JP2010540035A - ペプチドのイオン導入送達を促進する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ミクロポレーションによって体表面を処置することおよび該体表面にペプチドをイオン導入法により投与することを含む、患者の体表面に対するペプチドの投与方法を提供する。本発明は、また、ミクロポレーションにより皮膚を処置することおよび該皮膚にペプチドをイオン導入法により投与することを含む、患者の皮膚に対してペプチドを経皮的に投与する方法を包含する。１つの実施態様では、体表面または皮膚は、１本以上のミクロニードルを使用してミクロポレートされる。
【選択図】 図１Ｂ

Description

関連出願
本出願は、２００７年９月２０日提出の暫定出願第６０／９７３，９５６号の利益を請求するものである。上記出願の完全な教示は、引用によって本明細書に組み入れられている。

イオン（電気）導入（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）送達システムは、適用に際して標的組織に対して制御速度で薬物を放出する薬物送達システムの一例である。薬物がイオン導入法を介して局所的に送達されるシステムの利点は、使用が容易であるので比較的安全であり、かつ過剰投与が懸念される場合はいつでも、単に電流を停止し、そして／または皮膚または他の体表面からそれを離脱もしくは除去することによって投薬の中断する余裕がある。成人の総皮膚表面積は約２ｍ^２である。近年、薬物のイオン導入送達は、局所的ならびに全身的効果のために薬物を投与する比較的良好な方法として広い注目を引きつけている。イオン導入送達システムの設計は、通常、慣用の用量形態物の全身投与によって一般に見られる副作用が最小化されるように行うことができる。

イオン導入法は、患者の皮膚をとおして局所的に投薬を適用するため、そして目および耳に薬剤を送達するための手段として長年使用されてきた。皮膚に対する電場の適用は、標的組織に浸透する薬物の能力を大いに促進することが知られている。イオン導入経皮送達技術の使用は、若干の薬剤のための皮下注射の必要性を排除した。

イオン導入法は、標的組織中へ、例えば、角質層をとおし、そして皮膚の表皮／類皮（ｄｅｒｍａｌ）層中へ、イオンを推進または反発する起電力の適用を伴う。特に適当な標的組織は、局所的処置のための送達部位に隣接した組織を含む。無電荷の分子もまた、電気浸透と呼ばれるプロセスを介するイオン導入法を使用して送達することができる。

投与されるべき薬剤の電荷に拘わらず、イオン導入送達デバイスは、患者の身体に結合する２本の電極（陰極および陽極）を用いて、薬物送達の部位に配置される電極の１本（ここでは、「作動」もしくは「適用」もしくは「アプリケーター」電極と択一的に呼ばれる）と、アプリケーター電極に隣接する組織中への薬剤の浸透速度を促進するために体表面の第２の部位に固定される受動もしくは「接地」電極との間で閉回路を形成する。

Ｈｅｎｌｅｙらに発行された特許文献１は、薬物送達のためのイオン導入法の使用を記述している。イオン導入送達によってタンパク質のような高分子量の薬物の浸透を改善することは得策であろう。
米国特許第６，４７７，４１０号

驚くべきことに、タンパク質のイオン導入投与と組み合わされたミクロポレーション（ｍｉｃｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）がタンパク質の経皮送達の改善をもたらすことが、ここに見い出された。下記実施例１において示されるように、無毛ラットモデルにおいて、サケ・カルシトニンのイオン導入投与とミクロニードル（ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ）処置の組み合わせが、イオン導入法単独の使用に比較して約４倍も皮膚に浸透するタンパク質の量を増加した。

本発明は、体表面をミクロポレートすること（ｍｉｃｒｏｐｏｒａｔｉｎｇ）および該
体表面にペプチドをイオン導入法により投与することを含む、患者の体表面に対するペプチドの投与方法を提供する。

本発明は、また、１本以上のミクロニードルにより体表面をミクロポレートすることおよび該体表面にペプチドをイオン導入法により投与することを含む、ペプチドを必要とする患者の体表面に対してペプチドを投与する方法に対向される。

その他の実施態様では、本発明は、１本以上のミクロニードルにより体表面をミクロポレートすることおよび患者の皮膚中にペプチドをイオン導入法により投与することを含む、患者の皮膚に対してペプチドを経皮的に投与する方法に対向される。１つの実施態様では、皮膚は、ミクロニードルを使用するミクロポレーションにより前処置され、続いてイオン導入法を使用して薬物を投与される。

