CN116854693A - P2x3和/或p2x2/3化合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新型化合物以及制备和使用这些化合物的方法。一个实施方式中,上述化合物为式(I)结构,其中R1‑R7在本发明中给出了定义。又一个实施方式中,这些化合物用于调节P2X3或P2X2/3受体中一个或两个的方法。另一个实施方式中,这些化合物用于通过向患者施用一种或多种化合物而治疗患者的疼痛。另一个实施方式中,这些化合物用于通过向患者施用一种或多种化合物而治疗患者的呼吸功能障碍。
Description
本发明专利申请是申请日为2017-09-27、申请号为201780074381.X和发明创造名称为“P2X3和/或P2X2/3化合物及方法”的分案申请,201780074381.X号发明专利申请是PCT申请PCT/US2017/053660进入中国国家阶段的申请,上述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2019-05-30。
技术领域
本发明涉及用于调节P2X3或P2X2/3受体中一个或两个的活性的化合物和方法。
技术背景
三磷酸腺苷(ATP)是普遍认可的活体细胞的主要能量货币,但是也作为重要的信号分子出现,其可以通过与数个膜关联“嘌呤”受体分子中的任一个互相作用来形成生理或病理过程。嘌呤受体家族包含G蛋白偶联(GPCR)受体(命名法指定名称“P2Y”)和配体门控离子通道或“P2X”变异体。
ATP借助与P2X亚家族受体的相互作用,在传入感觉神经引起兴奋效应。在皮肤、骨骼或内脏组织中引起ATP效应时,这种超兴奋性的后果可以解释为疼痛,在气道组织中时为疼痛和/或咳嗽,或在膀胱中时为疼痛和/或不稳定。参见例如,Ford,PurinergicSignalling,8(Suppl 1),S3-S26,2012和Ford et al.,Frontiers in CellularNeuroscience,Volume 7,Article 267,2013。P2X亚家族中有两种特殊的受体变异体,命名为P2X3和P2X2/3,由于ATP对这些受体的激活能够产生上述不良事件,所以P2X3和P2X2/3在多种旨在测量啮齿动物伤害性感受、气道或膀胱功能的研究中成为特别关注的对象。针对P2X亚家族受体的药剂也因此在治疗与这些受体相关的例如疼痛、呼吸障碍或膀胱功能障碍的疾病方面具有治疗价值。
相应地,也就需要更有效和更具选择性的P2X3/P2X2/3调节剂。
发明内容
一个实施方式中,提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中R1-R7如本发明所述。
(I)
另一个实施方式中,本发明提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的辅料。
另一个实施方式中,本发明提供了一种试剂盒,所述试剂盒包含式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物。
另一个实施方式中,本发明提供了一种调节P2X3或P2X2/3受体中一个或两个的活性的方法,所述方法包括对有需要的受试者施用式(I)化合物。某些实施方式中,调节P2X3或P2X2/3受体中一个或两个的活性包括抑制这些受体。
另一个实施方式中,本发明提供了一种调控P2X3或P2X2/3通路中一条或两条的方法,所述方法包括对患者施用式(I)化合物。
另一个实施方式中,本发明提供了一种治疗受试者的疼痛的方法,所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物。
另一个实施方式中,本发明提供了一种治疗受试者的呼吸功能障碍的方法,所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物。一些实施方式中,呼吸功能障碍为咳嗽。
附图简要说明
图1A为环形克隆质粒pIRESpuro3(美国加利福尼亚州山景城,ClontechLaboratories Inc.)图谱,大鼠P2X2的蛋白质编码序列已在EcoRV酶切的(EcoRV-digested)和去磷酸化的载体pIRES-puro3的多克隆位点(MCS)内克隆至该圆形克隆质粒pIRESpuro3。
图1B为环形质粒pCDNA-Hygro(Invitrogen公司)的图谱,通过PCR扩增的来自大鼠脑cDNA的大鼠P2X3(NCBI登记号:X91167)的编码序列已克隆至环形质粒pCDNA-Hygro。含有大鼠P2X3的蛋白质编码序列的PCR扩增产物在多克隆位点(MCS)内被克隆至EcoRV酶切的(EcoRV-digested)和去磷酸化的载体pCDNA-Hygro。
图1C为含有大鼠P2X3的pcDNA-Hygro生成的载体,所述大鼠P2X3随后在该载体的多克隆位点(MCS)内的HindIII(5')和XhoI(3')位点处被亚克隆至pcDNA-5/TO(Invitrogen/Life Technologies公司)。
具体实施方式
本发明探讨了能够调控P2X3或P2X2/3通路中一条或两条的活性的新型化合物。这些化合物能够被用来治疗由P2X3或P2X2/3通路中一条或两条的调控障碍影响的任何疾病或紊乱。
本发明由此提供了含有式(I)结构的化合物、或其前药、对映体或药学上可接受的盐。
(I)
R1是H、卤素、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、CN或CONH2;
R2为空、C1~C6烷基或芳基;
R3为空、任选被取代的C1~C6烷基、C3~C6环烷基或杂环;
R4是任选被取代的杂芳基、任选被取代的C1~C6烷基、任选被取代的C3~C6环烷基或任选被取代的芳基;
R5、R6各自独立地是H、C1~C6烷基或C3~C6环烷基;以及
R7是CONHR8、任选被取代的杂环或任选被取代的杂芳基,其中R8是H、烷基或环烷基。
一些实施方式中,R3、R4和R7的任选取代基是卤素、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、CONH2、任选被卤素或C3~C6环烷基取代的C1~C6烷氧基、杂环、杂芳基或任选被卤素或C3~C6环烷基取代的芳基。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R1是H。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R2是任选被取代的C1~C6烷基。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R3是H。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R1是卤素、C1~C6烷基或CN。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R7是CONHR8,其中R8是H、烷基或环烷基。一些实施方式中,R8是环丙基。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R7是任选被取代的吗啉或哌嗪,例如其中X是O或H,H;R9是H、任选被取代的C1~C6烷基、CO(C1~C6烷基)、CONH2、C(NH)NH2、C(N-CN)NH2或SO2NH2。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R7是选自由吡唑、三唑、噁二唑或哒嗪组成的群中的任选被取代的杂芳基,例如:
其中R10是H或任选被-OH取代的烷基;R11是H、CH2-CONH2或任选被-OH或卤素取代的烷基;以及R12是H或CONH2。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R9是CO(C1~C6烷基)或CONH2。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R4是任选被取代的杂芳基。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R4是任选被取代的芳基。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R1和R3是H。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中,R5和R6各自独立地是H或C1~C6烷基或C3~C6环烷基。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中,R5和R6各自独立地是H或C3~C6环烷基。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R1和R3是H且R2是任选被取代的C1~C6烷基。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R1和R3是H,R2是任选被取代的C1~C6烷基且R4是任选被取代的杂芳基。
在某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R1和R3是H,R2是任选被取代的C1~C6烷基,R4是任选被取代的杂芳基,R5和R6各自独立地是H或C1~C6烷基或各自独立地是H和C3~C6环烷基,R7是其中X是H,H且R9是CONH2。
某些实施方式中,提供了式(I)化合物,其中R4是选自由喹啉、苯并呋喃、吡啶、苯并噻吩、咪唑并吡啶和吲唑组成的群的任选被取代的杂芳基。
式(I)化合物的代表性“药学上可接受的盐”包括,例如酸或碱的药学上可接受的盐。一个实施方式中,药学上可接受的盐选自水溶性和非水溶性盐。药学上可接受的盐可以是选自例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸和樟脑磺酸的酸的盐。药学上可接受的盐还可以是选自例如钠、钾、钙和铵的碱的盐。一些实施方式中,本发明中的包括药物组合物在内的组合物能够含有药学上可接受的盐和式(I)化合物的游离碱形式。
式(I)化合物还可包括式(I)的前药。可以采用本领域技术人员已知的各种方法制备式(I)化合物的前药。参见,例如Rautio,Nature Reviews Drug Discovery,7:255-270(2008)和Ettcaner,J.Med.Chem.,47:2393-2404(2004),其通过引用包含于本发明中。对于含有羟基或羰基部分的药物,考虑将乙酸酯和其他酯类似物用作前药。参见,例如借引用并入本发明的Beaumont,Current Drug Metabolism,4:461-485(2003)。对于含有胺部分的药物,考虑含有酰胺和氨基甲酸酯的前药。参见,例如Simplício,Molecules,13:519-547(2008),其通过引用包含于本发明中。具体示例中,可以利用(烷氧基羰基氧基)烷基氨基甲酸酯、(烷氧基)烷基氨基甲酸酯和(氧代二氧杂环戊烯基)烷基氨基甲酸酯((oxodioxolenyl)alkyl carbamates)作为胺的有效前药策略。参见,例如Li,Bioorg.Med.Chem.Lett.,7:2909-2912(1997);Alexander,J.Med.Chem.,34:78-81(1991);Alexander,J.Med.Chem.,31:318-322(1988);和Alexander,J.Med.Chem,39:480-486(1996),全部通过引用包含于本发明。
一些式(I)化合物具备一个或多个手性中心。因此,每一化合物的公开包括其单独的对映体以及对映体的混合物(例如外消旋体)。式(I)化合物中存在多个手性中心时,还提供化合物中手性中心的每一可能组合及其所有可能的对映体和非对映体混合物。结构的所有手性、非对映体、外消旋形式都在期望之中,除非明确表明了具体的立体化学或同分异构形式。根据本发明的教导,本领域普通技术人员能够容易地制备式(I)化合物的光学活性形式,例如通过外消旋形式的拆分或从光学活性起始物料合成。
下列定义与本发明描述的化合物关联使用。一般情况下,给定基团中存在的碳原子的数量被指定为“Cx至Cy”,其中x和y分别是下限和上限。本发明定义中使用的碳数量指碳主链和碳支链,但不包括如烷氧基取代基等的取代基的碳原子。除非另有说明,本发明未明确定义的取代基命名法通过从左至右命名官能团的末端部分,然后是靠近连接点的相邻官能团来确定。如本发明中使用,“任选被取代的”指任选被取代的基团的至少一个氢原子已经被替换。
“烷基”指的是直链或支连的烃链。在一实施方式中,烷基包含1~6(包括端值)个碳原子。在另一实施方式中,烷基包含1~5(包括端值)个碳原子。在另一个实施方式中,烷基包含1~4(包括端值)个碳原子。在又一个实施方式中,烷基包含1~3(包括端值)个碳原子。在又一个实施方式中,烷基包含1或2个碳原子。作为烃链的烷基的例子包括,例如,甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基,这些示例的所有异构体都被考虑在内。
“环烷基”是指碳环,其包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。在一个实施方式中,碳环为3~6元环。在另一个实施方式中,碳环为3~5元环。在另一个实施方式中,碳环为4~6元环。在又一个实施方式中,碳环为3或4元环,即,环丙基或环丁基。除非特别说明,否则烷基是未被取代的,即它们仅含有碳和氢原子。然而,当烷基或碳环被取代时,其前面带有术语“任选被取代的”或“被取代的”。烷基或碳环的任选取代基可包括,例如,卤素、CN、C1~C6烷基、OH、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基-C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基-C1~C6烷基-C1~C6烷氧基、杂环氧基、芳基、杂环、杂芳基、C(O)(C1~C6烷基)、C(O)(杂环)、C(O)NH2、C(O)NH(C1~C6烷基)、C(O)N(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)、NHC(O)(C1~C6烷基)、NH2、NH(芳基)、N(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)和NHC(O)NH2。
“烷氧基”指(烷基),其中烷基是未被取代或被取代的并且如上述所定义。在一个实施方式中,烷氧基包含1~6(包括端值)个碳原子或其间的整数或范围。在另一个实施方式中,烷氧基包含1~5(包括端值)个碳原子或其间的范围。在另一个实施方式中,烷氧基包含1~4(包括端值)个碳原子。在另一个实施方式中,烷氧基包含1~3(包括端值)个碳原子。在另一个实施方式中,烷氧基包含1或2个碳原子。烷氧基的例子包括,例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基的烷基自由基可以是未取代的或如上对“烷基”所定义的那样被取代。
“芳基”是指含有碳原子的芳族烃基。在一个实施方式中,芳基包含6~10个碳原子,即6-、7-、8-、9-或10元。在另一个实施方式中,芳基是芳族或部分芳族双环基团。在另一个实施方式中,芳基是苯基。在另一个实施方式中,芳基是萘基(例如α-萘基或β-萘基)、1,2,3,4-四氢萘基或茚满基。芳基可任选地被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于,卤素、NO2、C1~C6烷基、OH、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基-C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基-C1~C6烷氧基-C1~C6烷氧基、杂环氧基、C1~C6烷硫基(alkylthio)、芳基、杂环、杂芳基、C(O)(C1~C6烷基)、C(O)(杂环)、C(O)O(C1~C6烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1~C6烷基)、C(O)N(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)、SO2(C1~C6烷基)、SO2(C2~C6炔基)、SO2NH(C1~C6烷基)、SO2(杂环)、NHSO2(C1~C6烷基)、N(C1~C6烷基)SO2(C1~C6烷基)、NH2、NH(芳基)或NHC(O)NH2。
“卤素”指F、Cl、Br和I。
“杂原子”指硫、氮或氧原子。本领域普通技术人员将清楚和理解,本文所示的含有杂原子的化学结构在某些情况下可含有一个或多个未显示的结合氢。“杂芳基”指的是单环的5或6元芳环,其含有1~4个选自–O-、-N-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2或-C(=O)-的杂原子或杂基团。在一实施方式中,杂芳基包含1~5个碳原子(包括端值)或其间的整数或范围。在另一实施方式中,杂芳基包含2~5个碳原子(包括端值)。在又一实施方式中,杂芳基包含3~5个碳原子(包含端值)。在又一个实施方式中,杂芳基包含4或5个碳原子。“杂芳基”也指双环芳环系统,其中如上所述的杂芳基与至少一个其他环状部分稠合。在一个实施方式中,苯基自由基与5或6元的单环杂芳基稠合形成双环杂芳基。在另一个实施方式中,环烷基和单环杂芳基稠合形成双环杂芳基。在又一个实施方式中,双环杂芳基是由吡啶稠合5或6元单环杂芳基形成。在又一个实施方式中,杂芳环在环中含有1或2个氮原子。在又一个实施方式中,杂芳环有一个氮原子和一个氧原子。在又一个实施方式中,杂芳环有一个氮原子和一个硫原子。杂芳基的示例包括,例如,呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、吡啶、吡啶酮、吡唑、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、噁二唑如1,3,4-噁二唑、三唑如1,2,4-三唑和1,2,3-三唑、四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、苯并噻吩和咪唑并吡啶。杂芳基可以任选地被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于,卤素、CN、NO2、C1~C6烷基、OH、C1~C6烷氧基、C3~C8环烷基、C1~C6烷氧基-C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基-C1~C6烷氧基-C1~C6烷氧基、包含1~3个氟原子的C1~C6烷基、包含1~3个氟原子的C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基-C1~C6烷基、C1~C6羟烷基、杂环氧基、C1~C6烷硫基、芳基、杂环、杂芳基、C(O)(C1~C6烷基)、C(O)(杂环)、C(O)O(C1~C6烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1~C6烷基)、C(O)N(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)、SO2(C1~C6烷基)、SO2(C2~C6炔基)、SO2NH(C1~C6烷基)、SO2(杂环)、NHC(O)(C1~C6烷基)、NHSO2(C1~C6烷基)、N(C1~C6烷基)SO2(C1~C6烷基)、NH2、NH(芳基)、N(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)和NHC(O)NH2。在一个实施方式中,“杂芳基”是指含有1~4个选自-O-,-N-或-S-的杂原子的5-元杂芳基,所述5-元杂芳基是未被取代的或者被一个或多个卤素、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6环烷基-C1~C6烷基、C1~C6羟烷基、C1~C6烷氧基、包含1~3个氟原子的C1~C6烷基或CH2CONH2取代。5~元杂芳环的非限制性示例包括,例如噁二唑、吡唑、噻吩、异噁唑、咪唑、四唑、三唑、呋喃、吡咯、噻唑、异噻唑或噻二唑。每个5-元杂芳环可以被一个或多个卤素、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6环烷基-C1~C6烷基、C1~C6羟烷基、C1~C6烷氧基、包含1~3个氟原子的C1~C6烷基或CH2CONH2取代。
“杂环”指含有1~3个选自–O-、-N-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2或-C(=O)-的杂原子或杂基团的单环或双环基团。杂环可以是饱和或部分饱和的。在一个实施方式中,杂环包含3~7个碳原子(含端值)或其间的整数或范围。在另一个实施方式中,杂环包含4~7个碳原子(含端值)。在又一个实施方式中,杂环包含4~6个碳原子(含端值)。在又一个实施方式中,杂环包含5或6个碳原子(含端值)。杂环的示例包括,例如,氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、吗啉、硫代吗啉、吡咯啉、吡咯烷、六亚甲基亚胺、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二硫戊环、哌啶、1,2,3,6四氢吡啶-1-基、四氢吡喃、吡喃、噻烷(thiane)、噻喃(thiine)、哌嗪、高哌嗪、噁嗪、氮杂环癸烷(azecane)、四氢喹啉、全氢异喹啉、5,6二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基、2,5二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2,5二氮杂双环[2.2.2]辛烷、3,6二氮杂双环[3.1.1]庚烷、3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、7-氧杂-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、2,7-二氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3,6-二氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、5,7-二氧杂-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、6,8-二氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、9-氧杂-3-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基、噻嗪、二噻烷和二噁烷。在另一个实施方式中,杂环包含1或2个氮原子。在又一实施方式中,杂环包含1或2个氮原子和3~6个碳原子。在另一实施方式中,杂环包含1或2个氮原子、3~6个碳原子和1个氧原子。在又一实施方式中,杂环是5~8元环。在又一实施例中,杂环是5元环。在又一实施例中,杂环是6元环。在又一实施例中,杂环是8元环。杂环可以是未被取代的或被1个或多个基团取代的,这些基团包括但不限于卤素、CN、NO2、C1~C6烷基、OH、C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基-C1~C6烷氧基、C1~C6烷氧基-C1~C6烷氧基-C1~C6烷氧基、C1~C6羟烷基、C3~C6环烷基、包含1~3个氟原子的C1~C6烷基、C3~C6环烷基-C1~C6烷基、杂环氧基、C1~C6烷硫基、芳基、杂环、杂芳基、C(O)(C1~C6烷基)、C(O)(杂环)、C(O)O(C1~C6烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1~C6烷基)、C(O)N(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)、SO2(C1~C6烷基)、SO2(C2~C6炔基)、SO2NH(C1~C6烷基)、SO2(杂环)、NHC(O)(C1~C6烷基)、NHSO2(C1~C6烷基)、N(C1~C6烷基)SO2(C1~C6烷基)、NH2、NH(芳基)、N(C1~C6烷基)(C1~C6烷基)和NHC(O)NH2。
“酯”指的是(烷基),其通过碳原子结合。烷基如上所述被定义,并如上所述为未被取代的或被取代的。酯的示例包括但不限于,C(O)CH3、C(O)O(CH2CH3)、C(O)O(CH2CH2CH3)和C(O)(O)(CH2CH2CH2CH3)。
需要注意的是,术语“一个”指一个或多个。因此,本发明中“一个”、“一个或多个”和“至少一个”可互换使用。
词语“包含”“包括”应解释为包含在内而不是排他性的,词语“由……组成”以及变形应解释为排他性的,而不是包含在内。
除非另有说明,本发明中使用的术语“约”指给定参考值上下10%的可变性。
本发明中使用的术语“受试者”和“患者”可以互换使用且包括任何动物,如哺乳动物,例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪,或非人类灵长类动物,如猴子、黑猩猩、狒狒或大猩猩。
本发明中使用的术语“疾病”、“紊乱”和“病症”可以互换使用,以表示受试者异常状态。
一个实施方式中,本发明提供了包含式(I)化合物的药物组合物。本发明描述的本发明的药物组合物可以包含式(I)化合物和任选的一种或多种药学上可接受的辅料。本发明的药物组合物还可以包含式(I)化合物和一种或多种治疗药剂,即如下文所述的活性成分。又一个实施方式中,本发明的药物组合物包含式(I)化合物、一种或多种药学上可接受的辅料和一种或多种治疗药剂。
本发明的药物组合物可以包含调节P2X3或P2X2/3通路的有效量的式(I)化合物,例如以实现治疗效果,如受试者疼痛和/或呼吸功能障碍的治疗。向受试者施用的、有效调节P2X3或P2X2/3通路以实现治疗效果的式(I)化合物的量(单独式(I)化合物或包含药物组合物)为“治疗有效量”。
一些实施方式中,式(I)化合物的治疗有效量将取决于例如制剂、药物的药理效力、患者的年龄、体重和性别、治疗的病症、疾病渗透(disease penetration)和/或患者症状的严重程度、具体的式(I)化合物、给药路径和患者的反应模式等因素。还考虑到,式(I)化合物的治疗和剂量可以以剂型施用,本领域技术人员能够相应地调整剂型,以表现出施用治疗有效量所需或所期望的活性的相对水平。施用治疗有效量所采用的特定剂量(还有例如,每日施用的次数),可以由普通熟练水平的医师轻易确定,且可发生变化,例如通过对特定状况滴定该剂量以产生预期的治疗效果。此外,普通熟练水平的医师能够轻易计算出为施用治疗有效量,任一式(I)化合物的量的所需或所预期的变化;例如,本发明的化合物或药物组合物的成分或稀释液的变化。一个实施方式中,化合物或组合物能够在施用给受试者之前稀释约2倍、4倍或8倍。
一个实施方式中,本发明提供了一种治疗受试者的疼痛的方法,所述方法包含向该受试者施用治疗有效量的式(I)化合物(单独式(I)化合物或包含药物组合物)。对于按照本发明方法治疗疼痛,施用治疗有效量的示范剂量包括以下:约0.0001%至约25%w/v(即每mL制剂中的药物重量);低于约20%w/v、约15%w/v、约10%w/v、约5%w/v、或约1%w/v;约0.0001%至约10%w/v;约0.005至约5%w/v。某些实施方式中,式(I)化合物的治疗有效量为约0.01至约5%w/v;约0.01%w/v、约0.05%w/v、约0.1%w/v、约0.2%w/v、约0.3%w/v、约0.4%w/v、约0.5%w/v、约0.6%w/v、约0.7%w/v、约0.8%w/v、约0.9%w/v、约1%w/v、约2%w/v、约3%w/v、约4%w/v、或约5%w/v。一个实施方式中,式(I)化合物的治疗有效量为约0.2%w/v或约0.5%w/v。
一些实施方式中,为治疗受试者疼痛而施用的式(I)化合物的治疗有效量可以是基于70kg哺乳动物受试者,例如人类,每一剂约1mg至约1000mg。另一个实施方式中,治疗有效量为每一剂约2mg至约250mg或约5mg至约100mg。又一个实施方式中,治疗有效量为每一剂约25mg至50mg,每一剂约20mg、约15mg、约10mg、约5mg、约1mg、约0.1mg、约0.01mg或约0.001mg。
一个实施方式中,本发明提供了一种治疗受试者呼吸功能障碍的方法,所述方法包含向该受试者施用治疗有效量的式(I)化合物(单独式(I)化合物或包含药物组合物)。对于按照本发明方法治疗呼吸功能障碍,施用治疗有效量的式(I)化合物的示范剂量包括以下:约0.0001%至约50%w/v(即每mL制剂中的药物重量);约0.5%至约25%w/v;约1%至约20%w/v;或约5%至10%w/v。又一个实施方式中,治疗有效量为约0.01%w/v、约0.05%w/v、约0.1%w/v、约0.2%w/v、约0.3%w/v、约0.4%w/v、约0.5%w/v、约0.6%w/v、约0.7%w/v、约0.8%w/v、约0.9%w/v、约1%w/v、约2%w/v、约3%w/v、约4%w/v、或约5%w/v。
一些实施方式中,为治疗受试者呼吸功能障碍而施用的式(I)化合物的治疗有效量可以是基于70kg哺乳动物,例如人类,每一剂约0.001mg至约1000mg。一个实施方式中,治疗有效量为每一剂约1mg至约250mg或每一剂约5mg至约100mg。一些实施方式中,式(I)化合物的治疗有效量包含每一剂约0.1mg、1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg的剂量。
