WO2016151961A1 - マイクロニードルおよびその製造方法 - Google Patents

マイクロニードルおよびその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2016151961A1
WO2016151961A1 PCT/JP2015/084690 JP2015084690W WO2016151961A1 WO 2016151961 A1 WO2016151961 A1 WO 2016151961A1 JP 2015084690 W JP2015084690 W JP 2015084690W WO 2016151961 A1 WO2016151961 A1 WO 2016151961A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
microneedle
microneedle array
polyglycolic acid
crystallinity
substrate
Prior art date
Application number
PCT/JP2015/084690
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
英淑 権
英哲 李
美生 斎藤
翔太 北岡
文男 神山
Original Assignee
コスメディ製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by コスメディ製薬株式会社 filed Critical コスメディ製薬株式会社
Priority to US15/560,142 priority Critical patent/US10589006B2/en
Priority to MYPI2017703471A priority patent/MY186380A/en
Priority to KR1020177025303A priority patent/KR102426383B1/ko
Priority to EP15886513.9A priority patent/EP3275500B1/en
Priority to CN201580078126.3A priority patent/CN107427671B/zh
Publication of WO2016151961A1 publication Critical patent/WO2016151961A1/ja
Priority to PH12017501648A priority patent/PH12017501648B1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C45/00—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor
    • B29C45/0001—Injection moulding, i.e. forcing the required volume of moulding material through a nozzle into a closed mould; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2067/00—Use of polyesters or derivatives thereof, as moulding material
    • B29K2067/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids
    • B29K2067/043—PGA, i.e. polyglycolic acid or polyglycolide
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2905/00—Use of metals, their alloys or their compounds, as mould material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor
    • B29L2031/7544—Injection needles, syringes