本発明は、また、１本以上のミクロニードルにより患者の皮膚をミクロポレートすると同時に、皮膚中にペプチドをイオン導入法により投与することを含む、該患者の皮膚に対して該ペプチドを経皮的に投与する方法を包含する。

平板から曲げられたチタンミクロニードル・アレイの図面である。 チタンミクロニードル・アレイおよび各ミクロニードルの寸法（μｍ）を示す。 無毛ラットモデルにおいて、ミクロニードル単独、イオン導入法単独またはミクロニードルとイオン導入法の組み合わせ法を使用して送達されたサケ・カルシトニンの経時的（ｍｉｎ）血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）のプロットである。

本明細書で使用されるように、単語「ａ」または「ａｎ」は、特記されない限り１個またはそれ以上を包含することを意味する。例えば、「ａ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ」は、１本以上のミクロニードルを包含することを意味する。

本発明は、体表面をミクロポレートすることおよび体表面にペプチドをイオン導入法により投与することを含む、体表面に該ペプチドを投与する方法に向けられる。１つの実施態様では、体表面は１本以上のミクロニードルを使用してミクロポレートされる。その他の実施態様では、体表面は皮膚である。１つの実施態様では、体表面はペプチドのイオン導入投与前にミクロポレートされる。なお他の実施態様では、体表面は１本以上の中空または多孔ミクロニードルを使用してミクロポレートされると同時に、ペプチドをイオン導入法により投与される。

本明細書で使用されるように、用語「ペプチド」は、タンパク質、ペプチド薬物ならびにアミノ酸薬物（例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンを含む、ベータラクタム抗生物質）を包含することを意味する。ペプチドは、少なくとも約５００ダルトン（Ｄａ）の分子量を有する。用語「ペプチド」はまた、化学的に改変されたタンパク質またはペプチド」薬物を含むことを意味する。そのような化学的改変は、例えば、異なるアミノ酸または他の基によるアミノ酸の置換そして／または官能基および／または化学的修飾剤の付加を含む。１つの実施態様では、本発明の方法にしたがって投与されるペプチドは、少なくとも約５００Ｄａの分子量を有する。その他の実施態様では、本発明の方法にしたがって投与されるペプチドは、少なくとも約１０００Ｄａの分子量を有する。さらなる実施態様では、本発明の方法にしたがって投与されるペプチドは、少なくとも約３０００Ｄａの分子量を有する。その他の実施態様では、ペプチドの分子量は少なくとも約１０，０００Ｄａである。なおその他の実施態様では、ペプチドの分子量は少なくとも約１００，００
０Ｄａである。

１つの実施態様では、本発明の方法にしたがって投与されるペプチドは治療タンパク質である。治療タンパク質は、限定されるものではないが、サイトカイン、ホルモンおよび抗体を含む。その他の実施態様では、本発明の方法にしたがって投与されるペプチドは、融合タンパク質および抗体からなる群から選ばれる。

