JP5521147B2 - マイクロニードルとその冶具 - Google Patents

Description

本発明は、生体内分解性樹脂で作製された剣山型マイクロニードルに関するものである。特に薬液を保持し易い溝を持ち、材質強度の高いＰＧＡ製のマイクロニードルと、その製造に使用する冶具に関するものである。

薬剤を経皮的に投与する方法として、各種の液剤・軟膏剤の塗布、貼付剤型の経皮投与製剤が開発されているが、上記角質層のバリヤー作用のため、あまり薬効成分の吸収が改善されていない状況にある。そこで、薬剤の皮膚透過性を上げるための方法の一つとして、特許文献１に示されるように、微小針を使用し、角質層を局所的に破壊して薬剤を真皮層に強制的に投与すると言うことが試みられてきた。
この目的で使用される微小針は、真皮層に微小針が到達すればよいことから、その針の長さは30μｍ以上であることが望ましく、その針を支持するために必要な基盤があればよいとされている。そして、この微小針は、神経の末端が存在する真皮層に到達しないので痛くない。それ故、小児などに恐怖感を与えることなく薬剤の投与ができると言う長所が存在する。

以上のことから、これまで微小針の製造方法に関して、色々な方法が開発され報告されてきた。例えば特許文献２では、紫外線硬化性アクリレート接着剤やエポキシ樹脂を使用して、液滴状樹脂を引上げて微小針を製作する方法が記載されている。
しかし、このような樹脂液滴由来の製造方法では、微小針の高さや幅等の規格が統一された形のマイクロニードル・アレイ（剣山型マイクロニードル）を大量に製造することは困難であると考えられていた。

また、特許文献３では、糊状基剤にガラス棒を押し当て徐々に引き離して針状または糸状の固形物を作製したと記載している。しかし、具体的にどのような物が作製されたのかについては、あまり明確な記載は見当たらない。
現在のところ、汎用性が高いと考えられる生体内分解性樹脂のマイクロニードルに関しては、工業的に量産可能な現実的製造方法は未だ報告されておらず、今なお種々の方法が模索、検討されている状況である。

特開２００６−１４９８１８ 特表２００８−５０９７７１ ＷＯ２００６／０８０５０８

本発明の課題は、生体内分解性樹脂のマイクロニードルを工業的に量産できる製造方法と、それに用いる冶具を提供することを目的とする。更に詳しくは材質強度の高い生体内分解性樹脂である、ＰＧＡ樹脂を用いるマイクロニードルの製造方法を提供することである。

本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を行ってきた。即ち、ポリ乳酸（ＰＬＡ）シートに剣山状の冶具を接触させ、樹脂を加熱溶解して引き離し、ＰＬＡシート状にＰＬＡ微小針を作製する方法をこれまでに見出している（これについてはＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５１３１７に記載）。本発明者らは、更に検討を進めた結果、ＰＬＡよりも材質強度が高い生体内分解性の樹脂であるポリグリコール酸（ＰＧＡ）を使用して再現性よくＰＧＡ製の剣山型マイクロニードルを製造できることを見出した。更に、治具の形（柱状突起）を検討することにより、円錐状や角錐状のマイクロニードルだけでなく、凹部あるいは溝状の窪みを持ったマイクロニードルや中空状のマイクロニードルを効率よく製造できることを見出した。このような凹部や中空を持ったマイクロニードルは薬液を貯留、保持するために有用であり、薬効成分の皮膚透過に大きく寄与することができる。

本発明のマイクロニードルの形状は、その製造方法に起因して、底辺部分が治具の柱状突起の断面に由来する形状を持ち、先端部に行くに従って円柱形状から円錐形状を持つようになる。また、マイクロニードルの微小針の長さも、冶具の接触面積（柱状突起の断面の接触面積）に影響される。例えば冶具の接触面積が大きい場合、熔解されるＰＧＡの量が多くなり、それに比例して長い微小針が形成されることを見出した。更にマイクロニードル同士の間隔（ピッチ）は、狭すぎれば、マイクロニードルが一本一本分離して形成されにくくなるため、自ずと一定以上の間隔が要求されることになる。本発明の製造方法においては、柱状突起の外径の大きさにもよるが、概ね柱状突起の外径の２倍前後の間隔が望ましく、そのピッチは少なくとも３００μｍ以上であり、２ｍｍ以下である。特に８００μｍ前後を中心として５００μｍ〜１ｍｍの範囲が好適であることを見出した。
以上の知見により、治具を適宜選択することにより、強度が高く皮膚に穿刺し易い、ＰＧＡ製のマイクロニードルを容易に多種類製造できることを見出し、本発明を完成することが出来た。