Definitions

  • the present invention relates to microneedles of polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA) and copolymers thereof by an injection molding method and a method for producing the same.
  • the stratum corneum acts as a barrier for drug permeation, and the drug does not penetrate sufficiently by simply applying the drug to the skin surface.
  • a microneedle by perforating the stratum corneum using a fine needle, that is, a microneedle, the drug permeation efficiency can be remarkably improved as compared with the coating method.
  • a microneedle array is a large number of microneedles integrated on a substrate.
  • a product that is easy to use by adding an adhesive tape for attaching the microneedle array to the skin or a cover sheet for maintaining sterility until use is called a microneedle patch.
  • the tape means a film or cloth or paper coated with an adhesive.
  • the manufacturing method of the microneedle is greatly different depending on whether the material is metal or resin, but various manufacturing methods have been tried and reported so far. Resin-made microneedles are easy to process, and since various shapes of microneedles can be produced, many studies are underway. For example, a method in which a resin flat plate is melted with a heating needle and drawn (Patent Documents 1 and 2), and an aqueous solution of a water-soluble polymer is poured into a mold and dried and solidified (Patent Documents 3 and 4).
  • Patent Document 5 a method of producing a polyglycolic acid in a molten state by press compression into a microneedle type and solidifying at a low temperature
  • Patent Document 6 a method of producing by injection molding of polyglycolic acid
  • the “injection molding method” is a well-known method in which a thermoplastic resin or the like is melted at a high temperature and injected into a low-temperature mold under high pressure to be solidified.
  • the resin used for injection molding include general-purpose resins such as polyethylene resin, polypropylene resin, and polyamide resin, engineering plastics such as polycarbonate resin, modified polyphenylene ether resin, polybutylene terephthalate resin, and polyethylene terephthalate resin.
  • Preferred thermoplastic resins for microneedles are, for example, polyglycolic acid resins, polylactic acid and their co-polymers, rather than non-degradable in vivo, such as polybutylene terephthalate resin, when they remain in the body.
  • Patent Document 7 If the injection molding conditions are adjusted to increase the crystallinity, the strength of polyglycolic acid can be increased (Patent Document 7). In order to obtain polyglycolic acid having a crystallinity of 5% or more, it is said that injection molding should be performed under relatively high temperature conditions of a resin temperature of 230 to 270 ° C. and a mold temperature of 80 to 130 ° C. (Patent Document 8). . These polyglycolic acid molded articles are articles for daily use, and do not suggest the relationship between the physical properties and crystallinity of the microneedles, and it is impossible to predict that the microneedle physical properties will change at all due to crystallization during molding. Met.
  • Non-patent Document 1 when manufacturing microneedles by the injection molding method, the rule of thumb (Non-patent Document 1) states that “in order to penetrate the skin, the compressive strength per needle must be 0.056 N or more”. Based on this, there has been no literature that has investigated the correlation between molding conditions (particularly mold temperature) and physical properties of microneedles. In particular, there has been no report that details the conditions for producing microneedles having a sharp tip using an injection molding method using polyglycolic acid, polylactic acid, and copolymers thereof as raw materials.
  • WO 2008/093679 (reprinted, Medrex) WO2010 / 016218 (re-listed, Kagawa University) JP 2008-142183 A (Fuji Film) JP 2010-0842401 (Cosmedy) WO2012-057345 (Teijin) JP 2014-079557 A (Cosmedy, step) JP 2008-260902 A (Kureha) JP 2010-056400 (University of Tokyo)
  • the problem to be solved by the present invention is to produce a microneedle having a sharp tip by an injection molding method. Therefore, the relationship between the crystallinity of the microneedle, the physical properties of the material, and the production method has been studied, and excellent performance has been achieved. It is providing the manufacturing method of the microneedle which has these.
  • the manufacturing method of the microneedle by the injection molding method according to the present invention made to solve the above-mentioned problem is made of polyglycolic acid, polylactic acid or a copolymer of both, or a mixture thereof, and by an injection molding method,
  • the crystallinity is 21% or more, and the axial shrinkage of the tip is 99% or more.
  • Pellets made of a thermoplastic resin material made mainly of polyglycolic acid are supplied to an injection molding machine equipped with a microneedle injection mold.
  • the cylinder temperature is 230 to 280 ° C
  • the mold temperature is 60 to 130 ° C
  • the injection is performed. If injection molding is performed at a pressure of 1000 to 1500 KPa, the crystallinity can be increased to 20% or more.
  • the feature of the present invention is that the injection pressure is 1000 to 1500 KPa and the mold temperature is 60 to 130 ° C. The injection and molding under such conditions promotes crystallization and has excellent physical properties without change over time.
  • the microneedle can be obtained.
  • thermoplastic resin material polyglycolic acid, polylactic acid, or a copolymer thereof can be used alone or as a mixture. Furthermore, the composition which mix
  • a composition in which 0 to 20 parts by weight of an inorganic filler, 0 to 30 parts by weight of another thermoplastic resin, etc. can be used with respect to 100 parts by weight of polyglycolic acid. . If the inorganic filler or other thermoplastic resin exceeds 20 parts by weight, the resulting injection-molded product may have insufficient impact strength and toughness, and the melt processability may be reduced.
  • the inorganic filler include silica, titanium oxide, calcium carbonate, calcium silicate, and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • thermoplastic resins include ⁇ -caprolactone homopolymers and copolymers, TPX, and the like. These thermoplastic resins can be used alone or in combination of two or more. The other thermoplastic resin is usually used in a proportion of 0 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of polyglycolic acid.
  • the crystallinity of polyglycolic acid is set to 21% or more using appropriate injection molding conditions defined in the present invention, a microneedle having a long needle and a strong compressive stress can be obtained by fitting the microneedle well into the cavity. When this microneedle is compressed, it shows a clear yield point. On the other hand, when the crystallization is insufficient, a clear yield point is not exhibited, and when it is shifted, the bending and Young's modulus are small.
  • the compressive strength at the yield point per microneedle is about 0.070N.
  • a microneedle injection-molded product which is a neat resin and has such a high compressive strength is unique among conventional injection-molded microneedles.
  • Compressive strength per needle of polyglycolic acid microneedles having a high degree of crystallinity is about 0.07N, which exceeds 0.056N (Non-patent Document 1), so that it can be inserted into the skin with certainty.
  • 0.056N Non-patent Document 1
  • the degree of crystallinity is low, there is often no clear yield point. Even when the yield point is observed, the compressive strength per needle is 0.03 to 0.05 N, which is the strength at which skin penetration is jeopardized.
  • Polyglycolic acid microneedles with increased crystallinity have an important feature that their shape change with time is extremely small.
  • degree of crystallinity is low, crystallization gradually progresses during storage at room temperature, and accordingly, the height of the needle decreases and the base portion contracts and deforms.
  • the needle does not deform due to storage. This is a major feature of the microneedle of the present invention.
  • a feature of the present invention is that an excellent microneedle can be obtained by setting the injection pressure to 1000 to 1500 KPa and the mold temperature to 60 to 130 ° C. Since the microneedle is small as a molded product, it is immediately cooled to the mold temperature, so that the cycle time of injection molding is short and can be 10 to 30 seconds.
  • the shape of the microneedle may be a straight needle that does not have a step in the middle, or may have one, two, or three steps in the middle.
  • the needle height is suitably from 0.1 mm to 1.5 mm, more preferably from 0.2 to 0.8 mm. If the needle height is less than 0.1 mm, it is difficult to penetrate the skin. If it is larger than 1.5 mm, it is deeply inserted, so that pain, bleeding, etc. are likely to occur.
  • the gap between the microneedles is suitably 0.2 mm or more and 1.5 mm. If the gap is narrower than 0.2 mm, the density of the microneedles is too high, making it difficult to insert into the skin. If the gap is larger than 1.5 mm, the density is too sparse, and the dose of drug per unit area of the microneedle array is small.
  • the microneedle stands in the center of the substrate, but the shape of the substrate is arbitrary, such as a circle, an ellipse, or a square.
  • the shape of the microneedle may be a conical shape, a truncated cone shape, a quadrangular pyramid shape, a triangular pyramid shape, a coneide type, and the like, but the cone shape, the truncated cone shape, and the coneide type are most suitable in consideration of insertion resistance into the skin.
  • the microneedle substrate preferably has a concavo-convex structure rather than a flat plane and has a thickness of 0.3 mm to 10 mm.
  • the uneven structure can increase the mechanical strength and has the advantage that deformation due to changes with time is small.