本発明の方法において使用されてもよいタンパク質およびペプチド薬物は、限定されるものではないが、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン、ブラジキニン、ゴセレリン、ソマトトロピン、ブセレリン、血小板由来増殖因子、トリプトレリン、ゴナドレリン、アスパラギナーゼ、ナファレリン、硫酸ブレオマイシン、ロイプロリド キモパパイン、成長ホルモン放出因子、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、インスリン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、カルシトニン（例えば、ウナギ、サケ、エリトロポイエチン ヒト）、グルカゴン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン（例えば、α、βおよびγ）、エンドルフィン（α、βおよびγ）、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−２およびＩＬ−１０）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、ＣＳＩＦ（サイトカイン合成阻害因子）、ＮＴ−３６（Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド、リプレシン、メノトロピン、下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ，ＨＭＧ，ＨＣＧ，酢酸デスモプレシンなど）、ウロフォリトロピン（卵胞刺激ホルモン）、酢酸デスモプレシンなど、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、ａＡＮＦ増殖因子放出因子、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、ＬＨ放出ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン（α、βおよびγ）、バソプレシン、ストレプトキナーゼ、ＡＣＴＨ類似体、組織プラスミノーゲン活性化因子、心房性ナトリウム排泄増加ペプチド、ＡＮＰクリアランス抑制因子、ウロキナーゼ、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、ブラジキニンポテンシエーターＢ、ブラジキニン拮抗薬、ブラジキニンポテンシエーターＣ、ＣＤ４、セレダーゼ（ｃｅｒｅｄａｓｅ）、脳由来神経栄養因子、コロニー刺激因子、嚢胞性線維症トランスメンブランコンデュース調節因子（ＣＦＴＲ）、エンケファリン、Ｆａｂフグメント、ＩｇＥペプチド抑制因子、絨毛性ゴナドトロピン、インスリン様成長因子、繊毛性神経栄養因子、神経栄養因子、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、プロスタグランジン拮抗薬、顆粒細胞コロニー刺激因子、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、チモシンａ−１、血栓溶解薬、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−ａ）、多系列コロニー刺激因子、マクロファージ特異的コロニー刺激因子、ワクチン、バソプレシン拮抗薬、コロニー刺激因子４、ａ−１抗トリプシン、アデノシンデアミナーゼ、表皮成長因子、アミリン、心房性ナトリウム排泄増加ペプチド、エンケファリンｌｅｕ、Ｂ−グルコセレブロシダーゼ、エンケファリンｍｅｔ、骨形態形成タンパク質２、第ＩＸ因子、ボンベシン、第ＶＩＩＩ因子、殺菌性／透過性増進タンパク質、小胞ゴナドトロピン放出ペプチド、Ｇ−１１２８、ＩＥＶインヒビターペプチド、ガストリン放出ペプチド、インヒビン様ペプチド、グルカゴン、インスリン、インスリノトロピン、成長ホルモン放出因子、リポトロピン、マクロファージ由来好中球走化性因子、へパリン結合性神経栄養因子、メラトニン、トリプトファンヒドロキシラーゼ、繊維芽細胞成長因子、ミドキン、ニューロフィシン、ソマトスタチン、ニューロトロフィン−３、神経成長因子、オキシトシン、ホスホリパーゼＡ２、可溶性ＩＬ−１受容体、チミジンキナーゼ、チモシンα１、可溶性ＴＮＦ受容体、組織プラスミノーゲン活性化因子、トランスホーミング増殖因子β、ＴＳＨ放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、バソプレシンおよびバソトシンを含む。本発明の方法にしたがって使用されてもよいタンパク質は抗体を含む。本発明において、抗体は、限定されるものではないが、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、単鎖、ヒト化およびヒト抗体、ならびに種々のそのフラグメント、例えばＦａｂフラグメントおよび特殊な発現系から生成されたフラグメントを含む。

１つの実施態様では、体表面中への浸透のために十分な電流密度が適用される。その他の実施態様では、角質層をとおす浸透のために十分な電流密度が適用される。１つの実施態様では、約０．００１ｍＡ／ｃｍ^２〜約２．０ｍＡ／ｃｍ^２の電流密度が適用される。なおその他の実施態様では、約０．０１ｍＡ／ｃｍ^２〜約１ｍＡ／ｃｍ^２の電流密度が適用される。さらなる実施態様では、約０．０５ｍＡ／ｃｍ^２〜約０．５ｍＡ／ｃｍ^２の電流密度が適用される。さらなる実施態様では、約０．１ｍＡ／ｃｍ^２〜約０．５ｍＡ／ｃｍ^２の電流密度が適用される。

イオン導入は、有効量の浸透を達成するために十分な時間適用することができる。例えば、適用のために十分な時間は約１分〜約４時間の時間である。１つの実施態様では、イオン導入は約５分〜約２時間の時間適用される。なおその他の実施態様では、イオン導入は約１０分〜約９０分の時間適用される。さらなる実施態様では、イオン導入は約１０分〜約１時間適用される。

