JP6336368B2 - 貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は、有効成分を表面にコーティングした多数の微小突起を有する貼付剤に関する。

化粧料や薬剤等の経皮吸収を向上させるためにいわゆる微小突起アレイデバイスを用いた貼付剤が従来から知られている。代表的な微小突起アレイデバイスとしては、例えば下記特許文献１に記載されているものがあり、これは、基板と、この基板上にアレイ状に配設され化粧料又は薬剤等の有効成分が表面にコーティングされた多数のテーパ状微小突起とから構成されている。微小突起アレイデバイスは、支持体と粘着剤層とからなるカバー材に保持されて貼付剤を構成する。かかる貼付剤を使用すべく皮膚に貼り付けると、微小突起が皮膚表面に当接され或いは穿刺され、有効成分が皮膚に効果的に投与される。

しかしながら、微小突起アレイデバイスを用いた従来の貼付剤においては、カバー材を皮膚にしっかりと貼付しても、皮膚が動くことで微小突起アレイデバイスがカバー材の下でずれるという現象が生じることがあった。そのような場合、微小突起の先端部の皮膚への密着性が不十分となるおそれがあり、有効成分の皮膚への送達性が低下してしまう。

国際公開第２０１１／１４８９９４号

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、皮膚に貼付した状態で微小突起アレイデバイスがカバー材の下側で位置ずれを生ずることのない貼付剤を提供することにある。

上記目的を達成するために、次のように、本願発明者らは鋭意検討を行った。

まず、微小突起の先端が尖っている場合、或いは微小突起が長い場合、微小突起アレイデバイスは殆ど位置ずれを起こすことはないことが分かった。これは、微小突起が角質層を超えて刺さり込み（角質層を貫通し）、いわゆるアンカリング効果が生ずることで微小突起アレイデバイスが皮膚面に固定され易いからであると考えられる。

一方、微小突起の先端面が平坦状ないしは球面状となっており、微小突起が角質層を貫通しない場合には、カバー材の下側で微小突起アレイデバイスの位置ずれが生じる現象が見られた。しかし、カバー材の種類によっては、或いは、貼付剤の貼付方向によっては、微小突起アレイデバイスは位置ずれを起こさないこともあった。

そこで、本願発明者らは、カバー材の伸縮性に着目し、その結果として、本発明による貼付剤を得た。かかる貼付剤は、
基板と、前記基板の一面に配設された複数の微小突起とを備え、前記微小突起の表面に有効成分がコーティングされた微小突起アレイデバイス、及び、
支持体と、前記支持体の一面に形成された粘着剤層とを備え、前記微小突起アレイデバイスを覆うようにして前記基板の他面が前記粘着剤層に付着されたカバー材
を具備する貼付剤であって、
前記カバー材は、第１方向の伸縮性が前記第１方向に対して直角な第２方向の伸縮性に比して低いものとなっていることを特徴とする。

このような構成においては、第２方向に貼付剤のカバー材を引き伸ばしても、微小突起アレイデバイスが付着されている部分のカバー材は第１方向においては殆ど縮むことはない。その結果として、カバー材に対する微小突起アレイデバイスの付着力は維持され、カバー材から微小突起アレイデバイスが剥がれて位置ずれを起こすことがなくなり或いは位置ずれが抑制されることになる。

これはアンカリング効果の少ない角質層を貫通しない微小突起、例えば先端面が平坦状又は球面状となっている微小突起に対して有効である。

また、基板が柔軟性に欠け、剛性の高いものである場合、従来の貼付剤では位置ずれを起こし易かったが、本発明の貼付剤では位置ずれが防止ないしは抑制される。

なお、具体的には、第１方向におけるカバー材の１０％モジュラスは、第１方向の伸縮性が第２方向の伸縮性に比して低いこと、言い換えるならば第１方向におけるモジュラス値が第２方向におけるモジュラス値よりも大きいことを前提として、１．５Ｎ／２５ｍｍ以上、第２方向におけるカバー材の１０％モジュラスは１．５Ｎ／２５ｍｍ以下であることが好適である。

上述したように、本発明によれば、皮膚表面が動いても、貼付剤のカバー材の下側で微小突起アレイデバイスが位置ずれを起こすことが防止ないしは抑制され、微小突起アレイデバイスの微小突起の皮膚に対する密着性が向上する。これにより、微小突起にコーティングされた有効成分が迅速に皮膚に送達ないしは浸透し、有効成分の効果が向上する。

発明による貼付剤の一実施形態を示す正面図である。 図１の貼付剤を概略的に示す側面図である。 図１の貼付剤を皮膚に貼り付けた状態を概略的に示す部分断面図である。 本発明による貼付剤の別の実施形態を示す正面図である。

以下、図面を参照しながら本発明の好適な実施形態について説明する。なお、全図を通して同一又は相当部分には同一符号を付し、その重複した説明は省略する。

図１は本発明による貼付剤１０の一実施形態を示す正面図、図２はその概略的な側面図である。図示の貼付剤１０は、顔の皮膚等に適用する化粧用又は治療用の貼付剤であり、微小突起アレイデバイス１２と、この微小突起アレイデバイス１２を覆い且つ皮膚に当接させるためのカバー材１４とから構成されている。

微小突起アレイデバイス１２は、図２に示すように、基板１６と、基板１６の一方の面にアレイ状に配置された多数の微小突起１８とから構成されている。

本実施形態において、基板１６は、剛性が高いが、伸縮性及び可撓性が低い材料から形成されている。基板１６の材料は、本実施形態ではポリ乳酸であるが、特に限定されるものではなく、シリコン、ケイ酸化合物等のセラミクス類や、チタン、アルミニウム、鉄、ステンレス鋼、銅、銀、錫等の金属材料や、それらの２種以上からなる合金や、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリロニトリル、フッ素樹脂、ポリエステル、ポリアミド、フェノール樹脂、（メタ）アクリル酸エステル重合体、ポリオキシメチレン、ポリオキシエチレン等のポリオキシアルキレンや、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィンや、エチレン酢酸ビニル共重合体（又はそのケン化物）、ポリビニルピロリドン等の樹脂材料であってもよい。また、基板１６は、前述の材料の他、めっき、蒸着、積層、その他の方法によって異なる成分が加えられたものでもよい。

また、本実施形態において、基板１６は円形の薄板となっているが、形状は特に限定されるものではなく、多角形、方形等であってもよい。基板１６の寸法についても特に限定はないが、図示の円形基板１６の場合、厚さは０．２〜４ｍｍの範囲、半径は３〜１０ｍｍの範囲が好適であり、より好ましくは４〜８ｍｍであり、本実施形態では厚さ約０．３ｍｍ、半径約６．５ｍｍとなっている。

微小突起１８は、本実施形態では、基板１６上に正方格子状で外周が八角形となるように配列されている。微小突起１８の配列は、この他、斜方格子状、長方格子状、同心円状、六角格子状、歪斜格子状、ランダム状等とすることができ、場所によって配列が異なってもよいし、配列状態に粗密があってもよい。

微小突起１８の配列が、例えば、正方格子、斜方格子、長方格子、歪斜格子、六方格子等の配列である場合に、その単位格子の面積に対する単位格子内の微小突起１８の頂部面の総面積の比率は、２５０／９００００〜４００００／９００００程度の範囲であることが、有効成分の皮膚への送達性の点で好ましい。かかる比率が小さい場合、微小突起１８は角質層を貫通して深部まで達し易く、逆に比率が大きい場合、微小突起１８は角質層を貫通せず位置ずれを生じ易い傾向を有する。

また、微小突起１８の形状は、底面（基板１６側の端面）から先端へ向けて細くなる形状であり、本実施形態では、図３に示すように、角質層Ｓを貫通しない切頭四角錐となっている。この形状は、特に限定されるものではなく、円錐、四角錐以外の多角錐等でもよく、先端も切頭形ではなく先端が尖った形状や、丸められた形状等でもよい。

微小突起１８の高さ（底面から先端までの距離）は、全ての微小突起１８が同一である必要はなく、例えば１００〜６００μｍの範囲であり、好ましくは３５０μｍ以下、より好ましくは１６０μｍ以下である。

微小突起１８の底面の大きさは、全ての微小突起１８が同一である必要はなく、およそその外接円の半径として、１０〜３００μｍの範囲であるとよい。また、微小突起１８は、内部に空隙を有しても（中空）、有さなくても（中実）、或いは部分的な凹凸（溝、穴、窪み、凸部）形状を有してもよい。

微小突起１８は基板１６と同じ材料で一体的に形成されること、すなわち本実施形態ではポリ乳酸から形成されることが好ましい。その場合、リソグラフィー、プラズマエッチング、プラズマデポジション、湿式化学エッチング、ドライエッチング、めっき、スパッタリング、化学蒸着（ＣＶＤ）法、エピタキシー、微小モールド法、レーザー加工、収束イオンビーム、微細機械加工、インプリント法、ホットエンボス法等の製法によって形成することができる。なお、微小突起１８を形成するための材料は、特に限定されるものではなく、基板１６と異なる材料であってもよいし、その製法についても前記のものに限らない。

微小突起１８の表面には、有効成分を含むコーティング組成物がコーティングされている。通常、コーティング組成物には、薬剤や化粧料等の生理活性を有する有効成分の他、任意に担体が含有される。担体とは、例えば、高分子有機化合物、低分子の有機化合物、無機化合物、多価アルコール、水、糖類、アミノ酸等が例示されるが、特に限定はない。コーティング組成物は、固体でなく流体又は半固体であってもよい。コーティング組成物を微小突起１８に塗布する方法は、特に限定はないが、例えば浸漬法によれば特に微小突起１８の先端部に塗布することができ、有効成分の皮膚への浸透性が高まるために有利である。浸漬法による場合、コーティング組成物に例えば水などを組成物のための溶媒として配合し、それを微小突起１８に塗布した後に、乾燥させることによって溶媒分を除去してもよい。また、微小突起１８の表面に例えば油脂等の成分を塗布または散布することにより、皮膚への密着性、潤滑性を高めたり、有効成分の皮膚への送達性、浸透性を高めたりすることもできる。

上述したような微小突起アレイデバイス１２は、カバー材１４に取り付けられる。カバー材１４は、図２に示すように、支持体２０と、その一面に積層された粘着剤層２２とを備えるシート状の積層体である。

支持体２０は、特に限定されないが、フィルムや織布、不織布、編布等の布帛や、発泡シートや箔等からなり、これらを積層した素材からなるものでもよい。また、支持体２０の材質は、これも特に限定されないが、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステルや、ポリウレタンや、ポリカーボネートや、ナイロンや、ポリアクリロニトリルや、ポリプロピレン等のポリオレフィンや、ポリオキシメチレン、ポリオキシエチレン等のポリオキシアルキレンや、エチレン酢酸ビニル共重合体（又はそのケン化物）等を用いることができ、例えばこれらを混合した繊維・積層したフィルムなどを用いてもよい。図示実施形態の支持体２０については、ポリウレタンからなるフィルムの一面にポリエチレンテレフタレートからなる不織布を積層した積層構造のものとしたものである。

カバー材１４の粘着剤層２２は、ＳＩＳ、ＰＩＢ、天然ゴム、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体、シリコーン等から選択される粘着基剤と、必要に応じて混合する、可塑剤、粘着付与樹脂、充填剤等のその他の成分の組成からなる。

カバー材１４の形状は、特に限定されず、略長方形、略扇状、略三角形状、略菱形、略平行四辺形等が例示されるが、本実施形態では、長円形とされている。カバー材１４の形状及び寸法は、上述した微小突起アレイデバイス１２の全体を十分に覆いこれを保持できるものであることが必須条件である。

また、本実施形態では、カバー材１４として、図１の長手方向軸線Ａに直角な方向（以下「第１方向Ｔ」という）における伸縮性が、長手方向軸線Ａに平行である方向（以下「第２方向Ｌ」という）に比して低いものが用いられている。

なお、カバー材１４は、ロール状に巻かれた原反から引き出された基材を切断して製造されるが、一般に、ロール状に巻かれた原反の幅方向が第１方向Ｔ、ロール状の原反の巻かれた方向が第２方向Ｌとなる。

カバー材１４の伸縮性を１０％モジュラスで表すと、第１方向Ｔにおけるモジュラス値が第２方向Ｌにおけるモジュラス値よりも大きいことを前提として、限定的なものではないが、第１方向Ｔにおいては１．５Ｎ／２５ｍｍ以上、第２方向Ｌにおいては１．５Ｎ／２５ｍｍ以下であることが好適であり、より好適には、第１方向Ｔにおいては約１．５〜５Ｎ／２５ｍｍ、第２方向Ｌにおいては約０．０１〜１．５Ｎ／２５ｍｍであり、さらに好ましくは、第１方向Ｔにおいては１．５〜３Ｎ／２５ｍｍ、第２方向Ｌにおいては０．１〜１．５Ｎ／２５ｍｍである。なお、カバー材１４の１０％モジュラスは、ＪＩＳ Ｌ１０９６に準じ、伸長速度３００ｍｍ／ｍｉｎでカバー材の所定の方向に１０％伸長した状態における幅２５ｍｍあたりの引張荷重値を測定して求めたものである。

カバー材１４が第１と第２の方向Ｔ，Ｌにおいて共に伸縮性が高い場合には、通常、カバー材１４を第２方向Ｌに引っ張ると、カバー材１４は第１方向Ｔにおいて収縮することになる。この場合、微小突起アレイデバイスのカバー材１４に対する付着力が減じ、微小突起アレイデバイス１２がカバー材１４から剥がれる傾向が強くなる。その結果、貼付剤１０が皮膚に貼られた状態では、皮膚の動きに応じて徐々に微小突起アレイデバイス１２が移動していくことになる。

しかし、本実施形態では、第１方向Ｔは第２方向Ｌに比して非収縮性であるため、カバー材１４を第２方向Ｌに引き伸ばしても、カバー材１４の第１方向Ｔにおける収縮率は小さい。しかも、本実施形態では、カバー材１４に付着された微小突起アレイデバイス１２の基板１６が高い剛性を有するものであるため、カバー材１４を第２方向Ｌに引っ張っても、微小突起アレイデバイス１２が付着している領域及びその周辺部は第１方向Ｔにおいては殆ど寸法的に変化しない。このため、カバー材１４を第２方向Ｌに引っ張った際、微小突起アレイデバイス１２はカバー材１４の粘着剤層２２にしっかりと保持される。その結果、微小突起１８が角質層を貫通せず、アンカリング効果が期待できない場合であっても、皮膚の動きだけではカバー材１４から微小突起アレイデバイス１２は剥がれにくく、したがって微小突起アレイデバイス１２がカバー材１４と皮膚Ｓとの間で滑り、位置ずれを起こすことはない。したがって、微小突起１８の皮膚に対する保持性ないしは密着性が維持され、ひいては有効成分の皮膚への送達性や浸透性が向上することなる。その結果として本発明による貼付剤１０が皮膚の不具合、例えば皺等の改善に有効なものとなることは容易に理解されよう。

なお、第１及び第２の両方向Ｔ，Ｌにおいて伸縮性が低いカバー材１４を用いる場合は、微小突起アレイデバイス１２を皮膚に固定するために、より接着性の高い粘着剤を備える必要があるが、そのような場合に、微小突起アレイデバイス１２の周縁又は微小突起配列の周縁部が他より皮膚をより強く圧迫する又はそこに応力が集中し易い結果、貼付剤１０を剥がした後に、その輪郭跡が一時的に皮膚に生じるおそれがあり、特に顔面等への貼付剤１０の適用において好ましくない。

上述したような貼付剤１０を使用する場合、カバー材１４の第２方向Ｌが貼付する皮膚の領域の伸縮方向に沿うようにして貼付剤１０を皮膚に貼り付ける。例えば、目尻やこめかみの周辺部に貼付剤１０を貼り付ける場合、上下方向に皮膚が伸縮するため、カバー材１４の第２方向Ｌを上下方向に向けて貼り付ける。より詳細に説明すると、眼輪筋については、眼球を動かしただけ、或いはまぶたを開閉しただけの場合、眼輪筋は活発に動くものの、目尻周辺部の皮膚については大きな伸縮はみられないが、目尻から口元にかけての小頬骨筋、大頬骨筋、咬筋が動くと目尻周辺部もそれに応じて僅かに上下方向に伸縮する。このような挙動を示す目尻周辺部にカバー材１４を、上下方向に第２方向Ｌを合わせて貼付すれば、皮膚の動きによってはカバー材１４は剥がれにくく、したがって微小突起１８の皮膚に対する密着性が維持され、ひいては有効成分の皮膚への送達性や浸透性が向上することなる。

また、手首に貼り付ける場合には、腕の延びる方向に皮膚が伸縮するため、カバー材１４の第２方向Ｌを腕の延びる方向に一致させることになる。そして、微小突起アレイデバイス１２の微小突起１８を所望の部位に当接させ、カバー材１４によってそれを皮膚に固定した状態で用いる。なお、本発明の貼付剤１０を適用する時間は、特に限定はないが、１〜１００分が例示される。

以上、本発明の好適な実施形態について詳細に説明したが、本発明の範囲を逸脱することなく、種々変形や変更が可能なことはいうまでもない。例えば、図１に示す貼付剤１０は長円形であるが、図４に示すような略扇形ないしは略三角形状としてもよい。図４に示す貼付剤１０は目尻の皺に特に効果的なものであり、図４の下側の端部を目尻側とし方向Ｌを上下方向にして目尻周辺部に貼り付けるとよい。この形状では、カバー材１４の皮膚からの剥がれも防止ないしは抑制されるという効果もある。

一方向のみ伸縮性が高いカバー材、及び両方向において伸縮性が高いカバー材を有する２種の貼付剤を用いて、微小突起アレイデバイスの皮膚への保持性について試験を行った。

試験では２種の貼付剤を用意し、一方を本発明による実施例の試料Ａとし、他方を比較例としての試料Ｂとした。両試料とも外形的には図１に示すものとした。

試料Ａ，Ｂとも、微小突起アレイデバイスは、ポリ乳酸樹脂を加熱し、微小金型で加圧して成形した。微小突起アレイデバイスの基板は、厚み３７０〜４００μｍ、直径Ｄ１が約１３ｍｍの円板状であり、基板の一方の面は平坦であり、他方の面に微小突起アレイが設けられた。各微小突起の形状は、その底面の一辺が約１００μｍ、先端面（切頭部）の一辺が約２０μｍ、高さが約１５０μｍの切頭四角錐形であり、各微小突起は、一辺が約４ｍｍの八角形の領域内に、約３００μｍピッチの正方格子状に配置された。有効成分は、水、グリセリンを添加して均一に溶解し、これに前記微小突起アレイデバイスの微小突起部分を浸漬して塗布し、減圧乾燥させて皮膜を形成した。

試料Ａとしてのカバー材は、ポリウレタンフィルムの一方の面に不織布が積層された支持体であって、前記ポリウレタンフィルムの他方の面にシリコーン粘着基剤からなる粘着剤層が積層されてなる１軸方向にのみ伸縮性が高いカバー材（図１の第２方向Ｌが伸縮性を有する）とした。

試料Ａのカバー材の１０％モジュラス値（Ｎ／２５ｍｍ）は、支持体の図１における第１方向、第２方向に関し長さ５０ｍｍ、幅２５ｍｍの試料を採取し、インストロン型引張試験器を用いて、伸長速度３００ｍｍ／ｍｉｎで１０％伸長したときの引張荷重（１０％モジュラス）を測定した。そして、その値は第１方向に関しては２．０Ｎ／２５ｍｍ、第２方向に関しては１．４Ｎ／２５ｍｍであった。

試料Ｂとしてのカバー材は、メリヤス編布からなる支持体の一方の面にスチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体を基剤とする粘着剤が積層されてなる２軸方向の伸縮性のカバー材（図１の第１方向Ｔと第２方向Ｌがともに伸縮性を有する）とした。試料Ｂのカバー材の１０％モジュラス値は、試料Ａの場合と同様にして求め、その値は第１方向に関しては０．５２Ｎ／２５ｍｍ、第２方向に関しては０．５１／２５ｍｍであった。

両試料のカバー材は、図１のＤ２が３０ｍｍ、Ｄ３が２０ｍｍの長円形状であり、図１の位置に微小突起アレイデバイスを配置して各試料を得た。

微小突起アレイデバイスの保持性の評価方法は、前記で調製した各試料を、健常な成人数名の目尻に１５分間貼付した後、剥離する際に各人が下記基準によって微小突起アレイデバイスの保持性をスコア化した。
◎：微小突起アレイデバイスが皮膚にぴったり固定され、最初に固定した位置と異なる位置へずれることがなかった。
△：微小突起アレイデバイスが皮膚にぴったり固定されなかった。

結果は、次の表に示す通りであり、試料Ｂのカバー材のような縦横の両方向において伸縮性の高いものと比較し、試料Ａの本発明によるカバー材を用いたものが微小突起アレイデバイスの保持性に優れていることが分かった。

１０…貼付剤、１２…微小突起アレイデバイス、１４…カバー材、１６…基板、１８…微小突起、２０…支持体、２２…粘着剤層。

Claims (3)

1. 基板と、前記基板の一面に配設された複数の微小突起とを備え、前記微小突起の表面に有効成分がコーティングされた微小突起アレイデバイス、及び、
   支持体と、前記支持体の一面に形成された粘着剤層とを備え、前記微小突起アレイデバイスを覆うようにして前記基板の他面が前記粘着剤層に付着されたカバー材
   を具備する貼付剤であって、
   前記カバー材は、第１方向の伸縮性が前記第１方向に対して直角な第２方向の伸縮性に比して低く、
   前記微小突起が角質層を貫通しないものであり、
   当該貼付剤は、前記第２方向が皮膚の伸縮方向に沿うように皮膚に貼付されるようになっている、貼付剤。
2. 前記基板が剛性の高いものである、請求項１に記載の貼付剤。
3. 前記第１方向における前記カバー材の１０％モジュラスが１．５Ｎ／２５ｍｍ以上であり、前記第２方向における前記カバー材の１０％モジュラスが１．５Ｎ／２５ｍｍ以下である、請求項１又は２に記載の貼付剤。

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