  • the uneven structure includes a case where there is a hole.
  • the convex portion of the substrate is preferably about 0.2 to 10 mm, and the concave portion is preferably 0.2 mm or more, but the depth of the concave portion of the substrate can be up to a depth equivalent to the thickness of the substrate.
  • An appropriate ratio of the substrate recess to the total substrate area is 10% to 90%. There is little merit which has an unevenness
  • the drug When the drug is held in the microneedle and delivered to the body, the drug is preferably held only at the tip.
  • the drug refers to a compound that acts on the skin or penetrates the skin and produces some beneficial effect.
  • drugs suitable for the purpose of the present invention include bioactive peptides and derivatives thereof, nucleic acids, oligonucleotides, various antigen proteins, bacteria, virus fragments, and the like.
  • physiologically active peptides and derivatives thereof include calcitonin, adrenocorticotropic hormone, parathyroid hormone (PTH), hPTH (1 ⁇ 34), insulin, secretin, oxytocin, angiotensin, ⁇ -endorphin, glucagon, vasopressin , Somatostatin, gastrin, luteinizing hormone releasing hormone, enkephalin, neurotensin, atrial natriuretic peptide, growth hormone, growth hormone releasing hormone, bradykinin, substance P, dynorphin, thyroid stimulating hormone, prolactin, interferon, interleukin, G -CSF, glutathione peroxidase, superoxide dismutase, desmopressin, somatomedin, endothelin, and salts thereofAntigen proteins include influenza antigens, HBs surface antigens, HBe antigens, and the like. *
  • the coexisting substances When applying the drug solution to the tip of the microneedle and attaching the drug to the tip of the microneedle, the coexisting substances must be dissolved in the aqueous drug solution in order to increase the adhesion of the drug and make it difficult to peel off at the time of insertion. It is desirable that the drug adheres to the microneedles together with coexisting substances after coating and drying.
  • the coexisting substance must be a substance that does not impair the stability of the drug.
  • hyaluronic acid collagen and dextrin
  • dextran chondroitin
  • hydroxypropylcellulose ethylcellulose
  • other water-soluble polymer substances glucose, sucrose , Low molecular sugars such as maltose and trehalose, and mixtures thereof.
  • an antioxidant, a surfactant, and the like may further coexist.
  • the drug solution is preferably applied in a range of about 500 ⁇ m from the tip of the microneedle.
  • the microneedles made from polyglycolic acid, polylactic acid, a copolymer of both, or a mixture thereof and having a crystallinity of 21% or more by an injection molding method have a strength and a needle that can be reliably inserted into the skin. There will be no bending when inserting the skin. In addition, it is biodegradable and safe against accidents such as breaking.
  • the injection molding method is easy to mass-produce, and this method can provide good quality microneedles at low cost.
  • the crystallinity of the resulting microneedle can be 21% or more, and can be inserted reliably.
  • the microneedle array can withstand long-term storage.
  • FIG. 1 is a schematic view of a cross section of a microneedle array.
  • FIG. 2 is a photomicrograph of microneedles of the microneedle array of Example 1.
  • FIG. 3 is a photograph of the surface (right) and back (left) of the microneedle array of Example 1.
  • 4 is a photomicrograph of microneedles of the microneedle array of Comparative Example 1.
  • FIG. 5 is a photomicrograph of the microneedle array of Example 1 after 60 ° C. for 24 hours.
  • FIG. 6 is a micrograph of the microneedle array of Comparative Example 1 after 60 ° C. for 24 hours.
  • FIG. 7 is a diagram of compression to strain curves of the microneedle patches of Example 1 and Comparative Example 1.
  • FIG. 1 is a schematic view of a cross section of a microneedle array.
  • FIG. 2 is a photomicrograph of microneedles of the microneedle array of Example 1.
  • FIG. 3 is
  • FIG. 8 is a photomicrograph after administration of Example 1 microneedle skin.
  • FIG. 9 is a photomicrograph after administration of Comparative Example 1 microneedle skin.
  • FIG. 10 is a microneedle micrograph of Example 9.
  • FIG. 11 is a photomicrograph from the lateral direction of the microneedle array of Example 1 after 3 months at 40 ° C.
  • FIG. 12 is a photomicrograph from the lateral direction of the microneedle array of Example 9 after 3 months at 40 ° C.
  • FIG. 1 A cross-sectional view of a typical two-stage microneedle array is schematically shown in FIG.
  • the microneedle has a tip portion 11 and a base portion 12.
  • the substrate 14 has a substrate base 13 and is provided with irregularities.
  • Polyglycolic acid includes (a) a melt viscosity ⁇ * measured at a temperature (250 ° C.) and a shear rate of 100 / sec of 500 to 1000 Pa ⁇ s, (b) a melting point Tm of 220 ° C. or higher, and (c) a density of about A polyglycolic acid of 1.5 g / cm 3 can be preferably used.
  • a polyglycolic acid resin manufactured by Kureha Corporation is suitable.
  • polyglycolic acid high purity Kuredux: manufactured by Kureha Corporation was used.
  • Example 1 Production of highly crystallized microneedles by injection molding
  • the mold was attached to an injection molding machine (FANUC Co., Ltd.), and polyglycolic acid was melted for injection molding.
  • Injection molding was performed at a cylinder temperature of 235 ° C., an injection pressure of 1350 KPa, and a mold temperature of 120 ° C., and a milky white microneedle array having a cross-sectional shape as shown in FIG. 1 was taken out.
  • a micrograph of the microneedle portion of the obtained microneedle array is shown in FIG. 2, and photographs of the front and back surfaces of the microneedle array are shown in FIG.
  • the total number of microneedles in the array was 458, indicating a truncated cone shape.
  • This microneedle array is referred to as Example 1.
  • the microneedle of Example 1 has a two-stage structure as shown in FIG.
  • the size was 0.13 mm in the base diameter, 0.1 mm in the base height, 0.034 mm in the tip apex diameter, 0.062 mm in the tip bottom diameter, and 0.3 mm in the tip height.
  • the distance between the microneedles was 0.4 mm.
  • the substrate has an elliptical shape having a major axis of 1.4 mm, a minor axis of 1.2 mm, and a thickness of 1.0 mm, and a substrate base portion having a thickness of 1.0 mm is provided on the upper part thereof.
  • the lower part of the substrate has a concavo-convex structure, not a flat surface, and has lattice-like holes with a depth of 0.5 mm. Note that the sum of the base height and the tip height is the needle height of the microneedle.
  • Example 2 The microneedle arrays from Example 2 to Example 8 were prepared in the same manner as Example 1 by changing the mold temperature in various ways. The results are summarized in Table 2. However, the microneedle of Example 8 has a one-stage structure.
  • the one-stage structure means that the microneedle does not have a base portion and is configured only by a tip portion.
  • the microneedle array was injection molded under the same conditions as in Example 1 with the mold temperature set at 40-50 ° C. A photomicrograph of the obtained microneedle is shown in FIG. The apex diameter of the obtained microneedle was about 0.038 mm, and a substantially transparent microneedle array having a truncated cone-shaped microneedle having a tip height of about 0.25 mm could be produced. This microneedle array is referred to as Comparative Example 1.
  • microneedle arrays from Comparative Example 2 to Comparative Example 4 were prepared in the same manner by varying the cylinder temperature and the mold temperature. The results are summarized in Table 2. However, the microneedle of Comparative Example 4 is not a two-stage type but a one-stage type.
  • the crystallinity X (%) was calculated according to the following equation.
  • X (1 / ⁇ a ⁇ 1 / ⁇ ) / (1 / ⁇ a ⁇ 1 / ⁇ c ) ⁇ 100
  • Example 1 where crystallization had progressed, the density and the degree of crystallinity were not significantly changed by heating and holding.
  • Comparative Example 1 having a low crystallinity at the time of molding, the density and crystallinity increase due to heating and holding are remarkable. Comparing the photomicrographs, it can be seen that in Example 1, the shape hardly changes, whereas in Comparative Example 1, the needle contraction is significant.
  • the tip height (A) after manufacture was compared with the tip height (B) after holding them at 60 ° C. for 24 hours.
  • a and B are almost the same value (not contracted).
  • B is smaller than A and the tip portion is greatly contracted.
  • Example 4 Microneedle strength
  • Example 3 and Comparative Example 3 were applied with adhesive tape on the back of the substrate and administered to the skin of volunteer upper arms using an applicator.
  • the microneedles immediately after administration were collected, and it was measured whether each microneedle was bent by skin administration.
  • the number of needles in one microneedle array was 458.
  • the ratio of the bent needle was 1.1% in Example 3, whereas 80% of the needle was bent in Comparative Example 3.
  • FIG. 8 (Example 3) and FIG. 9 (Comparative Example 3) show micrographs.
  • the microneedle of Example 3 was almost surely administered into the skin when the model dye was applied to the tip of the needle and then inserted into the human excised skin. This was confirmed by almost disappearing. Moreover, the microneedle of Example 3 was administered to the skin of a volunteer upper arm using an applicator, and it was directly confirmed by OCT that the microneedle was inserted deep into the skin.
  • the substrate back surface of the microneedle array of Example 1 has irregularities.
  • the depth of the recess is 0.3 mm, and the recess occupies 60% of the back surface (see FIG. 3).
  • a microneedle array of Example 9 having no recess was produced under the same injection molding conditions as in Example 1.