１つの実施態様では、ペプチドは、製薬学的に許容できる担体または添加物とともに調合される。本明細書で使用されるように、用語「製薬学的に許容できる担体または添加物」は、イオン導入法における使用のために適当であるすべての非毒性希釈剤または他の調合補助剤を意味する。製薬学的に許容できる担体または添加物の例は、限定されるものではないが、溶媒、助溶媒、可溶化剤（例えば、ソルビトールおよびグリセリン）、緩衝剤、製薬学的に許容できる塩基、アルコール、例えばベンジルアルコール、および粘度調節剤、例えばセルロースおよびその誘導体を含む。調合物は化学的浸透増進剤をさらに含んでもよい。「浸透増進剤」は、薬理学的に活性な作用物に対する体表面の浸透性において浸透促進または増加を達成する材料である。そのような浸透増進剤の例は、限定されるものではないが、Ｎ−アセチルシステイン、尿素、サリチル酸、リノール酸、安息香酸、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、ジミリストイルホスファチジルセリンなどを含む。その他の実施態様では、調合物は、安定剤、例えば抗酸化剤（ＥＤＴＡ、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ＢＨＴなど）および／またはアルコールを含んでもよい。その他の実施態様では、タンパク質を含んでなる調合物は、保存剤、例えば塩化ベンズアルコニウム、パラベンなどを含んでもよい。さらなる実施態様では、調合物は、限定されるものではないが、リノレン酸、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＭＧ）、ポリソルベートおよびジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＰＭＣ）を含む、タンパク質結合に影響を与える作用物を含有してもよい。ペプチドは、治療学的に有効な量において投与することができる。「治療学的に有効な量」は、処置されつつある疾病の１つ以上の患者の症候の発現を防ぐか、またはある程度まで緩和するか、あるいは被験者において所望の生物学的または医学的応答を惹起するのに十分であるペプチドの量である。

１つの実施態様では、ペプチドは、イオン導入送達デバイスを使用してイオン導入法により投与される。本発明の組成物および方法により有用なイオン導入送達デバイスの例は、限定されるものではないが、米国特許第６，１４８，２３１号、同６，３８５，４８７号、同６，４７７，４１０号、同６，５５３，２５３号、同６，７９２，３０６号、同６，８９５，２７１号、同７，０１６，７２４号および同７，１２７，２８５号に記述されたそれらを含み、これらの全ては引用によって本明細書に組み入れられている。本発明の調合物を用いて使用できるアプリケーターの例は、オープンセル（ｏｐｅｎ ｃｅｌｌ）ポリマー発泡体またはヒドロゲルに接着された活性電極を含む。処置部位に対する作用物のイオン導入送達のためのデバイスによる使用のために開発されたその他のアプリケーターは、反対面を有し、かつ活性電極と多孔パッド（例えば、織もしくは不織ポリマー、例えばポリプロピレンパッド）を含むアプリケーター・ヘッド；それに沿って複数の間隔を空けた突起物を有する活性電極の周りのアプリケーター・ヘッドの縁；多孔パッドの下層の電極をもつヘッドの縁の周りに互いに超音波密着されている多孔パッドおよびアプリケ
ーター・ヘッド；ならびに電極との電気的接触において多孔パッドによって担持される薬物または薬物とそれの電導性担体を含んでなる。１つの実施態様では、調合物は、炭素電極、銀−塩化銀電極または銀被覆の炭素電極を使用してイオン導入法により投与される。

１つの実施態様では、体表面は、皮膚、爪板、目、耳および粘膜からなる群から選ばれる。

ミクロポレーションは、体表面上での微細孔の形成を指す。皮膚における微細孔は、角質層のバリヤー特性を減じるために皮膚の選択された領域内の角質層に形成された小さい破れ目または細孔を意味する。ミクロポレーションは、限定されるものではないが、ミクロニードル、熱的ポレーション、高周波切除、レーザー切除および超音波導入（角質層の切除および除去において助けるための染料または他のエネルギー吸収材の使用の有無に拘わらず）を含むすべての適当な方法を使用して達成することができる。