本発明の要旨は以下の通りである。
［１］ポリグリコール酸（ＰＧＡ）製の基板上に、複数のＰＧＡ製の微小針が一定の間隔（ピッチ）を持って配設されているマイクロニードルであって、
前記微小針は、前記基板に接する微小針の底部から頂部にかけて断面形状が小さくなる構造を有し、かつ前記底部近傍での断面形状の減少率が前記頂部近傍に比べて大きく、前記底部から前記頂部方向にかけて連続した溝、くぼみ及び連続した中空部の少なくとも１つを有する構造からなるマイクロニードル。
［２］前記微小針の高さが１５０μｍ〜１ｍｍであり、
前記微小針の前記底部の外形が１００〜４５０μｍであり、
前記微小針の間隔が１００μｍ〜２ｍｍである、上記［１］に記載のマイクロニードル。
［３］前記微小針の間隔が３００μｍ〜２ｍｍである、上記［１］又は［２］に記載のマイクロニードル。
［４］前記微小針の間隔が５００μｍ〜１ｍｍである、上記［１］〜［３］のいずれかに記載のマイクロニードル。

［５］以下の形状を有するポリグリコール酸（ＰＧＡ）製のマイクロニードル。
（１）微小針の本数が複数であり、
（２）微小針の高さが１５０μｍ〜１ｍｍであり、
（３）微小針の底部の外径が１００〜４５０μｍであり、
（４）微小針の先端部が尖った円柱状又は円錐状となり、その外径が数μｍ〜数十μｍであり、
（５）微小針の断面の形状が底部では円形、多角形、十字型、エの字型、一部を欠く円形（Ｃ字型）または部分的な欠失がある多角形であり、先端部では円形である、
［６］前記微小針の間隔（ピッチ）が３００μｍ〜２ｍｍである、上記［５］記載のマイクロニードル。
［７］多角形が四角形である、上記［４］又は［５］に記載のマイクロニードル。
［８］部分的な欠失がある多角形が、コの字型、Ｖ字型である、上記［４］〜［６］のいずれかに記載のマイクロニードル。
［９］尖った円柱状又は円錐状になった先端部と底部の間の微小針の形状として、溝状の凹部を保持する微小針であることを特徴とする、上記［８］記載のマイクロニードル。

［１０］平板上に以下の形状の柱状突起を有するシリコン製または金属製の冶具。
（１）柱状突起の長さが２００μｍ〜１ｍｍであり、
（２）柱状突起の間隔が３００μｍ〜２ｍｍであり、
（３）柱状突起の本数が複数であり、
（４）柱状突起の断面の外径が、１００〜４５０μｍであり、
（５）柱状突起の断面形状が、円形、多角形、十字型、エの字型、一部を欠く円形（Ｃ字型）または部分的な欠失がある多角形である、
［１１］前記柱状突起の間隔が５００μｍ〜１ｍｍである、上記［１０］に記載のマイクロニードル。
［１２］部分的な欠失がある多角形がコの字型、Ｖ字型である、上記［１０］又は［１１］に記載の冶具。
［１３］コの字型の一部に欠失がある、上記［１１］又は［１２］に記載の冶具。
［１４］コの字の２本の横棒と一本の縦棒の長さの比率として、縦棒を１として、横棒が１〜１．５の範囲である、上記［１２］又は［１３］に記載の治具。
［１５］コの字の２本の横棒の肉厚が４０〜８０μｍであり、縦棒の肉厚が２０〜５０μｍであることを特徴とする、上記［１４］に記載の冶具。
［１６］一つまたは複数の隙間が、コの字の２本の横棒と縦棒の間に存在する、あるいは縦棒の部分に一つ存在することを特徴とする、上記［１５］に記載の冶具。
［１７］柱状突起の断面形状が、十字型であることを特徴とする、上記［１０］記載の冶具。
［１８］十字の縦横の外径が４００〜４５０μｍであり、肉厚が４０〜８０μｍであることを特徴とする、上記［１７］記載の冶具。

［１９］以下の工程（１）〜（６）を含むＰＧＡ製のマイクロニードルの製造方法。
（１）ＰＧＡの粘塑性状態になる温度以上に、冶具の温度を設定する、
（２）冶具をＰＧＡプレートに接触させ、接触部位のＰＧＡを粘塑性化する、
（３）冶具とＰＧＡプレートを２〜６ｍｍ／秒の速度で、０．２〜２ｍｍ引き離し、粘塑性化したＰＧＡを糸状に引き伸ばす、
（４）冶具とＰＧＡプレートの引き離しを停止し、糸状のＰＧＡを切断して、針状突起を形成させる、
［２０］冶具の温度をＰＧＡの融点付近に設定することを特徴とする、上記［１９］記載の製造方法。
［２１］冶具の温度を２５０℃付近（２４０〜２６０℃）に設定することを特徴とする、上記［１９］又は［２０］に記載の製造方法。
［２２］上記［１０］の冶具を用いて製造することを特徴とする、上記［１９］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法。

本発明のＰＧＡ製の剣山型マイクロニードルは強度が強靭であるため、皮膚を穿刺する場合において、変形することが少なく、効果的に皮膚に挿入することができる。しかも、治具を選択することにより、容易に多種類の形状を持ったＰＧＡ製マイクロニードルを製造することができる。特に治具を選択することにより、中空のマイクロニードルあるいは側面に凹部あるいは溝を持ったマイクロニードルを作製することが可能であり、その中空部や凹部等に薬効成分を担持させることができる。このようなＰＧＡ製マイクロニードルを使用することにより、より効果的に薬効成分を皮下に注入することが可能になった。