Abstract

　優れた性能を有するマイクロニードル及びその製造方法を提供する。　ポリグリコール酸を素材とし、その結晶化度が２１％以上であり、先端部の軸方向の収縮率が９９％以上であるマイクロニードルアレイ及びポリグリコール酸を、シリンダー温度２３０～２８０℃、金型温度６０～１３０℃、射出圧１０００～１５００ＫＰａで射出成形することによって、ポリグリコール酸の結晶化度が２１％以上であり、先端部の軸方向の収縮率が９９％以上であるマイクロニードルアレイを製造する製造方法。

Description

マイクロニードルおよびその製造方法
　本発明は、射出成形法によるポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びそれらの共重合体のマイクロニードル及びその製造方法に関する。
　薬物の経皮的投与法において皮膚角質層は薬物透過のバリアとして働き、単に皮膚表面に薬物を塗布するだけでは薬物は十分に透過しない。これに対し微小な針、すなわちマイクロニードルを用いて角質層を穿孔することにより、塗布法より薬物透過効率を格段に向上させることができる。このマイクロニードルを基板上に多数集積したものがマイクロニードルアレイである。また、マイクロニードルアレイに、マイクロニードルアレイを皮膚に付着させるための粘着テープや使用まで無菌状態を維持するためのカバーシートなどを付加して使用しやすい製品としたものをマイクロニードルパッチという。ここにテープとは、フィルム、もしくは布又は紙に粘着剤を塗布したものをいう。
　マイクロニードルの製造方法は、その素材が金属か樹脂かで大きく異なっているが、これまで色々な製造方法が試みられ報告されている。樹脂製のマイクロニードルは加工が容易であり、色々な形状のマイクロニードルが作製できるため、多くの検討が進められている。例えば、樹脂製の平板を加熱針により溶融して引っぱり成形する方法（特許文献１、２）、水溶性ポリマーの水溶液を鋳型に注入し、乾燥固化させて作製する方法（特許文献３、４）、溶融状態のポリグリコール酸をマイクロニードル型にプレス圧縮し低温で固化して製造する方法（特許文献５）、ポリグリコール酸の射出成形により製造する方法（特許文献６）等が報告されている。
　「射出成形法」は、熱可塑性樹脂等を高温にして熔融させ、低温の金型に高圧注入して固化させる公知の方法である。射出成形に使用する樹脂としては、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリアミド樹脂、などの汎用樹脂、ポリカーボネート樹脂、変性ポリフェニレンエーテル樹脂、ポリブチレンテレフタレート樹脂、ポリエチレンテレフタレート樹脂等のエンジニアリングプラスチックを挙げることができる。マイクロニードルに好ましい熱可塑性樹脂としては、生体内に万一残留する際にポリブチレンテレフタレート樹脂のように生体内で非分解性であるよりも、例えばポリグリコール酸樹脂、ポリ乳酸及びそれらの共重合体、のような生体内分解性であり安全性が保障された樹脂が好適である。
　射出成形条件を調節し結晶化度を高めれば、ポリグリコール酸の強度を高めることができる（特許文献７）。結晶化度が５％以上であるポリグリコール酸を得るには、樹脂温度２３０～２７０℃、金型温度８０～１３０℃という比較的高温条件で射出成形するとよいとされている（特許文献８）。これらのポリグリコール酸成型品は生活産業用途の品物であり、マイクロニードルにおける物性と結晶性との関係を示唆するものではなく、成型時の結晶化によってマイクロニードル物性が全く変わることは予想できない事柄であった。
　また、射出成形法でマイクロニードルを製造するに際し、「皮膚を貫くためには、針１本あたりの圧縮強度が０．０５６Ｎ以上である必要がある」との経験則（非特許文献１）に基づき、成形条件（特に金型温度）とマイクロニードル物性との相関を調べた文献はこれまでみられない。特に、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びそれらの共重合体を素材として用い、鋭利な先端部を持つマイクロニードルを射出成形方法で製造するための条件を詳細に調べた報告は存在しない。
ＷＯ２００８／０９３６７９号公報（再表、メドレックス） ＷＯ２０１０／０１６２１８号公報（再表、香川大学） 特開２００８－１４２１８３号公報（富士フィルム） 特開２０１０－０８２４０１号公報（コスメディ） ＷＯ２０１２－０５７３４５号公報（帝人） 特開２０１４－０７９５５７号公報（コスメディ、段差） 特開２００８－２６０９０２号公報（クレハ） 特開２０１０－０５６４００号公報（東京大学）
Ｓ．Ｐ．Ｄａｖｉｓ他、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２００４年、３７巻、１１５５－１１６３頁
　本発明が解決しようとする課題は、鋭利な先端部を持つマイクロニードルを射出成形法により製造するため、マイクロニードルの結晶化度と素材の物性や製造方法との関連を検討し、優れた性能を有するマイクロニードルの製造方法を提供することにある。
　上記課題を解決するためになされた本発明に係る射出成形法によるマイクロニードルの製造方法は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸若しくは両者の共重合体、又はそれらの混合物を素材とし、射出成形法により、その結晶化度が２１％以上であり、先端部の軸方向の収縮率が９９％以上であることを特徴とする。
　ポリグリコール酸を主原料とする熱可塑性樹脂材料からなるペレットを、マイクロニードル射出成形用金型を装着した射出成形機に供給し、シリンダー温度２３０～２８０℃、金型温度６０～１３０℃、射出圧１０００～１５００ＫＰａで射出成形すれば、結晶化度を２０％以上とすることができる。
本発明の特徴は射出圧１０００～１５００ＫＰａと、金型温度を６０～１３０℃とすることであり、このような条件で射出し成形することにより結晶化が進行し、経時変化のない優れた物性のマイクロニードルが得られる。
　熱可塑性樹脂材料として、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、若しくはこれらの共重合体を単独あるいは混合物として使用できる。さらに、本発明の目的を阻害しない範囲内において、無機フィラー、他の熱可塑性樹脂、などを配合した組成物を使用できる。
　具体的には、ポリグリコール酸１００重量部に対して、０～２０重量部の無機フィラー、０～３０重量部の他の熱可塑性樹脂、などを配合した組成物（コンパウンド）を用いることができる。無機フィラーまたは他の熱可塑性樹脂が２０重量部を超過すると、得られる射出成形物の耐衝撃強度、強靭性が不足し、また、溶融加工性が低下するおそれがある。
無機フィラーとしては、シリカ、酸化チタン、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用できる。
　他の熱可塑性樹脂としては、ε－カプロラクトンの単独重合体及び共重合体、ＴＰＸ、等が挙げられる。これらの熱可塑性樹脂は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を組み合わせて使用できる。他の熱可塑性樹脂は、ポリグリコール酸１００重量部に対して、通常０～３０重量部の割合で使用される。
　本発明で定めた適切な射出成形条件を用いポリグリコール酸の結晶化度を２１％以上とすれば、マイクロニードルをキャビティによくフィットさせて針が長くかつ圧縮応力が強いマイクロニードルが得られる。このマイクロニードルを圧縮すると明瞭な降伏点を示す。それに反し結晶化が不十分な場合は明瞭な降伏点を示さず、ずるずると曲がりヤング率も小さい。マイクロニードル１本あたりの降伏点での圧縮強度は０．０７０Ｎ程度となる。ニートレジンであって、このように高い圧縮強度を有するマイクロニードル射出成形物は、従来の射出成型マイクロニードル中に類を見ないものである。ポリグリコール酸を原料としても射出成形条件が結晶化に不適当であると、実施例・比較例で示すように、射出成形物の針形状は不揃いであり、密度が低くまた圧縮強度も低い。