１つの実施態様では、体表面のミクロポレーションは１本以上のミクロニードルを使用して達成される。ミクロニードルの長さと密度ならびにニードルの厚さまたは直径は、皮膚表面の下層の標的処置部位の位置に依存して変えることができる。１つの実施態様では、ミクロニードルは、約２ミリメートル（ｍｍ）以下の高さを有し、そして／または直径約５０〜約３００μｍであり、この場合、そのような構造物は実際には円筒状である。さらなる実施態様では、ミクロニードルは約１００〜約２００μｍの直径を有する。また、非円筒状構造物も用語ミクロニードルによって包含され；そのようなミクロニードルは匹敵する断面の長さまたは断面積をもち、そしてピラミッド形、矩形、八角形、くさび形および他の幾何学的形状を含む。ミクロニードルは、例えば、米国特許第６，２５６，５３３号；同６，３１２，６１２号；同６，３３４，８５６号；同６，３７９，３２４号；同６，４５１，２４０号；同６，４７１，９０３号；同６，５０３，２３１号；同６，５１１，４６３号；同６，５３３，９４９号；同６，５６５，５３２号；同６，６０３，９８７号；同６，６１１，７０７号；同６，６６３，８２０号；同６，７６７，３４１号；同６，７９０，３７２号；同６，８１５，３６０号；同６，８８１，２０３号；同６，９０８，４５３号；同６，９３９，３１１号において記述されている；これらのすべては引用によって本明細書に組み入れられている。その他の実施態様では、ミクロニードルは２ｍｍ以下の高さで基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）から突き出ていてもよい。その他の実施態様では、ミクロニードルは約１ｍｍ以下の高さを有する。なおその他の実施態様では、ミクロニードルは約１００〜約１ｍｍの高さを有する。なおさらなる実施態様では、ミクロニードルは１５０〜９００μｍの高さを有する。その他の実施態様では、ミクロニードルは約３００〜８００μｍの高さを有する。１つの実施態様では、ミクロニードルは、皮膚の下層まで角質層を超えて浸透するのに十分な高さをもつ。その他の実施態様では、ミクロニードルは真皮中を通過するのに十分な高さをもつが、体表面中に適用または挿入された場合、より深い組織における神経を刺激し、そして／また疼痛を惹起するほどの高さではない。その他の実施態様では、長さ対幅の割合（ミクロニードルの基部において）は約０．５〜約１６．０である。

本発明の方法で使用することができるミクロニードルの数は１本以上である。１つの実施態様では、本方法は１本以上のミクロニードルを用いる。その他の実施態様では、本方法は５本以上のミクロニードルを用いる。さらなる実施態様では、本方法は１０本以上のミクロニードルを用いる。なおその他の実施態様では、本方法は約１００本以上のミクロニードルを用いる。他の実施態様では、ミクロニードル・アレイが使用される。ミクロニードル・アレイは２本以上のミクロニードルを有し、そしてニードルの１０、１００または１０００本を含んでもよい。ミクロニードル・アレイにおけるミクロニードルの密度は、約１〜約１０００ニードル／ｃｍ^２であってもよい。ミクロニードルは、基板の表面上に一定パターンでまたはランダムに付着および／または配列されてもよい。本明細書で使
用されるように、ミクロニードル・デバイスの「基材」は、ミクロニードルが全体的にそこに付着または形成される基部を含む。そのような基材は、例えば、金属、セラミックス、半導体、有機物、ポリマーおよび組成物を含む、種々の材料から構築することができる。１つの実施態様では、基材および／またはミクロニードルならびに他の構成要素は、デバイスを体表面の外形に適合させるように柔軟な材料から形成される。ミクロニードルは、非中空（ｓｏｌｉｄ）ミクロニードル、中空ミクロニードルおよび多孔ミクロニードルを含む。

ミクロニードルは、それが体表面を突き通せるいかなる適当な材料から作成されてもよい。材料の適切性は、体表面またはミクロニードルと接触しているすべての作用物、例えば投与されるべき薬物もしくはタンパク質または薬物を含んでなる調合物と材料との適合性、ならびに機械的に頑丈な構造物を創製するのに適するような材料の機械的性質を考慮することによって決定することができる。ミクロニードルは非伝導性材料（例えば、プラスチック材料または非伝導性材料で被覆された金属材料）から形成されてもよい。また、ミクロニードルは伝導性材料から作成され、そして非伝導層で被覆されていてもよい。適当な材料は、例えば、ガラス質材料、金属、セラミックス、半導体、有機物（例えば、糖）、生分解性ポリマーおよびプラスチックを含むポリマー、複合体、およびそのような材料の組み合わせ物を含む。糖は、例えば、マルトース（Ｍｉｙａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ，７（３）：１８５−８）を含む。金属は、製薬学的等級のステンレススチール、金、チタン、ニッケル、鉄、金、スズ、クローム、銅、これらまたは他の金属の合金、ケイ素、二酸化ケイ素、およびポリマーを含む。生分解性ポリマーは、乳酸およびグリコール酸のようなヒドロキシ酸のポリマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ならびにＰＥＧ、ポリアンヒドリド、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）などとのコポリマーを含む。非生分解性ポリマーは、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸、酢酸エチレンビニル、ポリテトラフルオルエチレン（ＴＥＦＬＯＮ）、ポリエステルなどを含む。適当なポリマー材料は、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン、ポリフェニルスルフィド、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アセタール、アクリル、ポリエーテルイミド、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレートなどを含む。