四角柱の冶具を使用して得られた、本発明のマイクロニードルの写真 四角柱の冶具を使用して得られたマイクロニードルの拡大写真 コの字型およびＶ字型の冶具の寸法 コの字型冶具の写真（一例） Ｖ字型冶具の写真 コの字型の冶具を使用して作製されたマイクロニードルの拡大写真 Ｖ字型の冶具を使用して作製されたマイクロニードルの拡大写真 十字型（４２０×４２０μｍ）の冶具と作製されたマイクロニードルの拡大写真 コの字型の柱状突起の断面とその柱状突起を持つ冶具で作製されたマイクロニードルの拡大写真 コの字型の柱状突起の断面とその柱状突起を持つ冶具で作製されたマイクロニードルの拡大写真 コの字型の柱状突起の断面とその柱状突起を持つ冶具で作製されたマイクロニードルの拡大写真 図１１のマイクロニードルの部分拡大写真 欠失のあるコの字型（３００×３００μｍ）の冶具の写真 欠失のあるコの字型（３００×３００μｍ）の柱状突起の断面とその柱状突起を持つ冶具で作製されたマイクロニードルの拡大写真 欠失のあるコの字型（３００×３００μｍ）の冶具の写真 欠失のあるコの字型（３００×３００μｍ）の柱状突起の断面とその柱状突起を持つ冶具で作製されたマイクロニードルの拡大写真 欠失のある四角形（３００×３００μｍ）の柱状突起の断面図 厚みが不均一な四角形（３００×３００μｍ）の柱状突起の断面図 エの字型の柱状突起の断面図 ラット皮膚に穿刺後の本発明のマイクロニードルの拡大写真 ＰＬＡ製マイクロニードルの拡大写真 ラット皮膚に穿刺後のＰＬＡ製マイクロニードルの拡大写真 ラット皮膚に穿刺後のＰＬＡ製マイクロニードルの拡大写真

本発明のマイクロニードルの製造に使用される冶具は、半導体プロセス等にて作製されるシリコン（Ｓｉ）製あるいは金属製の治具である。ここで使用される半導体プロセス等としては、微小針の作製で使用される公知の微細製作プロセスを適宜使用することができる。例えばＸ線リソグラフィー、フォトリソグラフィー等のリソグラフィー、例えばイオンエッチング、プラズマエッチィング等のエッチングを挙げることができる。好ましくは、イオンで深くエッチングできる誘導結合型プラズマ反応型イオンエッチィング（Inductively Coupled Plasma Reactive Ion Etching：ＩＣＰ−ＲＩＥと略称する）を挙げることができる。これらの技術は一般的な成書に記載されており、例えば、谷口淳著、「はじめてのナノプリント技術」（工業調査会、２００５年）、Ｍ．エルベンスポーク著、「シリコンマイクロ加工の基礎」（シュプリンガー・フェアラーク東京、２００１年）、Ｊａｅｇｅｒ,Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ（Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｒｅａｄｉｎｇ ＭＡ １９８８）、Ｒｕｎｙａｎ，ら、Ｓｅｍｉｃｏｎｄｕｃｔｏｒ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｉｒｃｕｉｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｒｅａｄｉｎｇ ＭＡ １９９０）、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＩＥＥＥ Ｍｉｃｒｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ １９８７−１９９８、Ｒａｉ−Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙ編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ，Ｍｉｃｒｏｍａｃｈｉｎｉｎｇ ＆ Ｍｉｃｒｏｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ（ＳＳＰＩＥ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ，ＷＡ １９９７）を挙げることができる。
更に、別途、半導体ダイシング加工により、シリコン製平板表面をカッティングすることにより、所望の冶具を作成することが出来る。例えば、ダイシング装置（デイスコ社製）を用いて焼結ダイヤ製砥石による切削により、所望のピッチ間隔を持った四角柱状突起を持った冶具を作成することが出来る。