　ポリグリコール酸の射出成形条件を最適化し結晶化度を高めることにより、従来品にはないような細く長い針となりまた極めて剛くて粘りのあるマイクロニードルが得られる。結晶化を高め圧縮強度を高めることはマイクロニードルの性質上極めて重要である。
　結晶化度が高いポリグリコール酸マイクロニードルの針１本あたりの圧縮強度は約０．０７Ｎであり、０．０５６Ｎ（非特許文献１）を凌駕しているので確実に皮膚に刺入できる。それに反し結晶化度が低いと明瞭な降伏点がない場合が多い。降伏点が観測される場合であっても針１本あたりの圧縮強度は０．０３～０．０５Ｎであり、皮膚刺入が危ぶまれる強度である。
　結晶化度を高めたポリグリコール酸マイクロニードルは、形状の経時変化がきわめて小さいとの重要な特徴がある。結晶化度が低いと室温保存中に次第に結晶化が進行し、それに伴い針の高さが減少しまた基盤部も収縮し変形する。それに反し成型時に結晶化させておけばそのような変形が全く生じず、保存により針の変形が起こることがない。これは本発明のマイクロニードルの大きな特徴である。ポリグリコール酸成型物の結晶化度を高めるために非晶状態あるいは低結晶化状態で成形しその後高温にさらして（熱処理）結晶化を促し結果として結晶化された成型品を得る報告もある（特許文献８）。しかしながら本法はマイクロニードル成形には用いることはできない。なぜなら非晶状態で射出成型されたマイクロニードルを熱処理すると針が曲がったり、著しく短くなったりし、使用に耐えなくなるからである。
　実際に射出成形法により結晶化度を高めたマイクロニードルを作成するには金型温度と射出圧力を調整することが重要である。本発明の特徴は射出圧１０００～１５００ＫＰａとし金型温度を６０～１３０℃とすることで優れたマイクロニードルを得ることができる。マイクロニードルは成型物としては小型であるので金型温度に直ちに冷却されるので射出成型のサイクル時間は短く１０秒から３０秒で可能である。
　マイクロニードルの形状は途中に段を設けないまっすぐな針であっても、あるいは途中に１段、２段あるいは３段の段を設けてもよい。基板からマイクロニードル先端までの長さを針高さと定義するとき、針高さは０．１ｍｍから１．５ｍｍが適当でありより好ましくは０．２－０．８ｍｍである。針高さが０．１ｍｍより小さいと皮膚への透過が困難である。また１．５ｍｍより大きいと深く刺入されるため、痛み、出血、などが起こりやすい。マイクロニードル間の間隙は０．２ｍｍ以上１．５ｍｍが適切である。間隙が０．２ｍｍより狭いとマイクロニードルの密度が高すぎて皮膚への挿入が困難となり１．５ｍｍより大きいと密度が疎となりすぎ、マイクロニードルアレイの単位面積あたりの薬剤投与量が小さくなる。
　マイクロニードルは基板の中央部に林立するが、基板の形状は円形、楕円形、正方形など任意である。マイクロニードルの形状は円錐形、円錐台形、四角錐形、三角錐形、コニーデ型、等があり得るが円錐形、円錐台形、コニーデ型が皮膚への挿入抵抗を考慮すると最も適当である。
　マイクロニードルの基板は、平坦な平面でなく凹凸構造を有していて、厚み０．３ｍｍ－１０ｍｍのものがよい。凸凹構造があると機械的強度を高めることができ、また経時変化による変形が少ないという利点を有する。凸凹構造には、穴がある場合を含む。
　基板の凸部は約０．２～１０ｍｍが好ましく凹部は０．２ｍｍ以上が好ましいが基板の凹部の深さは最大で基盤の厚さと同等な深さまで可能である。基板凹部の全基板面積に対する割合は１０％～９０％が適当である。凹部割合が１０％以下であると凹凸を有するメリットが少ない。また９０％以上であると基板が全体として薄くなりマイクロニードルアレイの機械的強度を弱化させる恐れが生じる。
　マイクロニードルに薬物を保持させて体内に送達させるとき、薬物は先端部のみに保持させるのが好適である。
　ここに薬物とは、皮膚に働きかけ、あるいは皮膚を透過し、何らかの有益な作用を生じる化合物をいう。本発明の目的に適した薬物の例としては、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、各種の抗原蛋白質、バクテリア、ウイルスの断片等が挙げられる。
　上記生理活性ペプチド類とその誘導体との例としては、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、セクレチン、オキシトシン、アンギオテンシン、β－エンドルフィン、グルカゴン、バソプレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンスＰ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ－ＣＳＦ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。抗原蛋白質としては、インフルエンザ抗原、ＨＢｓ表面抗原、ＨＢｅ抗原等が挙げられる。　
　マイクロニードルの先端に薬物の溶液を塗布してマイクロニードル先端に薬物を付着させるに際しては、薬物の付着力を高め刺入に際し剥がれ落ち難くするため、薬物の水溶液中に共存物質を溶解させておき、塗布乾燥後に薬物が共存物質とともにマイクロニードルに付着していることが望ましい。共存物質としては薬物の安定性を損なわない物質であることが必要であり、例えば、ヒアルロン酸、コラーゲンやデキストリン、デキストラン、コンドロイチン、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、等の水溶性高分子物質、グルコース、蔗糖、マルトース、トレハロース、等の低分子糖類、及びその混合物がよい。必要に応じ酸化防止剤、界面活性剤、等をさらに共存させてもよい。
　薬物の溶液はマイクロニードルの先端部から５００μｍ程度の範囲に塗布することが好ましい。
　素材をポリグリコール酸、ポリ乳酸若しくは両者の共重合体、又はそれらの混合物とし、射出成形法により結晶化度を２１％以上として製造されたマイクロニードルは、確実に皮膚に刺入できる強度と針の皮膚挿入にあたって曲がることはない。かつ生分解性を有していて折れる等の事故に対し安全である。射出成形法は大量生産が容易であり、本方法により良質なマイクロニードルを安価に提供できる。
　ポリグリコール酸を素材とし、金型温度６０～１３０℃、射出圧１０００～１５００ＫＰａで射出成形すれば、できあがったマイクロニードルの結晶化度を２１％以上とすることができ、確実に刺入でき、かつ長期間の保存に耐えるマイクロニードルアレイとなる。
図１は、マイクロニードルアレイの断面の模式図である。 図２は、実施例１のマイクロニードルアレイのマイクロニードルの顕微鏡写真である。 図３は、実施例１のマイクロニードルアレイの表面（右）及び背面（左）の写真である。 図４は、比較例１のマイクロニードルアレイのマイクロニードルの顕微鏡写真である。 図５は、６０℃２４時間後の実施例１のマイクロニードルアレイの顕微鏡写真である。 図６は、６０℃２４時間後の比較例１のマイクロニードルアレイの顕微鏡写真である。 図７は、実施例１と比較例１のマイクロニードルパッチの圧縮～ひずみ曲線の図である。 図８は、実施例１マイクロニードル皮膚投与後の顕微鏡写真である。 図９は、比較例１マイクロニードル皮膚投与後の顕微鏡写真である。 図１０は、実施例９のマイクロニードル顕微鏡写真である。 図１１は、実施例１のマイクロニードルアレイの４０℃において３カ月経過後横方向からの顕微鏡写真である。 図１２は、実施例９のマイクロニードルアレイの４０℃において３カ月経過後の横方向からの顕微鏡写真である。
　以下、本発明の実施の形態を実施例に基づき説明する。しかし、本発明は実施例の内容に限定されるわけではない。
　典型的な２段構造のマイクロニードルアレイの断面図を模式的に図１に示す。マイクロニードルは先端部１１と基底部１２とを有する。基板１４は基板台部１３を有し、凹凸を設けている。
　ポリグリコール酸としては、（ａ）温度（２５０℃）、剪断速度１００／ｓｅｃで測定した溶融粘度η＊が５００～１０００Ｐａ・ｓ、（ｂ）融点Ｔｍが２２０℃以上、（ｃ）密度が約１．５ｇ／ｃｍ３　であるポリグリコール酸が好適に使用できる。例えば、（株）クレハ製のポリグリコール酸樹脂が好適である。