本発明の１つの態様は、１本以上のミクロニードルにより皮膚をミクロポレートし、そしてペプチドをイオン導入法により投与することを含む、患者の皮膚にペプチドを経皮的に投与する方法に対向される。本発明の方法において使用されてもよいミクロニードルは、非中空のミクロニードル、ならびに薬物がそれをとおして皮膚中に送達できる１つ以上の穴（ｏｒｉｆｉｃｅ）を有するミクロニードルを含む。１つ以上の穴をもつミクロニードルは、中空および多孔のミクロニードルを含む。中空ミクロニードルは、ミクロニードルをとおして流体および／または固体材料の通過を可能にするのに十分に大きい直径をもつ、ミクロニードル構造の内部をとおしての１本以上の本質的に環状の孔（ｂｏｒｅ）または路（ｃｈａｎｎｅｌ）を有することができる。環状の孔は、適当には、ニードルの方向に並行に伸びるか、またはニードルの側面で分枝もしくは外に出る、先端から基部までの方向でニードルの全部または一部を貫通して伸びてもよい。中空ミクロニードルの孔の直径は約５μｍ〜約１００μｍであってもよい。多孔ミクロニードルは、ミクロニードルをとおして流体および／または固体材料の通過を可能にするのに十分に大きく、かつ十分に相互に連絡している、ミクロニードルの少なくとも一部分を貫通する細孔（ｐｏｒｅ）または空所（ｖｏｉｄ）を有する。多孔ミクロニードルの細孔の直径は約５μｍ〜約２０μｍであってもよい。

本発明のその他の実施態様は、ミクロニードルにより皮膚をミクロポレートすると同時に、イオン導入法を使用して皮膚中にペプチドを投与することを含む、患者の皮膚にペプ
チドを経皮的に投与する方法に対向される。本発明のこの態様にしたがって、ミクロポレーションおよびペプチド投与は同時に起きる。中空または多孔ミクロニードルは、皮膚に微細孔を生成すると同時に、皮膚中に（かつミクロニードルをとおして）ペプチドを投与するために使用することができる。

非中空ミクロニードルは、また、非中空ミクロニードルが内部で流体と接触して溶解し、かつペプチドを含有する材料から組み立てられる場合には、同時に、皮膚をミクロポレートし、かつイオン導入法によりペプチドを投与するために使用されてもよい。皮膚に接触して溶解し、かつペプチドを含有することができる材料の例は、ポリ乳酸のような生体溶解性ポリマーである。非中空ミクロニードルがそれらの表面に沿って１本以上の凹み（ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎ）を有し、これに沿って流体が流動できるニードル表面上に路または溝（ｔｒｏｕｇｈ）を作り出す場合には、それらは、また、本発明のこの態様にしたがって使用することができる。例えば、非中空ミクロニードルは、流体が流動するニードルの長さに沿って走る「Ｃ」型の凹みを有することができる。非中空ミクロニードルの凹みの直径は約５μｍ〜約１００μｍであってもよい。

その他の実施態様では、同時の薬物送達およびミクロポレーションは、皮膚と接触するミクロニードル、ミクロニードルと接触する薬物レザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）および薬物レザーバーと接触する電極を用いて達成され、ここで、薬物レザーバーはペプチドを含む。さらなる実施態様では、同時の薬物送達およびミクロポレーションが達成される。

１つの実施態様では、イオン導入パッチが利用される。パッチは、適用に際してそれ自体を提供するために、境界によって皮膚を囲ませるミクロニードルのアレイを取り囲む硬い境界を含んでもよい。その他の実施態様では、ミクロニードルは、イオン導入パッチに付着され、そして吸引カップとして作用するやや凹型の弾性裏打ちに接着される。ユーザーによって作動されると、標的皮膚領域は、凹面中に、そして比較的硬い裏打ち材料に接着されたミクロニードルに対して引き付けられる。