本发明的方法中,式(I)化合物的治疗有效量向受试者的施用(单独式(I)化合物或包含药物组合物)可以按固定的时间表,即每日、每周、每月或每年,或按带有变化的施用日、周、月等的不固定的时间表。或者,可以以平分或不平分的多剂施用治疗有效量。每剂可以构成一个治疗有效量,或给药总量可以构成一个治疗有效量。例如,一个实施方式中,第一剂的治疗有效量可以高于一个或多个后续剂的治疗有效量。另一个实施方式中,第一剂的治疗有效量低于一个或多个后续剂的治疗有效量。平分或不平分的剂可以在各种时间段内施用,所述时间段包括,例如,约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每3周、约每月、约每两月、约每3月和约每6月。根据普通熟练水平的医师的判断,可以确定完整疗程对应的剂量的数量和频率。如上所述,本发明描述的治疗有效量可以指给定的式(I)化合物的每剂,或可以指给定时间段内施用总量;即,如果向一个受试者施用了一种以上的式(I)化合物,治疗有效量可以对应施用的总量。治疗时限可以持续几天、几周、几个月或几年。一些实施方式中,治疗持续两周。一些实施方式中,治疗持续一个月。一些实施方式中,治疗可以无限期进行。
本发明的方法中,考虑治疗的具体病症,可以通过任何途径向受试者施用式(I)化合物的治疗有效量(单独式(I)化合物或包含药物组合物)。施用的合适的途径包括口服、经注射、吸入(包括口、鼻和气管)、经眼部、经皮(例如,通过简单被动扩散制剂或通过使用例如离子透入、带微针的微孔、射频消融等的促进递送)、血管内、皮肤、皮下注射、肌内、舌下、颅内、硬膜外、直肠、膀胱内和阴道等。
如上文所探讨的,根据本发明方法,式(I)化合物可单独施用至受试者,或者将这些化合物作为药物组合物施用。本发明的药物组合物包含式(I)化合物和与被施用的受试者生理上兼容的一种或多种药用辅料。本发明的药物组合物的形式可以是干的或液体。因而一些实施方式中,本发明的药物组合物中使用的药用辅料可以是固态或液态且可以包括例如固态以及液态辅料/基质。包含式(I)化合物的药物组合物可以由纯式(I)化合物或为与一种或多种药用辅料配制以向受试者施用,例如向人类施用。包含于本发明的药物组合物的药用辅料的性质和数量可以由如式(I)化合物的溶解度和其他化学特性、选择的施用途径和标准药理实践等因素确定。一些实施方式中,本发明的药物组合物任选包含一种或多种辅料和一种或多种式(I)化合物。
用于本发明的药物组合物的合适辅料的例子包括表面活性剂、佐剂、抗氧化剂、粘结剂、缓冲液、包衣剂、着色剂、压缩助剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂(例如聚氧乙烯脂肪酸酯)、滑润剂、封装材料、填充剂、调味剂、助流剂、制粒剂、润滑剂、金属螯合剂、渗透调控剂、pH调节剂(如氢氧化钠)、防腐剂、增溶剂、吸附剂、稳定剂、甜味剂(如糖精)、表面活性剂、悬浮剂、糖浆、增稠剂(例如羧基聚亚甲基或羟丙基甲基纤维素)、渗透促渗剂(例如,羟基聚乙氧基十二烷、DMSO、DMAC或DDM等)或粘度调控剂(如增加粘度的聚合物),例如"Handbook ofPharmaceutical Excipients",5th Edition,Eds.:Rowe,Sheskey,和Owen,APhAPublications(Washington,DC),December 14,2005所述,上述通过引用合并入本文中。
一些实施方式中,式(I)化合物可以配制成带有一种或多种固态辅料的药物组合物。一个实施方式中,药物组合物可压紧成单位剂量形式,即片剂或囊片。另一个实施方式中,药物组合物可加入至单位剂量形式,即胶囊中。又一个实施方式中,药物组合物可为施用而配制成粉末。包含于本发明的药物组合物的固态辅料可以执行多种功能;即可以执行下文描述的两种或多种辅料的功能。例如,固态辅料可以充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘结剂、崩解剂或封装材料。一个实施方式中,固态辅料充当润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘结剂、崩解剂或封装材料。类似地,多种合适的固态(例如,刚性或柔性)辅料和辅料为本领域技术人员熟知。此类合适的固态辅料还可以被设计成引入身体时经历状态转换,例如进入如膀胱的体腔(例如,液态至凝胶,液态至固态,凝胶至固态),且这种材料为本领域技术人员熟知。这种合适的固态辅料还可包含膜,例如包含热弹性聚合物,所述膜界定含有本发明的固态或液态药物组合物的储藏区。其他合适的固态辅料可以包含热弹性聚合物基质,其中嵌入了本发明的药物组合物。式(I)化合物或包含式(I)化合物的本发明的药物组合物还可与其他-膜稳定剂(例如,局部麻醉剂(localanesthetics))共同向受试者施用,例如以形成低共熔混合物(eutectic mixture)。
本发明的液态药物组合物可包含无菌溶液或悬浮液。利用液态辅料时,液态辅料可以是无菌的液体。可在制备本发明的液态药物组合物中利用其他合适的液态辅料,例如配制成溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。一个实施方式中,本发明的液态药物组合物包含液态辅料中溶解的式(I)化合物。另一个实施方式中,本发明的液态药物组合物包含液态辅料中悬浮的式(I)化合物。多种合适的液态辅料众所周知,且可由本领域技术人员轻易挑选,可包括,例如,二甲亚砜(DMSO)、盐水、缓冲盐水、环糊精、羟丙基环糊精(HPβCD)、n-十二烷基-β-D-麦芽糖苷(DDM))及其混合物。
一些实施方式中,本发明的药物组合物可以细分至单位剂量形式,以含有适当数量(例如,治疗有效量)的式(I)化合物。例如,单位剂量可以包含包装的组合物,例如包装粉末、小瓶、安瓶、装有液体的预灌装注射器或小袋。
一个实施方式中,本发明的药物组合物可以作为吸入剂利用。对于这种施用途径,本发明的药物组合物可以制备成包含式(I)化合物和递送载体的流体单位剂量,例如,通过雾化喷雾泵,或制备成包含用于吹入的式(I)化合物的干粉。
另一个实施方式中,本发明的药物组合物可以根据本发明作为气溶胶给药,即用于口服或鼻内给药。对于这种施用途径,本发明的药物组合物可以被配制例如与气态或液态推进剂一起用于加压气溶胶容器;气态或液态推进剂例如二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮气、丙烷等可以在合适的给药设备的一次或多次启动中作为定量剂递送。某些实施方式中,针对吸入配制的本发明的药物组合物可以包含任何众所周知的药学上可接受的医用惰性辅料,如稀释剂、辅料、表面活性剂和调味料。
另一个实施方式中,本发明的药物组合物可以包含如糖浆、酏剂、溶液、悬浮液、乳液、微乳液、纳米乳液、胶剂、液体凝胶等的可摄取液体。再一个实施方式中,本发明的药物组合物针对口服给药可以配置成口服薄膜、糖锭、滴剂或咀嚼片剂型,所述咀嚼片可以包括例如药丸、口香糖等。配制为口服剂型的本发明的药物组合物可以用于治疗年龄小、年长或有吞咽困难的受试者,或非人类的动物受试者。
另一个实施方式中,本发明的药物组合物可以配制为实现式(I)化合物的缓释。本发明中使用的“缓释”指式(I)化合物的治疗有效量的递送,且该递送为了例如防止立即释放或在延长的或持续的时间段内释放式(I)化合物而被控制;例如在至少约8小时(例如延长递送)至至少约12小时(例如持续递送)期间内。本发明的药物组合物还可以配制成允许式(I)化合物的治疗有效量的立即释放(例如,治疗水平在少于约1小时或少于约2小时内实现的情况下)。
本发明的式(I)化合物或药物组合物可根据本发明方法通过缓释递送设备向受试者施用。合适的缓释递送设备包括例如药物洗脱植入物。此类植入物可以包含热弹性聚合物基质,如硅或乙烯醋酸乙烯酯基质,其中一种或多种式(I)化合物,任选地与一种或多种药学上可接受的辅料一起嵌入。例如专利号7736665的美国专利和公布号US-2011/0280922的美国专利申请中描述了合适的植入物,这两个专利的公开内容通过引用并入本发明。
其他合适的药物洗脱植入物可以包含“渗透泵”或其他机构,且设备中含有的包含一种或多种式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物的溶液通过所述“渗透泵”或其他机构被迫排出,例如通过设备植入受试者体内后即在设备内逐渐增强的渗透压力将上述溶液通过植入物壁或通过一个或多个孔排出。例如专利号为5035891和6464688的美国专利中描述了合适的渗透泵药物洗脱植入物,这两个专利的公开内容通过引用并入本发明。
其他合适的药物洗脱植入物可以包含如聚甲基丙烯酸酯基聚合物(例如,如专利号为5292515和5266325的美国专利所描述,其公开内容通过引用并入本发明)的水凝胶,或如聚氨酯(例如,如专利号为7858110和7842303的美国专利所描述,其公开内容通过引用并入本发明)的热弹性聚合物,上述水凝胶或热弹性聚合物界定了含有固态或液态组合物的储藏区,且其中固态或液态组合物包含一种或多种本发明的式(I)化合物或药物组合物。其他适合本发明的方法使用的药物洗脱植入物可以包含可生物降解或可生物侵蚀的聚合物和至少一种或多种本发明的式(I)化合物或药物组合物,例如,如专利号为4906474和5633002的美国专利所描述,其公开内容通过引用并入本发明。
式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物的缓释也可以通过使用设备将所述化合物或组合物注射入膀胱组织内(例如,尿路上皮或固有肌层内)实现,所述设备可以借助插入膀胱的内窥镜使用或经皮肤使用。例如,本发明的式(I)化合物或药物组合物可以借助针、或无针设备向膀胱组织内注射,例如,如公布号为US-2011/0046600的美国专利申请所描述,其公开内容通过引用并入本发明。适合本发明方法中使用的无针注射设备包括JetTouchTM平台(明尼苏达州,明尼唐卡,American Medical Systems)。注射的本发明的式(I)化合物或药物组合物可以形成储库,并且某些实施方式中,注射的本发明的式(I)化合物或药物组合物可以封装在可生物降解或可生物侵蚀的聚合物内,例如,如专利号为5480656和6036976的美国专利所描述,其公开内容通过引用并入本发明。
本发明的式(I)化合物或药物组合物的缓释还可以通过滴注所述化合物或药物组合物与至少一种施用后凝固或胶化的材料实现,例如所述材料一旦滴注进入膀胱或与膀胱尿路上皮接触,即覆盖膀胱壁的至少一部分。本发明的式(I)化合物或药物组合物可以随后从凝固的或胶化的材料洗脱。参见,例如,如专利号为6894071,5575815和6039967的美国专利中的合适的胶化或凝固材料,上述专利的公开内容通过引用并入本发明。
又一个实施方式中,本发明的式(I)化合物或药物组合物可以经皮施用,例如,借助药物洗脱贴片的使用。一个实施方式中,药物洗脱贴片是“离子透入”经皮贴片,药物递送中使用例如微处理器控制的例如外源或内置电池产生的电流而产生效果。又一个实施方式中,药物洗脱贴片为“微针”经皮贴片,其包括涂有或含有(例如,以可溶解或不可溶解形式)本发明的式(I)化合物或药物组合物。例如专利号为7798987和7537795的美国专利中描述了合适的“微针”经皮贴片,这两个专利的公开内容通过引用并入本发明。微针本身可以是可溶解的或不可溶解的;参见,例如,Sullivan,"Dissolving Polymer MicroneedlePatches for Influenza Vaccination",Nature Medicine,16:915-920(July 18,2010online publication),和Lee,"Dissolving Microneedle Patch for TransdermalDelivery of Human Growth Hormone",Small,7(4):531-539(January 4,2011 onlinepublication)中描述的“微针”技术,上述两篇文献通过引用并入本发明。
其他适合本发明方法中使用的经皮递送系统包括Sintov,"Radiofrequency-Driven Skin Microchanneling as a New Way for Electrically AssistedTransdermal Delivery of Hydrophilic Drugs",Controlled Release 89:311-320(2003),和专利号为7558625的美国专利中描述的射频消融系统,以上两篇的公开内容通过引用并入本发明,和专利号为5411738和5827528的美国专利和Prausnitz and Langer,"Transdermal drug delivery",Nature Biotechnology,26(11):1261-1268,November2006中描述的经皮贴片,以上三篇的公开内容通过引用并入本发明。
一些实施方式中,根据本发明的方法使用的经皮递送系统,可以挑选允许或帮助式(I)化合物穿过皮层到达如肌肉组织或神经周隙(perineural space)的靶向区的经皮递送系统。这种系统可以包括带有皮肤促渗剂的式(I)化合物的配制和使用。合适的皮肤促渗剂包括,例如,物理促渗剂(超声、离子透入、电穿孔、磁导入、微针)、囊泡、微粒系统(脂质体、类脂质体、传递体(transfersome)、微乳液、固态脂质纳米粒)和化学促渗剂(亚砜、氮酮、二醇、烷醇、萜烯等)。其他合适的化学促渗剂包括能够增加皮肤对化合物的穿透性并允许化合物渗透皮肤进入更深组织的例如丙二醇、聚乙二醇、异丙醇、乙醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮。例如Sagie&Kohane,"Prolonged Sensory-Selective Nerve Blockade",PNAS,2010(8):3740-3745,2010中也描述了适合本发明方法中使用的化学皮肤促渗剂示例,该文献通过引用并入本发明。
一个实施方式中,根据本发明方法使用的经皮贴片借助合适的粘合剂应用到皮肤上,经皮贴片在皮肤恰当位置保持至少一个小时。又一个实施方式中,贴片在恰当位置保持约1小时且每周替换,贴戴时间共计约2至3小时。又一个实施方式中,贴片在恰当位置保持约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约12小时、约24小时。另外一个实施方式中,贴片在恰当位置保持更长或更短的时间段。
本发明的治疗方法的某些实施方式中,式(I)化合物可以与一种或多种其他药物或治疗药剂联合施用。一个实施方式中,式(I)化合物可以与其他药物或治疗药剂在单一药物组合物中结合。其他实施方式中,式(I)化合物可与其他式(I)化合物或下文所述的其他药物或治疗药剂一起以一种或多种单独的剂型施用。为治疗疼痛和呼吸功能障碍,与式(I)化合物联合施用的这些其他药物或治疗药剂可以包括,例如,TRPV1和TRPA受体激活剂和抑制剂、电压门控离子通道的抑制剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、类固醇、脾酪氨酸激酶和JAK-STAT通路的抑制剂、细胞因子抑制剂或调节剂、阿片类、三环抗抑郁剂、胺转运蛋白抑制剂和抗痉挛药(如加巴喷丁类化合物(gabapentinoids))。为治疗呼吸病症而与式(I)化合物联合使用的其他药物或治疗药剂包括抗胆碱药和β受体激动剂。
一个实施方式中,本发明的方法包含向受试者施用式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物以及TRPV1受体激活剂用于调节P2X3或P2X2/3通路中任一通路或两条通路的活性。P2X3或P2X2/3通路中任一通路或两条通路的调节可以导致受试者疼痛或呼吸功能障碍的治疗。本发明中使用的术语“TRPV1受体激活剂”指激活伤害性感受器或嘌呤受体(puriceptors)上TRPV1受体并使得电压门控离子(例如,钠或钙)通道的至少一个抑制剂能够进入的任意药剂或刺激物。一个实施方式中,TRPVl受体激活剂包括,例如,辣椒素、二氢辣椒素和降二氢辣椒素、利多卡因、阿替卡因、普鲁卡因、丁卡因、甲哌卡因、布比卡因、丁香酚、樟脑、克霉唑、arvanil(N-花生四烯酸香兰素胺(N-arachidonoylvanillamine))、花生四烯酸乙醇胺(anandamide)、2-氨基乙氧基二苯基硼酸盐(2APB)、AM404、树脂毒素(resinferatoxin)、佛波醇12-苯基乙酸酯13-乙酸酯20-高香草酸酯(PPAHV)、奥伐尼(NE19550)、OLDA(N-油酰多巴胺)、N-花生四烯酸多巴胺(NADA)、6'-碘代树脂毒素(6'-IRTX)、Cl 8N-乙酰乙醇胺(Cl 8N-acylethanolamines)、脂氧合酶衍生物(如12-氢过氧二十碳四烯酸)、抑制剂半胱氨酸结(ICK)肽(香草醛毒素)、MSKl 95(N[2-(3,4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-2-[4-(2-氨基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰胺)、JYL79(N[2-(3,4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N'-(4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)、羟基-α-山椒素、2-氨基乙氧基二苯基硼酸盐、10-姜烯酚(10-shogaol)、油酰姜酚(oleylgingerol)、油酰姜烯酚(oleylshogaol)、SU200(N-(4-叔丁基苄基)-N'-(4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)诺香草胺和四氢异喹啉的脂肪酰胺。另一个实施方式中,TRPVl受体激活剂为利多卡因、阿普林定、苯佐卡因、布他卡因、可卡因、辛可卡因、恩卡胺、美西律、奥昔卡因(oxetacaine、oxethazaine)、丙胺卡因、丙美卡因、普鲁卡因胺、n-乙酰普鲁卡因胺、氯普鲁卡因(纳塞卡因(nesacaine、nescaine))、达克罗宁、依替卡因、左布比卡因、罗哌卡因、环美卡因、二甲卡因(拉罗卡因)、丙氧卡因、三甲卡因和氨丁卡因(sympocaine)。又一个实施方式中,TRPVl受体激活剂为利多卡因。另一个实施方式中,TRPV激活剂可以是洗涤剂或表面活性剂,其示例可在如香皂和洗发剂(例如月桂基硫酸钠)的常用卫生用品中找到,例如Lilja,"Surfactant-InducedTRPV1 activity–ANovel Mechanism for Eye Irritation?"Technological Sciences,99(1):174-180,2007中所描述,该文献通过引用并入本发明。另一个实施方式中,TRPV1受体激活剂不是化学药剂,而是发热或炎症,已知两者均可激活TRPV1受体。
一个实施方式中,本发明方法中使用的TRPV1受体激活剂的量为约0.0001%至约10%w/v。本领域技术人员将容易理解所述的TRPV1受体激活剂的量可以在适当时基于TRPV1受体激活剂的自由碱。一些实施方式中,TRPV1受体激活剂的量低于约10%w/v、约9%w/v、约8%w/v、约7%w/v、约6%w/v、约5%w/v、约4%w/v、约3%w/v、约2%w/v、或约1%w/v。另一个实施方式中,治疗有效量为约0.1%至约5%w/v,例如约0.5至约3%w/v;约0.5至约2%w/v;或约2%w/v。另一个实施方式中,TRPV1受体激活剂的量为约1%w/v或约0.5%w/v。
一些实施方式中,TRPV1受体激活剂的量可以是基于70kg的哺乳动物受试者每一剂约0.001mg至约100mg,例如每一剂约0.1mg至约25mg;或每一剂约1mg至约5mg。其他实施方式中,TRPV1受体激活剂的量可以是每一剂约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、或约8mg。
一个实施方式中,本发明的药物组合物包含式(I)化合物和利多卡因;例如约0.01%至约1%w/v式(I)化合物和约0.1%至约5%w/v利多卡因;约0.1%至约0.7%w/v式(I)化合物和约1%至约3%w/v利多卡因;约0.2%至约0.5%w/v式(I)化合物和约1%至约3%w/v利多卡因;约0.2%至约0.5%w/v式(I)化合物和约2%w/v利多卡因;约0.2%w/v式(I)化合物和约2%w/v利多卡因;或约0.5%w/v式(I)化合物和约2%w/v利多卡因。如上文所探讨的,这些组合物能够被进一步稀释。一个实施方式中,这些药物组合物可以两倍稀释。另一个实施方式中,这些药物组合物可以四倍稀释。
本发明的方法中还考虑使用包含式(I)化合物和电压门控离子通道的抑制剂的药物组合物。一个实施方式中,电压门控离子通道为钠或钙离子通道。合适的电压门控钠通道抑制剂包括,例如,QX-314、N-甲基-普鲁卡因(QX-222)、N-辛基-胍、9-氨基吖啶和Pancuronium。合适的电压门控钙通道抑制剂包括,例如,D-890(季甲氧基维拉帕米(quaternary methoxyverapamil))和CERM 1 1888(季苄普地尔(quaternary bepridil))。其他合适的电压门控离子通道抑制剂包括,例如,利鲁唑、美西律、苯妥英、卡马西平、普鲁卡因、妥卡尼、丙胺卡因、双异丙吡胺、苄环烷(bencyclane)、奎尼丁、溴苄胺(bretylium)、利法利嗪、拉莫三嗪、氟桂利嗪、阿替卡因、布比卡因、甲哌卡因(mepivicaine)、氟斯必灵、邻甲苯海拉明、芬苯扎胺(phenbenzamine)、苄普地尔、哌迷清、五氟利多、氟斯必灵、丙哌维林、丙吡胺、美沙酮、托特罗定、曲地铵盐(tridihexethyl salts)、苄吡二胺(tripelennamine)、美吡拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、卡比沙明、左旋乙酰美沙酮、加洛帕米、戊脉安、地伐帕米、噻帕米、依莫帕米、达克罗宁、普莫卡因、拉莫三嗪、咪拉地尔、加巴喷丁、阿米洛利、地尔硫卓、硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平、可卡因、美西律、普罗帕酮、奎尼丁、奥昔卡因、阿替卡因、利鲁唑、苄环烷、利法利嗪和士的宁。
本发明的药物组合物还可以包含式(I)化合物和电压门控离子通道的膜渗透抑制剂。合适的电压门控离子通道膜渗透抑制剂包括,例如可卡因、卡马西平、丙吡胺、拉莫三嗪、普鲁卡因胺、苯妥英、奥卡西平、托吡酯、唑尼沙胺、丁卡因、氨基苯甲酸乙酯、丙胺卡因、磷酸丙吡胺、醋酸氟卡胺、美西律、普罗帕酮、葡糖酸奎尼丁、奎尼丁聚半乳糖醛酸盐、氯普鲁卡因、辛可卡因、达克罗宁、甲哌卡因(mepivacaine)、普莫卡因、普鲁卡因、丁卡因、奥昔卡因、丙胺卡因、左布比卡因、布比卡因、利多卡因、莫雷西嗪、妥卡尼、丙美卡因、罗哌卡因、硫酸奎尼丁、恩卡胺、罗哌卡因、依替卡因、莫雷西嗪、奎尼丁、恩卡胺、氟卡胺、妥卡尼、磷苯妥英、氯普鲁卡因、达克罗宁、L-(-)-1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)-哌啶-2-甲酰胺(L-(-)-l-butyl-2',6'-pipecoloxylidide)和普莫卡因。
本发明的药物组合物还可以包含式(I)化合物和血管收缩剂,例如,肾上腺素或血管升压素或(例如当配制成可注射溶液时)可以包含葡萄糖或右旋糖和式(I)化合物,可以以输注施用或作为局部镇痛剂或止痒剂施用。
一些实施方式中,本发明还提供包含式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物制剂,或其一种或多种剂型,任选带有贮藏和/或使用说明书的治疗方案、试剂盒或药物包(packages)。
本发明的试剂盒还可包含装有针对给定施用途径配制的本发明化合物或药物组合物的包装物或容器。试剂盒可以任选包含给药说明书和/或关于式(I)化合物的药品说明书(insert)。任选的说明书可以,例如,含有关于用于监测式(I)化合物或其代谢物的局部或循环水平的分析的信息,且试剂盒可以进一步包含进行此类分析的材料,包括,例如,试剂、孔板、容器、标志物或标签等。
本发明的试剂盒可以容易地以适合于治疗适应症的方式包装。例如,试剂盒可以包含贴片、喷雾泵、鼻腔喷雾、吸入器(包括气溶胶、定量剂和干粉吸入器、喷洒器、或其他合适的设备,和任选的上述各项使用说明书。考虑适应症和给药途径,本发明的试剂盒中包括的其他合适的组件对本领域技术人员是显而易见的,可包含,例如,润滑剂、抗菌溶液和局部麻醉药剂,以便于给药设备的放置和使用。
如上文所探讨的,本发明的式(I)化合物或药物组合物可以单剂量或多剂量向受试者施用,例如,连续或周期性间断施用。针对连续施用,本发明的药物包或试剂盒可以包含一个或多个剂量单位的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物以及任选地按预先确定的时限或遵医嘱施用剂量(例如每日一次以上、每日、每周或每月)的说明书。所述一种或多种剂量单位为,例如,溶液、洗剂、片剂、药丸、药物洗脱单元/贴片或上文描述或药物递送中能够利用的其他单位剂型。间断周期性地递送本发明的化合物或药物组合物时,药物包或试剂盒可以在不递送式(I)化合物或药物组合物期间包含安慰剂。当本发明的治疗方法包含随时间变化的组合物或组合物成分浓度、或包含于药物组合物中的式(I)化合物或药剂或辅料的相对比随时间变化时,药物包或试剂盒可以含有提供变化性的一系列剂量单位。
本领域已知许多用于分装适合本发明的试剂盒中周期性口服使用的药物药剂的包装。一个实施方式中,包装可以包含每一期间的指示。另一个实施方式中,包装包含箔或泡罩包装、带标签的安瓶、小瓶或瓶子。
一些实施方式中,本发明的试剂盒本身可以用于实现式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物的施用,其可以包含药物递送设备,如吸入器、注射器、吸移管、滴眼管、导管、膀胱镜、套管针、插管、压力喷射设备,或例如本发明化合物或药物组合物能够从其向受试者施用(例如,通过应用于受试者身体的受影响区)的其他此类装置。
包含于本发明的试剂盒的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可以以干燥或冻干形式提供,以通过添加合适的溶剂复原(reconstitution),其中溶剂可以与试剂盒一起提供。一些实施方式中,合适的溶剂还可以在另一个包装中提供。
一些实施方式中,本发明的试剂盒包含用于容纳式(I)化合物或包含式(I)化合物的药物组合物的装置(例如,小瓶或其他合适的包装工具),为商业销售而封闭的例如注塑或吹塑塑料容器。
式(I)化合物(单独式(I)化合物或制成药物制剂)可用于调节P2X3和/或P2X2/3通路,其中所述调节可以导致与P2X3和/或P2X2/3通路相关的病症,如疼痛或呼吸功能障碍的治疗。本发明中使用的术语“调节”、“调控”或其变体可以互换使用,指式(I)化合物抑制或降低生物通路中一个或多个成分的活性的能力。一个实施方式中,“调节”指P2X3活性的抑制。另一个实施方式中,“调节”指P2X2/3活性的抑制。又一个实施方式中,“调节”指P2X3和P2X2/3活性的双重抑制。
相应地,一个实施方式中,本发明提供了一种治疗受试者的疼痛的方法,所述方法包含向该受试者施用治疗有效量的式(I)化合物(单独式(I)化合物或制成药物制剂)。本发明的方法可以治疗任何种类的疼痛。本发明中使用的术语“疼痛”包括所有种类的疼痛,例如,急性的或慢性的。另一个实施方式中,疼痛可以是躯体、中枢、内脏、特发性、功能障碍性、伤害性感受、神经性、炎症性和/或操作性疼痛。
“躯体疼痛”包括骨、关节、肌肉、皮肤或结缔组织产生的疼痛。
“中枢疼痛”包括脑外伤、中风或脊髓损伤带来的疼痛。
“内脏疼痛”包括来自内脏器官的疼痛,如呼吸道或胃肠道和胰腺、泌尿道和生殖器官。一个实施方式中,内脏疼痛由累及器官囊的肿瘤导致。另一个实施方式中,内脏疼痛由中空内脏的阻塞导致。又一个实施方式中,内脏疼痛由膀胱炎或反流性食管炎中的炎症导致。
“特发性疼痛”指无根本病因或由尚未确诊的病症造成的疼痛。
“功能障碍性疼痛”指缺乏有害刺激、组织损伤或神经系统损害时发生的疼痛。一个实施方式中,功能障碍性疼痛由风湿病症导致,如关节炎和纤维肌痛、紧张型头痛、肠易激紊乱和红斑性肢痛。
“伤害性感受疼痛”包括由威胁或实际伤害身体组织的有害刺激造成的疼痛。一个实施方式中,伤害性感受疼痛由割伤、瘀伤、骨折、挤压伤、烧伤、外伤、外科手术、分娩、扭伤、肿块、注射、牙科手术、皮肤活检或梗阻导致。另一个实施方式中,伤害性感受疼痛位于皮肤、骨骼肌系统或内脏。
“神经性疼痛”指异常处理由于周围或中枢神经系统因受损害而输入的感觉所产生的疼痛。一个实施方式中,神经性疼痛为慢性的和非恶性的。一个实施方式中,神经性疼痛因外伤、外科手术、椎间盘突出、脊髓损伤、糖尿病、带状疱疹(herpes zoster,shingles)感染、HIV/AIDS、晚期癌症、切除术(如乳房切除术)、腕管综合征、慢性酗酒、暴露于辐射和毒害神经的治疗药剂的意想不到的副作用,如某些抗HIV和化学疗法药物。另一个实施方式中,可以将神经性疼痛描述为“烧灼感”、“电击感”、“刺痛感”或“枪击感”。
“炎症性疼痛”包括由任何数量的因素造成的炎症导致的疼痛。一个实施方式中,炎症性疼痛因组织损伤或炎症而产生。另一个实施方式中,炎症性疼痛因损伤(包括关节、肌肉和肌腱损伤)、手术治疗、感染和/或关节炎而产生。
“操作性疼痛”指因医疗操作而产生的疼痛。医疗操作可以包括任何种类的医疗、牙科或手术治疗。一个实施方式中,操作性疼痛手术后产生。另一个实施方式中,疼痛与注射、排出脓肿、外科手术、皮肤病、牙科手术、眼科手术、关节镜检查和其他医疗器械的使用,和/或整容手术相关。
例如,疼痛可以来自偏头痛、背痛、颈痛、妇科疼痛、分娩前或分娩疼痛、矫形疼痛、中风后疼痛、外科手术后或操作性疼痛、疱疹后神经痛、镰状细胞危象、间质性膀胱炎、泌尿疼痛(如尿道炎)、牙齿疼痛、头痛、伤口或如外科手术(如囊炎切除术或臀部、膝盖或其他关节置换术)的医疗操作产生的疼痛、缝合、骨折复位、活检等。疼痛还可出现在患有癌症的患者中,这可能由多方面原因造成,如炎症、神经压迫和因肿瘤入侵和肿瘤转移到骨骼或其他组织而产生的组织肿胀所造成的机械力。一个实施方式中,癌症为骨癌。
一个实施方式中,疼痛为如疱疹后神经痛的神经性疼痛。另一个实施方式中,疼痛为炎症性疼痛。又一个实施方式中,疼痛为伤害性感受疼痛。再一个实施方式中,疼痛为操作性疼痛。另外一个实施方式中,疼痛由食道癌、结肠炎、膀胱炎、肠易激综合征、结肠炎或特发性神经系统疾病造成。再一个实施方式中,疼痛由气道、膀胱或内脏器官功能障碍造成。
术语“治疗”或其任意变体旨在包括任何用于稳定、减轻或改善患者或受试者的健康问题或病症的治疗。一个实施方式中,可以永久或在一段时间内消除健康问题或病症。另一个实施方式中,可以永久或一段时间内延迟、防止恶化、防止发生、或减轻健康问题或疾病的严重程度,或健康问题或疾病的一种或多种症状特征的严重程度。疼痛治疗的效力可以使用任何标准的疼痛指数确定,如本发明中描述的疼痛指数,或根据患者的主观疼痛确定。若报告疼痛缓解或对本应造成疼痛的刺激的反应缓解,则认为该患者得到“治疗”。
因此,对于根据本发明方法的疼痛治疗,例如,若与疼痛缓解一致的相关生物或化学标志物出现可测量的变化(包括通过测量这种标志物反应亲和性程度的变化等),或若受试者经历或被观察到经历疼痛频率、持续时间或强度降低,或明显由于疼痛缓解而生活质量提升,则该受试者的疼痛得到治疗。对于根据本发明方法的呼吸功能障碍治疗,若与一种或多种症状的缓解或呼吸疾病严重程度的减轻一致的相关生物或化学标志物(包括这种标志物反应亲和性程度变化的测量等)出现可测量的变化,例如或若受试者经历或被观察到经历咳嗽、憋气等的频率或强度降低,则该受试者的呼吸功能障碍得到治疗。
为测量本发明的任何治疗方法的可用性或效力,可以使用任何合适的测量指数。适合测量与骨骼肌、免疫炎症、和神经性障碍相关的疼痛的指数包括视觉模拟量表(VAS)、李克特量表(Likert scale)、分类疼痛量表、主观患者描述、奎森指数(Lequesne index)、WOMAC指数和AUSCAN指数,上述每一项都为本领域所熟知。该等指数可用于测量疼痛、功能、僵硬或其他变量。
用于测量与间质性膀胱炎相关的疼痛的指数包括间质性膀胱炎症状指数(ICSI)、间质性膀胱炎问题指数((ICPI)、疼痛-紧迫性-频率评分(PUF)、威斯康星症状仪表和视觉模拟量表(VAS),如李克特量表和其他分类疼痛量表。
视觉模拟量表(VAS)提供一维数量的测量。VAS一般利用距离表示,如在固定距离间隔处画有散列符号(harsh marks)的线的图片,例如,十个1cm的间隔。例如,可要求受试者通过在该线上选择最能对应疼痛感觉的一点来确定疼痛感觉等级,该线的一端对应“没有疼痛”(0cm评分),该线另一端对应“难以忍受的疼痛”。这一程序提供了一种获取关于患者正在如何经历疼痛的量化信息的简单快捷方式。例如专利号为6709406和6432937的美国专利中描述的VAS量表及其使用,这两个专利的相关公开内容通过引用并入本发明。
李克特量表也相似地提供了一维数量的测量。大体上,李克特量表含有从例如表示没有疼痛的0的低值到例如表示极端疼痛的7的高值的不连续整数值。要求正在经历疼痛的患者在低值至高值中选择一个数字来表示经历的疼痛程度。例如专利号为6623040和6766319的美国专利中描述的李克特量表及其使用,这两个专利的相关公开内容通过引用并入本发明。
奎森指数和西安大略和麦克马斯特大学(WOMAC)骨关节炎(OA)指数使用自我评估问卷评估OA患者的膝盖与臀部的疼痛、功能和僵硬。WOMAC涉及了膝盖和臀部,而一个奎森问卷涉及膝盖、一个不同的奎森问卷涉及臀部。因为这些问卷与VAS或李克特量表相比含有更多的信息内容,所以这些问卷是有益的。WOMAC指数和奎森指数问卷均针对OA得到广泛验证,包括外科手术设定,例如,膝盖和臀部关节成型术,且二者度量特征无显著差异。
AUSCAN(澳大利亚-加拿大手关节炎)指数采用有效可靠且反应积极的患者自报问卷。一个例子中,该问卷含有三个维度内的十五个问题(疼痛,五个问题;僵硬,一个问题;以及身体功能,九个问题)。AUSCAN指数可以利用例如李克特或VAS量表。
O’Leary-Sant量表和IC问题指数(IC Problem Index)为测量下泌尿道症状的自我评估指数。
疼痛-紧迫性-频率症状量表为泌尿功能障碍、骨盆疼痛以及与性交相关的症状的平衡评估,并经常与膀胱内氯化钾给药共同使用。
UWI利用七个关于频率、紧迫性、夜尿和疼痛的IC相关问题。
除了上述探讨的指数,其他合适用于测量疼痛的指数包括疼痛描述量表(PDS)、言语描述量表(VDS)、数字疼痛强度量表(NPIS)、神经性疼痛量表(NPS)、神经性疼痛症状量表(NPSI)、现时疼痛量表(PPI)、老年医学疼痛测量(GPM)、麦吉尔疼痛问卷(MPQ)、平均疼痛强度(描述差异量表)、数字疼痛量表(NPS)、全球评估评分(GES)、简易麦吉尔疼痛问卷、明尼苏达多相人格量表、疼痛概况和多维疼痛量表、儿童健康问卷和儿童评估问卷。
另一个实施方式中,本发明提供了一种治疗受试者呼吸功能障碍的方法,所述方法包括向该受试者施用治疗有效量的式(I)化合物(单独式(I)化合物或制成药物组合物)。本发明中使用的术语“呼吸功能障碍”包括,例如,受试者的正常呼吸功能的任何障碍,例如由于呼吸疾病或失调导致的,如支气管极度活跃、支气管收缩、支气管痉挛、分泌过多、咳嗽、咳嗽超敏综合征、哮喘、呼吸困难、喘不过气(breathless)、胸部紧迫感。本发明中使用的术语“呼吸疾病或紊乱”包括,例如,特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、上呼吸道感染、间质性肺病(ILD)、后鼻滴涕以及支气管炎。呼吸功能障碍还可与胃食管返流病(GERD)相关,或可以是医源性咳嗽,包括与用ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂治疗相关的咳嗽,或可以是“吸烟者的咳嗽”(smoker’s cough);即,与吸烟或暴露于烟雾、尘土、灰等相关的咳嗽。因此,本发明中使用的术语“咳嗽”指包括例如亚急性咳嗽、慢性咳嗽、抗治疗咳嗽、特发性慢性咳嗽、与上呼吸道感染相关的咳嗽、病毒后咳嗽、医源性咳嗽、吸烟者咳嗽、与支气管炎相关的咳嗽、后鼻滴涕或任何其他对支气管或食管的刺激、与任何呼吸疾病相关的咳嗽冲动、咳嗽变异型哮喘、间质性肺病和百日咳的任何咳嗽。
术语“急性咳嗽”指持续时限为两周的咳嗽。例如,急性咳嗽可以是如感冒或流感的急性疾病的结果。根本病因(例如,感冒或流感)消除后,急性咳嗽也会消失。
术语“亚急性咳嗽”指持续为两至八周的咳嗽。这某些情况下,亚急性咳嗽在受试者感染疾病(例如,感冒或流感)期间出现。亚急性咳嗽为根本病因清除后仍常常存留的咳嗽。例如,感染后(例如,病毒感染后)发现亚急性咳嗽。
术语“慢性咳嗽”指反复出现或难治性咳嗽,持续时间超过八周,没有明显的根本病因,也不能与其他呼吸系统疾病相关联,如哮喘或COPD。与其他呼吸道疾病(如COPD)相比,慢性咳嗽通常也没有特征来定义和诊断,而且在大多数其他方面,患有慢性咳嗽的受试者看起来是正常的。慢性咳嗽的特点为频繁咳嗽(例如,日间每小时至少5-10次咳嗽)以及睡眠中令人困扰的咳嗽。慢性咳嗽可持续几年,包括超过十年。
临床实践和临床研究中,已经开发了各种评估咳嗽的工具。例如,如上所述的用于评估疼痛的视觉模拟量表(VAS)广泛用于咳嗽严重程度的评估。莱斯特咳嗽问卷(LCQ)和仅限咳嗽的生活质量问卷(CQLQ)也用于评估慢性咳嗽的影响。由麦克风和记录设备组成的便携设备,如莱斯特咳嗽检测器(LCM)和VitaloJak,为测量咳嗽频率有用的工具,特别是临床研究中。在根据本发明方法对受试者的治疗之后,这些工具的使用可以提供测量患者咳嗽频率和/或严重程度缓解的证据。
一个实施方式中,本发明提供了一种治疗受试者呼吸病症的方法,所述方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物(单独式(I)化合物或制成药物组合物),其中呼吸病症选自由急性咳嗽、慢性咳嗽和与特发性肺纤维化相关的咳嗽组成的群。呼吸病症的治疗可以被测量,例如,通过一种或多种选自由针对咳嗽严重程度的视觉模拟量表(VAS)、莱斯特咳嗽问卷(LCQ)、仅限咳嗽的生活质量问卷(CQLQ)和莱斯特咳嗽检测器(LCM)组成的群的技术。
以下示例仅供说明,并不限制本发明。
实施例
除非另有说明,所有原材料均从商业上可获得的普通供应商处购买。1H-NMR波谱的记录使用四甲基硅烷(TMS)作为CDCl3溶解的化合物的内参照。对于DMSO-d6、MeOD和D2O溶解的化合物,分别在δ2.5,3.3and 4.82ppm校准仪器。化学位移值引用δ(百万分率)。
LCMS分析使用了LCMS/MS API 2000(美国应用生物系统公司)仪器。包括的色谱柱有:
色谱柱V:C18色谱柱,4.6x 50mm,5μ
色谱柱W:Extend C18色谱柱,4.6x 50mm,5μ
色谱柱X:NX C18色谱柱,4.6x 50mm,5μ
色谱柱Y:C18色谱柱,4.6x 50mm,5μ
色谱柱Z:色谱柱,4.6x 50mm,5μ。
洗脱液(溶剂)一般包括(酸性或碱性缓冲液作为水相):
A通道:(i)0.05%甲酸水溶液;(ii)10mM乙酸铵水溶液;或(iii)0.05%TFA水溶液。
B通道:乙腈(有机相)。
双波长220和260nm UV测量检测器。
LCMS梯度为下列各项程序其中之一:
1.LCMS反应监测和最终化合物分析方法(针对一般极性化合物)
梯度条件:5min运行时间
时间程序:P1:10mM乙酸铵水/乙腈溶液;
Q1:0.05%TFA水/乙腈溶液;
R1:0.05%甲酸水/乙腈溶液。
乙腈的梯度在10%~90%~10%之间变化。
流速:1.2mL/min。
2.12min运行中的LCMS反应监测和最终化合物分析方法(针对紧密洗脱化合物(close eluting compounds)):
梯度条件:12min运行时间
时间程序:P2:10mM乙酸铵水/乙腈溶液;
Q2:0.05%TFA水/乙腈溶液;
R2:0.05%甲酸水/乙腈溶液。
乙腈的梯度在5%~90%~5%之间变化。
流速:1.0mL/min。
3.HPLC方法开发后的LCMS-梯度情况依HPLC而定
使用下列各项获取质谱数据:
电离技术:使用API(大气压电离)源的ESI(电喷雾电离)。
去簇电压:10-70V,取决于化合物的电离
质量范围:100-800amu
扫描类型:Q1
极性:+/-ve
离子源:涡轮增压喷雾(Turbo spray)
离子喷雾电压:+ve模式+5500,-ve模式-4500
质量源温度:200℃。
用于式(I)化合物的中间体的合成
下列十八个方案显示用于制造式(I)化合物的某些中间体的合成。下文显示的含有杂原子的化学结构可能在一些状况中含有未显示的一个或多个结合氢,对本领域普通技术人员来说是显而易见且为其所理解的。
步骤1:苯并呋喃-5-甲醛(B)的制备:
向化合物A(500mg,3.37mmol,1eq)的氯苯(10ml)冰冷搅拌溶液中分批加入NBS(721mg,4.05mmol,1.2eq)和AIBN(11mg,0.07mmol,0.02eq),在80℃下搅拌得到的溶液4小时。反应混合液冷却至室温(RT),在真空中浓缩,用饱和NaHCO3水溶液(20ml)洗涤残余物。用乙酸乙酯(50ml)萃取有机成分,并在真空中浓缩乙酸乙酯层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以5%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得白色固态的化合物B(270mg,55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.28(s,1H),8.16-8.16(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.81-7.79(m,1H),7.16-7.15(m,1H);
LCMS:m/z=147.4[M+H],RT=2.99分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤2:1-苯并呋喃-5-基-乙醇(C)的制备:
在-50℃下,向化合物B(900mg,6.16mmol,1eq)的干燥THF(20mL)搅拌溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液,4.1mL,12.3mmol,2eq),在-50℃下搅拌得到的混合液4小时。用饱和NH4Cl水溶液(20ml)淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(200ml)萃取有机成分。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层,在真空中浓缩乙酸乙酯层,以获得无色黏性物质化合物C(900mg,90%),化合物C不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.94(m,1H),7.60(s,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),6.94-6.91(m,1H),5.15(d,J=8Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),1.35(d,J=8Hz,3H)。
步骤3:5-(1-叠氮基-乙基)-苯并呋喃(D)的制备:
在0℃下,向化合物C(200mg,1.23mmol,1eq)的干燥甲苯(10ml)搅拌溶液中加入DPPA(408mg,1.5mmol,1.2eq)和DABCO(168mg,1.5mmol,1.2eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。在真空中浓缩反应混合液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以20%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗残余物,获得棕色黏性物质化合物D(40mg,18%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02-8.02(m,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.34(d,J=8Hz,1H),6.98-6.98(m,1H),4.96-4.91(m,1H),1.50(d,J=4Hz,3H)。
步骤4:1-苯并呋喃-5-基-乙胺(E)的制备:
向化合物D(40mg,0.21mmol,1eq)的THF(5mL)和H2O(1ml)混合搅拌溶液中加入三苯基膦(111mg,0.42mmol,2eq),在70℃下搅拌得到的混合液18小时。冷却反应混合液至室温且在真空中浓缩反应混合液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯粗残余物,获得棕色黏性物质化合物E(30mg,88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J=4Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.33-7.31(m,1H),6.91-6.91(m,1H),4.16-4.11(m,1H),1.30(d,J=8Hz,3H);
LCMS:m/z=162.2[M+H],RT=1.56分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
方案-2:1-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-乙胺的合成
步骤1:4-丙-2-炔基氧基-苯甲醛(C)的制备:
在0℃下,向化合物A(5.91g,48.4mmol,1eq)的甲苯(80ml)搅拌溶液中加入化合物B(80wt.%甲苯溶液,8mL,89.8mmol,1.85eq)和K2CO3(87.4g,633mmol,13eq),在100℃下搅拌得到的混合液8小时。冷却反应混合液至室温,过滤反应混合液,在真空中浓缩滤液(filtrate)。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以20%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得白色固态的化合物C(3g,40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),7.89(d,J=8Hz,2H),7.17(d,J=8Hz,2H),4.94(d,J=2Hz,2H),3.64(br s,J=4Hz,1H);
LCMS:m/z=161.2[M+H],RT=2.96分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤2:2-甲基-苯并呋喃-5-甲醛(D)的制备:
向化合物C(3g,18.75mmol,1eq)中加入PEG-300(30mL),加热混合液至220℃并在220℃下加热得到的混合液4小时。冷却反应混合液至室温,用冰水(70ml)稀释,用乙酸乙酯(200ml)萃取有机成分。在真空中浓缩乙酸乙酯层,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以20%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得白色固态的化合物D(700mg,24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.12(s,1H),7.80-7.78(m,1H),7.69-7.67(m,1H),6.76(s,1H),2.48(s,3H);
LCMS:m/z=161.2[M+H],RT=3.22分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤3:1-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-乙醇(E)的制备:
在-50℃下,向化合物D(700mg,4.37mmol,1eq)的干燥THF(15mL)搅拌溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液,3mL,8.75mmol,2eq)。在-50℃下搅拌得到的混合液4小时。用饱和NH4Cl水溶液(20ml)淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(50ml)萃取有机成分。在真空中浓缩乙酸乙酯层,以获得无色黏性物质化合物E(570mg,74%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),7.38(d,J=8Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),6.52(s,1H),5.11(d,J=4Hz,1H),4.79-4.76(m,1H),2.42(s,3H),1.34(d,J=4Hz,3H);
LCMS:m/z=175.0[M-H],RT=3.03分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤4:5-(1-叠氮基-乙基)-2-甲基苯并呋喃(F)的制备:
在0℃下,向化合物E(600mg,3.41mmol,1eq)的干燥甲苯(10ml)搅拌溶液中加入DPPA(1.12g,4.09mmol,1.2eq)和DABCO(459mg,4.09mmol,1.2eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。在真空中浓缩反应混合液,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得棕色黏性物质化合物F(210mg,31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.24-7.22(m,1H),6.59(s,1H),4.90-4.88(m,1H),2.44(s,3H),1.48(d,J=8Hz,3H)。
步骤5:1-(2-甲基-苯并呋喃-5-基)-乙胺(G)的制备:
向化合物F(210mg,1.04mmol,1eq)的THF(20mL)和H2O(4ml)混合搅拌溶液中加入三苯基膦(550mg,2.09mmol,2eq),在70℃下搅拌得到的混合液18小时。冷却反应混合液至室温且在真空中浓缩反应混合液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯粗产物,获得棕色黏性物质化合物G(130mg,77%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.21-7.19(m,1H),6.51(s,1H),4.08-4.03(m,1H),2.41(s,3H),2.15(br,2H),1.26(d,J=8Hz,3H);
LCMS:m/z=176.1[M+H],RT=2.06分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
方案-3:1-(4-异丙氧基-苯基)-乙胺的合成
步骤1:1-(4-异丙氧基-苯基)-乙醇(B)的制备:
在-50℃下,向化合物A(1g,6.09mmol,1eq)的干燥THF(20mL)搅拌溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液,4mL,12.18mmol,2eq),在-50℃下搅拌4小时。用饱和NH4Cl水溶液(30ml)淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(100ml)萃取有机成分。最终在真空中蒸发溶剂,以获得无色黏性物质化合物B(960mg,88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(d,J=8Hz,2H),6.83(d,J=8Hz,2H),4.99(d,J=4Hz,1H),4.66-4.60(m,1H),4.58-4.52(m,1H),1.28(d,J=8Hz,3H),1.24(d,J=4Hz,6H);
LCMS:m/z=163.1[M+H],RT=3.40分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤2:1-(1-叠氮基-乙基)-4-异丙氧基-苯(C)的制备:
在0℃下,向化合物B(450mg,2.5mmol,1eq)的干燥甲苯(10ml)搅拌溶液中分别加入DPPA(826mg,3mmol,1.2eq)和DABCO(337mg,3mmol,1.2eq),在23℃下搅拌反应混合液18小时。在真空中浓缩反应混合液,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得棕色黏性物质化合物C(240mg,47%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(d,J=8Hz,1H),7.15-7.12(m,1H),6.92-6.79(m,2H),4.77-4.72(m,1H),4.65-(m,1H),1.42(d,J=8Hz,3H),1.33(d,J=8Hz,6H)。
步骤3:1-(4-异丙氧基-苯基)-乙胺(D)的制备:
向化合物C(240mg,1.17mmol,1eq)的THF(20mL)和H2O(4ml)混合搅拌溶液中加入三苯基膦(615mg,2.34mmol,2eq),在70℃下搅拌18小时。在真空中浓缩反应混合液,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯粗产物,获得棕色黏性物质化合物G(90mg,43%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,J=8Hz,2H),6.81(d,J=8Hz,2H),4.57-4.51(m,1H),3.94-3.89(m,1H),2.1(br s,2H),1.24-1.19(m,9H);
LCMS:m/z=180.3[M+H],RT=2.06分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
方案-4:1-(2-环丙基-苯并呋喃-5-基)-乙胺的合成
步骤1:4-羟基-3-碘-苯甲醛(B)的制备:
向化合物A(2g,16.4mmol,1eq)的AcOH(30mL)搅拌溶液中分批加入NIS(4.5g,19.7mmol,1.2eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。过滤反应混合液,用乙酸乙酯(100mL)稀释滤液。用水(30mL)洗涤乙酸乙酯层,在真空中浓缩乙酸乙酯层,获得白色固态化合物B(3.2g,79%),化合物B不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),11.1(br s,1H),8.23(s,1H),7.02(d,J=8Hz,1H),6.92(d,J=8Hz,1H);
LCMS:m/z=249.2[M+H],RT=3.23分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤2:3-碘-4-甲氧基甲氧基-苯甲醛(C)的制备:
在0℃下,向化合物B(3.2g,12.9mmol,1eq)的干燥DMF(15mL)搅拌溶液中分批加入K2CO3(7.12g,51.6mmol,4eq)和MOM氯化物(1.3g,15.5mmol,1.2eq),在23℃下搅拌得到的混合液16小时。用冰水(30mL)稀释反应混合液,用乙酸乙酯(100mL)萃取有机成分。在真空中浓缩有机层,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以20%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得白色固态的化合物C(1g,27%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.31(d,J=4Hz,1H),7.91-7.88(m,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),5.40(s,2H),3.41(s,3H);
LCMS:m/z=293.0[M+H],RT=3.71分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤3:3-环丙基乙炔基-4-甲氧基甲氧基-苯甲醛(E)的制备:
封闭管中,向化合物C(200mg,0.68mmol,1eq)的三乙胺(2mL)溶液中加入化合物D(50mg,0.75mmol,1.1eq)和CuI(3mg,0.013mmol,0.02eq),用氩气对混合液脱气15分钟。向其中加入PdCl2(Ph3P)2(10mg,0.013mmol,0.02eq),用氩气对得到的混合液脱气10分钟并在50℃下搅拌18小时。冷却反应混合液至室温,过滤反应混合液,用乙酸乙酯(20ml)稀释滤液。用水(10mL)洗涤有机层,在真空中浓缩有机层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得白色固态的化合物E(140mg,87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),7.87(d,J=4Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),7.19(d,J=8Hz,1H),5.30(s,2H),3.51(s,3H),1.53-1.46(m,1H),0.92-0.87(m,2H),0.85-0.82(m,2H);
LCMS:m/z=231.2[M+H],RT=3.77分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤4:2-环丙基-苯并呋喃-5-甲醛(F)的制备:
在0℃下,向化合物E(2.7g,11.74mmol,1eq)的iPrOH(30mL)和THF(30mL)混合搅拌溶液中逐滴加入6N的HCl溶液(30mL)。在23℃下搅拌得到的混合液18小时。在真空中浓缩反应混合液,用乙酸乙酯(100mL)稀释残余物。用水(30mL)洗涤乙酸乙酯层,在真空中浓缩乙酸乙酯层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以20%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得白色固态的化合物F(1g,46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.08(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),6.75(s,1H),2.20-2.13(m,1H),1.10-1.00(m,2H),0.98-0.95(m,2H)。
步骤5:1-(2-环丙基-苯并呋喃-5-基)-乙醇(G)的制备:
在-50℃下,向化合物F(1g,5.38mmol,1eq)的干燥THF(20mL)搅拌溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液,3.6mL,10.75mmol,2eq),在-50℃下搅拌得到的混合液4小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(100ml)萃取有机成分。在真空中浓缩乙酸乙酯层,以获得无色黏性物质化合物G(980mg,91%),化合物G不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(s,1H),7.35(d,J=8Hz,1H),7.16-7.14(m,1H),6.52(s,1H),5.093(d,J=4Hz,1H),4.79-4.74(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.329(d,J=6Hz,3H),1.01-0.96(m,2H),0.87-0.84(m,2H);
LCMS:m/z=202.2[M+H],RT=3.65分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤6:5-(1-叠氮基-乙基)-2-环丙基-苯并呋喃(H)的制备:
在0℃下,向化合物G(200mg,0.99mmol,1eq)的干燥甲苯(5ml)搅拌溶液中2小时内加入DPPA(327mg,1.19mmol,1.2eq)和DABCO(134mg,1.19mmol,1.2eq),接着在23℃下18小时。在真空中浓缩反应混合液,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得无色黏性物质化合物H(40mg,18%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51-7.45(m,2H),7.33-7.32(m,1H),7.22-7.20(m,1H),4.89-4.88(m,1H),1.47(d,J=8Hz,3H),1.29-1.27(m,1H),1.01-0.99(m,2H),0.89-0.88(m,2H)。
步骤7:1-(2-环丙基-苯并呋喃-5-基)-乙胺(I)的制备:
向化合物H(40mg,0.18mmol,1eq)的THF(50mL)和H2O(1ml)混合搅拌溶液中加入三苯基膦(93mg,0.35mmol,2eq),在70℃下搅拌得到的混合液18小时。冷却反应混合液至室温,在真空中浓缩反应混合液,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯粗产物,获得棕色黏性物质化合物I(25mg,72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.19-7.17(m,1H),6.51(s,1H),4.08-4.03(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.26(d,J=8Hz,3H),1.01-0.96(m,2H),0.87-0.83(m,2H);
LCMS:m/z=202.4[M+H],RT=2.72分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
方案-5:C-环丙基-C-(6-氟-喹啉-3-基)-甲基胺的合成
步骤1:6-氟-喹啉-3-羧酸乙酯(C)的制备:
向化合物A(3g,17.74mmol,1eq)的EtOH(100mL)搅拌溶液中逐滴加入SnCl2.2H2O(48g,212.9mmol,12eq)和化合物B(8.43g,44.34mmol,2.5eq),在70℃下搅拌得到的混合液12小时。在真空中浓缩反应混合液,用水稀释残余物。水相部分用饱和NaHCO3水溶液(100ml)进一步稀释,然后进行过滤。用乙酸乙酯(300ml)萃取有机成分,乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥,在真空中蒸发溶剂。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以30%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗残余物,获得白色固态化合物C(2.6g,67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),9.01(s,1H),8.20-8.16(m,1H),8.07-8.04(m,1H),7.87-7.82(m,1H),4.42(q,J=8Hz,2H),1.38(t,J=8Hz,3H);LCMS:m/z=219.8[M+H],RT=3.66分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤2:6-氟-喹啉-3-羧酸(D)的制备:
在0℃下,向化合物C(2.6g,11.9mmol,1eq)的THF(60mL)搅拌溶液中逐滴加入LiOH(1.5g,35.6mmol,3eq)的水溶液(10mL),在23℃下搅拌得到的混合液4小时。在真空中浓缩反应混合液,用水稀释残余物。水相部分用乙酸乙酯(20mL)洗涤,然后用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH 5。用乙酸乙酯(200mL)萃取有机成分,乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩,以获得胶状物质化合物D(2.2g,97%),化合物D不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J=2Hz,1H),8.97(d,J=2Hz,1H),8.19-8.15(m,1H),8.04-8.01(m,1H),7.85-7.79(m,1H);
LCMS:m/z=192.1[M+H],RT=2.69分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤3:6-氟-喹啉-3-碳酰氯(E)的制备:
在0℃下,向化合物D(2.2g,11.5mmol,1eq)的干燥CH2Cl2(100mL)搅拌溶液中逐滴加入乙二酰氯(8.77g,69.1mmol,6eq),在23℃下搅拌得到的混合液4小时。在真空中氮气氛下浓缩反应混合液,以获得无色液体化合物E(2.4g),化合物E不进一步提纯直接用于下一步骤。
步骤4:6-氟-喹啉-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(F)的制备:
在0℃下,向化合物E(2.4g,11.5mmol,1eq)的干燥CH2Cl2(100mL)搅拌溶液中逐滴加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.7g,17.2mmol,1.5eq)和DIPEA(14.8g,114.8mmol,10eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。在真空中浓缩反应混合液,用CH2Cl2(200ml)稀释残余物。用水(50mL)洗涤DCM层,在真空中浓缩DCM层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以60%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物F(650mg,25%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J=2Hz,1H),8.66(d,J=4Hz,1H),8.16-8.12(m,1H),7.95-7.92(m,1H),7.80-7.75(m,1H),3.65(s,3H),3.35(s,3H);
LCMS:m/z=235.2[M+H],RT=3.02分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤5:环丙基-(6-氟-喹啉-3-基)-甲酮(G)的制备:
在-78℃下,向化合物F(650mg,2.78mmol,1eq)的干燥THF(20mL)搅拌溶液中逐滴加入环丙基溴化镁(0.5M THF溶液,8.5mL,4.2mmol,1.5eq),在23℃下搅拌得到的混合液40小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(50ml)萃取有机成分。在真空中浓缩乙酸乙酯层,且通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以50%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得无色黏性物质化合物G(130mg,22%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(d,J=2Hz,1H),9.16(d,J=2Hz,1H),8.20-8.16(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.87-7.82(m,1H),1.821.75(m,1H),1.18-1.15(m,4H);
LCMS:m/z=215.9[M+H],RT=3.51分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤6:环丙基-C-(6-氟-喹啉-3-基)-甲基胺(H)的制备:
在0℃下,向化合物G(130mg,0.6mmol,1eq)的甲醇氨(7N,10mL)搅拌溶液中逐滴加入异丙醇钛(344mg,1.2mmol,2eq),在23℃下搅拌混合液12小时。在0℃下,将硼氢化钠(35mg,0.9mmol,1.5eq)多批小分量地加入其中,在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用冰淬灭反应混合液,在真空中浓缩反应混合液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯粗产物,获得棕色黏性物质化合物H(40mg,31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J=2Hz,1H),8.27-8.29(m,1H),8.07-8.03(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.63-7.58(m,1H),4.40(m,1H),2.20(br s,2H),0.53-0.51(m,1H),0.43-0.40(m,4H);
LCMS:m/z=217.2[M+H],RT=2.00分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
方案-6:1-(1H-吲唑-3-基)-乙胺的合成
步骤1:1H-吲唑-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(C)的制备:
在0℃下,向化合物A(1g,6.2mmol,1eq)的CH2Cl2(30mL)搅拌溶液中加入化合物B(903mg,9.25mmol,1.5eq)、HOBT(1g,7.4mmol,1.2eq)和EDCI(2.4g,12.3mmol,2eq)。在0℃下,向其中加入DIPEA(4g,30.8mmol,5eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用CH2Cl2(100ml)稀释反应混合液,用水(30ml)洗涤DCM层。在真空中除去DCM层,且通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以50%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯原残余物,获得米白色固态化合物C(700mg,56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H)8.00(d,J=8Hz,1H),7.61(d,J=8Hz,1H),7.41(t,J=8Hz,1H),7.23(t,J=8Hz,1H),3.78(s,3H),3.45(s,3H);
LCMS:m/z=206.2[M+H],RT=2.55分钟;(程序R1,色谱柱W)。
步骤2:1-(1H-吲唑-3-基)-乙酮(D)的制备:
在0℃下,向化合物C(700mg,3.4mmol,1eq)的干燥THF(40mL)搅拌溶液中逐滴加入甲基溴化镁(1M乙醚溶液,11mL,10.2mmol,3eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(100ml)萃取有机成分。在真空中浓缩乙酸乙酯层,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以40%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得无色黏性物质化合物D(250mg,44%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(s,1H),8.17(d,J=8Hz,1H),7.66(d,J=8Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.31(t,J=8Hz,1H),2.63(s,3H);
LCMS:m/z=161.1[M+H],RT=2.94分钟;(程序R1,色谱柱W)。
步骤3:1-(1H-吲唑-3-基)-乙胺(E)的制备:
在0℃下,向化合物D(250mg,1.56mmol,1eq)的甲醇氨(7N,10mL)搅拌溶液中逐滴加入异丙醇钛(890mg,3.12mmol,2eq),在23℃下搅拌混合液6小时。在0℃下,向其中多批小分量地加入硼氢化钠(90mg,2.34mmol,1.5eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用冰淬灭反应混合液,在真空中浓缩反应混合液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯粗产物,获得棕色黏性物质化合物E(100mg,40%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),7.93(d,J=8Hz,1H),7.44(d,J=8Hz,1H),7.29(t,J=8Hz,1H),7.04(t,J=8Hz,1H),4.42-4.37(m,1H),1.45(d,J=8Hz,3H);
LCMS:m/z=162.3[M+H],RT=0.57分钟;(程序R1,色谱柱W)。
方案-7:C-环丙基-C-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲胺的合成
步骤1:咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(C)的制备:
在23℃下,向化合物A(3.2g,19.3mmol,1eq)的EtOH(300mL)搅拌溶液中加入NaHCO3(32.4g,385.5mmol,20eq)和化合物B(~55%水溶液,30ml,192.8mmol,10eq),加热得到的混合液至70℃,并在70℃下加热18小时。冷却反应混合液至室温,过滤反应混合液,在真空中浓缩滤出物(the filtrated),用乙酸乙酯(200ml)稀释残余物。用水(50mL)洗涤乙酸乙酯层,后用无水Na2SO4干燥,在真空中浓缩,获得化合物C(3.7g),化合物C不进一步提纯直接用于下一步骤。
LCMS:m/z=190.7[M+H],RT=0.62分钟;(程序R1,色谱柱W)。
步骤2:咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(D)的制备:
在0℃下,向化合物C(3.7g,19.5mmol,1eq)的THF(45mL)搅拌溶液中逐滴加入LiOH(2.5g,58.4mmol,3eq)的水(5mL)溶液,在23℃下搅拌得到的混合液18小时。在真空中浓缩反应混合液,用水稀释残余物。水相部分用乙酸乙酯(20mL)洗涤,然后用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH 5。用10%MeOH/CH2Cl2(100mL)从水相部分萃取有机成分,在真空中浓缩有机层,以获得米白色固态化合物D(3g),化合物D不进一步提纯直接用于下一步骤。
LCMS:m/z=163.1[M+H],RT=0.40分钟;(程序R1,色谱柱W)。
步骤3:咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(F)的制备:
在23℃下,向化合物D(2.5g,15.4mmol,1eq)的DMF(50mL)搅拌溶液中加入化合物E(2.3g,23.1mmol,1.5eq)、三乙胺(15.6g,154.3mmol,10eq)和T3P(~50%乙酸乙酯溶液,14.8g,23.1mmol,1.5eq),在120℃下加热得到的混合液18小时。冷却反应混合液至室温,用水淬灭,用10%甲醇/CH2Cl2萃取有机成分。在真空中浓缩有机层,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物F(600mg,20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.06(s,1H),7.64(m,1H),7.59(d,J=8Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),3.61(s,3H),3.32(s,3H);
LCMS:m/z=206.2[M+H],RT=0.54分钟;(程序R1,色谱柱W)。
步骤4:环丙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-甲酮(G)的制备:
在0℃下,向化合物F(600mg,2.9mmol,1eq)的干燥THF(30mL)搅拌溶液中逐滴加入环丙基溴化镁(0.5M THF溶液,12mL,5.8mmol,2eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(50ml)萃取有机成分。在真空中浓缩乙酸乙酯层,且通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得无色黏性物质化合物G(230mg,43%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.07(s,1H),7.70(m,2H),7.63(m,1H),1.78(m,1H),0.75-0.90(m,4H);
LCMS:m/z=187.2[M+H],RT=0.60分钟;(程序R1,色谱柱W)。
步骤5:C-环丙基C-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-甲胺(H)的制备:
在0℃下,向化合物G(230mg,1.2mmol,1eq)的甲醇氨(7N,10mL)搅拌溶液中逐滴加入异丙醇钛(703mg,2.47mmol,2eq),在23℃下搅拌混合液18小时。在0℃下,向其中多批次小分量地加入硼氢化钠(71mg,1.85mmol,1.5eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用冰淬灭反应混合液,在真空中浓缩反应混合液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯原残余物,获得棕色黏性物质化合物H(40mg,18%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.92(s,1H),7.56-7.54(m,2H),7.39-7.37(m,1H),4.00-4.20(m,1H),1.00-1.20(m,1H),0.58(m,1H),0.47-0.40(m,2H),0.25-0.35(m,1H);
LCMS:m/z=188.2[M+H],RT=0.38分钟;(程序R1,色谱柱W)。
方案-8:C-环丙基-C-(6-苯基-吡啶-3-基)-甲基胺的合成
步骤1:6-苯基-烟酸(C)的制备:
向化合物A(3g,16.16mmol,1eq)的二噁烷和水(150mL,4:1)混合搅拌溶液中加入化合物B(3g,24.2mmol,1.5eq)和碳酸钠(8.6g,80.8mmol,5eq),用氩气对混合液脱气30分钟。向其中加入Pd(Ph3P)4(1.9g,1.62mmol,0.1eq),用氩气对得到的混合液进一步脱气10分钟,并在110℃下搅拌18小时。过滤反应混合液,在真空中浓缩滤液。用水(30mL)稀释残余物,用乙酸乙酯(20mL)洗涤残余物。水相部分用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH 5。用10%MeOH/CH2Cl2(100mL)萃取有机成分,在真空中浓缩有机层,以获得白色固态化合物C(2.2g,69%),化合物C不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.4(br s,1H),9.14(d,J=2Hz,1H),8.33-8.31(m,1H),8.17-8.15(m,2H),8.10(d,J=8Hz,1H),7.55-7.48(m,3H);
LCMS:m/z=200.1[M+H],RT=3.21分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤2:6-苯基-烟酰氯(D)的制备:
在0℃下,向化合物C(2.2g,11.05mmol,1eq)的干燥CH2Cl2(50mL)搅拌溶液中逐滴加入乙二酰氯(8.42g,66.33mmol,6eq),在23℃下搅拌得到的混合液4小时。在氮气气氛下真空浓缩反应混合液,以获得无色液体化合物D(2.4g),化合物D不进一步提纯直接用于下一步骤。
步骤3:N-甲氧基-N-甲基-6-苯基-烟酰胺(F)的制备:
在0℃下,向化合物D(2.4g,11.06mmol,1eq)的干燥CH2Cl2(100mL)搅拌溶液中逐滴加入化合物E(N,O-二甲基羟胺盐酸盐)(1.62g,16.6mmol,1.5eq)和DIPEA(14.3g,110.6mmol,10eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。在真空中浓缩反应混合液,用CH2Cl2(200ml)稀释残余物。用水(50mL)洗涤有机层,在真空中浓缩有机层,获得化合物F(3.1g),化合物F不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.885-8.882(m,1H),8.15-8.13(m,2H),8.11-8.09(m,1H),8.07-8.05(m,1H),7.54-7.48(m,3H),3.60(s,3H),3.31(s,3H);
LCMS:m/z=243.2[M+H],RT=3.37分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤4:环丙基-(6-苯基-吡啶-3-基)-甲酮(G)的制备:
在-40℃下,向化合物F(1g,4.13mmol,1eq)的干燥THF(20mL)搅拌溶液中逐滴加入环丙基溴化镁(0.5M THF溶液,12.5mL,6.2mmol,1.5eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(100ml)萃取有机成分。在真空中浓缩乙酸乙酯层,且通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以50%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯原残余物,获得无色黏性物质化合物G(320mg,35%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32-9.31(m,1H),8.46-8.43(m,1H),8.20-8.14(m,3H),7.57-7.51(m,3H),3.02-2.99(m,1H),1.11-1.09(m,4H);
LCMS:m/z=223.7[M+H],RT=3.85分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤5:环丙基-C-(6-苯基-吡啶-3-基)-甲基胺(H)的制备:
在0℃下,向化合物G(320mg,1.43mmol,1eq)的甲醇氨(7N,10mL)搅拌溶液中逐滴加入异丙醇钛(816mg,2.87mmol,2eq),在23℃下搅拌混合液8小时。在0℃下,将硼氢化钠(82mg,2.15mmol,1.5eq)多批次小分量地加入其中,在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用冰淬灭反应混合液,在真空中浓缩反应混合液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯原残余物,获得无色黏性物质化合物H(100mg,31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.06(d,J=8Hz,2H),7.90(s,2H),7.48(t,J=8Hz,2H),7.43-7.39(m,1H),4.40(br s,1H),1.06-0.98(m,1H),0.52-0.46(m,1H),0.41-0.40(m,3H);
LCMS:m/z=224.8[M+H],RT=1.83分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
方案-9:C-环丙基-C-(6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-甲胺的合成
步骤1:6-环丙基甲氧基-烟酸(C)的制备:
在23℃下,向化合物A(5g,31.7mmol,1eq)的DMSO(100mL)搅拌溶液中加入KOH(5.3g,95.2mmol,3eq)和化合物B(3.43g,47.6mmol,1.5eq),在100℃下加热得到的混合液40小时。冷却反应混合液至室温,用水(50mL)稀释反应混合液,用6N HCl水溶液酸化至pH4。用乙酸乙酯(100ml)萃取有机成分,并在真空中浓缩乙酸乙酯层,获得米白色固态的化合物C(4.2g,69%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.69(d,J=4Hz,1H),8.13-8.11(m,1H),6.89(d,J=8Hz,1H),4.16(d,J=8Hz,2H),1.28-1.21(m,1H),0.57-0.53(m,2H),0.35-0.31(m,2H);
LCMS:m/z=194.0[M+H],RT=3.35分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤2:6-环丙基甲氧基-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(E)的制备:
在0℃下,向化合物C(500mg,2.6mmol,1eq)的CH2Cl2(10mL)搅拌溶液中分别加入化合物D(380mg,3.89mmol,1.5eq)、HOBT(420mg,3.1mmol,1.2eq)和EDCI(1g,5.18mmol,2eq)。在0℃下,向其中加入DIPEA(1.7g,12.9mmol,1.2eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用CH2Cl2(50ml)稀释反应混合液,用水(20ml)洗涤DCM层。在真空中浓缩DCM,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以50%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物E(530mg,87%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(d,J=4Hz,1H),7.96-7.93(m,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),4.14(d,J=8Hz,2H),3.56(s,3H),3.25(s,3H),1.26-1.23(m,1H),0.57-0.53(m,2H),0.34-0.31(m,2H);
LCMS:m/z=237.2[M+H],RT=3.42分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤3:环丙基-(6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮(F)的制备:
在78℃下,向化合物E(530mg,2.2mmol,1eq)的干燥THF(20mL)搅拌溶液中逐滴加入环丙基溴化镁(0.5M THF溶液,6.8mL,3.37mmol,1.5eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(100ml)萃取有机成分。在真空中浓缩有机层,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以40%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯原残余物,获得无色黏性物质化合物F(190mg,39%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J=2Hz,1H),8.25-8.22(m,1H),6.93(d,J=8Hz,1H),4.20(d,J=8Hz,2H),2.91-2.85(m,1H),1.29-1.23(m,1H),1.03-1.01(m,4H),0.58-0.54(m,2H),0.36-0.35(m,2H);
LCMS:m/z=218.4[M+H],RT=3.86分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤4:C-环丙基-C-(6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-甲胺(G)的制备:
在0℃下,向化合物F(190mg,0.87mmol,1eq)的甲醇氨(7N,15mL)搅拌溶液中逐滴加入异丙醇钛(498mg,1.75mmol,2eq),在23℃下搅拌混合液18小时。在0℃下,将硼氢化钠(50mg,1.31mmol,1.5eq)多批次小分量地加入其中,在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用冰淬灭反应混合液,在真空中浓缩反应混合液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯原残余物,获得棕色黏性物质化合物G(60mg,32%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J=4Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),6.74(d,J=8Hz,1H),4.41(br s,2H),4.05(d,J=7Hz,2H),3.12(d,J=8Hz,1H),1.20-1.19(m,1H),0.96-0.92(m,1H),0.55-0.50(m,2H),0.47-0.42(m,1H),0.35-0.28(m,4H),0.25-0.18(m,1H);
LCMS:m/z=219.2[M+H],RT=2.27分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
方案-10:1-苯并[b]噻吩-5-基-乙基胺的合成
步骤1:苯并[b]噻吩-5-腈(B)的制备:
封闭管中,向化合物A(500mg,2.35mmol,1eq)的DMF(7mL)搅拌溶液中分别加入CuCN(273mg,3.05mmol,1.3eq)和吡啶(0.25mL)。用氩气对得到的混合液脱气30分钟并在170℃搅拌得到的混合液10小时。冷却反应混合液至室温并用乙二胺(0.25mL)的水(6ml)溶液淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(60ml)萃取有机成分。在真空中浓缩有机层,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物B(200mg,54%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.26(d,J=8Hz,1H),7.99(2,J=8Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.58(d,J=6Hz,1H)。
步骤2:1-苯并[b]噻吩-5-基-乙酮(C)的制备
在-78℃下,向化合物B(500mg,3.14mmol,1eq)的干燥THF(20mL)搅拌溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液,3.14mL,9.42mmol,3eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用饱和NH4Cl水溶液水淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(100ml)萃取有机成分。在真空中浓缩有机层,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以40%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯原残余物,获得无色黏性物质化合物F(45mg,8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J=1Hz,1H),8.13(d,J=8Hz,1H),7.92-7.88(m,2H),7.62(d,J=6Hz,1H),2.65(s,3H)。
步骤3:1-苯并[b]噻吩-5-基-乙基胺(D)的制备:
在0℃下,向化合物C(300mg,1.70mmol,1eq)的甲醇氨(7N,10mL)搅拌溶液中逐滴加入异丙醇钛(970mg,3.41mmol,2eq),在23℃下搅拌混合液5小时。在0℃下,将硼氢化钠(78mg,2.04mmol,1.2eq)多批次小分量地加入其中,在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用冰淬灭反应混合液,在真空中浓缩反应混合液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯原残余物,获得棕色黏性物质化合物G(50mg,17%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J=8Hz,1H),7.85(s,1H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),4.15-4.13(m,1H),2.82(br s,2H),1.31(d,J=8Hz,3H);
LCMS:m/z=178.2[M+H],RT=2.09分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
方案-11:1-(4-乙氧基-苯基)-乙胺的合成
步骤1:1-(4-乙氧基-苯基)-乙醇(B)的制备:
在-78℃下,向化合物A(500mg,3.33mmol,1eq)的干燥THF(20mL)搅拌溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液,3.33mL,9.99mmol,3eq),在23℃下搅拌得到的混合液3小时。用饱和NH4Cl水溶液水淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(60ml)萃取有机成分。在真空中浓缩乙酸乙酯层,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以3%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯原残余物,获得无色黏性物质化合物F(400mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(d,J=8Hz,2H),6.84(d,J=8Hz,2H),4.99(d,J=4Hz,1H),4.67-4.61(m,1H),4.01-3.96(m,2H),1.32-1.27(m,6H)。
步骤2:甲基磺酸1-(4-乙氧基-苯基)-乙酯(C)的制备:
在0℃下,向化合物B(400mg,2.4mmol,1eq)的干燥CH2Cl2(15mL)搅拌溶液中先后逐滴加入二乙胺(0.5mL,3.61mmol,1.5eq)和甲基磺酰氯(0.3mL,3.61mmol,1.5eq),在23℃下搅拌得到的混合液14小时。用水淬灭反应混合液,用CH2Cl2(50ml)萃取有机成分。在真空中浓缩DCM层,以获得近棕色黏性物质化合物C(600mg),化合物C不进一步提纯直接用于下一步骤。
步骤3:1-(1-叠氮基-乙基)-4-乙氧基-苯(D)的制备:
在0℃下,向化合物C(600mg,2.45mmol,1eq)的干燥DMF(7mL)搅拌溶液中分批加入叠氮化钠(1.9g,28.7mmol,12eq),在23℃下搅拌得到的混合液14小时。用冰淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(100ml)萃取有机成分。在真空中浓缩乙酸乙酯层,以获得近棕色黏性物质化合物D(600mg),化合物D不进一步提纯直接用于下一步骤。
步骤4:1-(4-乙氧基-苯基)-乙胺(E)的制备:
向化合物D(600mg,3.11mmol,1eq)的THF(20mL)和H2O(2ml)混合搅拌溶液中加入三苯基膦(1.62g,6.22mmol,2eq),在70℃下搅拌得到的混合液18小时。在真空中浓缩反应混合液,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯原残余物,获得棕色黏性物质化合物E(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,J=8Hz,2H),6.93(d,J=8Hz,2H),4.26-4.21(m,1H,4.04-3.99(m,2H),1.40(d,J=8Hz,3H),1.35-1.29(m,3H)。
方案-12:C-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-甲胺的合成
步骤1:C-[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-甲胺(B)的制备:
在0℃下,向化合物A(200mg,1.04mmol,1eq)的干燥THF(8mL)搅拌溶液中逐滴加入氢化锂铝(1M THF溶液,2.1mL,2.09mmol,2eq),在0℃下搅拌得到的混合液1小时。用固态十水合硫酸钠淬灭反应混合液,通过硅藻土过滤反应混合液。用乙酸乙酯(100mL)萃取有机成分,在真空中浓缩有机层,以获得无色黏性物质化合物B(80mg,39%),化合物B不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(d,J=8Hz,2H),7.09(d,J=8Hz,2H),2.73(s,2H),2.18-2.11(m,4H),2.00-1.93(m,1H),1.78-1.74(m,1H);
LCMS:m/z=196.2[M+H],RT=2.53分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
方案-13:C-喹啉-3-基-甲胺的合成
步骤1:C-喹啉-3-基-甲胺(B)的制备向化合物A(250mg,1.58mmol,1eq)的MeOH(15mL)搅拌溶液中加入Pd/C(10%Pd,10mg),在23℃下氢气气氛中搅拌得到的混合液18小时。通过硅藻土过滤反应混合液,在真空中浓缩滤液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以30%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯原残余物,获得无色黏性物质化合物B(75mg,29%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J=2Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(d,J=8Hz,1H),7.93(d,J=8Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),7.58(t,J=8Hz,1H),3.94(s,2H);
LCMS:m/z=158.8[M+H],RT=1.22分钟;(程序P1,色谱柱W)。
方案-14:1-(6,7-二氟-喹啉-3-基)-乙胺的合成
步骤-1:4,5-二氟-N-甲氧基-N-甲基-2-硝基-苯甲酰胺的制备:
在0℃下,向4,5-二氟-2-硝基苯甲酸(10g,49.2mmol,1eq)的CH2Cl2(30mL)搅拌溶液中加入乙二酰氯(6.4mL,73.8mmol,1.5eq)以及催化剂量的DMF(0.5mL),并允许得到的溶液在23℃搅拌3小时。在氩气中真空浓缩反应混合液,在CH2Cl2(50mL)中溶解粗残余物。冷却该溶液至0℃,依次加入Weinreb胺盐(5.3g,54.1mmol,1.1eq)和TEA(48ml,344.4mmol,7eq)。在23℃下搅拌得到的混合液16小时。在EtOAc(200mLх3)中稀释反应混合液,依次用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层,过滤然后真空浓缩合并的有机层。通过快速柱色谱(230-400硅胶)提纯粗产物,获得黏性物质化合物B(7.2g,59%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.47-8.42(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H),7.99-7.95(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H),3.38(s,3H),3.25(s,3H);
LCMS:m/z=247[M+H],RT=3.06分钟;(程序P1,色谱柱y)。
步骤-2:4,5-二氟-2-硝基-苯甲醛的制备:
在-78℃下,向化合物B(7.2g,29.2mmol,1eq)的THF(60ml)搅拌溶液中加入DIBAL(42ml,73.1mol,2.5eq),在-20℃下搅拌得到的混合液4小时。用饱和NH4Cl水溶液(20ml)淬灭反应混合液,用EtOAc(450ml)和水(250ml)稀释反应混合液。分离有机层,用盐水洗涤有机层,用无水Na2SO4干燥有机层,并在真空中浓缩有机层。通过快速柱色谱(230-400硅胶)提纯粗产物,获得黄色固态化合物C(5g,90%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:10.17(s,1H),8.49-8.44(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H),8.03-7.98(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H);
LCMS:m/z=186[M-H],RT=3.21分钟;(程序P1,色谱柱y)。
步骤-3:6,7-二氟-喹啉-3-羧酸乙酯的制备:
在23℃下,向化合物C(5g,26.7mmol,1eq)的乙醇(120mL)搅拌溶液中加入3,3-二乙氧基-丙酸乙酯(13.1ml,66.8mmol,2.5eq)、SnCl2.2H2O(54g,240.5mmol,9eq),回流得到的混合液16小时。在真空中浓缩反应混合液,用水(250ml)稀释残余物,用饱和NaHCO3水溶液将pH调整至~7。用EtOAc(200ml x 2)萃取有机成分,用水、盐水洗涤合并的乙酸乙酯层,无水Na2SO4干燥并真空浓缩合并的乙酸乙酯层。通过用25%的EtOAc/己烷的快速柱色谱(230-400硅胶)提纯粗产物,获得淡黄色固态化合物D(3.8g,60%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.29(s,1H),9.00(s,1H),8.34-8.29(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H),8.16-.8.11(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H),4.41(q,J=8Hz,1H),1.38(t,3H);
LCMS:m/z=237.8[M+H],RT=3.43分钟;(程序P1,色谱柱v)。
步骤-4:6,7-二氟-喹啉-3-羧酸的制备:
向化合物D(3.2g,13.5mmol,1eq)的THF(10ml)搅拌溶液中加入LiOH(1.7gm)的水(10ml)溶液,在23℃下搅拌得到的混合液5小时。用水(200ml)稀释反应混合液,用饱和柠檬酸水溶液将pH调整至6。用EtOAc(300ml)萃取有机成分,用水和盐水洗涤乙酸乙酯层。用无水Na2SO4干燥乙酸乙酯层,过滤然后在真空中浓缩乙酸乙酯层,获得白色固态化合物E(2.76g,95%),化合物E不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(DMSO-d6)δ:13.60(br s,1H),9.3(s,1H),8.99(s,1H),8.32-8.27(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H),8.15-8.10(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H);
LCMS:m/z=210.2[M+H],RT=1.83分钟;(程序P1,色谱柱y)。
步骤-5:6,7-二氟喹啉-3-羧酸甲氧基甲酰胺的制备:
在0℃下,向化合物E(2.9g,13.8mmol,1eq)的DMF(20ml)搅拌溶液中加入EDCI.HCl(3.17g,16.5mmol,1.19eq)、HOBT(2.23g,16.5mmol,1.19eq)和TEA(6ml,41.4mmol,3eq),搅拌混合液10分钟。向其中加入Weinreb胺盐(1.48g,15.1mmol,1.09eq),在23℃下搅拌得到的混合液16小时。用EtOAc(350ml)稀释反应混合液,用饱和NaHCO3水溶液(150ml)、水和盐水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥有机层、过滤并真空浓缩有机层。通过Combiflash公司色谱柱层析法以25%EtOAc/己烷洗脱来提纯粗产物,获得白色固态的化合物F(2g,57%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.07(s,1H),8.69(s,1H),8.25-8.20(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H),8.13-8.08(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H),3.57(s,3H),3.34(s,3H);
LCMS:m/z=253[M+H],RT=2.82分钟;(程序P1,色谱柱v)。
步骤-6:1-(6,7-二氟-喹啉-3-基)-乙酮的制备:
在-78℃下,向化合物F(0.9g,3.57mmol,1eq)的干燥THF(12ml)搅拌溶液中加入MeLi(2.5ml,3.93mmol,1.1eq),在-20℃下搅拌得到的混合液3小时。用饱和KHSO4水溶液(5ml)在-20℃淬灭反应混合液,用EtOAc(150ml)稀释反应混合液。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水和盐水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥有机层、过滤并真空浓缩有机层。通过Combiflash公司色谱柱层析法以19-25%EtOAc/己烷洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物G(0.35g,47%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.34-9.33(d,J=4Hz,1H),9.04-9.03(d,J=4Hz,1H),8.29-8.24(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H);8.17-8.12(dd,J=12Hz,J=8Hz,1H),2.72(s,1H);
LCMS:m/z=208[M+H],RT=2.91分钟;(程序P1,色谱柱v)。
步骤-7:1-(6,7-二氟-喹啉-3-基)-乙胺的制备:
在0℃下,向化合物G(0.7g,3.38mmol,1eq)的甲醇氨(10ml)搅拌溶液中加入异丙醇钛(2ml,6.8mmol,and 2eq),在23℃下搅拌混合液16小时。向其中加入NaBH4(192mg,5.07mmol,1.5eq),在23℃下搅拌得到的混合液16小时。用冰冷的水(5ml)淬灭反应混合液,在真空中浓缩反应混合液。用10%MeOH/CH2Cl2(25ml)稀释固态残余物,在23℃搅拌混合液30分钟。过滤混合液,在真空中浓缩滤液。通过快速柱色谱在中性氧化铝柱上用7-10%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得黏性固态化合物H(0.5g,71%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.95(s,1H),8.28(s,1H),8.05-7.96(m,2H),4.21(q,J=8Hz,1H),2.06(br s,2H),1.36-1.34(d,J=8Hz,3H);
LCMS:m/z=208.8[M+H],RT=2.16分钟;(程序P1,色谱柱v)。
方案-15:1-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙胺的合成
步骤-1:吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸甲氧基-甲基-酰胺的制备:
向化合物A(500mg,3.08mmol,1eq)的CH2Cl2(15ml)搅拌溶液中加入亚硫酰氯(0.665ml,9.25mmol,3eq),回流混合液3小时。冷却混合液至室温,在真空中浓缩混合液,在CH2Cl2(20ml)中溶解残余物。依次向其中加入TEA (3ml,21.51mmol,7eq)和Weinreb胺盐(450mg,4.62mmol,and 1.5eq),在23℃下搅拌得到的混合液16小时。用乙酸乙酯(150ml)稀释反应混合液,用水和盐水洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥有机层,在真空中浓缩有机层。通过色谱柱层析法提纯粗产物,获得液态化合物B(400mg,63%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.72-8.70(d,J=8Hz,1H),7.76-7.74(d,J=9Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.02-7.00(t,J=7Hz,1H),3.73(s,3H),3.37(s,3H);LCMS:m/z=206.0[M+H],RT=2.27分钟;(程序P1,色谱柱v)。
步骤-2:1-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙酮的制备:
在-78℃下,向化合物B(1g,4.88mmol,1eq)的THF(20ml)溶液中加入MeLi(3.5ml,5.36mmol,1.1eq),在相同温度下搅拌得到的混合液2小时。用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(200ml)萃取有机成分。用水和盐水洗涤合并的有机层,用硫酸钠干燥合并的有机层,并在真空中浓缩合并的有机层。通过色谱柱层析法(用30%乙酸乙酯/正己烷洗脱)提纯粗产物,获得液态化合物C(300mg,38%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.79-8.77(d,J=7Hz,1H),7.80-7.78(d,J=9Hz,1H),7.32-7.28(t,J=7Hz,1H),7.09-7.07(d,J=7Hz,1H),2.65-2.62(s,3H);
LCMS:m/z=206.0[M+H],RT=2.27分钟;(程序P1,色谱柱v)。
步骤-3:1-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-乙胺的制备:
向化合物C(270mg,1.69mmol,1eq)的甲醇(15ml)溶液中加入乙酸铵(1.3g,16.87mmol,10eq)、腈基硼氢化钠(74mg,1.18mmol,0.7eq)和分子筛在室温下搅拌得到的混合液16小时。过滤反应混合液,在真空中浓缩滤液。用CH2Cl2稀释残余物,用1N HCl水溶液提取残余物直至达到酸性pH。用5N NaOH水溶液碱化水层,用15%甲醇/氯仿萃取有机成分。在真空中浓缩有机层,以获得液态化合物D(120mg,44%)。/>
1H NMR(DMSO-d6)δ8.66-8.65(m,4H),7.72-7.70(d,J=9Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),6.94-6.92(t,J=8Hz,1H),6.74(s,1H),4.62-4.56(m,1H),1.62-1.60(d,J=7Hz,3H);
LCMS:m/z=162.2[M+H],RT=1.27分钟;(程序P1,色谱柱y)。
方案-16:
步骤-1:1-(4-吡啶-2-基-苯基)-乙酮的制备:
向化合物A(0.58g,3.87mmol,1mmol)的IPA(10ml)搅拌溶液中加入4-乙酰基-苯基-硼酸(0.8g,4.87mmol,1.25eq),在23℃下搅拌混合液15分钟。向其中加入Pd(OAc)2(45mg,0.2mmol,0.05eq)、PPh3(11mg,0.04mmol,0.01eq)、2M Na2CO3水溶液(3.2ml,6.4mmol,1.65eq)和蒸馏水(2ml),在氮气气氛下回流得到的混合液16小时。冷却反应混合液至室温,用水稀释反应混合液,用乙酸乙酯萃取有机成分。用Na2CO3水溶液(0.5M,100ml)、盐水洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥有机层,在真空中浓缩有机层。通过Combiflash公司以15%-20%EtOAc/己烷洗脱来提纯粗产物,获得化合物B(0.6g,75%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.73-8.72(m,1H),8.25-8.23(m,2H),8.08-8.06(m,3H),7.96-7.92(m,1H),7.44-7.41(m,1H),2.63(s,3H);
LCMS:m/z=198[M+H],RT=3.01分钟;(程序P1,色谱柱y)。
步骤-2:1-(4-吡啶-2-基-苯基)-乙胺的制备:
向化合物B(0.2g,1.01mmol,1eq)的EtOH(2mL)搅拌溶液中加入NaCNBH3(76mg,1.21mmol,1.2eq)和NH4OAc(1.16g,15.15mmol,15eq),在130℃下微波加热得到的混合液2分钟。冷却反应混合液至室温,在真空中浓缩反应混合液。用水稀释残余物,并用乙酸乙酯洗涤水层。用NaOH水溶液(2N,50ml)碱化水层,用乙酸乙酯萃取有机成分。用无水硫酸钠干燥结合有机层,在真空中浓缩结合有机层。通过色谱柱层析法(中性氧化铝)以1-2%甲醇/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得固态化合物C(0.09g,56%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.65-8.64(d,J=4Hz,1H),8.02-8.00(d,J=8Hz,2H),7.93-7.91(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.48-7.49(d,J=8Hz,2H),7.33-7.30(m,1H),4.06-4.01(m,1H),1.88(s,2H),1.35-1.31(s,3H);
LCMS:m/z=199.1[M+H],RT=1.66分钟;(程序P1,色谱柱v)。
方案-17:1-喹啉-3-基-乙基胺的合成
步骤1:1-喹啉-3-基-乙醇(B)的制备
在-78℃下,向化合物A(20g,127.4mmol,1eq)的干燥THF(200mL)搅拌溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液,85mL,254.8mmol,2eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(800ml)萃取有机成分。在真空中浓缩有机层,以获得无色黏性物质化合物B(20.7g),化合物B不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(m,1H),8.24(s,1H),7.98(t,J=8Hz,2H),7.71(t,J=8Hz,1H),7.588(t,J=8Hz,1H),5.47(d,J=4Hz,1H),5.00-4.94(m,1H),1.46(d,J=7Hz,3H);
LCMS:m/z=174.4[M+H],RT=1.24分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
步骤2:甲基磺酸1-喹啉-3-基-乙酯(C)的制备:
在0℃下,向化合物B(19.7g,113.9mmol,1eq)的干燥CH2Cl2(200mL)搅拌溶液中逐滴加入三乙胺(24mL,170.8mmol,1.5eq)和甲基磺酰氯(13.5mL,170.8mmol,1.5eq),在23℃下搅拌得到的混合液14小时。用水淬灭反应混合液,用CH2Cl2(500ml)萃取有机成分。在真空中浓缩DCM层,以获得近棕色黏性物质化合物C(28g),化合物C不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(m,1H),9.30(s,1H),8.40-8.35(m,2H),8.13(t,J=8Hz,1H);7.95(t,J=8Hz,1H),5.79-5.74(m,1H),2.44(s,3H),1.98(d,J=8Hz,3H)。
步骤3:3-(1-叠氮基-乙基)-喹啉(D)的制备:
在0℃下,向化合物C(28g,111.5mmol,1eq)的干燥DMF(150mL)搅拌溶液中多批次小分量地加入叠氮化钠(73g,1.11mol,10eq),在23℃下搅拌得到的混合液14小时。用冰淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(500ml)萃取有机成分。在真空中浓缩有机层,以获得近棕色黏性物质化合物D(32g),化合物D不进一步提纯直接用于下一步骤。
步骤4:1-喹啉-3-基-乙基胺的制备(E):
向化合物D(20g,100mmol,1eq)的THF(300mL)和H2O(30ml)混合搅拌溶液中加入三苯基膦(40g,150mmol,1.5eq),在70℃下搅拌得到的混合液18小时。冷却反应混合液至室温且在真空中浓缩反应混合液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯粗产物,获得近棕色黏性物质化合物E(15g,86%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(m,1H),8.24(m,1H),7.98(d,J=8Hz,1H),7.93(d,J=8Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.59-7.55(m,1H),4.25-4.20(m,1H),2.16(br s,2H),1.37(d,J=8Hz,3H);
LCMS:m/z=173.0[M+H],RT=1.74分钟;(程序P1,色谱柱Y)。
方案-18:C-环丙基-C-喹啉-3-基-甲胺的合成
步骤1:环丙基-喹啉-3-基-甲醇(B)的制备
在-40℃下,向化合物A(8g,0.05mol,1eq)的干燥THF(200mL)搅拌溶液中逐滴加入环丙基溴化镁(0.5M THF溶液,203mL,0.10mol,2eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合液,用乙酸乙酯(500ml)萃取有机成分。在真空中浓缩有机层,以获得无色黏性物质化合物B(10g,80%),化合物B不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),,8.27(s,1H),8.01-7.97(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.61-7.57(m,1H),5.50(s,1H),4.25-4.22(m,1H),1.23-1.12(m,1H),0.56-0.46(m,4H);
LCMS:m/z=199.8[M+H],RT=2.75分钟;(程序P1,色谱柱Y)。
步骤2:环丙基-喹啉-3-基-甲酮(C)的制备
在0℃下,向化合物B(8g,0.05mol,1eq)的CH2Cl2(100mL)搅拌溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane),在23℃下搅拌得到的混合液16小时。通过硅藻土过滤反应混合液,用NaHCO3水溶液中和滤液,用CH2Cl2(500ml)萃取有机部分。在真空中浓缩DCM层,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以20%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯原残余物,获得米白色固态的化合物C(7g,71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),9.19(s,1H),8.20(d,J=8Hz,1H),8.11(d,J=8Hz,1H),1.95-1.91(m,1H),7.76-7.72(m,1H),3.14-3.07(m,1H),1.21-1.14(m,4H);
LCMS:m/z=198.4[M+H],RT=3.68分钟;(程序R1,色谱柱W)。
步骤3:C-环丙基-C-喹啉-3-基-甲胺(D)的制备
在0℃下,向化合物C(4.5g,20mmol,1eq)的甲醇氨(7N,100mL)搅拌溶液中逐滴加入异丙醇钛(13.5mL,50mmol,2.5eq),在23℃下搅拌混合液24小时。在0℃下,将硼氢化钠(1.3g,30mmol,1.5eq)多批次小分量地加入其中,在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用冰淬灭反应混合液,在真空中浓缩反应混合液。用10%MeOH/CH2Cl2稀释固态物,搅拌混合液20分钟,过滤混合液,在真空中浓缩滤液。使用中性氧化铝的过快速柱色谱以6%甲醇/二氯甲烷洗脱来提纯原残余物,获得近棕色黏性物质化合物D(2.8g,71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.28(br s,1H),8.00-7.94(m,2H),7.72-7.68(m,1H),7.60-7.56(m,1H),3.41(d,J=8Hz,1H),2.20(br s,2H),1.23-1.04(m,1H),0.55-0.49(m,4H);
LCMS:m/z=198.8[M+H],RT=1.88分钟;(程序P1,色谱柱W)。
其他胺中间体的合成:
使用商业上可获得的适当前体,通过上述方案的组合合成胺(I-V),对本领域普通技术人员是显而易见的。
式(I)化合物的合成方案:
可以根据下文实施例中所示的方案合成式(I)化合物。下文显示的含有杂原子的化学结构可能在一些状况中含有未显示的一个或多个结合氢,对本领域普通技术人员来说是显而易见且为其所理解的。
实施例1
下面的方案19为1-{4-[2-异丙基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮)的代表性合成:
4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(II)
在冰冷条件下,向化合物I(10g,64mmol,1eq)的甲醇(100mL)搅拌溶液中逐滴加入SOCl2(5.2ml,67mmol,1.05eq),在23℃下搅拌得到的混合液16小时。在真空中浓缩反应混合液,用水(25ml)稀释残余物,用乙酸乙酯(200ml)萃取有机成分。在真空中去除乙酸乙酯层,获得米白色固态化合物II(10.5g,96%),化合物II不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.41(br s,1H),8.97(s,1H),3.88(s,3H);LCMS:m/z=172.0[M+H],RT=2.12分钟;(程序Q1,色谱柱X)。
1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(III)
在0℃下,向化合物II(2g,11mmol,1eq)的DMF(10mL)溶液中逐滴加入K2CO3(2g,14mmol,1.3eq)和2-溴丙烷(2.06mL,22mmol,2eq),在23℃下搅拌得到的混合液18小时。用水(50mL)稀释反应混合液,用乙酸乙酯(100mL)萃取有机成分,在真空中浓缩乙酸乙酯层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以24%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗残余物,获得浅黄色黏性物质化合物III(1.7g,72%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),4.58-4.55(m,1H),3.98(s,3H),1.57-1.52(m,6H);
LCMS:m/z=214.0[M+H],RT=3.03分钟;(程序Q1,色谱柱X)。
4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(IV)
向化合物III(200mg,0.94mol,1eq)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(10%Pd,10mole%),在23℃下氢气气氛中搅拌得到的混合液14小时。通过硅藻土过滤反应混合液,在真空中浓缩滤液,得到棕色固态化合物IV(150mg,86%),化合物IV不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,1H),4.65(br s,2H),4.42-4.36(m,1H),3.74(s,3H),1.39-1.35(m,6H);
LCMS:m/z=184.2[M+H],RT=1.20分钟;(程序Q1,色谱柱Y)。
2-异丙基-2,4-二氢吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(V)
化合物IV(700mg,3.78mol,1eq)中加入尿素(1.14g,18.9mmol,5eq),在封闭管中160℃下加热混合液16小时。冷却反应混合液至室温,用水(50mL)稀释反应混合液,过滤反应混合液获得米白色固态化合物V(600mg,76%),化合物V不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),10.74(s,1H),7.68(s,1H),4.65-4.58(m,1H),1.43(d,J=7Hz,6H)。
5,7-二氯-2-异丙基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(VI)
在冰冷条件下,向化合物V(500mg,2.58mmol,1eq)中逐滴加入POCl3(20mL)和二乙基苯胺(1.1mL,6.70mmol,2.6eq),在80℃下搅拌得到的混合液10小时。冷却反应混合液至室温,在真空中浓缩反应混合液,用冰淬灭残余物。用氨水(3-4mL)将溶液的pH调整至~7,用乙酸乙酯(100ml)萃取有机成分,并在真空中浓缩乙酸乙酯层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以3%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得黄色固态的化合物VI(250mg,42%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),4.94-4.87(m,1H),1.69(d,J=7Hz,6H);
LCMS:m/z=231.2[M+H],RT=3.19分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
(5-氯-2-异丙基-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-((R)-1-喹啉-3-基乙基)胺(VII)向化合物VI(60mg,0.26mmol,1eq)的叔丁基醇(3ml)溶液中加入(R)-1-喹啉-3-基-乙基胺(54mg,0.31mmol,1.2eq)和DIPEA(0.10mL,0.52mmol,2eq),在23℃下搅拌得到的混合液24小时。在真空中浓缩反应混合液,用水(10mL)稀释残余物。用CH2Cl2(30mL)萃取有机成分,用无水硫酸钠干燥DCM层,在真空中浓缩DCM层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以65%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得米白色泡沫固态的化合物VII(60mg,63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J=8Hz,1H),9.04(d,J=2Hz,1H),8.40(s,1H),8.33-8.32(m,1H),8.00-7.96(m,2H),7.75-7.70(m,1H),7.61-7.58(m,1H),5.69-5.65(m,1H),4.82-4.77(m,1H),1.72-1.67(m,3H),1.56-1.54(m,6H);LCMS:m/z=367.4[M+H],RT=2.91分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
1-{4-[2-异丙基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮(VIII)
向化合物VII(50mg,0.14mmol,1eq)的正丁醇(3ml)溶液中加入N-乙酰基哌嗪(35mg,0.27mmol,2eq)和DIPEA(0.12mL,0.68mmol,5eq),回流得到的混合液48小时。冷却反应混合液至室温,在真空中浓缩反应混合液,用水(30mL)稀释残余物。用CH2Cl2(40mL)萃取有机成分,用无水硫酸钠干燥DCM层,在真空中浓缩DCM层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以4%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物VIII(50mg,78%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J=2Hz,1H),8.49(d,J=7Hz,1H),8.33-8.33(m,1H),7.96(t,J=8Hz,2H),7.91(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.59-7.56(m,1H),5.53(t,J=7Hz,1H),4.69-4.66(m,1H),3.59-3.25(m,8H),1.97(s,3H),1.69(d,J=8Hz,3H),1.68-1.52(m,6H);
LCMS:m/z=459.4[M+H],RT=2.29分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
实施例2-8
表1中列出的七种式(I)化合物为采用方案19合成。
表1:
实施例9-方案20:1-{4-[2-苯基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基}乙酮的合成。
4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(IIIa)
向化合物II(200mg,1.17mmol,1eq)的干燥CH2Cl2(15mL)溶液中加入苯硼酸(285mg,2.34mmol,2eq)、吡啶(0.2mL,2.34mmol,2eq)和Cu(OAc)2.H2O(350mg,1.75mmol,1.5eq),回流得到的混合液14小时。通过硅藻土过滤反应混合液,用CH2Cl2(100ml)洗涤固体,在真空中浓缩结合的滤液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以24%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯原残余物,获得无色黏性物质化合物IIIa(230g,80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),7.94(d,J=8Hz,2H),7.62-7.58(m,2H),7.52-7.50(m,1H),3.95(s,3H);
LCMS:m/z=248.0[M+H],RT=3.32分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
根据方案19所述过程进行步骤3-7,以获取实施例9的米白色固态化合物(如下面表2中所示)。
表2:
实施例10-下面的方案21为4-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-哌嗪-1-羧酸酰胺)的代表性合成
4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(II)
在冰冷条件下,向化合物I(10g,64mmol,1eq)的甲醇(100mL)搅拌溶液中逐滴加入SOCl2(5.2ml,67mmol,1.05eq),在23℃下搅拌得到的混合液16小时。在真空中浓缩反应混合液,用水(25ml)稀释残余物。用乙酸乙酯(200ml)萃取有机成分,在真空中浓缩乙酸乙酯层,获得期望的米白色固态物质化合物II(10.5g,96%),化合物II不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.41(br s,1H),8.97(s,1H),3.88(s,3H);LCMS:m/z=172.0[M+H],RT=2.12分钟;(程序Q1,色谱柱X)。
2-仲丁基-4-硝基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(III)
在冰冷条件下,向化合物II(5g,0.03mol,1eq)的干燥THF(100mL)溶液中加入丁-2-醇(4.3g,58mmol,2eq)和三苯基膦(15.3g,58mmol,2eq)。0℃下,向其中加入DIAD(12mL,58mmol,2eq),在相同温度下搅拌得到的混合液3小时。在真空中浓缩反应混合液,用水(100ml)稀释残余物,用乙酸乙酯(250ml)萃取有机成分。在真空中浓缩乙酸乙酯层,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以5%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯原残余物,获得浅黄色黏性物质化合物III(4g,60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),4.44-4.39(m,1H),3.32(s,3H),1.90-1.74(m,2H),4.44-4.43(m,3H),0.52-0.32(m,3H);
LCMS:m/z=228.2[M+H],RT=5.10分钟;(程序R2,色谱柱W)。
4-氨基-2-仲丁基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(IV)
向化合物III(4.5g,20mmol,1eq)的甲醇(150mL)溶液中加入Pd/C(10%Pd,10mole%),在23℃下氢气气氛中搅拌得到的混合液14小时。通过硅藻土过滤反应混合液,在真空中浓缩滤液,得到淡棕色黏性物质化合物IV(2g,89%),化合物IV不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(s,1H),5.07-5.02(m,1H),4.99-4.92(m,2H),3.79(s,3H),1.83-1.74(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.29(d,J=7Hz,3H),0.70-0.66(m,3H)
LCMS:m/z=198.1[M+H],RT=2.96分钟;(程序R1,色谱柱W)。
1-仲-丁基-1,4-二氢吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(V)
化合物IV(1g,5mmol,1eq)中加入尿素(1.5g,25mmol,5eq),在封闭管中在160℃下加热混合液16小时。冷却反应混合液至室温,用水(60mL)稀释反应混合液,过滤反应混合液,以获得米白色固态化合物V(800mg,77%),化合物V不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07-11.00(m,2H),7.39(s,1H),5.04-4.99(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.40(d,J=7Hz,3H),0.68(t,J=7Hz,3H);
LCMS:m/z=207.1[M+H],RT=2.36分钟;(程序R1,色谱柱W)。
1-仲丁基-5,7-二氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(VI)
在冰冷条件下,向化合物V(1g,4.81mmol,1eq)中逐滴加入POCl3(70mL)和二乙基苯胺(2mL,12.5mmol,2.6eq),在80℃下搅拌得到的混合液10小时。冷却反应混合液至室温,在真空中浓缩反应混合液,用冰淬灭残余物。用氨水(3-4mL)将溶液的pH调整至~7,用乙酸乙酯(100ml)萃取有机成分。在真空中浓缩乙酸乙酯层,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以2.5%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得黄色固态化合物VI(950mg,81%)。
1H NMR(CDCl3)δ8.23(s,1H),5.29-5.24(m,1H),2.15-2.08(m,1H),1.94-1.87(m,1H),1.59(d,J=7Hz,3H),8.04(t,J=7Hz,3H);
LCMS:m/z=245.1[M+H],RT=4.03分钟;(程序R1,色谱柱w)。
(1-仲丁基-5-氯-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-((R)-环丙基-喹啉-3-基甲基)-胺(VII)
向化合物VI(190mg,0.78mmol,1eq)的叔丁醇(5ml)溶液中加入C-((R)-C-环丙基-C-喹啉-3-基)-甲胺(154mg,0.78mmol,1eq)和DIPEA(0.40mL,2.33mmol,3eq),在23℃下搅拌得到的混合液24小时。在真空中浓缩反应混合液,用水(30ml)稀释残余物,用CH2Cl2(100mL)萃取有机成分。用无水硫酸钠干燥DCM层,在真空中浓缩DCM层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以61%乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯粗产物,获得米白色泡沫固态的化合物VII(200mg,63%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12-9.10(m,1H),8.46-8.45(m,1H),8.22-8.19(m,1H),8.07-8.06(m,1H),8.00-7.96(m,2H),7.76-7.72(m,1H),7.63-7.59(m,1H),5.19-5.16(m,1H),4.87-4.77(m,1H),1.90-1.77(m,3H),1.59-1.52(m,3H),0.75-0.63(m,7H);
LCMS:m/z=407.2[M+H],RT=4.12分钟;(程序R1,色谱柱W)。
4-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-哌嗪1-羧酸叔丁酯(VIII)
向化合物VII(200mg,0.49mmol,1eq)的正丁醇(5ml)溶液中加入N-BOC哌嗪(183mg,0.99mmol,2eq)和DIPEA(0.3mL,1.48mmol,3eq),回流混合液48小时。冷却反应混合液至室温,在真空中浓缩反应混合液,用水(30mL)稀释残余物。用CH2Cl2(100mL)萃取有机成分,用无水硫酸钠干燥DCM层,在真空中浓缩DCM层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以3.5%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得淡棕色固态的化合物VIII(200mg,73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11-9.09(m,1H),8.43-8.42(m,1H),8.00-7.93(m,2H),7.73-7.69(m,2H),7.60-7.55(m,2H),5.16-4.97(m,1H),4.75-4.55(m,1H),3.51-3.32(m,4H),3.20-3.01(m,4H),1.90-1.81(m,3H),1.58-1.50(m,3H),1.39-1.38(m,9H),1.25-1.23(m,3H),0.77-0.61(m,4H);
LCMS:m/z=557.5[M+H],RT=3.44分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
(1-仲丁基-5-哌嗪-1-基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-((R)-环丙基-喹啉-3-基甲基)-胺(IX)
在冰冷条件下,向化合物VIII(200mg,0.36mmol,1eq)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入TFA(1mL,3.60mmol,10eq),在23℃下搅拌得到的混合液3小时。在真空中浓缩反应混合液,用甲苯(3mL)稀释残余物并进一步浓缩残余物。接着用NaHCO3(3-4mL)水溶液稀释残余物,用5%MeOH/CH2Cl2(100ml)萃取有机成分。在真空中浓缩有机层,以获取米白色固态化合物IX(160mg,97%),化合物IX不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09-9.07(m,1H),8.40-8.39(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.95-7.91(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.67-7.66(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.52-7.50(m,1H),5.07-4.98(m,1H),4.75-4.55(m,1H),3.38-3.29(m,8H),1.96-1.59(m,3H),1.57-1.49(m,3H),1.33-1.23(m,3H),0.78-0.57(m,5H);
LCMS:m/z=457.4[M+H],RT=2.77分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
4-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-哌嗪-1-羧酸酰胺(X)
23℃下,向化合物IX(50mg,0.11mmol,1eq)的THF(3mL)溶液中加入TMS-异氰酸酯(0.03mL,0.22mmol,2eq),搅拌得到的混合液14小时。用NaHCO3(10mL)水溶液稀释反应混合液,用乙酸乙酯(70mL)萃取有机成分。用无水硫酸钠干燥有机层,在真空中浓缩有机层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以12%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物X(40mg,73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11-9.08(m,1H),8.42-8.40(m,1H),8.00-7.93(m,2H),7.73-7.69(m,2H),7.61-7.54(m,2H),5.95-5.94(m,2H),5.09-5.07(m,1H),4.79-4.62(m,1H),4.44-3.14(m,8H),1.85-1.74(m,3H),1.57-1.50(m,3H),1.25-1.24(m,3H),0.84-0.70(m,4H);
LCMS:m/z=500.4[M+H],RT=2.94分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
实施例11-88
下面表3中所示77种化合物为采用方案-21合成。
表3:
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实施例78和79为同分异构体,由化合物VII和四唑的SNAr反应获得。制备型高效液相色谱(Preparative HPLC)以使用0.1%甲酸缓冲液的水/乙腈进行异构体的分离。由于给定同分异构体的实际结构无法确定,任意分配了结构,其中实施例78代表更短保留时间的首先洗脱峰,而实施例79代表更长保留时间的之后的洗脱峰。
实施例88通过相似的SNAr策略合成,通过与NaCN和DABCO的DMSO/水(1:1)溶液一起回流,产生此化合物,此化合物是部分水解的–CONH2类似物,而不是预期的–CN化合物。
实施例89-93-下面的方案22为1-{4-[1-仲丁基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮,1-{4-[3-溴-1-仲丁基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮,5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-仲丁基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-腈,1-{4-[1-仲丁基-3-甲基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮和1-{4-[1-仲丁基-3-环丙基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮的代表性合成。
中间体VIIa以与VII的合成方式相似的方式合成。
实施例89:1-{4-[1-仲丁基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮(VIIIa)
向化合物VIIa(100mg,0.26mmol,1eq)的正丁醇(5ml)溶液中加入N-乙酰基哌嗪(41mg,0.32mmol,1.23eq)和DIPEA(0.14mL,0.79mmol,3eq),回流得到的混合液48小时。冷却反应混合液至室温,在真空中浓缩反应混合液,用水(20mL)稀释残余物。用CH2Cl2(50mL)萃取有机成分,用无水硫酸钠干燥DCM层,在真空中浓缩DCM层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以3%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物VIIIa(40mg,31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06-9.04(m,1H),8.35(br s,1H),8.00-7.93(m,2H),7.72-7.69(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.40-7.34(m,1H),5.64-5.58(m,1H),5.04-5.00(m,1H),3.54-3.19(m,8H),1.98-1.94(m,3H),1.88-1.85(m,1H),1.79-1.74(m,4H),1.54-1.49(m,3H),0.75-0.66(m,3H);
LCMS:m/z=473.0[M+H],RT=2.51分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
实施例90:1-{4-[3-溴-1-仲丁基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮(VIIIb)
在0℃下,向化合物VIIIa(30mg,0.06mmol,1eq)的干燥THF(5mL)溶液中加入NBS(12mg,0.06mmol,1eq),在23℃下搅拌得到的混合液20分钟。用NaHCO3水溶液(5mL)稀释反应混合液,用CH2Cl2(20mL)萃取有机成分,用无水硫酸钠干燥有机层,在真空中浓缩有机层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以3%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得白色固态的化合物VIIIb(29mg,88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06-9.03(m,1H),8.35(s,1H),8.00-7.94(m,2H),7.73-7.69(m,1H),7.61-7.53(m,2H),5.63-5.61(m,1H),5.15-4.95(m,1H),3.57-3.30(m,8H),1.96(d,J=7Hz,3H),1.77-1.73(m,5H),1.53-1.49(m,3H),0.76-0.68(m,3H);
LCMS:m/z=551.0[M+],553.0[M+2],RT=3.09分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
实施例91:5-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-1-仲丁基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-3-腈(VIIIc)
向化合物VIIIb(25mg,0.05mmol,1eq)的干燥DMF(2mL)溶液中加入CuCN(19mg,0.23mmol,5eq),在封闭管中在200℃下加热得到的混合液12小时。冷却反应混合液至室温,用硅藻土过滤反应混合液,用乙酸乙酯(50ml)洗涤固体。用水(20ml)稀释合并的滤液,用乙酸乙酯(20ml)萃取有机成分。用无水硫酸钠干燥有机层,在真空中浓缩有机层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以3%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物VIIIc(5mg 20%)。
LCMS:m/z=498.0[M+H],RT=3.16分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
实施例92:1-{4-[1-仲丁基-3-甲基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮(VIIId)
向化合物VIIIb(40mg,0.07mmol,1eq)的二噁烷和水(3:2mL)的混合溶液中加入三甲基硼砂(0.03mL,0.22mmol,3eq)、K2CO3(30mg,0.22mmol,3eq),用氩气对混合液脱气30分钟。向其中加入Pd(PPh3)4,用氩气对得到的混合液进一步脱气15分钟,并在90℃下加热12小时。冷却反应混合液至室温,用硅藻土过滤反应混合液,用乙酸乙酯(20ml)洗涤固体。用水(20ml)稀释滤液,用乙酸乙酯(50ml)萃取有机成分,用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层,并在真空中浓缩乙酸乙酯层。通过制备型薄层色谱(Prep TLC),使用2.5%MeOH/CH2Cl2提纯粗产物,获得米白色固态的化合物VIIId(20mg,59%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05-9.03(m,1H),8.33(s,1H),8.00-7.92(m,2H),7.70(t,J=7Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.34-7.28(m,1H),5.64-5.58(m,1H),5.00-4.93(m,1H),3.54-3.20(m,8H),2.26(s,3H),1.99-1.95(m,3H),1.9-1.72(m,5H),1.50-1.47(m,3H),0.74-0.65(m,3H);
LCMS:m/z=487.2[M+H],RT=2.65分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
实施例93:1-{4-[1-仲丁基-3-环丙基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮向化合物VIIIb(40mg,0.07mmol,1eq)的二噁烷和水(3:2mL)的混合溶液中加入环丙基硼酸(13mg,0.15mmol,2.1eq)、Na2CO3(23mg,0.22mmol,3.1eq)、三环己基膦(2mg,0.01mmol,0.1eq),用氩气对混合液脱气15分钟。向其中加入Pd(OAc)2(1mg,0.004mmol,0.05eq),用氩气对得到的混合液进一步脱气30分钟,并在90℃下加热14小时。冷却反应混合液至室温,用硅藻土过滤反应混合液,用乙酸乙酯(20ml)洗涤固体。用水稀释滤液,用乙酸乙酯(50ml)萃取有机成分,用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层,并在真空中浓缩乙酸乙酯层。通过制备薄层色谱,使用2.5%MeOH/CH2Cl2提纯粗产物,获得米白色固态的化合物VIIIe(5mg,14%)。
LCMS:m/z=513.4[M+H],RT=3.04分钟;(程序R1,色谱柱Y)。
实施例94-107:下面表4中所示14种化合物为采用方案-22合成。由于–CN基团的部分水解,实施例95的化合物作为实施例103的化合物合成过程中的副产品获得。
表4:
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实施例108:方案23为4-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-哌嗪1-磺酸酰胺)(Xa)的代表性合成
向化合物IX(30mg,0.07mmol,1eq)的二噁烷(5mL)溶液中加入(NH2)2SO2(25mg,0.26mmol,3.7eq),并在100℃下加热14小时。冷却反应混合液至室温,通过添加HCl水溶液(1N,2-3mL)淬灭反应混合液,在真空中浓缩反应混合液。用5%甲醇/CH2CL2(50mL)萃取有机成分,用无水硫酸钠干燥有机层,在真空中浓缩有机层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以9%甲醇/CH2CL2洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物Xa(18mg,48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12-9.10(m,1H),8.45-8.43(m,1H),8.01-7.93(m,2H),7.74-7.70(m,2H),7.61-7.42(m,2H),6.71(d,J=6Hz,2H),5.19-4.99(m,1H),4.73-4.66(m,1H),3.64-3.40(m,4H),2.95-2.76(m,4H),1.91-1.68(m,3H),1.68-1.51(m,3H),1.35-1.33(m,3H),1.22-0.83(m,4H);
LCMS:m/z=536.4[M+H],RT=2.75分钟;(程序R1,色谱柱W)。
实施例109:下面的方案24为4-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-哌嗪1-磺酸酰胺)(Xa’)的代表性合成
向化合物IX(30mg,0.07mmol,1eq)的DMF(3mL)溶液中加入溴乙酰胺(18mg,0.13mmol,2eq)、K2CO3(27mg,0.20mmol,3eq),在60℃下加热得到的混合液3小时。冷却反应混合液至室温,用水稀释反应混合液,用CH2Cl2(50mL)萃取有机成分。接着,用无水硫酸钠干燥DCM层,在真空中浓缩DCM层。通过使用100-200目的硅胶快速柱色谱(Combiflash公司)以7%甲醇/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物Xa′(25mg,75%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06-9.04(m,1H),8.37-8.36(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.68-7.64(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.15-7.07(2,m H),5.15-4.91(m,1H),4.75-4.51(m,1H),3.56-3.31(m,4H),2.72-2.63(m,2H),2.22-2.17(m,4H),1.78-1.59(m,3H),1.54-1.47(m,3H),0.82-0.49(m,7H);
LCMS:m/z=514.2[M+H],RT=2.37分钟;(程序R1,色谱柱X)。
实施例110:下面的方案25为4-(1-仲丁基-7-{[(R)-环丙基(喹啉-3-基)甲基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N’-氰基哌嗪-1-甲脒)(XI)的代表性合成
(4-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-哌嗪-1-基)-苯氧基-甲基-氨腈(Xb)
向化合物IX(50mg,0.11mmol,1eq)的MeCN(5mL)溶液中加入二苯基氰基碳酸酯(32mg,0.13mmol,1.2eq)和三乙胺(0.02mL,0.13mmol,1.2eq),在60℃下搅拌得到的混合液14小时。冷却反应混合液至室温,在真空中浓缩反应混合液,以获得淡棕色黏性固态化合物Xb,化合物Xb不进一步提纯直接用于下一步骤。
LCMS:m/z=601.3[M+H],RT=3.08分钟;(程序R1,色谱柱W)。
4-(1-仲丁基-7-{[(R)-环丙基(喹啉-3-基)甲基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N'-氰基哌嗪-1-甲脒(XI)
向化合物Xb(65mg,0.11mmol,1eq)的甲醇(3ml)溶液中加入NH4OH(0.4mL),回流得到的混合液5小时。冷却反应混合液至室温且在真空中浓缩反应混合液。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以5%甲醇/CH2Cl2洗脱来提纯粗产物,获得米白色固态的化合物XI(两步反应产率25mg,43%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11-9.10(m,1H),9.09-8.40(m,1H),8.00-7.93(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.63-7.58(m,3H),7.13-7.12(m,2H),5.11-5.08(m,1H),4.76-4.64(m,1H),3.50-3.33(m,8H),1.91-1.66(m,3H),1.56-1.50(m,3H),0.77-0.50(m,7H);
LCMS:m/z=524.6[M+H],RT=2.72分钟;(程序R1,色谱柱W)。
实施例111:方案25也用于合成4-(1-仲丁基-7-{[(R)-甲基(喹啉-3-基)甲基]氨基}-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N'-氰基哌嗪-1-甲脒(见下表5)
表5:
实施例112:下面的方案26为4-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-哌嗪-1-甲脒)(XII)的代表性合成。
[[(E)-叔丁氧基羰基亚氨基]-(4-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-哌嗪-1-基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(Xc)向IX(50mg,0.11mmol,1eq)的NMP(5mL)溶液中加入(叔丁氧基羰基亚氨基-吡唑-1-基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(34mg,0.11mmol,1eq)和DIPEA(0.04mL,0.22mmol,2eq),在23℃下搅拌得到的混合液16小时。用水(10ml)稀释反应混合液,用CH2Cl2(50mL)萃取有机成分。用无水硫酸钠干燥有机层,在真空中浓缩有机层。通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以2%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯粗残余物,获得棕色固态化合物Xc(100mg)。
LCMS:m/z=699.6[M+H],RT=3.22分钟;(程序R1,色谱柱W)。
4-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-哌嗪-1-甲脒(XII)
在冰冷条件下,向化合物Xc(100mg,0.14mmol,1eq)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TFA(0.11mL,1.43mmol,10eq),在23℃下搅拌得到的混合液5小时。在真空中浓缩反应混合液。用甲苯(3mL)稀释残余物并在真空中进一步浓缩残余物。用NaHCO3水溶液[5mL]稀释残余物,用5%MeOH/CH2Cl2(50ml)萃取有机成分。在真空中浓缩有机层,以获得黄色固态化合物XII(40mg,57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10-9.08(m,1H),8.42-8.40(m,1H),8.01-7.93(m,2H),7.74-7.71(m,2H),7.65-7.60(m,2H),7.40-7.20(m,3H),5.09-5.08(m,1H),4.80-4.73(m,1H),3.60-3.32(m,8H),1.90-1.60(m,3H),1.57-1.50(m,3H),0.77-0.57(m,7H);
LCMS:m/z=499.3[M+H],RT=2.10分钟;(程序R1,色谱柱W)。
实施例113:下面的方案27为2-{4-[1-仲丁基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇的代表性合成。
中间体VIIa以与VII的合成方式相似的方式合成。
(1-仲丁基-5{-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-((R)-1-喹啉-3-基-乙基)-胺(VIIIa)
向如方案22制备的VIIa(200mg,0.53mmol,1eq)的甲苯(14ml)和EtOH(6ml)的混合搅拌并排尽气体[用氩气]的溶液中加入Cs2CO3(513mg,1.58mmol,3eq)、化合物VIIb(278mg,0.79mmol,1.5eq),用Ar再次对混合液脱气15分钟。反应混合液中加入Pd(PPh3)4(32mg,0.05mmol,0.1eq),在90℃下Ar气氛下搅拌得到的混合液16小时。冷却反应混合液至室温,用硅藻土过滤反应混合液,在减压下浓缩滤液,以获得米白色固态的粗产物VIIIa(300mg)。该粗产物不进行进一步提纯,直接用于下一步骤。
2-{4-[1-仲丁基-7-((R)-1-喹啉-3-基-乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇。
向VIIIa(300mg,0.53mmol,1eq)的THF(15ml)搅拌溶液中加入TBAF(1ml,1MTHF溶液),在23℃下搅拌反应混合液2小时。在减压下浓缩反应混合液,以获得粗产物;通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以10%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯该粗产物,获得米白色固态的化合物CE01111(20mg)。
LCMS:m/z=457.4[M+H],RT=3.21分钟;(程序R1,色谱柱W)。
实施例114-123:下面表6中所示的10种化合物为采用方案27合成。
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如方案27所示,实施例118的化合物通过VIIa和4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的Suzuki反应合成,然后按照方案21中的步骤8和步骤9进一步反应,通过10%Pd/C EtOH溶液的氢化反应进行最终双键还原。
实施例124:下面的方案28为1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-羧酸环丙基酰胺的代表性合成。
1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯(VIII)
向如方案21所制得的VII(500mg,1.23mmol,1eq)的MeOH(2ml)搅拌溶液中加入PdCl2(dppf).DCM(100mg,0.123mmol,0.1eq)和DIPEA(1.1ml,6.16mmol,5eq),用Ar对混合液脱气15分钟。得到的混合液在Parr高压釜中在50psi CO压力、90℃下反应16小时。冷却反应混合液至室温,用硅藻土过滤反应混合液并在减压下浓缩滤液,以获得粗产物;通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以65%EtOAc/己烷洗脱来提纯该粗产物,获得VIII(440mg,84%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18-9.13(m,1H),8.53-8.50(m,1H),8.25(m,1H),8.06-7.94(m,3H),7.74-7.70(m,1H),7.62-7.55(m,1H),5.20(m,1H),4.95-4.80(m,1H),3.82-3.81(m,3H),1.98-1.80(m,3H),1.60-1.55(m,3H),0.75-0.50(m,7H);
LCMS:m/z=431.2[M+H],RT=3.78分钟;(程序R1,色谱柱W)。
1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-羧酸(IX)
向VIII(440mg,1.023mmol,1eq)的THF(8ml)和水(4ml)的搅拌溶液中加入LiOH.H2O(86mg,2.05mmol,2eq),在23℃下搅拌混合液4小时。在减压下浓缩反应混合液,用水稀释反应混合液。用稀HCl酸化水层,将有机成分萃取至MeOH/CH2Cl2,以获得化合物IX(370mg,粗产物),化合物IX不进一步提纯直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30-9.25(m,1H),8.78-8.72(m,1H),8.25(s,1H),8.12-8.00(m,3H),7.81(m,1H),8.70(m,1H),5.21(m,1H),5.01-4.92(m,1H),2.00-1.70(m,3H),1.60-1.54(m,3H),0.80-0.50(m,7H);
LCMS:m/z=417.2[M+H],RT=3.29分钟;(程序R1,色谱柱W)。
1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-羧酸环丙基酰胺。
向IX(50mg,0.12mmol,1eq)的DMF(3ml)搅拌溶液中加入环丙基胺(8mg,0.144mmol,1.2eq)、DIPEA(23mg,0.18mmol,1.5eq)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧六氟磷酸盐(HATU)(59mg,0.16mmol,1.3eq),并在23℃下搅拌5小时。用水稀释反应混合液,用CH2Cl2萃取有机成分,以获取粗产物;通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以45%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯该粗产物,获得化合物1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-羧酸环丙基酰胺(440mg,84%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17-9.16(m,1H),8.50-8.49(m,1H),8.21-8.20(m,1H),8.19-8.12(m,1H),8.01-7.90(m,3H),7.74-7.68(m,1H),7.62-7.57(m,1H),5.30-5.20(m,1H),5.05-4.90(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.00-1.90(m,3H),1.63-1.55(m,3H),1.25(m,1H),0.80-0.45(m,10H);
LCMS:m/z=456.4[M+H],RT=4.13分钟;(程序R1,色谱柱W)。
实施例125:方案29为[1-仲丁基-5-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-胺的代表性合成。
1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-羧酸N’-乙酰肼(X)
向如方案28中制备的IX(160mg,0.38mmol,1eq)的DMF(8ml)搅拌溶液中加入乙酰肼(34mg,0.46mmol,1.2eq)、DIPEA(73mg,0.58mmol,1.5eq)和HATU(190mg,0.50mmol,1.3eq),在23℃下搅拌16小时。用水稀释反应混合液,用CH2CL2萃取有机成分,以获得粗产物;通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以8%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯该粗产物,获得化合物X(180mg,99%)。
LCMS:m/z=473.0[M+H],RT=3.34分钟;(程序R1,色谱柱W)。
[1-仲丁基-5-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1H吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基]-((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-胺。
向化合物X(180mg,0.38mmol,1eq)中加入POCl3(3ml),并回流3小时。接着冷却反应混合液至室温,用NaHCO3水溶液淬灭反应混合液,用CH2Cl2萃取有机成分,以获取粗产物;通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以2%MeOH/CH2Cl2洗脱来提纯该粗产物,接着通过制备薄层色谱(60%EtOAc/己烷)以获得化合物CE01108(15mg,9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22-9.18(m,1H),8.61-8.58(m,1H),8.28-8.27(m,1H),8.18-8.15(m,1H),8.00-7.93(m,2H),7.74-7.69(m,1H),7.61-7.57(m,1H),5.28(m,1H),4.90-4.80(m,1H),2.59(m,2H),2.00-1.80(m,3H),1.62-1.56(m,3H),0.76-0.56(m,6H);
LCMS:m/z=455.3[M+H],RT=3.07分钟;(程序P1,色谱柱V)。
实施例126:方案30为1-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸酰胺的代表性合成。
(5-叠氮基-1-仲丁基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-胺(VIII)
在封闭管中,向如方案21中制备的VII(100mg,0.25mmol,1eq)的DMF(2ml)搅拌溶液中加入K2CO3(68mg,0.49mmol,2eq)和NaN3(32mg,0.49mmol,2eq),在160℃下搅拌2天。冷却反应混合液至室温,用水稀释反应混合液,用EtOAc萃取有机成分,以获得粗产物;通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以70%EtOAc/己烷洗脱来提纯该粗产物,获取化合物VIII(80mg,79%)。
LCMS:m/z=414.2[M+H],RT=3.80分钟;(程序P1,色谱柱v)。
1-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸乙酯(IX)
向VIII(80mg,0.19mmol,1eq)的MeOH(5mL)搅拌溶液中加入抗坏血酸钠溶液(4mg,0.019mmol,0.1eq,溶解于0.3ml水中),Cu(OAc)2.H2O(4mg,0.019mmol,0.1eq)和丙炔酸乙酯(0.06ml,0.58mmol,3eq),在23℃下搅拌得到的混合液16小时。在真空中浓缩反应混合液,通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以84%EtOAc/己烷洗脱来提纯反应混合液,获得化合物IX(30mg,30%)。
LCMS:m/z=512.2[M+H],RT=4.32分钟;(程序P1,色谱柱v)。
1-{1-仲丁基-7-[((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-氨基]-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基}-1H-[1,2,3]三唑-4-羧酸酰胺。
在封闭管中,向IX(30mg,0.058mmol,1eq)的MeOH(3ml)搅拌溶液中加入氢氧化铵水溶液,在23℃下搅拌混合液16小时。在真空中浓缩反应混合液,通过制备型TLC,用70%EtOAc/己烷洗脱提纯反应混合液,获取化合物CE01091(7mg,24%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22-9.18(m,1H),9.13-9.09(m,1H),8.60-8.56(m,1H),8.38-8.34(m,1H),8.25-8.24(m,1H),8.03-7.92(m,3H),7.73-7.69(m,1H),7.61-7.58(m,2H),5.26(m,1H),5.14-5.03(m,1H),2.00-1.70(m,43H),1.63-1.57(m,3H),0.79-0.57(m,6H);
LCMS:m/z=483.2[M+H],RT=2.93分钟;(程序P1,色谱柱V)。
实施例127:方案31为(1-仲丁基-5-哒嗪-3-基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-胺的代表性合成。
(1-仲丁基-5-哒嗪-3-基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-((R)-环丙基-喹啉-3-基-甲基)-胺。
在封闭管中,向如方案21[针对CE00976]中制备的VII(100mg,0.25mmol,1eq)的DMF(5ml)搅拌溶液中加入3-(三丁基锡)哒嗪(182mg,0.49mmol,2eq),用Ar对混合液脱气30分钟。向该反应混合液中加入Pd(PPh3)4(30mg,0.025mmol,0.1eq),并用Ar脱气10分钟。接着在120℃下加热反应混合液18小时。冷却反应混合液至室温,用硅藻土过滤反应混合液并在减压下浓缩滤液,以获得粗产物;通过使用100-200目硅胶的快速柱色谱(Combiflash公司)以70%EtOAc/己烷洗脱来提纯该粗产物,获得化合物CE01099(40mg,36%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90-9.86(m,1H),9.32-9.28(m,1H),9.26-9.22(m,1H),8.58(m,1H),8.32-8.28(m,2H),8.15-8.09(m,1H),8.00-7.94(m,2H),7.75-7.65(m,1H),7.60-7.55(m,1H),5.28(m,1H),5.16-5.05(m,1H),2.00-1.70(m,3H),1.67-1.58(m,3H),0.79-0.69(m,6H);
LCMS:m/z=451.6[M+H],RT=3.98分钟;(程序R1,色谱柱W)。
实施例128:体外研究
A.克隆
分析利用表达人类或大鼠P2X3或P2X2/3受体的细胞。表达hP2X3(产品目录号6188)和hP2X2/3(产品目录号6179)的重组细胞购自Chantest公司。大鼠P2X2(NCBI登记号:U14414)是由PC12 cDNA(大鼠肾上腺髓质细胞系)通过聚合酶链反应(PCR)扩增得到。获得的含有大鼠P2X2蛋白质编码序列的PCR产物在多克隆位点(MCS)内被克隆入EcoRV酶切的和去磷酸化的载体pIRES-puro3中。参见图1A。
大鼠P2X3(NCBI登记号:X91167)由大鼠脑cDNA通过PCR扩增得到。获得的含有大鼠P2X3的蛋白质编码序列的PCR产物在多克隆位点(MCS)内被克隆入EcoRV酶切的和去磷酸化的载体pCDNA Hygro(图1B)。克隆入pcDNA-Hygro的大鼠P2X3随后在pcDNA 5/TO载体的多克隆位点(MCS)内的HindIII(5')和XhoI(3')位点被亚克隆至pcDNA 5/TO载体(图1C)。
所有出产重组载体DNA的构建体均在序列验证之后用于细胞系转染和生成。
B.表达rP2X2/3的重组TRex293细胞和表达rP2X3的CHO-TRex细胞的开发使用超螺旋构建体(使用QIAGEN试剂盒提纯),在无抗生素、无血清、使用2000(Invitrogen公司)转染剂的DMEM培养基中进行转染。pIRES-Puro3中构建大鼠P2X2的DNA和pCDNA5/TO中构建大鼠P2X3的DNA共同转染至TRex293细胞内,以生成rP2X2/3稳定株系。50μg/mL潮霉素(Invitrogen公司)和0.5μg/mL嘌呤霉素(Fermentek公司)用于挑选rP2X2/3的稳定克隆体。pCDNA5/TO DNA构建体中的大鼠P2X3转染至CHO-TRex细胞,以生成rP2X3稳定株系,500μg/mL潮霉素(Invitrogen公司)作为挑选抗生素使用。接着,对转染的稳定菌落进行功能验证,并通过稀释克隆纯化适于分析的健壮克隆体。
C.分析方案
(i)筛选化合物的细胞内钙含量分析方案
含有6x106细胞(人P2X3-HEK/人P2X2/3-TRex293/大鼠P2X2/3-TRex293/大鼠P2X3TRex-CHO)的冷冻管在37℃水浴中解冻。在50mL离心管中,将细胞悬浮于20mL的各自细胞培养基(cell plating media)(参见组合物附录)中。借助台盼蓝(Trypan Blue)染料检查细胞活力(cell viability)。一经洗涤,将细胞铺在底部透明且具有无菌聚D-赖氨酸涂层的黑色384-孔板上,以使得每一孔含有在30μL细胞培养基中的10000个细胞(hP2X3为每孔15000)。在37℃下于5%CO2恒温箱中培养该板24小时。
第二天分析前,通过轻轻倒出和轻拍将细胞培养基从每个孔除去。向每一孔加入30μLFLIPR Calcium 4染液。在37℃下培养该板45分钟(hP2X3为60分钟)。接下来,在室温下平衡该板15分钟,之后将其放在384孔FLIPR中进行分析。
在DMSO中溶解化合物,以2mM为起始浓度,按照半对数(3.16倍)连续稀释化合物11次。在将要执行分析之前,将稀释液与分析缓冲液混合。
借助FLIPR将化合物加入分析即用细胞板的各个孔中,抓取荧光读数5分钟,以观察化合物的任何可能的激动性。接着,在室温下培养该板15分钟。用各自的激动剂EC75浓度刺激细胞,通过FLIPR另外抓取荧光读数5分钟。将有化合物情况下的荧光读数差异与对照孔(无化合物的孔)的荧光读数差异进行比较,以计算化合物的抑制效力。使用Graph padPrism软件确定化合物的IC50值。
(ii)hP2X3-HEK和hP2X2/3-TRex293细胞的细胞培养基
·DMEM培养基/F12(1:1)HAM培养基(Invitrogen公司;产品目录号11039)
·1X NEAA(Invitrogen公司;产品目录号11140)
·25mM HEPES(Invitrogen公司;产品目录号15630)
·1mM丙酮酸钠(Invitrogen公司;产品目录号11360)
·10%四环素阴性FBS(PAA公司;产品目录号A15-209)
·1μg/mL强力霉霉素(Clontech公司;产品目录号63131)[仅用于hP2X2/3-TRex293细胞]
(iii)rP2X2/3-TRex293细胞的细胞培养基
·DMEM培养基(Invitrogen公司;产品目录号11965)
·25mM HEPES(Invitrogen公司;产品目录号15630)
·10%四环素阴性FBS(PAA公司;产品目录号A15-209)
·1μg/mL强力霉素(Clontech公司;产品目录号63131)
(iv)rP2X3-CHOTRex细胞的细胞培养基
·F-12营养混合液(HAM)1X(Invitrogen公司;产品目录号11765)
·1X GlutamaxTM(Invitrogen公司;产品目录号35050)
·10%四环素阴性FBS(PAA公司;产品目录号A15-209)
·1μg/mL强力霉素(Clontech公司;产品目录号63131)
(v)分析缓冲液组合物
·HBSS(Invitrogen公司;产品目录号14025)
·20mM HEPES(Invitrogen公司;产品目录号15630)
·0.01%F127(Sigma公司;产品目录号P2443)
·1.8mM CaCl2(Sigma公司;产品目录号C5080)
·pH调整至7.4
(vi)染液组合物
·溶于分析缓冲液中的1X FLIPR Calcium 4染色(Molecular devices公司;产品目录号R8141)
·1.8mM丙磺舒(Sigma公司;产品目录号P8761)
·pH调整至7.4
下面的表7中显示了式(I)化合物的P2X3和P2X2/3FLIPR分析的数据。
表7
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/>
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A:IC50=1-100nM
B:IC50=>100-1000nM
C:IC50=>1000-10,000nM
D:IC50>10,000nM
实施例129:大鼠的体内热痛觉过敏(哈格里夫斯(Hargreaves)测试)研究
研究包括年轻成年年龄组和体重在180-200g范围内的雄性Sprague Dawley大鼠。动物安置在12小时明亮/黑暗循环环境中,自由进食和饮水。动物在开始研究前,用Hargreaves装置的观察室进行为期两天的驯化,每天两次,每次45-60分钟。每次测试前,动物在装置中熟悉环境15-30分钟。使用大鼠足底测试(Ugo Basile公司,意大利),根据Hargreaves的改良方法评估热痛觉过敏,(1988)——"A new and sensitive method formeasuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia",Pain 32:77-88,该文献的完整公开内容通过引用并入本发明。
针对缩爪潜伏期(PWL)值的测定,大鼠暴露于直接应用于大鼠后爪足底表面下的移动红外线热源。PWL定义为大鼠将后爪从热源移开的时间(以秒为单位)。仪器的百分之三十三IR用于测定PWL。爪子未经治疗的动物,显示8-14秒之间的基础响应(basal response)的,被纳入本研究。20秒为截止点,用于防止组织损伤。
在对热刺激的PWL值进行基础读数(basal readout)之后(上述PWL测定),在轻度异氟醚麻醉下将50μL弗氏完全佐剂(CFA-1mg/mL悬浮液–Sigma公司,美国,产品目录号F5881)皮下注射到动物右后(同侧)爪的足底表面。使用1毫升注射器和26g1/2-英寸针头进行注射。每次注射前完全混合CFA悬浮液。针头从爪子移开后,立即向注射部位施加轻度压力,持续10秒,以防止注射部位的佐剂油出现任何渗出。接着,大鼠返回它们的住所进行恢复,并保持在柔软的垫草中。
CFA注射20-22小时后次日(第一天),记录动物的PWL。取三个读数的平均值作为每只动物身体同侧爪的PWL记录,用于CFA前和CFA后的基础读数。CFA注射后第一天,PWL值≤6秒的动物被认为是痛觉过敏的,并被随机选入治疗组并依照单盲方案进入进一步测试阶段。
测试阶段中,口服给药CE供试品、赋形剂(20%聚乙二醇,1%TweenTM80,79%水)和萘普生(阳性对照)一小时后评估PWL。
用单向方差分析(One-way ANOVA)进行统计分析,之后进行邓尼特(Dunnett)测试后多重比较。将治疗后PWL值与治疗前PWL值对比,p<0.05被认为是统计显著。每组一般包含八只动物。
在该热痛觉过敏疼痛模型中,发现本发明的化合物是有效的。发现实施例19的化合物在口服(po)60mg/kg后一小时给治疗前PWL值提供了36%逆转(p<0.01)。发现实施例10的化合物在口服(po)30mg/kg后一小时给治疗前PWL值提供了32%逆转(p<0.01)。
实施例130:大鼠中福尔马林诱发疼痛(自动伤害性感受分析仪测试)
研究包括年轻成年年龄组和体重在200-250g范围内的雄性Sprague Dawley大鼠。动物安置在12小时明亮/黑暗循环环境中,自由进食和饮水。研究当日前两天,动物在自动伤害性感受分析仪(ANA)的观察室中适应环境45-60分钟,每日两次。研究当日,在研究组中登记的每一动物右后爪的足底表面粘贴金属带,并使其在塑料观察室内保持10-15分钟。对以式(I)化合物的20%聚乙二醇、1%TweenTM80试剂、79%水溶液(“供试品”)或赋形剂(20%聚乙二醇、1%TweenTM80试剂、79%水)口服治疗的动物,在治疗后半小时或一小时进行福尔马林注射。动物的福尔马林注射用50μL 2.5%福尔马林(从甲醛溶液新鲜制备,Sigma公司,美国,产品目录号F8775)向右后爪背皮下注射进行。注射后立即将动物放回其各自的ANA记录室。福尔马林注射后1-60分钟用ANA动作分析软件记录每一动物的退缩计数数据。研究分析分两期,前期为福尔马林注射后的0-10分钟,第二期为福尔马林注射后的11-60分钟。在五分钟时间段(time bins)内收集数据,每一时间段的计数合计为该期的总计数。
统计分析用非配对t测试进行。将治疗组的总计数和赋形剂组的总计数相比较,p<0.05被认为是统计显著。每一供试品和赋形剂治疗组一般使用八只动物。
实施例131:小鼠中乙酸诱导的扭体测试(writhing test)
该研究包括30-40g瑞士白化小鼠。口服式(I)化合物(“供试品”)或赋形剂30分钟后,向小鼠腹腔内注射0.7%v/v乙酸溶液,注射量为10mL/kg。供试品施用剂量在20-60mg/kg之间。将小鼠单独放入玻璃室中。施用乙酸后,将这些动物产生的扭体次数计数15分钟。为计分目的,腹部伸展并同时出现至少一个后肢伸展为扭体。
用单向方差分析进行统计分析,之后进行邓尼特多重比较测试。就扭体的总次数,将治疗组和赋形剂组相比较,p<0.05被认为是统计显著。每组一般包含六只动物。
实施例X:豚鼠中的柠檬酸诱导咳嗽
通过施用柠檬酸诱导咳嗽的豚鼠模型[Kamei,Takahashi,Yoshikawa,andSaitoh,Eur J Pharmacol 528,p 158-161(2005);Kamei and Takahashi,Eur JPharmacol 547,p160-164,(2006);Lewis et al.,Pulm Pharmacol Ther.20,p315-333(2007);Leung et al.,Cough 3,p 10-14(2007),上述的全部公开内容通过引用并入本发明]。测试式(I)化合物抑制咳嗽的能力。在该模型中,在咳嗽评估开始前30-60分钟,通过口服或腹腔内注射向豚鼠施用式(I)化合物(“供试品”)或赋形剂。供试品施用剂量范围为1mg/kg-100mg/kg。咳嗽评估中,动物暴露在0.4M柠檬酸雾化吸入剂10分钟,每10分钟的咳嗽次数记录为咳嗽响应,这由有经验的研究观察者和/或扩音器确定。在该模型的变体中,在吸入性柠檬酸治疗前,用吸入性组胺或α、β-亚甲基ATP处理使动物敏感化。
本说明书中引用的所有出版物通过引用并入本发明。虽本发明的描述参照了特定实施方式,但应该理解的是,在不脱离本发明公开内容的主旨的情况下,可以进行修改。这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。
Claims (38)
1.式(I)化合物和其对映体或药学上可接受的盐,
其中:
R1是H、卤素、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、CN或CONH2;
R2为空、C1~C6烷基或芳基;
R3为空、任选被取代的C1~C6烷基、C3~C6环烷基或杂环,
其中,R2、R3中有一个为空,并且
当R2为空时,R3为任选被取代的C1~C6烷基、C3~C6环烷基或杂环,以及
当R3为空时,R2为C1~C6烷基或芳基;
R4是任选被取代的喹啉;
R5、R6各自独立地是H、C1~C6烷基或C3~C6环烷基;以及
R7是任选被取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是H。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R2是C1~C6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中R7是任选被取代的吡啶酮。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是卤素、C1~C6烷基或CN。
6.根据权利要求1所述的化合物,其中R5和R6各自独立地是H或C1~C6烷基或C3~C6环烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物,其中R5和R6各自独立地是H或C3~C6环烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是H,且R2是C1~C6烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物,其中R1是H,R2是C1~C6烷基,R5和R6各自独立地是H或C1~C6烷基或R5和R6各自独立地是H或C3~C6环烷基。
10.一种药物组合物,所述药物组合物包含权利要求1-9中任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。
11.一种试剂盒,所述试剂盒包含权利要求1-9中任一项所述的化合物。
12.一种试剂盒,所述试剂盒包含权利要求10所述的药物组合物。
13.权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于调节有需要的受试者中的P2X3或P2X2/3受体中的一个或两个的药物中的用途,所述用途包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
14.根据权利要求13的用途,所述调节包括P2X3或P2X2/3受体中一个或两个的抑制。
15.权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备用于治疗受试者疼痛的药物中的用途,所述用途包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
16.根据权利要求15所述的用途,其特征在于,所述疼痛为伤害性感受的、功能障碍性、特发性、神经性、躯体性、中枢性、内脏性、炎症性或操作性疼痛。
17.根据权利要求15所述的用途,其特征在于,所述疼痛由气道、膀胱或内脏器官功能障碍造成。
18.根据权利要求15所述的用途,其特征在于,所述疼痛为偏头痛、背部疼痛、颈部疼痛、妇科疼痛、产前疼痛、分娩疼痛、矫形疼痛、中风后疼痛、术后疼痛、疱疹后神经痛、镰状细胞危象、间质性膀胱炎、泌尿疼痛、牙齿疼痛、头痛、伤口疼痛、外科手术疼痛、缝合、骨折复位疼痛,或活检带来的疼痛。
19.根据权利要求15所述的用途,其特征在于,所述疼痛的原因为炎症、神经压迫、或肿瘤侵入组织造成组织肿胀进而导致的机械力。
20.根据权利要求15所述的用途,其特征在于,所述疼痛由食道癌、结肠炎、膀胱炎、肠易激综合征或特发性神经系统疾病造成。
21.根据权利要求16所述的用途,其特征在于,所述躯体性疼痛包含骨、关节、肌肉、皮肤或结缔组织产生的疼痛。
22.根据权利要求16所述的用途,其特征在于,所述中枢性疼痛包含脑外伤、中风或脊髓损伤产生的疼痛。
23.根据权利要求16所述的用途,其特征在于,所述内脏性疼痛包含呼吸道、胃肠道、胰腺、泌尿道或生殖器官产生的疼痛。
24.根据权利要求16所述的用途,其特征在于,所述功能障碍性疼痛包含风湿病症、紧张型头痛、肠易激紊乱或红斑性肢痛产生的疼痛。
25.根据权利要求16所述的用途,其特征在于,所述伤害性感受疼痛包含割伤、瘀伤、骨折、挤压伤、烧伤、外伤、外科手术、分娩、扭伤、肿块、注射、牙科手术、皮肤活检或梗阻产生的疼痛。
26.根据权利要求16所述的用途,其特征在于,所述神经性疼痛包含原因为外伤、外科手术、椎间盘突出、脊髓损伤、糖尿病、带状疱疹感染、HIV/AIDS、晚期癌症、截肢、腕管综合征、慢性饮酒、暴露于辐射和毒害神经治疗药剂的意外副作用的疼痛。
27.根据权利要求16所述的用途,其特征在于,所述炎症性疼痛包含原因为关节损伤、肌肉损伤、肌腱损伤、外科手术、感染或关节炎的疼痛。
28.根据权利要求16所述的用途,其特征在于,所述操作性疼痛包含医疗、牙科或外科手术操作产生的疼痛。
29.根据权利要求16所述的用途,其特征在于,所述操作性疼痛为与注射、排出脓肿、外科手术、皮肤病、牙科手术、眼科手术、关节镜检查或整容外科手术相关的手术后疼痛。
30.根据权利要求15所述的用途,其特征在于,所述疼痛由癌症造成。
31.根据权利要求30所述的用途,其特征在于,所述癌症为骨癌。
32.根据权利要求15所述的用途,其特征在于,所述施用为口服、肌肉内、直肠、皮肤、皮下、局部、经皮、舌下、鼻、阴道、硬膜外、鞘内、膀胱内或眼睛施用。
33.权利要求1-9任一项所述的化合物在制备用于治疗有需要的受试者呼吸功能障碍的药物中的用途,所述用途包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述的化合物。
34.根据权利要求33所述的用途,其特征在于,所述呼吸功能障碍为支气管极度活跃、支气管收缩、支气管痉挛、分泌过多、咳嗽、咳嗽超敏综合征、哮喘、呼吸困难、喘不过气和胸闷中的一种或多种。
35.根据权利要求33所述的用途,其特征在于,所述呼吸功能障碍由特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、上呼吸道感染、间质性肺病(ILD)、鼻后滴漏、支气管炎、胃食管返流病(GERD)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗或吸烟造成。
36.根据权利要求34所述的用途,其特征在于,所述咳嗽为急性咳嗽、亚急性咳嗽、慢性咳嗽、病理性咳嗽、或咳嗽冲动。
37.根据权利要求34所述的用途,其特征在于,所述咳嗽由特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、上呼吸道感染、间质性肺病(ILD)、鼻后滴漏、支气管炎、胃食管返流病(GERD)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗或吸烟造成。
38.根据权利要求33所述的用途,其特征在于,所述施用为口服、肌肉内、直肠、皮肤、皮下、局部、经皮、舌下、鼻、阴道、硬膜外、鞘内、膀胱内、眼睛或吸入施用。
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US5035891A (en) | 1987-10-05 | 1991-07-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release subcutaneous implant |
US5575815A (en) | 1988-08-24 | 1996-11-19 | Endoluminal Therapeutics, Inc. | Local polymeric gel therapy |
US5633002A (en) | 1988-10-04 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Implantable, biodegradable system for releasing active substance |
US5411738A (en) | 1989-03-17 | 1995-05-02 | Hind Health Care, Inc. | Method for treating nerve injury pain associated with shingles (herpes-zoster and post-herpetic neuralgia) by topical application of lidocaine |
MY107937A (en) | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
US5266325A (en) | 1990-09-28 | 1993-11-30 | Hydro Med Science Division Of National Patent Development Corp. | Preparation of homogeneous hydrogel copolymers |
AU651654B2 (en) | 1992-01-14 | 1994-07-28 | Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. | Manufacture of water-swellable hydrophilic articles and drug delivery devices |
JP3471122B2 (ja) | 1995-04-26 | 2003-11-25 | アルケア株式会社 | 医療用粘着配合物 |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
SE508357C2 (sv) | 1996-01-02 | 1998-09-28 | Kay Laserow | Mätinstrument för mätning av smärta jämte ett förfarande för att med ett mätinstrument mäta smärta |
SE9604751D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Ab | New therapy |
DE19882286T1 (de) | 1997-04-03 | 2000-04-27 | Point Biomedical Corp | Intravesikale Medikamentenabgabesysteme |
US6623040B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-09-23 | Recot, Inc. | Method for determining forced choice consumer preferences by hedonic testing |
US6464688B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-10-15 | Microsolutions, Inc. | Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment |
MXPA03003299A (es) | 2000-10-13 | 2004-12-13 | Johnson & Johnson | Aparato y metodo para perforacion de la piel con microsalientes. |
EP2085109A3 (en) | 2000-10-26 | 2009-09-02 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions |
US6766319B1 (en) | 2000-10-31 | 2004-07-20 | Robert J. Might | Method and apparatus for gathering and evaluating information |
DE10058662A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen |
AU2002350115A1 (en) | 2001-11-01 | 2003-05-12 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Medical compositions for intravesical treatment of bladder cancer |
DK1348707T3 (da) * | 2002-03-28 | 2010-12-13 | Ustav Ex Botan Av Cr V V I Inst Of Ex Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pro | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres terapeutiske anvendelse |
EP1509182A4 (en) | 2002-05-31 | 2009-12-30 | Titan Pharmaceuticals Inc | IMPLANTABLE POLYMERS DEVICE FOR THE DELAYED RELEASE OF BUPRENORPHINE |
US7858110B2 (en) | 2003-08-11 | 2010-12-28 | Endo Pharmaceuticals Solutions, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
CA2437639C (en) | 2003-08-11 | 2016-07-05 | Valera Pharmaceuticals, Inc. | Long term drug delivery devices with polyurethane based polymers and their manufacture |
GB0327323D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
CA2587780A1 (en) | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Transpharma Medical Ltd. | Combined micro-channel generation and iontophoresis for transdermal delivery of pharmaceutical agents |
US20070039624A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Roberts Richard H | Patient compliance system and method to promote patient compliance |
JP2007055940A (ja) * | 2005-08-24 | 2007-03-08 | Astellas Pharma Inc | ピラゾロピリミジン誘導体 |
US20090182140A1 (en) * | 2005-12-02 | 2009-07-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Alicyclic Heterocyclic Compound |
WO2010054296A2 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Combinent Biomedical Systems, Inc. | Devices and methods for treating and/or preventing diseases |
US20110046600A1 (en) | 2008-12-05 | 2011-02-24 | Crank Justin M | Devices, systems, and related methods for delivery of fluid to tissue |
WO2010118367A2 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral pyrimidines |
WO2011063076A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds |
WO2012143144A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Origenis Gmbh | Pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines useful as kinase inhibitors |
DK3381917T3 (da) * | 2013-01-31 | 2021-10-18 | Bellus Health Cough Inc | Imidazopyridinforbindelser og anvendelser deraf |
JP6616772B2 (ja) | 2013-12-16 | 2019-12-04 | アサナ・バイオサイエンシズ,リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | P2x3および/またはp2x2/3化合物ならびに方法 |
CZ307147B6 (cs) * | 2015-05-14 | 2018-02-07 | Ústav experimentální botaniky AV ČR, v. v. i. | 5-Substituované 7-[4-(2-pyridyl)fenylmethylamino]-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako léčiva, a farmaceutické přípravky |
WO2018064135A1 (en) * | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Asana Biosciences, Llc | P2x3 and/or p2x2/3 compounds and methods |
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