　以下の実施例及び比較例では、ポリグリコール酸（高純度Ｋｕｒｅｄｕｘ：（株）クレハ製）を用いた。
　（１．高結晶化マイクロニードルの射出成形法による製造）
　金型を射出成形機（ファナック（株））に取付け、ポリグリコール酸を溶融して射出成形を行なった。シリンダー温度２３５℃、射出圧力１３５０ＫＰａ、金型温度１２０℃、で射出成形し図１に示すような断面形状の乳白色のマイクロニードルアレイを取り出した。得られたマイクロニードルアレイのマイクロニードル部分の顕微鏡写真を図２に、このマイクロニードルアレイの表面及び裏面の写真を図３に示す。アレイにあるマイクロニードルの総数は４５８本であり、円錐台状の形状を示した。このマイクロニードルアレイを実施例１とする。
　実施例１のマイクロニードルは図１に示すような２段構造をとっている。そのサイズは、基底部直径０．１３ｍｍ、基底部高さ０．１ｍｍ、先端部頂点直径０．０３４ｍｍ、先端部底直径０．０６２ｍｍ、先端部高さ０．３ｍｍであった。マイクロニードル間の距離は０．４ｍｍであった。基板は長径１．４ｍｍ、短径１．２ｍｍ、厚さ１．０ｍｍの楕円形であり、その上部に厚さ１．０ｍｍの基板台部を有する。基板の下部は平坦面でなく凹凸構造を有し、深さ０．５ｍｍの格子状の穴を有する。
　なお、基底部高さと先端部高さの合計がマイクロニードルの針高さである。
　金型温度をいろいろ変化させ、実施例１と同様にして実施例２から実施例８までのマイクロニードルアレイを作成した。結果は表２にまとめる。ただし、実施例８のマイクロニードルは１段構造をとっている。なお１段構造とは、マイクロニードルが基底部を有さず、先端部のみで構成されているものをいう。
　（２．低結晶化マイクロニードルの射出成形法による製造）
　金型温度を４０－５０℃とし、実施例１とほぼ同様の条件でマイクロニードルアレイを射出成形した。得られたマイクロニードルの顕微鏡写真を図４に示す。得られたマイクロニードルの先端部頂点直径は約０．０３８ｍｍであり、先端部高さが約０．２５ｍｍの円錐台状のマイクロニードルを持つほぼ透明なマイクロニードルアレイが作製できた。このマイクロニードルアレイを比較例１とする。
　シリンダー温度や金型温度をいろいろ変化させ、同様にして比較例２から比較例４までのマイクロニードルアレイを作成した。結果は表２にまとめる。但し比較例４のマイクロニードルは２段型ではなく１段型である。
　（３．マイクロニードルの加熱保持安定性）
　ポリグリコール酸製マイクロニードルアレイを１，２－ジクロロエタンに入れると底に沈む。１，２－ジクロロエタンに四塩化炭素を加えて混合すると、やがてマイクロニードルアレイは浮上する。マイクロニードルアレイが浮上も沈殿もしない状態の１，２－ジクロロエタンと四塩化炭素の混合液の密度を７本組比重計（（株）相互理化学硝子製作所）で求め、その密度をマイクロニードルアレイの密度とした。
　ポリグリコール酸製マイクロニードルアレイの密度ρ（ｇ／ｃｍ３）を用いて結晶化度Ｘ（％）を次式により算出した。
　Ｘ＝（１／ρａ－１／ρ）／（１／ρａ－１／ρｃ）×１００
　式中、ρａは結晶化度０％のポリグリコール酸の密度（＝１．５００　ｇ／ｃｍ３）を、ρｃは結晶化度１００％のポリグリコール酸の密度（＝１．７００　ｇ／ｃｍ３）を表す。
　６０℃において２４時間保持した後の密度およびサイズの変化を測定し、マイクロニードルアレイの経時安定性を検討した。
　実施例１及び比較例１のマイクロニードルアレイを、６０℃で２４時間放置した後の写真を図５、図６に示す。また、それらの密度及び結晶化度を表１に示す。結晶化度が低い比較例１のものは、放置により結晶化が進み密度が上昇し、それに伴い異常変形していることがわかる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　結晶化が進んでいた実施例１は、加熱保持によって密度も結晶化度も変化が極めて少ない。これに対し成型時結晶化度が低い比較例１は、加熱保持による密度と結晶化度の上昇が著しい。顕微鏡写真を比較すれば、実施例１では形状がほとんど変化しないのに反し、比較例１では針の収縮が著しいことが分かる。
　各実施例及び比較例について、製造後の先端部高さ（Ａ）と、それらを６０℃において２４時間保持した後の先端部高さ（Ｂ）を比較した。結晶化度が大きいものではＡとＢとは殆ど同じ値である（収縮していない）。しかし、結晶化度が小さいものでは、ＢはＡより小さく、先端部は大きく収縮している。結果を表２に示す。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（４．マイクロニードルの強度）
　マイクロニードルは皮膚に刺入できるに十分な強度を有しなければならない。圧縮強度が大きいものは容易に皮膚に刺入できると考えられるので、マイクロニードルの圧縮強度を小型卓上試験機（（株）島津製作所、ＥＺ　Ｔｅｓｔ）により測定した。試料を２枚のステンレスの板ではさみ１．０ｍｍ／ｍｉｎの速度で圧縮し、降伏点応力を求めた。マイクロニードル１本あたりの降伏点応力を圧縮強度とした（圧縮強度＝降伏点応力／針本数）。結果を図７に示す。ここに２０は実施例１、２１は比較例１のマイクロニードルアレイの結果である。実施例１においては圧縮強度０．０７Ｎを示したのに反し比較例においては明瞭な降伏点を示さない。全実施例、比較例における圧縮強度の値を表２に示す。比較例においては降伏点を示さなかったので、（－）で示す。
　実施例３と比較例３のマイクロニードルを基板背面に粘着テープを貼り付け、ボランティア上腕の皮膚にアプリケーターを用いて投与した。投与直後のマイクロニードルを回収し、それぞれのマイクロニードルが皮膚投与により曲がるか否かを測定した。１枚のマイクロニードルアレイの針の本数は４５８本であった。曲がった針の割合は実施例３において１．１％であったのに反し比較例３においては８０％の針が曲がっていた。図８（実施例３）、図９（比較例３）に顕微鏡写真を示す。
　実施例３のマイクロニードルがほぼ確実に皮膚内に投与されたことは、針先端にモデル色素を塗布後ヒト摘出皮膚に刺入し、投与し３０分後に引き抜いたとき、色素がマイクロニードル全面においてほぼ消失していることにより確認した。また、実施例３のマイクロニードルをボランティア上腕の皮膚にアプリケーターを用いて投与し、ＯＣＴによりマイクロニードルが皮膚の深部まで刺入していることを直接確認した。
　実施例１のマイクロニードルアレイの基板背面は凹凸を有する。凹部の深さは０．３ｍｍであり、凹部は背面の６０％を占める（図３参照）。基板の凹凸の効果を確認するため、実施例１と同様な射出成形条件で、凹部を有しない実施例９のマイクロニードルアレイを作成した。実施例１と実施例９のマイクロニードルアレイを４０℃において３カ月保持し、その後の両アレイの水平方向からの顕微鏡写真を図１１と図１２とに示す。マイクロニードルアレイの背面のそりは実施例１においてはほとんど観察されなかったが実施例９においては最大０．３２ｍｍが観察された（図１２における矢印間の距離＝０．３２ｍｍ）。マイクロニードルアレイの平面性が多少崩れても皮膚挿入性は確保できるが平面であることが望ましい。
　（５．結語）
　以上のように、ポリグリコール酸マイクロニードルの結晶化はマイククロニードル物性に重大な影響を及ぼすことを確認した。結晶化の度合いを最も鋭敏に反映し容易に測定できるのは、マイクロニードルアレイを６０℃で２４時間加熱後の針高さの変化を測定することである。種々の条件下で作成したマイクロニードルアレイの先端部針高さ（Ａ）と６０℃２４時間加熱後の針高さ（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）を収縮率（％）として表２にまとめた。実施例８と比較例４のマイクロニードルアレイは、２段型ではなく１段型であるが、製造条件と収縮率に関しては２段型も１段型も大きな差異がなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002