さらなる実施態様では、ニードルが付着されている基材は、送達デバイスと組み合わされてもよい。例えば、米国特許第６，７９２，３０６号および同６，７３５，４７０号に開示されたフィンガー搭載デバイスは、皮膚の高い電気抵抗層をとおして浸透して標的処置部位に薬剤を供給するように選択されたサイズと外形のニードルを含有する基板とともに提供されてもよい。あるいはまた、米国特許第ＲＥ３７７９６号に開示されたデバイスは、また、本明細書に記述されたミクロニードルを含んでなる基材を使用してもよい。すべての例において、皮膚の比較的高い電気抵抗層をとおして多数の低い電気抵抗微細孔を形成することによって、ペプチドは、皮膚の高い電気抵抗層を迂回して標的処置部位に対して直接、供給マトリックスまたは薬物レザーバーからミクロニードルをとおして推進することができる。

本発明の方法にしたがって使用できるさらなるデバイスは、米国特許出願公開第２００７１８５４３２号において開示されるそれらを含み、この内容は引用によって本明細書に組み入れられている。

次に示す実施例は、本発明をさらに具体的に説明するものであるが、いかなる点においてもその範囲を限定すると考えてはならない。

例１：ミクロポレートされた皮膚を横断するサケ・カルシトニンのインビボ・イオン導入送達
目的：モデルペプチドとしてのサケ・カルシトニン（ＳＣＴ）のインビボ送達に及ぼすイオン導入法およびミクロニードルとそれの組み合わせ法の効果を決定すること。

方法：ミクロニードル、イオン導入法および組み合わせ法が、無毛ラットを用いるインビボでのＳＣＴの経皮伝達に及ぼすそれらの効果について探究された。ＳＣＴ（５０ｍＭクエン酸バッファー、ｐＨ４．０中１ｍｇ／ｍｌ溶液の３５０μｌ）がイオン導入法のために設計されたカートリッジに入れられた。３層に積み重ねられたマルトース・ミクロニードル（５００ミクロン、Ｔｅｘｍａｃ Ｉｎｃ．）が使用されて、イオン導入法の使用または不使用下で薬物の適用前に皮膚をポレートした。ＳＣＴ（ｐＩ １０．４）はｐＨ４では正に荷電されるので、定電流イオン導入法（０．２ｍＡ／ｃｍ^２，１時間）は、カートリッジに接続された陰極、およびＴｒａｎｓＱ（ＩＯＭＥＤ，Ｉｎｃ．）不活性電極に接続された陽極とによって伝導された。皮膚を横断する薬物の輸送は、尾静脈を介して規則的間隔で血液サンプルを収集することによって調査されたが、これはＥＬＩＳＡを使用して血清ＳＣＴについて分析された。

結果：血清中のＳＣＴの最大濃度は、ミクロニードル単独、１時間イオン導入法単独および組み合わせ法下で、それぞれ４１．４５ｐｇ／ｍｌ、６０５．２１ｐｇ／ｍｌおよび２３７４．０６ｐｇ／ｍｌであった。ミクロニードル単独による送達と比較した場合、イオン導入法単独による濃度の増加は１５倍（ｐ＜０．０５）であり、そしてミクロニードルとの組み合わせ法では、増加は５７倍（ｐ＜０．０５）であった。無毛ラットにおけるイオン導入法およびミクロニードルとそれの組み合わせ法によって送達されたＳＣＴの総量は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎによって計算されるように、それぞれ６４８．６７ｎｇ／ｋｇおよび３０７５．９６ｎｇ／ｋｇであった。

結論： イオン導入法、またはミクロニードルによる皮膚バリヤーの破壊は、ＳＣＴの経皮送達を可能にした。イオン導入法およびミクロニードルの組み合わせ法は最高送達流動をもたらした。