本発明のマイクロニードルの作製方法として、ます上記で得られた冶具を用いて、ＰＧＡシートに接触させＰＧＡを軟化熔融させる。その後、冶具を引き離し、冶具に付着したＰＧＡを引き出す操作を行なう。ＰＧＡが糸状に伸展した時点で冶具引き離し速度を低下または停止し、伸展した糸状のＰＧＡを表面張力により切断する。これにより、微小針の長さが揃ったマイクロニードルを作製することができる（これらはＰＣＴ／ＪＰ２００８／０５１３１７に記載している。）。
本発明で言う「ポリグリコール酸（ＰＧＡ）」とは、繰り返し単位(ＯＣＨ_２ＣＯ)を５０質量％以上含む、好ましくは７０質量％以上含む、より好ましくは９０質量％以上含む、重量平均分子量が２万から１００万の、好ましくは５万から８０万の、より好ましくは７万から５０万の、融点がある場合はそれが１８０℃から２３０℃の、好ましくは２００℃から２３０℃の、より好ましくは２１０〜２３０℃の、２７０℃での溶融粘度１Ｐａ・ｓから１００００Ｐａ・ｓの、より好ましくは１０Ｐａ・ｓから５０００Ｐａ・ｓの、ガラス転移点が約４０℃の物性を持つ樹脂である。
これまでよく使用されてきたポリ乳酸（ＰＬＡ）と比較して、本発明ではＰＧＡを使用することにより、強度的にもより強靭なマイクロニードルを作製できる。例えば、本発明の図１又は図２のマイクロニードルを用いて、ラット皮膚の穿刺実験を行ったが、図２０に示されるように、穿刺後のマイクロニードルの写真には折れたり曲がったりした微小針は見当たらず、全体としてあまり変化が見られなかった。一方、ＰＬＡを使用した場合には、図２１のマイクロニードルがラット皮膚への穿刺後には、図２２のように曲がったり、図２３のように微小針の針先が押し潰されてしまったりするようなことが多く見出された。以上のように、ＰＧＡ製のマイクロニードルは、予想外に優れた強度を持った汎用性の高いものであることが分かった。

本発明で言う「マイクロニードル」とは、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）製の基板上に、複数のＰＧＡ製の微小針が一定の間隔（ピッチ）を持って配設されているマイクロニードルであって、前記微小針は、前記基板に接する微小針の底部から頂部（先端部）にかけて断面形状が小さくなる構造を有し、かつ前記底部近傍での断面形状の減少率が前記頂部近傍に比べて大きく、前記底部から前記頂部方向にかけて連続した溝、くぼみ及び連続した中空部の少なくとも１つを有する構造からなるマイクロニードルのことを言う。例えば、前記微小針の高さが１５０μｍ〜１ｍｍであり、前記微小針の前記底部の外形が１００〜４５０μｍであり、前記微小針の間隔が１００μｍ〜２ｍｍであるようなマイクロニードルのことを言う。より具体的には、次のような微小針が複数設置されている剣山状のＰＧＡ製の基板（プレート）のことを言う。
ａ）微小針の高さが１５０μｍ〜１ｍｍであり、
ｂ）微小針の底部の外径の最大径が１００μｍ〜４５０μｍであり、
ｃ）微小針の先端部（針先サイズ）が尖った円柱状（先端が丸みを帯びた円錐状）となり、その外径が数〜数十μｍであり、
ｄ）微小針の断面の形状が底部では円形、多角形、十字形、一辺を欠く多角形、一部を欠く円形（Ｃ字型）であり、先端部では円形である。
なお、微小針の本数としては必要に応じて選択することができ、例えば９〜５００本であることが望ましい。好ましい剣山状のプレートとしては、一定の間隔で微小針が縦３列〜３０列、横３列〜３０列で並んでいることが望ましい。従って、好ましい剣山型マイクロニードルの微小針密度は、９〜５００本／ｃｍ^２である。
また、微小針の高さが低い場合には、薬液を塗布し難いので、２００μｍ以上であることが望ましい。より好ましくは微小針の高さが３００〜５００μｍの範囲であることが挙げられる。

本発明のマイクロニードルのサイズ（微小針が存在する部分）は微小針の大きさや本数によって異なるが、好ましいものとして縦横が０．５〜１．５ｃｍの範囲のものを挙げることが出来る。なお、微小針の本数やマイクロニードルのサイズは、治具の柱状突起の本数とサイズ（柱状突起が存在する部分）に対応して決まるものである。それ故、必要に応じて治具を適宜選択することにより、微小針の本数とマイクロニードルのサイズ（微小針が存在する部分）を決定することが出来る。
本発明の微小針は、製造方法に起因し、針の底部は使用する冶具の柱状突起の外径の幅で決まり、針の高さは、おおむね粘塑性化されたＰＧＡ量で決まると考えられる。このＰＧＡ量は、冶具とＰＧＡの接触に基づいてＰＧＡが軟化・熔解し、粘塑性化して冶具に引き上げられる量に依存する。従って、例えば冶具として２００μｍ×２００μｍの角柱を用いてＰＧＡプレートに接触させ、ＰＧＡを粘塑性化して冶具を引き離し、図１〜図２に示すような角錐形の微小針（底部約１５０μｍ、高さ約３５０μｍ）を作製することができる。
冶具の温度やＰＧＡプレートの温度、あるいは冶具の断面積、冶具の接触時間、ＰＧＡプレートへの嵌入距離等により、上記の粘塑性化されたＰＧＡの量は異なってくる。従って、所望の微小針のサイズに合わせて、適宜、これらの条件を選択することが出来る。例えば、冶具とＰＧＡプレートとの接触時間としては、冶具として２００μｍ×２００μｍの角柱状突起を持つものを使用する場合、１秒であればＰＧＡの溶ける量が少なく、７秒を超えるとＰＧＡが溶けすぎる。１０秒を過ぎた辺りから、ＰＧＡが焦げ付き始める。２〜７秒の範囲が適切なようであり、５秒付近が好適と考えられる。
ＰＧＡプレートに対する冶具の嵌入距離が大きければ、冶具とＰＧＡが接触し、ＰＧＡの軟化融解量が大きくなるので、微小針のサイズが大きくできる。即ち、微小針の高さや太さを大きくすることができる。嵌入距離は０．１〜０．２５ｍｍの範囲が好適であり、例えば０．１ｍｍの挿入距離で、図１と図２に示されるマイクロニードルが得られている。該微小針の高さは約３５０μｍであり、微小針の底部の外径は約１５０μｍと好適なものが得られている。

本発明で言う「微小針の底部の外径」とは、概ね冶具の柱状突起の断面とほぼ同じか少し小さいものである。微小針の底部は、ＰＧＡが冶具の接触で少し押し退けられ、その後粘塑性化されたＰＧＡが引き出されるため、図６、図８または図１２に示されるように、周辺が少し盛り上がり、中心部に向けて少し窪んでいる。微小針は、その窪み（凹部）の中から立ち上がっている。従って、微小針の底部は、冶具によって引き出されることから、ほぼ冶具の断面に対応する形状になっている。そこで、微小針の底部の外径は、概ね冶具の柱状突起の断面とほぼ同じか少し小さいものとなっている。例えば、０．２ｍｍの角柱状突起（一辺０．２ｍｍ×０．２ｍｍ、高さ０．３５ｍｍ、ピッチ０．８ｍｍ）の冶具を用いた場合、図２に示されるように、微小針の底部の外径は約１５０μｍになっていた。
更に例えば、図４に示されるコの字型の冶具（３００μｍ×３００μｍ）を用いた場合には、図６の右図に示されるように、微小針の底部の外径は約３００μｍになっていた。

本発明で言う「微小針の先端部」とは、治具によって引き出されて糸状に伸展され、切断される先端部の円柱状（やや円錐状）の部分のことを言う。この円柱部の外径が数〜数十μｍになるようにＰＧＡが伸展され、微小針が形成される。
本発明で言う「数〜数十μｍ」とは、２〜３μｍ以上で、２０〜３０μｍ以下の範囲を表わす。微小針の先端部のより好ましい外径としては２〜２０μｍであり、皮膚への穿刺性と材質の硬度を考慮し、その範囲を適宜選択することができる。
本発明で言う「微小針の断面」とは、微小針をＰＧＡプレートと平行な面で切断した断面のことを言う。微小針の底部の断面は、治具の断面とほぼ同様の形状を示すが、上部に行くに従って、図６〜１２に示されるように、ＰＧＡの引き伸ばしと表面張力により、微小針の先端部の外形は尖った円柱状あるいは円錐状になる。そのため、微小針の先端部の断面は、ほぼ円形の形状を呈することになる。
本発明で言う「（微小針の）底部近傍での断面形状の減少率が（微小針の）前記頂部近傍に比べて大き（い）」とは、治具により粘塑性化したＰＧＡが基板より引き出されるため、図６や図８に見られるように、底部の近傍では、微小針の径が急速に細くなっていることを表わす。そして、微小針の頂部（先端部）では、微小針の径はゆっくりと細くなっていることを表わすものである。

本発明で言う「冶具」とは、上記マイクロニードルの製造方法に使用されるシリコン製または金属製の冶具を言う。これらの冶具は、半導体の製造プロセスや微細作製プロセスにおいて使用されている上述の汎用手段を用いて作製されるものであり、金属としては例えばチタン、パラジウム、ニッケル、銅を挙げることができる。
本発明で言う「柱状突起」とは、断面の形状が円形、多角形、十字型、エの字型、一部を欠く円形（Ｃ字型）または部分的な欠失がある多角形の柱状の突起である。ここで多角形とは、例えば三角形、四角形、五角形等の多角形を言い、部分的な欠失がある多角形とは、例えばＶ字型、コの字型、あるいは図１３〜１７に示されるような断面形状のもの（欠失部分を持つもの）を言う。
柱状突起の長さは、２００μｍ〜１ｍｍの範囲のものであり、好ましくは２５０〜５００μｍを挙げることができる。より好ましくは、３００〜４００μｍを挙げることができる。
本発明で言う「柱状突起の間隔」とは、柱状突起の中心間の距離のことを言う。柱状突起の間隔が狭い場合には、隣り合う柱状突起に形成される糸状のＰＧＡが接合して幅広い一本の糸になってしまう。また、柱状突起の断面が大きく、多量のＰＧＡを引上げ(あるいは引き下げ）て、糸状ＰＧＡを形成させる場合には、粘塑性化したＰＧＡが重なり合うと、どちらか一方の柱状突起の方により多くの粘塑性化ＰＧＡが付着する事態が起こり、作製される微小針が不揃いになる。以上のことから、柱状突起の間隔は一定の間隔が必要になる。例えば、冶具の柱状突起の外径が２００〜３００μｍである場合、図２や図６に示されるように、ＰＧＡプレートが粘塑性化する範囲は柱状突起の約２〜３倍の範囲に広がっている。従って、粘塑性化するＰＧＡの範囲が重ならないようにするためには、柱状突起の間隔(ピッチ)は、柱状突起の最長外径の約１．５倍以上あることが望ましい。粘塑性化するＰＧＡの範囲が重なれば、微小針の長さに不均一が生じることになる。
従って、図６、図８、図１０あるいは図１１に示されるように本発明の治具の柱状突起の断面の外径が、２００〜４５０μｍである場合には、柱状突起の間隔は３００μｍ〜１ｍｍの範囲であればよい。例えば、柱状突起が２００μｍ×２００μｍの四角柱状である場合には、柱状突起の間隔は３００〜６００μｍであれば充分である。より好ましい間隔としては、約８００μｍの前後を挙げることができる。
以上のように、治具のサイズ（柱状突起が存在する部分）と柱状突起の本数と柱状突起の間隔は相互に関連することになる。例えば、柱状突起の本数が縦横１０本であり、間隔（ピッチ）が８００μｍの場合、治具のサイズは７．２ｍｍとなる。

本発明の「柱状突起の本数」としては、作製される微小針の本数に対応して必要な本数を選択する。従って、本発明では特に限定されることはなく、複数本あれば充分である。例えば、所望のマイクロニードルの微小針の本数に対応して、例えば９〜５００本の範囲で選択することができる。剣山型マイクロニードルの密度に合わせて、冶具における柱状突起の密度も同じものを選択することになる。例えば、本発明の場合、柱状突起の断面の外径が１００〜４５０μｍであるので、上述のように、柱状突起の間隔(ピッチ)は１５０〜１ｍｍ以上であることが好ましい。しかし、必要に応じて柱状突起の本数を選択できるため、柱状突起の密度としては、９〜５００本／ｃｍ^２であることが望ましい。
本発明の「柱状突起の断面形状」としては、特に限定されることではなく、必要に応じて色々な形状のものを使用することができる。例えば、四角形、コの字型、十字型、円形、エの字型、一部を欠く円形（Ｃ字型）または部分的な欠失がある多角形等が使用可能である。また、柱状突起の断面の外径の大きさは作製するマイクロニードルのサイズに合わせて選択することができる。例えばシャープな針（針の底部が１５０〜２００μｍで、針の高さが３００〜４００μｍのもの）を作製するためには、図１に示されるように２００×２００μｍの四角柱の冶具を用いればよいことが分かった。また、薬剤を担持するための凹部または溝を持った針を形成するためには、柱状突起の断面が部分的な欠失がある多角形である冶具を使用することが望ましい。部分的な欠失がある多角形として、例えば柱状突起の断面がコの字型、Ｖ字型等のもの、更には十字型のものを挙げることができる。
コの字型の形状としては、図３、図４、図９〜図１１に示されるように外径の縦と横が２５０〜３５０μｍであり、コの字の肉厚が４０〜６０μｍであるものを使用することができる。コの字の縦棒と横棒の比率として、好ましいものとしては、縦棒を１として横棒が１〜１．５の範囲にあるものを挙げることができる。なお、コの字は連続していてもよく、一つまたは複数の隙間が開いていてもよい。例えば、図１５〜図１６に示されるように隙間（間隔）がコの字の２本の横棒と縦棒の間に存在するか、あるいは図１３〜図１４に示されるように縦棒の部分に一つ存在してもよい。
十字型の形状としては、例えば図８に示されるように、外径の縦と横が３００〜４５０μｍであり、十字の肉厚が４０〜６０μｍであるものを使用することができる。更には、十字の中心に間隙があり、４本の長方形が組み合わさった形で形成される十字であっても使用することができる。
また、同様に柱状突起の断面が部分的な欠失がある多角形であるものとして、図１７で示される断面の治具を作製することができ、例えば図１７の断面の冶具を用いた場合には中空の微小針が形成できる。同様に四角形の断面が不均一なものである冶具として、例えば図１８の断面のものを用いた場合にも、中空の微小針が成型される。

コの字型が二つ組み合わさった、図１９で示されるエの字型の断面の柱状突起の冶具を用いた場合には、２つの先端を持ち両面に凹部を持った微小針が得られることになる。
以上のように、冶具の柱状突起の断面を目的に応じて適宜選択することにより、中空のある微小針、凹部または溝のある微小針を作成することができる。このような微小針を持つマイクロニードルに薬効成分、薬液を塗布して、効率的に薬剤を担持させることができる。薬剤を担持させる方法としては、公知の塗布・浸漬方法を用いることが出来る。その結果、容易に所望の薬剤が担持されたマイクロニードルを容易に作成することができる。

以下に本発明について実施例により具体的に説明する。但し、本発明は以下の実施例になんら限定されるものではない。

（実施例１）マイクロニードルの製造法
平板上に、一辺が０．２ｍｍ×０．２ｍｍで高さが０．３５ｍｍの四角柱がピッチ０．８ｍｍ毎に１０本立っている、シリコン製冶具（１ｃｍ×１ｃｍ)を使用した。オートグラフ(島津製作所製)の水平表面にカプコンテープでＰＧＡプレート（半径１１ｍｍ、厚さ１ｍｍ）を貼付した。上記冶具を２５０℃のホットプレートに設置し、ＰＧＡプレートに冶具を接触させ、該ＰＧＡプレートを引上げて、ＰＧＡプレート表面にマイクロニードルを作製した。
得られたマイクロニードルを図１と図２に示す。底部が約１５０μｍの四角柱推状であり、先端部が円錐状である高さが約３５０μｍの微小針が１００本のＰＧＡ製の剣山型マイクロニードルが得られた。マイクロニードルのサイズ（微小針の部分）は約７．２ｍｍ×７．２ｍｍであった。

（実施例２）コの字型およびＶ字型冶具によるマイクロニードルの製造法
薬液の担持性を向上させるため、溝を持った針形状が作製できるかを検討した。そのため、図３の断面形状を持つ、図４、図５に示される冶具を作製した。冶具の柱状突起の高さは約３５０μｍである。この冶具を使用し、実施例１と同じ作製装置、作製条件を用いて、マイクロニードルの作製を行なった。得られたマイクロニードルを図６の右図と図７に示す。
この結果から、コの字型の冶具を使用した場合には、所望の凹部を持った形状の微小針が作製できたが、Ｖ字型の冶具を使用した場合には、ＰＧＡプレートに対する接触面積が少ないので、軟化・熔解して表面張力によって引き上げられるＰＧＡ量に限界があり、図７に示されるように微小針の高さがあまり高くなかった。
また、コの字型の冶具の場合、６パターンの冶具の中では、縦横３００μｍ、肉厚が６０μｍのコの字型冶具を用いた場合に、図６の右図に示されるように、好適な高さと凹部を持つ微小針（針に高さ約４４０μｍ、底辺の幅約３００μｍ）が得られることが分かった。

(実施例３)コの字型冶具の種類と針形状への影響
実施例２の結果に基づき、形成される微小針の形状に関するコの字型の冶具の影響を検討した。まず、図９〜１１の各左図に示される断面図形の冶具を作成した。実施例１と同様の装置、条件でマイクロニードルの作製を行った。そして、得られたマイクロニードルの針形状を観察した。その結果を、図９〜１１の各右図に示す。
冶具として、コの字の２本の横棒の外径が３５０μｍで、縦棒の外径が２５０μｍで、縦棒の肉厚が４０μｍのものを使用した場合、図１１の右図、図１２で示されるような、良好な溝（凹部）を持つマイクロニードルが製造できた。実施例２で得られた針形状のものと対比し、実施例３で得られた針形状のものは、薬液の担持性がより向上する溝（凹部）になっていた。

（実施例４)冶具の作製
（１）ＩＣＰ−ＲＩＥ法による四角柱状治具の作製
感光性レジストをスピンコート法により、厚さ７００μｍのＳｉ平板（４×４インチ）を被膜した。微小針の描画パターンをＵＶ露光で描画した。デッピング法により現像し、微小針のパターン（２００×２００μｍの四角形）を転写した。ＣＦ_４ガスを用いた、誘導結合型プラズマ反応性イオンエッチィング（ＩＣＰ−ＲＩＥ）方法により、四角柱（柱状突起の長さ約３５０μｍ）を１０×１０個（柱状突起のピッチ間隔は８００μｍ）を有するＳｉ平板を得た。角柱上に残存する感光性レジストをＯ_２ガスを用いたRIE方法により除去した。
（２）高精度ダイシング法による四角柱状治具の作製
厚さ７００μｍのＳｉ平板（４×４インチ）を固定し、ダイシングソー（デイスコ社製）を用いて柱状突起間の部分を研削除去し、四角柱状の柱状突起を切り出した。柱状突起のピッチ間隔が約７２０μｍであり、柱状突起の長さが約３５０μｍである、１０×１０個の四角柱状突起を持つＳｉ平板を得た。

（３）コの字型治具の作製
図３の上図に示されるコの字型の微小針描画パターンを用いて、上記（１）と同様にして、コの字型の柱状突起（長さ約３５０μｍ）を３×３個有するＳｉ平板を得た。得られたＳｉ製冶具を図４に示す。
同様に、図９〜１１の各左図を用いて、これに対応するＳｉ製冶具を作製することができる。

（４）欠失のあるコの字型治具の作製
図１４の左図と図１６図の左図に示される欠失のあるコの字型の微小針描画パターンを用いて、上記（１）と同様にして、コの字型の柱状突起（長さ約３５０μｍ）を３×３個有するＳｉ平板を得た。得られたＳｉ製冶具を図１３と図１５に示す。

（５)Ｖ字型冶具の作製
図３の下図に示されるＶ字型の微小針描画パターンを用いて、上記（１）と同様にして、Ｖ字型の柱状突起（長さ約３５０μｍ）を３×３個有するＳｉ平板を得た。得られたＳｉ製冶具を図５に示す。

（４)十字型冶具の作製
図８の左図に示されるＶ字型の微小針描画パターンを用いて、上記（１）と同様にして、十字型の柱状突起（長さ約３５０μｍ）を３×３個有するＳｉ平板を得た。

（実施例５)十字型冶具を用いたマイクロニードルの作製
実施例４（４）で作製された十字型治具を使用し、実施例１の装置と製造条件を使用して、マイクロニードルの作製を検討した。得られたマイクロニードルを図８の右図に示す。
得られた微小針の外観は、微小針の底部が治具由来の十字型を形成している。しかし、約１００μｍ程度のところで、収斂して円錐状に近い形状を示している。
以上のように、実施例１と同様の製造条件では、冶具の引上げ速度等が速いと考えられることから、薬剤保持用に必要な凹部を形成させるためには、冶具の引上げ速度を低下させる必要があることが分かった。

（実施例６）分割型四角形の治具の作製
図１７に示される柱状突起の断面の微小針描画パターンを用いて、上記（１）と同様にして、欠失のある四角形の柱状突起（長さ約３５０μｍ）を３×３個有するＳｉ平板を得ることが出来る。

本発明の冶具と製造方法により、材質強度の高いＰＧＡ製のマイクロニードルを容易に大量製造することが出来るようになった。また、冶具の形状（柱状突起の断面形状）を工夫することによって、例えば図１以外にも、コの字型の冶具を使用することにより、図６の右図、図９〜１１の各右図に示されるような、薬液の担持性が向上した溝（凹部）を持つ図６の右図や図１２のようなマイクロニードルを作製できることが可能になった。

Claims (6)

1. 下記（Ａ）の治具を用いた下記（Ｂ）の製造方法によって得られ、それによって、ポリグリコール酸製プレートの材料自体が変形し下記（Ｃ）に規定する複数の微小針として該プレートから引き出され突起した構造を有する、ポリグリコール酸製のマイクロニードル。
   （Ａ）平板上に、複数の柱状突起が設けられ、該柱状突起は、長さが２００μｍ〜１ｍｍであり、間隔が４００μｍ〜２ｍｍであり、断面形状がコの字型であり、該コの字の２本の横棒と１本の縦棒の長さの比率が、縦棒の長さを１としたときに、２本の横棒のそれぞれの長さが１〜１．５である、シリコン製または金属製の治具。
   （Ｂ）ポリグリコール酸が粘塑性状態になる温度以上に前記（Ａ）の治具の温度を設定し、該治具をポリグリコール酸製プレートに接触させ、その接触部位のポリグリコール酸を粘塑性化し、該治具と該ポリグリコール酸製プレートを引き離し、粘塑性化したポリグリコール酸を糸状に引き伸ばし、該治具と該ポリグリコール酸製プレートの引き離しを停止し、糸状のポリグリコール酸を切断して、針状突起を形成し、微小針とする、ポリグリコール酸製マイクロニードルの製造方法。
   （Ｃ）微小針の本数が複数であり、微小針の高さが１５０μｍ〜１ｍｍであり、微小針の底部の外径が１００〜４５０μｍであり、微小針の先端部が尖った円柱状又は円錐状となり、その外径が数μｍ〜数十μｍであり、微小針の断面の形状が底部ではコの字型であり、先端部では円形であり、前記底部でのコの字型におけるコの字の１本の縦棒と２本の横棒との長さの比率が、縦棒の長さを１としたときに、２本の横棒のそれぞれの長さが１〜１．５である、該微小針。
2. 上記底部でのコの字型におけるコの字の２本の横棒と１本の縦棒のそれぞれの長さが、２５０〜３５０μｍであり、コの字の肉厚が４０〜６０μｍである、請求項１記載のポリグリコール酸製のマイクロニードル。
3. 上記底部でのコの字型におけるコの字の２本の横棒の肉厚が４０〜８０μｍであり、縦棒の肉厚が２０〜５０μｍである、請求項１に記載のポリグリコール酸製のマイクロニードル。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリグリコール酸製のマイクロニードルにおいて、該マイクロニードルを製造するために上記（Ａ）の治具として用いられる、シリコン製または金属製の治具であって、
   平板上に、複数の柱状突起が設けられ、該柱状突起は、長さが２００μｍ〜１ｍｍであり、間隔が４００μｍ〜２ｍｍであり、断面形状がコの字型であり、該コの字型におけるコの字の１本の縦棒と２本の横棒との長さの比率が、縦棒の長さを１としたときに、２本の横棒のそれぞれの長さが１〜１．５である、
   前記治具。
5. 上記コの字型におけるコの字の２本の横棒と１本の縦棒のそれぞれの長さが、２５０〜３５０μｍであり、コの字の肉厚が４０〜６０μｍである、請求項４に記載の治具。
6. 上記コの字型におけるコの字の２本の横棒の肉厚が４０〜８０μｍであり、縦棒の肉厚が２０〜５０μｍである、請求項４に記載の治具。

Images