Claims (8)

  1. 　ポリグリコール酸を素材とし、その結晶化度が２１％以上であり、先端部の軸方向の収縮率が９９％以上であるマイクロニードルアレイ。
  2. 　圧縮強度測定において、降伏点を有することを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードルアレイ。
  3. 　マイクロニードルの形状が円錐形もしくは円錐台形もしくはコニーデ型であり、マイクロニードルは１段構造若しくは２段構造をとっており、マイクロニードルの針高さは０．１ｍｍから１．５ｍｍであり、マイクロニードル間の間隙は０．２ｍｍから１．５ｍｍであることを特徴とする請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイ。
  4. 　基板の上部に基板台部を有し、及び／又は基板の下部に凹凸を有することを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
  5. 　基板下部の凹部の深さは０．２ｍｍ以上であり、凹部が全基板面積の１０％～９０％を占めることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
  6. 　マイクロニードルの先端部に薬物を保持させたことを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
  7. 　ポリグリコール酸を、シリンダー温度２３０～２８０℃、金型温度６０～１３０℃、射出圧１０００～１５００ＫＰａで射出成形することによって、ポリグリコール酸の結晶化度が２１％以上であり、先端部の軸方向の収縮率が９９％以上であるマイクロニードルアレイを製造する製造方法。
  8. 　結晶化度が２１％以上であり、先端部の軸方向の収縮率が９９％以上であるポリグリコール酸を素材とするマイクロニードルアレイの先端から５００μｍの間に薬物を保持させた経皮吸収製剤。
PCT/JP2015/084690 2015-03-23 2015-12-10 マイクロニードルおよびその製造方法 WO2016151961A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15/560,142 US10589006B2 (en) 2015-03-23 2015-12-10 Microneedle and method for producing same
MYPI2017703471A MY186380A (en) 2015-03-23 2015-12-10 Microneedle and method for producing same
KR1020177025303A KR102426383B1 (ko) 2015-03-23 2015-12-10 마이크로니들 및 그의 제조 방법
EP15886513.9A EP3275500B1 (en) 2015-03-23 2015-12-10 Microneedle and method for producing same
CN201580078126.3A CN107427671B (zh) 2015-03-23 2015-12-10 一种微针及其制造方法
PH12017501648A PH12017501648B1 (en) 2015-03-23 2017-09-11 Microneedle and method for producing same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015080388A JP5852280B1 (ja) 2015-03-23 2015-03-23 マイクロニードルおよびその製造
JP2015-080388 2015-03-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016151961A1 true WO2016151961A1 (ja) 2016-09-29