例２：チタンニードル・アレイを用いるミクロポレーションと組み合わせてイオン導入法を使用するサケ・カルシトニンのインビボ送達
中心から中心までの空間０．６５’’をもつ２４ニードル（６ｘ４）のアレイにおいて、それぞれ１５０ｕｍ、７５ｕｍおよび７５０ｕｍの幅、厚さおよび高さをもつチタンニードルが使用されて、ＳＣＴの適用前に皮膚がポレートされた。ＳＣＴは、ミクロポレーション法単独、イオン導入法単独、およびイオン導入法と組み合わせのミクロポレーション法の適用後に測定された。ＳＣＴは実施例１において先に記述されたように送達され、かつ測定された。

図１Ａは、平板から曲げられたアレイの図面であり、そして図１Ｂは、ニードルおよびアレイの寸法を示す。図１Ｃに示されるように、イオン導入法と組み合わせのミクロポレーション法を使用しての投与後０．５分のＳＣＴの血漿濃度は、ミクロポレーション法またはイオン導入法のいずれか単独を使用する投与後のＳＣＴの濃度よりも約１０倍大きかった。

本発明は、特に、その好適な実施態様に関して示され、かつ記述されたけれども、形態および詳細における種々の変化が、付随する請求項によって包含される本発明の範囲を逸脱することなくそこに作成することができることは、当業者によって理解されるであろう。

Claims (32)

1. ミクロニードルにより患者の皮膚をミクロポレートすると同時に、イオン導入法を使用して該ミクロニードルをとおしてペプチドを投与することを含む、患者に対してペプチドを経皮的に投与する方法。
2. ミクロニードルが中空である、請求項１の方法。
3. ミクロニードルが多孔である、請求項１の方法。
4. 皮膚が１本以上のミクロニードルによりミクロポレートされる、請求項１の方法。
5. 皮膚が少なくとも約１００本のミクロニードルによりミクロポレートされる、請求項４の方法。
6. ミクロニードルの長さが約１ｍｍ未満である、請求項１の方法。
7. ミクロニードルが円筒状である、請求項１の方法。
8. ミクロニードルの直径が約１００〜約２００μｍである、請求項７の方法。
9. ミクロニードルが非円筒状である、請求項１の方法。
10. ミクロニードルの断面の長さが約１００〜約２００μｍである、請求項９の方法。
11. 該ミクロニードルが基材の表面に接着されるか、または表面から突き出ている、請求項１の方法。
12. 基材が柔軟な材料から作成される、請求項１１の方法。
13. 該１本以上のミクロニードルの長さが約１５０〜約９００μｍである、請求項７の方法。
14. ミクロニードルの長さが約３００〜約８００μｍである、請求項１３の方法。
15. 約０．１ｍＡ／ｃｍ^２〜約０．５ｍＡ／ｃｍ^２の電流密度が適用される、請求項１の方法。
16. 電流が約５分〜約２時間適用される、請求項１５の方法。
17. ペプチドが製薬学的に許容できる添加物を含んでなる組成物中に存在する、請求項１の方法。
18. 組成物が浸透増進剤をさらに含む、請求項１７の方法。
19. ミクロニードルが皮膚内で流体と接触して溶解する材料から作成される、請求項１の方法。
20. 材料が糖である、請求項１９の方法。
21. ペプチドが治療タンパク質である、請求項１の方法。
22. ペプチドが少なくとも約１０００Ｄａの分子量を有する、請求項１の方法。
23. ペプチドが少なくとも約３０００Ｄａの分子量を有する、請求項１の方法。
24. ミクロニードルを使用するミクロポレーションにより患者の皮膚を前処置し、続いてイオン導入法を使用してペプチドを投与することを含む、該患者に対してペプチドを経皮的に投与する方法。
25. ミクロニードルが非中空である、請求項２４の方法。
26. 皮膚が１本以上のミクロニードルによりミクロポレートされる、請求項２５の方法。
27. ミクロニードルが、プラスチックまたは金属からなる群から選ばれる材料から作成される、請求項２５の方法。
28. ミクロニードルの長さが約１５０〜約９００ｕｍである、請求項２４の方法。
29. 約０．１ｍＡ／ｃｍ^２〜約０．５ｍＡ／ｃｍ^２の電流密度が適用される、請求項２４の方法。
30. ペプチドが治療タンパク質である、請求項２４の方法。
31. ペプチドが少なくとも約１０００Ｄａの分子量を有する、請求項２４の方法。
32. ペプチドが少なくとも約３０００Ｄａの分子量を有する、請求項３１の方法。

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