar la entrega transdérmica del agente, se describen en las Patentes US Nos. 5,879,326, 3,814,097, 5,250,023, 3,964,482, En la nueva presentación de Patente US No. 25,637, y en las Publicaciones de Patente Nos. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, y WO 98/29365, todas las cuales se incorporan aquí como referencia, en su totalidad. Los elementos de perforación (o microproyecciones) que se describen en estas referencias, comprenden varias formas y se extienden generalmente de manera perpendicular a partir de un miembro delgado, plano, tal como una almohadilla u hoja. Los elementos de perforación también son típicamente extremadamente pequeños, teniendo algunos una longitud de microproyección de sólo cerca de 25-400 µm y un grosor de microproyección de cerca de 5-50 µm. Se ha encontrado que los sistemas de entrega descritos son extremadamente efectivos para administrar agentes activos a un usuario y, por lo tanto, han sido sustancialmente adoptados por la industria. Por lo tanto, se han invertido y se continuarán invirtiendo esfuerzos y recursos significativos hacia el desarrollo de la tecnología del parche con arreglo de microproyección y de las formulaciones de los agentes con él asociados, para aumentar el número y el tipo de agentes que puedan entregarse transdérmicamente a través de la piel.

Un área clave de la tecnología del parche con microproyección que ha sido desarrollada, son los sistemas de microproyección cubiertos, en los cuales una formulación de agente activo se cubre en las microproyecciones. Son ilustrativos los sistemas de microproyección descritos en las Solicitudes de Patente Nos. 10/045,842, 10/127,108, 10/637,909 y 60/473,273, que se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Como se establece en las solicitudes mencionadas, al aplicar el miembro o parche con microproyección, las microproyecciones crean vías superficiales a través del estrato córneo, con lo cual el estrato córneo se disuelve a través del fluido intersticial y el agente es entregado en la dermis, la epidermis y el tejido más profundo. A pesar de lo adecuado de los arreglos de microproyección para entregar agentes activos, hay varios temas asociados con los sistemas de la técnica anterior que deben ser mencionados. Un tema principal es la retención (o la adherencia) del arreglo con microproyección a la piel del usuario. De hecho, en muchos casos, la reproducibilidad y la entrega óptima de los agentes cubiertos en los arreglos de microproyección depende en gran medida del uso de modalidades de retención del arreglo. Los intentos para maximizar la retención de los arreglos de microproyección en la piel se ha centrado mucho alrededor del uso de adhesivos. Por ejemplo, varios sistemas emplean un adhesivo alrededor de la periferia del arreglo para asegurar el parche a la piel para la entrega. Sin embargo, en estos sistemas la retención en la piel se reduce de manera significativa n el centro del arreglo de microproyección, debido a la localización del adhesivo periférico. Dado que los arreglos de microproyección son formados generalmente por corrosión de las microproyecciones a partir de una hoja de material uniforme, y por doblado de las microproyecciones hacia una orientación perpendicular a la hoja, n la hoja se forman una pluralidad de aberturas que corresponden a cada microproyección. Se han hecho intentos para usar un respaldo adhesivo que se expondría a través de estas aberturas para ayudar a la retención en la piel. Sin embargo, dado el tamaño que se desea para las microproyecciones, se ha encontrado que estas aberturas son por lo general demasiado pequeñas para proporcionar una adecuada exposición del adhesivo y en consecuencia no tienen una mejora significativa en la retención. Otros intentos de la técnica anterior para mejorar la retención en la piel han involucrado la configuración de las puntas de las microproyecciones para proporcionar lengüetas o ganchos que faciliten el anclaje del arreglo en la piel. Los ejemplos de estas configuraciones se enuncian en las Patentes US Nos. 6,050,988 y 5,312,456, cuyas descripciones de incorporan aquí como referencia, en su totalidad. Sin embargo, esas configuraciones de las puntas pueden aumentar el riesgo de dañar las capas más superiores de la piel durante la remoción del arreglo.

De acuerdo con ello, un objetivo de la presente invención es el proporcionar un arreglo de microproyección que tenga retención mejorada en la piel. Otro objetivo de la invención es proporcionar un arreglo con microproyección que tenga características de adhesión sustancialmente uniforme a través de la superficie del arreglo. Otro objetivo de la invención es proporcionar un arreglo de microproyección que tenga un área de superficie aumentada al tiempo que mantiene la retención adecuada en la piel. Otro objetivo de la invención es proporcionar un arreglo de microproyección que tenga flexibilidad mejorada y adecuación mejorada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con los objetivos de arriba y con los que se mencionarán y resultarán evidentes abajo, el sistema de entrega para entregar transdérmicamente un agente activo de acuerdo con esta invención, incluye un arreglo de microproyección con una pluralidad de microproyecciones de perforación del estrato córneo y al menos un espacio vacío en el arreglo de microproyección. Preferiblemente, el arreglo incluye un respaldo adhesivo que se comunica a través del espacio vacío. En una modalidad de la invención, el espacio vacío tiene un área de superficie mayor a aproximadamente 0.2 mm2. Preferiblemente, el espacio vacío tiene un área de superficie de al menos aproximadamente 3 mm2. En otro aspecto de la invención, el tamaño del espacio vacío es al menos de aproximadamente 2 mm medidos a través de su lado más amplio. Preferiblemente, el arreglo de microproyección incluye una pluralidad de espacios vacíos que están adaptados para comunicarse con el respaldo adhesivo. Preferiblemente, el sistema tiene un área vacía total en la proporción de aproximadamente 5-50% del área total del arreglo de microproyección. Más preferiblemente, el área total del espacio vacío está en la proporción de aproximadamente 10-30% del área total del arreglo de microproyección. En ciertas modalidades, el arreglo de microproyección tiene un área total mayor a aproximadamente 1 cm2. Preferiblemente, el área total es de aproximadamente 5 cm2. En otras modalidades, el arreglo de microproyección tiene al menos un espacio vacío radial que se extiende preferiblemente desde una porción central del arreglo de microproyección hacia la periferia. En al menos una modalidad, el espacio vacío radial divide al arreglo en al menos dos subunidades discretas. Preferiblemente, el arreglo de microproyección que comprende un espacio vacío radial tiene un área total mayor a aproximadamente 3 cm2.

En una modalidad de la invención, el respaldo adhesivo es adaptable. En un aspecto de la modalidad mencionada, el respaldo adaptable es perforado. La invención también comprende métodos para entregar un agente activo a través de: (i) proporcionar un sistema de entrega que tenga un miembro de microproyección que incluya una pluralidad de microproyecciones, al menos un espacio vacío, una cubierta contenedora del agente en al menos una de las microproyecciones y un respaldo adhesivo, y (ii) aplicar el miembro de microproyección a la piel de un usuario, con lo cual el respaldo adhesivo se adhiere a la piel a través del espacio vacío. En al menos una modalidad, el sistema de entrega incluye un espacio vacío radial y el paso de aplicar el miembro de microproyección comprende la aplicación del miembro a una región redondeada, no plana, de la piel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una vista esquemática del fondo de un arreglo de microproyección de la técnica anterior; la Figura 2 es una vista en sección transversal del arreglo de microproyección que se muestra en la Figura 1 ; la Figura 3 es una vista en perspectiva parcial de un arreglo de microproyección que tiene una cubierta en las microproyecciones; la Figura 4 es una vista esquemática del fondo de un arreglo de microproyección de la invención que tiene un espacio vacío; la Figura 5 es una vista en sección transversal del arreglo de microproyección mostrado en la Figura 4; las Figuras 6-9 son configuraciones alternativas de los arreglos de microproyección de la invención que tienen espacios vacíos; y las Figuras 10-16 son configuraciones alternativas de arreglos de microproyección de la invención, que tienen espacios vacíos radiales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir al detalle la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita al arreglo y/o los tamaños, formas y orientaciones, materiales, métodos o estructuras particularmente ejemplificados, ya que estos pueden, por supuesto, variar. Por lo tanto, aunque en la práctica de la presente invención pueden usarse muchos de los arreglos y/o tamaños de las formas y orientaciones del espacio vacío, materiales y métodos similares a los aquí descritos, aquí se describen el arreglo y/o los tamaños, formas y orientaciones, materiales y métodos preferibles. También debe entenderse que la terminología aquí usada tiene solamente el propósito de describir las modalidades particulares de la invención, y no se pretende que sea limitante.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos aquí usados tienen el mismo significado que comprende comúnmente alguien con experiencia ordinaria en la técnica a la que pertenece la invención. Además, todas las publicaciones, Patentes y Solicitudes de Patentes aquí citadas, ya sea supra o infra, se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Finalmente, como se usan en esta especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un", "una" "el" y "la" incluyen los referentes del plural a menos que el contenido dicte claramente otra cosa. Así, por ejemplo, la referencia a "un espacio vacío" incluye dos o más de esos espacios vacíos.

Definiciones Los términos "transdérmico", "intradérmico", "intracutáneo", "de forma intradérmica" "de forma intracutánea", "de forma transcutánea", "de forma transdermal" y "de forma transcutánea" se usan aquí de manera intercambiable con el significado de entrega de un agente dentro de y/o a través de la piel para la terapia local o sistémica. Los términos mencionados significan e incluyen por lo tanto la entrega intracutánea, intradérmica e intraepidérmica de un agente activo dentro de y/o a través de la piel vía la difusión pasiva así como la entrega difusiva basada en energía, tal como por iontoforesis y fonoforesis.

El término "flujo transdermal", como aquí se usa, significa la proporción de la entrega transdermal. El término "agente activo", como aquí se usa, significa un agente terapéutico, fármaco, compuesto o molécula o similar que tiene actividad biológica, farmacológica, de diagnóstico o terapéutica. El término "agente activo" también incluye un "agente antigénico" y/o una "vacuna", ya que se usan aquí de manera intercambiable, que se refiere a una composición de material o mezcla que contiene un agente inmunológicamente activo que es capaz de activar una respuesta inmune benéfica cuando se administra en una cantidad inmunológicamente efectiva. Los términos "agente antigénico" y "vacuna" incluyen por lo tanto, sin limitación, las vacunas basadas en proteína, vacunas basadas en polisacárido, vacunas basadas en ácido nucleico, virus y bacterias. El término "cantidad biológicamente efectiva" o "proporción biológicamente efectiva", como aquí se usa, se refiere a la cantidad o proporción del agente activo que se necesita para estimular o iniciar un resultado benéfico. El término "microproyecciones", como aquí se usa, se refiere a los elementos de perforación que están adaptados para perforar o cortar a través del estrato córneo dentro de la capa de epidermis subyacente, o de las capas de la epidermis y la dermis, de la piel de un animal vivo, particularmente un mamífero y, más particularmente, de un humano. De acuerdo con la invención, las microproyecciones pueden formarse en diferentes formas, tales como agujas, agujas huecas, navajas, alfileres, punzones, y combinaciones de los mismos. En una modalidad de la invención, las microproyecciones tienen una longitud de proyección de al menos 100 µm. En otra modalidad de la invención, las microproyecciones tienen una longitud de proyección menor a 100 µm. En otra modalidad, las microproyecciones tienen una longitud de proyección de menos de 500 µm, más preferiblemente, de menos de 250 µm. Las microproyecciones tienen típicamente un ancho y un grosor de cerca de 5 a 50 µm. Las microproyecciones también tienen preferiblemente un ancho de cerca de 75 a 500 µm. Los términos "miembro de microproyección" y "arreglo de microproyección", como aquí se usan, generalmente connotan una pluralidad de microproyecciones arregladas en un arreglo para perforar el estrato córneo. De acuerdo con la invención, el miembro de microproyección puede ser formado por corrosión o perforación de una pluralidad de microproyecciones a partir de una hoja delgada y doblando o curvando las microproyecciones hacia afuera del plano de la hoja para formar una configuración tal como la que se muestra en la Figura 3 y se describe en la Patente US No. 6,083,196, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. El miembro de microproyección también puede formarse de otras maneras conocidas, tales como formando una o más tiras que tengan microproyecciones a lo largo de un borde de cada una de la(s) tira(s), como se describe en la Patente US No. 6,050,988, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Otros arreglos de microproyección, y los métodos para hacerlos, se describen en las Patentes US Nos. 5,879,326 y 5,983,136. Los métodos convencionales para formar arreglos de microproyección generalmente comprenden procedimientos de fabricación controlados. Por ejemplo, un método típico involucra generar un diseño por computadora correspondiente al arreglo de microproyección deseado que se usa con corrosión foto/química para formar el arreglo. Primero, se aplica una capa protectora laminada delgada sobre una hoja de titanio de cerca de 30 µm de espesor. La capa protectora se expone por contacto usando una máscara con el patrón deseado y luego se desarrolla. Luego la hoja es corroída usando soluciones acidas para formar las microproyecciones. Después de la corrosión por ácido, las microproyecciones se doblan generalmente perpendiculares a la hoja, usando una herramienta de formación. Como se muestra en la Figura 1 , un parche 10 con arreglo de microproyección de la técnica anterior presenta una dispersión uniforme de las microproyecciones a través del área de trabajo del arreglo de microproyección 12. Una capa adhesiva 14 se deposita sobre el arreglo y se cubre con un respaldo 16, como lo muestra la sección transversal de la Figura 2. La Figura 3 muestra una vista en detalle del arreglo de microproyección 12, con microproyecciones 18 perforadoras del estrato córneo que tienen una cubierta 20 uniforme del agente activo o una cubierta 22 de patrón del agente activo en una porción específica de la microproyección. Las microproyecciones 18 se muestran con una lengüeta para ayudar a retener el dispositivo una vez incrustado en la piel. Pueden usarse modalidades similares cuando se desee en la práctica de esta invención, para ayudar a estabilizar el parche a través de toda el área de la piel, como se describe en las Patentes US Nos. 6,050,988 y 5,312,456, que se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Como se ejemplifica con el dispositivo 10 de entrega que se muestra en la Figura 3, el arreglo de microproyección 12 comprende generalmente una pantalla que tiene las microproyecciones 18 de precisión y las aberturas 24 adyacentes. El arreglo 12 está unido al respaldo 16 a través de la capa adhesiva 14, que también puede contactar a la piel a través de las aberturas 24. Como se discutió arriba, estas aberturas no ofrecen un medio muy efectivo para exponer la capa adhesiva 14 a la piel. De hecho, la capa adhesiva 14 proporciona poca retención aún con las aberturas que tienen un tamaño de hasta cerca de 0.2 mm2. Cuando el tamaño de las microproyecciones se reduce y la densidad crece, el tamaño de las aberturas se reduce, limitando más el efecto de adhesión. Al usar el respaldo 14 con el adhesivo 16 que tiene un diámetro mayor que el arreglo 12, se forma un área 26 adhesiva periférica. Aunque esto mejora la retención del dispositivo en la piel, no actúa de una manera uniforme. Específicamente, las áreas del arreglo adyacentes a la periferia están sometidas a buena retención, pero las porciones del área hacia el centro no tienen buena retención. Esta carencia de retención uniforme dificulta la obtención de una entrega reproducible y controlada del agente.

Adicionalmente, los arreglos convencionales corroídos a partir de una única hoja plana no pueden curvarse simultáneamente en diferentes direcciones sin arrugarse. Como tales, estos arreglos presentan una conformación pobre hacia la piel y no pueden configurarse de manera óptima a las superficies redondeadas, especialmente cuando se usan en situaciones ambulatorias, en partes curveadas del cuerpo o en niños pequeños. Los problemas de la adaptación pobre, y de la retención insatisfactoria y no uniforme, se exacerban cuando el arreglo es mayor a cerca de 1 cm2. Para resolver las limitaciones mencionadas de los sistemas de la técnica anterior, los dispositivos de entrega transdérmica del agente de la invención comprenden generalmente un arreglo de microproyección que tiene espacios vacíos que aumentan el contacto adhesivo y proporcionan flexibilidad multidireccional. De acuerdo con la invención, los espacios vacíos pueden comprender varias divisiones y estar orientados en varias configuraciones. Con referencia primero a la Figura 4, en ella se muestra una modalidad de la invención. Como se ilustra en la Figura 4, el dispositivo 30 de entrega ¡ncluye un arreglo de microproyección 32 que tiene al menos un espacio vacío 34. El arreglo 32 está unido a un respaldo 35 con una capa adhesiva 36, que se muestra en sección transversal en la Figura 5. Además de un área 38 adhesiva periférica, el acceso aumentado a la capa adhesiva 36 está disponible a través del espacio vacío 34. Por lo tanto, el dispositivo 30 de entrega presenta retención general mejorada así como una mayor uniformidad de la retención a través del área de trabajo del arreglo 32. Una modalidad alternativa de la invención, se muestra en la Figura 6. En la modalidad mencionada, el arreglo 32 está separado en dos subunidades y el espacio vacío 34 está configurado como un anillo. Otras modalidades de la invención se muestran en las Figuras 7-9, donde el arreglo 32 incluye espacios vacíos 34 múltiples. Preferiblemente, las modalidades que se muestran en las Figuras 4-9 son adecuadas para arreglos de hasta cerca de 5 cm2. También preferiblemente, el espacio vacio 34 tiene un área mínima de superficie de 3 mm2 y el tamaño del espacio vacío es de al menos aproximadamente 2 mm medido a través de su longitud mayor más amplia. Más preferiblemente, el espacio vacío es sustancialmente circular. Sin embargo, de acuerdo con la invención, pueden emplearse otras formas. De acuerdo con la invención, el área total del espacio vacío está en la proporción de aproximadamente 5-50% del área total ocupada por el arreglo. Más preferiblemente, el área total del espacio vacío está en la proporción de aproximadamente 10-30% del área total ocupada por el arreglo, como se muestra en las Figuras 4-9. Los ejemplos específicos de las modalidades mencionadas incluyen arreglos 32 que tienen un área de 3 cm2 y un diámetro de cerca de 2 cm. Con referencia a la Figura 4, en ella se muestra un ejemplo de espacio vacío 34 con un diámetro de 0.7 cm, un área de espacio vacío de 0.39 cm2 y una relación de área de espacio vacío de aproximadamente 14.9%. En un ejemplo alternativo, el espacio vacío 34 tiene un diámetro de 0.49 cm, un área de espacio vacío de 0.18 cm2 y una relación de área de espacio vacío al arreglo de 6.6%. En la configuración que se muestra en la Figura 8, se muestran siete (7) espacios vacíos que tienen diámetros de 0.24 cm, un área de espacio vacío de 0.33 cm2, y una relación de área de espacio vacío al arreglo de 12.3%. En la configuración que se muestra en la Figura 9, se muestran cinco (5) espacios vacíos que tienen diámetros de 0.33 cm, un área de espacio vacío de 0.43 cm2, y una relación de área de espacio vacío al arreglo de 16.9%. En otro aspecto de la invención, los arreglos mayores a 3 cm2 incluyen preferiblemente modalidades adicionales configuradas para mejorar la adaptación a la piel. En particular, estas modalidades son capaces de acomodarse en el redondeo de la piel. Las Figuras 10-16 muestran modalidades alternativas de la invención, en las que el arreglo de microproyección 32 está dividido por los espacios vacíos 40 radiales que se extienden desde una porción central del arreglo hacia la periferia. La fragmentación radial mostrada permite que el arreglo se conforme a lo redondeado de la piel. En las modalidades que se muestran en las Figuras 13 y 16, los espacios vacíos 40 radiales están unidos para dividir al arreglo 32 en subunidades discretas.

Además de mejorar la adaptabilidad del arreglo 32, los espacios vacíos 40 radiales presentan áreas adicionales de unión con la piel al permitir el acceso de la capa adhesiva 36. Además, las modalidades mostradas en las Figuras 14-16 tienen espacios vacíos 34 adicionales para aumentar la cantidad de contacto adhesivo disponible con la piel para mejorar la retención. En las modalidades mencionadas, el respaldo está configurado preferiblemente para permitir alguna deformación bajo tensión baja, para coincidir con la adaptación mejorada del arreglo 32. Como tal, en las modalidades preferidas, el material de respaldo comprende una hoja delgada (típicamente de menos de 0.1 mm) flexible que consiste de material polimérico. Adicionalmente, el material de respaldo preferiblemente es capaz de extensión lineal de más de aproximadamente 100 µm/cm en una dirección generalmente paralela a la superficie del cuerpo que se está perforando. De acuerdo con la invención, el respaldo también puede ser perforado para mejorar la adaptación a la piel. Los materiales de respaldo adecuados incluyen, sin limitación, polietileno, poliuretano, neopreno, caucho natural, SBR, butilo, butadieno, nitrilo, EPDM, ECH, poliestireno, poliéster, poliéter, polipropileno, EVA, EMA, resina de metaloceno, PVC, y materiales similares y mezclas de los mismos. De acuerdo con la invención, el arreglo de microproyección 32 puede fabricarse a partir de varios metales, tales como acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel titanio, o materiales biocompatibles similares. Preferiblemente, el arreglo de microproyección 32 se fabrica de titanio.

En otro aspecto de la invención, los arreglos de microproyección 32 también pueden ser construidos de un material no conductor, tal como polímero. Alternativamente, el miembro de microproyección 10 puede ser cubierto con un material no conductor, tal como Parylene. Los arreglos de microproyección que tienen uno o más espacios vacíos como se describen arriba, muestran retención mejorada y entrega más reproducible. Además, los dispositivos de entrega que contienen las modalidades de la invención son más cómodos para el usuario, debido a la conformación mejorada con la piel. Además, las modalidades de esta invención permiten el uso de arreglos más grandes, tales como arreglos que tengan un área total en la escala de aproximadamente 5-10 cm2, o mayores. Un aspecto adicional de la invención es que el diseñar un arreglo de microproyección con uno o más espacios vacíos, como se discutió arriba, permite una reducción en el tamaño del área adhesiva periférica necesaria para unir el dispositivo. Específicamente, el distribuir los puntos de unión a través del parche, proporcionando espacios vacíos para acceder a la capa adhesiva, permite una reducción en el diámetro del área adhesiva periférica. Como se discutió arriba, los arreglos de microproyección de la invención incluyen preferiblemente una cubierta que contiene al agente. Cuando se aplica el arreglo a la piel, las microproyecciones perforan el estrato córneo. Una vez expuesta a los fluidos intersticiales, la cubierta contenedora del agente se disuelve, y el agente es entregado al tejido circundante.

Los ejemplos de agentes activos que pueden ser entregados usando los arreglos de microproyección de la invención, incluyen: ACTH (1 -24), BNP, calcitonina, desmopresina, LHRH, análogos de LHRH, goserelina, leuprolida, PTH, PYY, vasopresina, deamino [Val4, D-Arg8] arginina vasopresina, buserelina, triptorelina, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, FSH, EPO, GM-CSF, G-CSF, IL-10, glucagón, VEGF, factor de liberación de hormona del crecimiento (GRF) y análogos de estos agentes, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Preferiblemente, el agente activo para cubrir los microsalientes se selecciona para que tenga suficiente potencia para ser terapéuticamente efectivo cuando se administra de forma transdermal en una cantidad de menos de cerca de 1 mg, y preferiblemente menos de cerca de 0.25 mg, del agente activo. Los agentes antigénicos adecuados que pueden ser entregados de acuerdo con la invención incluyen, sin limitación, vacunas, incluyendo vacunas basadas en proteína, vacunas basadas en polisacárido y vacunas basadas en ácido nucleico, virus y bacterias. Otros agentes antigénicos adecuados incluyen a los antígenos en la forma de proteínas, conjugados de polisacárido, oligosacáridos, y lipoproteínas. Estas vacunas subunitarias incluyen Bordetella pertussis (PT accinca recombinante - acelular), Clostridium tetani (purificada, recombinante), Corinebacterium difteriae (purificada, recombinante), Citomegalovirus (subunidad de glicoproteína, polisacárido del Grupo A glicoconjugado con toxoide de tétanos, proteína M/péptidos enlazados con portadores de subunidad de tóxico, proteína M, epítopes específicos de tipo multivalente, proteasa de cisteína, peptidasa C5a), virus de hepatitis B (Pre S1 recombinante, pre-S2, S, proteína de centro recombinante), virus de hepatitis C (proteínas y epítopes de superficie con expresión recombinante), papilomavirus humano (proteína cápsida, proteína L2 recombinante en TA-GN y E7 [de HPV-6], VLP Ll recombinante en MEDI-501 de HPV-11 , BLP Ll Cuatrivalente recombinante [de HPV-6], HPV-11 , HPV-16, y HPV-18, LAMP-E7 [de HPV-16]), Legionella pneumofila (proteína de superficie bacterial purificada), Neisseria meningitides (glicoconjugada con toxoide de tétano), Pseudomonas aeruginosa (péptidos sintéticos), virus de rubéola (péptido sintético), Estreptococcus pneumoniae (gliconconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9N, 14, 18C, 19V, 23F] conjugado con B OMP meningococal, glicoconjugado [4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado con CRM197, glicoconjugado [1 , 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F] conjugado con CRM1970, Treponema pallidum (lipoproteínas de superficie), virus zóster de varicela (subunidad, glicoproteínas), y Vibrio cholerae (lipopolisacárido conjugado). Las vacunas adicionales comercialmente disponibles, que contienen agentes antigénicos, incluyen, sin limitación, vacunas para influenza, vacuna para la enfermedad de Lyme, vacuna contra la rabia, vacuna contra el sarampión, vacuna contra las paperas, vacuna contra la varicela, vacuna contra la hepatitis, vacuna contra la tos ferina, y vacuna contra la difteria.

Las vacunas que comprenden ácidos nucleicos incluyen, sin limitación, ácidos nucleicos de una hebra y de doble hebra, tales como, por ejemplo, ADN plásmido súper enrollado; ADN plásmido lineal; cósmidos; cromosomas bacteriales artificiales (BAC's); cromosomas artificiales de fécula (YAC's); cromosomas artificiales de mamíferos; y moléculas de ARN, tales como, por ejemplo, mARN. Además, en ciertas modalidades de la invención, el ácido nucleico puede ser unido con un agente proteínico o puede incluir una o más modificaciones químicas, tales como, por ejemplo, porciones de fosforotioato. Además, en el caso del ADN, las secuencias promotoras y de poliadenilación también pueden ser incorporadas en la construcción de la vacuna. El antígeno que puede ser codificado incluye todos los componentes antigénicos de las enfermedades infecciosas, patógenos, así como antígenos del cáncer. Los ácidos nucleicos encuentran por lo tanto aplicación, por ejemplo, en los campos de enfermedades infecciosas, cánceres, alergias, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Los adyuvantes adecuados que aumentan la respuesta inmune que la vacuna puede comprender, junto con el antígeno de la vacuna, incluyen gel de fosfato de aluminio; hidróxido de aluminio; algal glucano: ß-glucano; subunidad B de toxina del cólera; CRL1005; polímero de bloque ABA con valores medios de x=8 y y=205; gamma insulina: ß-D(2->l) polifructofuranoxil-a-D-glucosa lineal (no ramificada); adyuvante Gerbu: N-acetilglucosamina-(ß l-4)-N-acetilmuramil-L-alanil-D-glutamina (GMDP), cloruro de dimetil dioctadecilamonio (DDA), complejo (Zn-Pro-8) de sal prolina de zinc L; Imiquimod (1 -(2-metipropil)-IH-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; ImmTer™: dipalmitato de N-acetilglucoaminil-N-acetilmuramil-L-Ala-D-isoGlu-L-Ala-glicerol; liposomas MTP-PE: - 3H2O (MTP); Murametida: Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleurano: ß-glucano; QS-21 ; S-28463: 4-amino-a, a-dimetil-IH- imidazo[4,5-c]quinolina-1 -etanol; péptido sclavo: VQGEESNDK • HCl (péptido IL-1 ß 163-171 ); y treonil-MDP (Termurtide™): N-acetil muramil-L-treonil-D-isoglutamina, y interleucina 18, IL-2 IL-12, IL-15. Los adyuvantes también incluyen oligonucleótidos de ADN, tales como, por ejemplo, oligonucleótidos que contienen CpG. Además, pueden usarse las secuencias de ácido nucleico que codifican para las linfocinas inmunorreguladoras tales como IL-18, IL-2 IL-12, IL-15, IL-4, IL-10, gamma ¡nterferón, y proteínas reguladoras de señalización NK kappa B. Otros adyuvantes incluyen proteínas de choque térmico (HSP's); GTP-GDP; Loxoribine, MPL®; Murapalmitina; y Theramide ™. Los adyuvantes son preferiblemente no irritantes y no sensibilizantes. Los virus y bacterias completos incluyen, sin limitación, virus debilitados o muertos, tales como el citomegalovirus, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el papilomavirus humano, el virus de rubéola, y el zóster de varicela, bactepas debilitadas o muertas, tales como bordetella pertussis, clostridium tetani, corinebacterium difteriae, estreptococos de grupo A, legionela pneumonía, neisseria meningitis, pseudomonas aeruginosa, estreptococcus pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio colerae, y mezclas de los mismos. Los agentes antigénicos o las vacunas mencionados pueden estar en varias formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales farmacéuticamente aceptables. Además, pueden emplearse derivados simples de los agentes activos (tales como éteres, esteres, amidas, etc.) que son fácilmente hidrolizados al pH del cuerpo, enzimas, etc. Las formulaciones adecuadas para cubrir las microproyecciones y los medios para aplicar estas cubiertas se describen en las Solicitudes de Patente con números de serie 10/637,909, 10/608,304, 10/674,626, 10/884,603 y 10/880,702, que se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

EJEMPL0 1 Se usan miembros de microproyección de titanio del tipo que se ¡lustra en la Figura 1 y en la Figura 4. Ambos arreglos tienen un área de 3 cm2. El arreglo ¡lustrado en la Figura 4 tiene un espacio vacío con un diámetro de 0.7 cm y un área de espacio vacío de 0.39 cm2. Las microproyecciones triangularmente formadas tienen una longitud de 150 µm, un ángulo de la punta de 60° y una densidad de microproyección de 300 microproyecciones/cm2. Los arreglos se adhieren a la porción media de una hoja (5 cm2) de polietileno de baja densidad (LDPE) que tiene una película adhesiva en el lado proximal a la piel de la hoja de LDPE entre la hoja y el miembro de microproyección, como se ilustra en la Figura 1 y en la Figura 4. Para probarlos, los sistemas se aplican a los flancos de cerditos de guinea sin pelo (HGP's) usando un aplicador de impacto cargado con resorte. Enseguida de la aplicación del sistema, los HGP's se alojan individualmente en jaulas durante hasta 24 horas. En varios puntos del tiempo después de la aplicación (5 s, 1 h, 4 h, y 24 h), a tres de los HGP's se les remueven sus sistemas y la retención del sistema se evalúa visualmente durante la remoción del sistema. Los resultados demuestran que la mejor retención del sistema se logra con el sistema que se ilustra en la Figura 4. Sin apartarse del espíritu y de la competencia de esta invención, alguien con experiencia ordinaria puede hacer varios cambios y modificaciones a la invención, para adaptarla a diversos usos y condiciones. Como tales, se pretende que estos cambios y modificaciones estén adecuada y equitativamente dentro de la escala completa de equivalencia de las siguientes reivindicaciones.

Claims (28)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo para entregar de forma transdermal un agente farmacológicamente activo, comprendiendo el dispositivo: un miembro que tiene una pluralidad de microproyecciones perforadoras del estrato córneo; al menos un agente activo adaptado para ser entregado de forma transdermal por las microproyecciones; y al menos un espacio vacío en el miembro, que permite que un respaldo adhesivo se comunique a través del espacio vacío.

2. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el dispositivo incluye un respaldo adhesivo que permite que el respaldo adhesivo se comunique a través del al menos un espacio vacío.

3. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente activo está cubierto sobre al menos una de las microproyecciones.

4. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el espacio vacío permite una reducción en el área adhesiva periférica por fuera del miembro.

5. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el espacio vacío aumenta el acceso de un respaldo adhesivo, permitiendo la uniformidad de la adhesión aumentada a lo largo del miembro.

6. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el miembro tiene características de adhesión sustancialmente uniformes a través de la superficie del miembro.

7. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el espacio vacío es sustancialmente circular.

8. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el espacio vacío tiene un área total mayor a aproximadamente 3 cm2.

9. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el espacio vacío tiene un área total mayor a aproximadamente 0.2 cm2.

10. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el espacio vacío es de al menos aproximadamente 2 mm cuando se mide a través de su longitud más amplia.

11. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el miembro tiene una pluralidad de espacios vacíos.

12. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el miembro tiene un área total de espacio vacío en la proporción de aproximadamente 5-50% del área total del miembro.

13. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el miembro tiene un área total mayor a aproximadamente 1 cm2.

14. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el miembro tiene al menos un espacio vacío radial que se extiende desde una porción central del miembro hacia la periferia.

15. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el espacio vacío divide al miembro en al menos dos subunidades.

16. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el miembro está separado en dos subunidades y el espacio vacío está configurado como sustancialmente circular.

17. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el miembro tiene un área de cerca de 3 cm2 y un diámetro de cerca de 2 cm.

18. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el espacio vacío tiene un diámetro de cerca de 0.7 cm, un área de espacio vacío de cerca de 0.39 cm2 y una relación de área de espacio vacío a miembro de aproximadamente 14.9%.

19. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el espacio vacío tiene un diámetro de cerca de 0.49 cm, un área de espacio vacío de cerca de 0.18 cm2 y una relación de área de espacio vacío a miembro de aproximadamente 6.6%.

20. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el miembro tiene una pluralidad de espacios vacíos que tienen diámetros de cerca de 0.24 cm, un área de espacio vacío de cerca de 0.33 cm2 y una relación de área de espacio vacío a miembro de aproximadamente 12.3%.

21. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el miembro tiene una pluralidad de espacios vacíos que tienen diámetros de cerca de 0.33 cm, un área de espacio vacío de cerca de 0.43 cm2 y una relación de área de espacio vacío a miembro de aproximadamente 16.9%.

22. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el respaldo comprende una hoja delgada flexible que consiste de material polimérico que está opcionalmente perforado.

23. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el miembro tiene una pluralidad de microproyecciones perforadoras del estrato córneo.

24. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el arreglo está fabricado de un metal que consiste del grupo de acero inoxidable, titanio, aleaciones de níquel titanio, o materiales biocompatibles similares.

25. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la cubierta comprende un agente antigénico.

26. Un dispositivo para entregar de forma transdermal un agente farmacológicamente activo, comprendiendo el dispositivo: un miembro que tiene una pluralidad de microproyecciones perforadoras del estrato córneo; al menos un agente activo cubierto sobre al menos una de las microproyecciones; al menos un espacio vacío en el miembro; y un respaldo adhesivo que permite que el respaldo adhesivo se comunique con un sujeto a través de al menos un espacio vacío, permitiendo la uniformidad aumentada de la adhesión a través del miembro.

27. Un método para entregar de forma transdermal un agente farmacológicamente activo, comprendiendo el método: proporcionar un sistema de entrega que tiene un miembro de microproyección que incluye una pluralidad de microproyecciones perforadoras del estrato córneo, al menos un agente activo adaptado para ser entregado de forma transdermal por los microsalientes, un respaldo adhesivo, y al menos un espacio vacío en el miembro para permitir que el respaldo adhesivo se comunique a través del espacio vacío; y aplicar el miembro a una superficie de modo que el respaldo adhesivo se comunique con la superficie a través del espacio vacío.

28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el agente activo está cubierto sobre al menos una microproyección.