Family

ID=55238018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/084690 WO2016151961A1 (ja) 2015-03-23 2015-12-10 マイクロニードルおよびその製造方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10589006B2 (ja)
EP (1) EP3275500B1 (ja)
JP (1) JP5852280B1 (ja)
KR (1) KR102426383B1 (ja)
CN (2) CN107427671B (ja)
MY (1) MY186380A (ja)
PH (1) PH12017501648B1 (ja)
WO (1) WO2016151961A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017006958A1 (ja) * 2015-07-07 2017-01-12 凸版印刷株式会社 経皮投与デバイス
CN109529186B (zh) * 2018-12-17 2021-05-11 广东工业大学 一种药物涂层非晶合金微针及其制作方法
CN115105682B (zh) * 2022-06-26 2023-08-01 广州爱听贝科技有限公司 一种连续乳酸监测指导缩宫素使用的方法及系统

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010247535A (ja) * 2009-03-25 2010-11-04 Kagawa Univ マイクロニードルおよびその製造方法と金型
JP5050130B2 (ja) * 2010-10-25 2012-10-17 帝人化成株式会社 マイクロニードル
WO2014126052A1 (ja) * 2013-02-14 2014-08-21 コスメディ製薬株式会社 薬物保持マイクロニードルアレイ及びその製造方法
JP2014151122A (ja) * 2013-02-13 2014-08-25 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc コーティング及びマイクロニードルデバイス
US20140276589A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002034017A2 (en) * 2000-10-17 2002-04-25 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fine featured moldings of liquid crystalline polymers
US7143609B2 (en) * 2002-10-29 2006-12-05 Corning Incorporated Low-temperature fabrication of glass optical components
JP2008142183A (ja) 2006-12-07 2008-06-26 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその製造方法
WO2008093679A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Medrx Co., Ltd. 温度感受性物質製のマイクロニードルの製造方法
JP5176118B2 (ja) 2007-04-13 2013-04-03 株式会社クレハ ポリグリコール酸の結晶化温度を高くする方法及び結晶化温度を高くしたポリグリコール酸樹脂組成物
EP2444226A3 (en) * 2007-06-20 2012-08-29 3M Innovative Properties Company Ultrasonic injection molding on a web
JP5521147B2 (ja) 2008-08-05 2014-06-11 国立大学法人 香川大学 マイクロニードルとその冶具
JP5196430B2 (ja) 2008-08-29 2013-05-15 国立大学法人 東京大学 回路形成部品及びその製造方法
JP5472673B2 (ja) 2008-09-29 2014-04-16 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアレイ
JP2011012050A (ja) 2009-06-03 2011-01-20 Bioserentack Co Ltd 多孔性基盤を用いたマイクロニードル・アレイとその製造方法
ES2826882T3 (es) * 2009-07-23 2021-05-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co Matriz de microagujas
AU2011288209C1 (en) * 2010-04-28 2016-03-24 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Injection molded microneedle array and method for forming the microneedle array
JP2012143423A (ja) * 2011-01-13 2012-08-02 Neat:Kk マイクロニードルの製造方法
CA2829352A1 (en) 2011-03-07 2012-09-13 3M Innovative Properties Company Microneedle devices and methods
JP5767094B2 (ja) * 2011-11-30 2015-08-19 ニチバン株式会社 経皮的薬物投与デバイス
EP2842595B1 (en) * 2012-04-25 2019-03-20 MEDRx Co., Ltd. Microneedle and microneedle array
WO2014105458A1 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 3M Innovative Properties Company Article with hollow microneedles and method of making
JP6255756B2 (ja) * 2013-07-10 2018-01-10 凸版印刷株式会社 中空針状体装置

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010247535A (ja) * 2009-03-25 2010-11-04 Kagawa Univ マイクロニードルおよびその製造方法と金型
JP5050130B2 (ja) * 2010-10-25 2012-10-17 帝人化成株式会社 マイクロニードル
JP2014151122A (ja) * 2013-02-13 2014-08-25 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc コーティング及びマイクロニードルデバイス
WO2014126052A1 (ja) * 2013-02-14 2014-08-21 コスメディ製薬株式会社 薬物保持マイクロニードルアレイ及びその製造方法
US20140276589A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US20180078680A1 (en) 2018-03-22
MY186380A (en) 2021-07-21
EP3275500A4 (en) 2018-11-07
PH12017501648A1 (en) 2018-03-12
CN113171551A (zh) 2021-07-27
US10589006B2 (en) 2020-03-17
KR102426383B1 (ko) 2022-07-29
KR20170129731A (ko) 2017-11-27
CN107427671B (zh) 2021-05-14
JP2016179157A (ja) 2016-10-13
EP3275500B1 (en) 2020-11-18
EP3275500A1 (en) 2018-01-31
JP5852280B1 (ja) 2016-02-03
CN107427671A (zh) 2017-12-01
PH12017501648B1 (en) 2018-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2730735T3 (es) Microaguja y matriz de microagujas
EP2457592A1 (en) Microneedle array
US20100004608A1 (en) Process for producing microneedle of thermosensitive substance
JP5050130B2 (ja) マイクロニードル
TW201043278A (en) Microneedle array using porous basal disc and method for producing thereof
KR101544867B1 (ko) 이층 구조의 나노 크기 구멍을 가진 마이크로니들 및 이의 제조 방법
KR200479627Y1 (ko) 마이크로 니들 패치
WO2016151961A1 (ja) マイクロニードルおよびその製造方法
US20230233823A1 (en) High-performance micro-needle array
KR101621945B1 (ko) 이층 구조의 나노 크기 구멍을 가진 마이크로니들 및 이의 제조 방법
JP7306666B2 (ja) 撥水コーティングマイクロニードルアレイ
EP3991778A1 (en) Microneedle array having uneven needle density
JP2021003547A (ja) 針密度が不均一なマイクロニードルアレイ

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15886513

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015886513

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20177025303

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12017501648

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15560142

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE