CN113559051B - 一种可注射明胶载药缓释体系及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种可注射明胶载药缓释体系及其制备方法，所述可注射明胶载药缓释体系原料包括双组分：明胶药物溶液和TG酶生理盐水溶解液；所述明胶药物溶液中明胶的质量体积浓度为4‑18％，药物的浓度为0.5‑4mg/ml；所述TG酶生理盐水溶解液的浓度为10‑50IU/ml。本发明通过将特定浓度的明胶药物溶液与交联剂TG酶混合交联，从而将大分子药物搭载至生物可降解的明胶，得到交联度与流动性适宜的可注射明胶载药缓释体系。该载药缓释体系可以使药物分子在体内随着缓释胶体的降解更为缓慢均匀地释放，持续性地发挥药效，延长药物的作用时长，进而减少注射次数，减轻患者的痛苦。

Description

一种可注射明胶载药缓释体系及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药材料技术领域，尤其涉及一种可注射明胶载药缓释体系及其制备方法。
背景技术
胶体载药传递系统通常具有缓释性、载药量大、载体材料可生物降解等显著优点，因此在药物载体领域有着广阔的应用前景。
生物胶体是一种以水为分散介质，能够吸水并保有大量水分的具有网状交联结构的交联聚合物，性质柔软，能保持一定的形状。并且，可预先在体外形成可使用注射器连续挤出的凝胶，然后根据需要将该具有一定流动性的生物材料植入体内，材料可在体内被降解，且降解产物对人体无毒副作用。其与传统使用的聚合物凝胶相比，更具有优势，比如生物相容性更好，可降解性更强，可以缓慢释放负载的药物等，从而达到微创、减少给药次数、减轻患者病痛的目的，生物胶体作为药物载体十分适合于局部注射与缓释治疗，因而得到广泛关注。
近年来，国内外有研究者利用明胶等生物胶体材料可包裹小分子药物及在体内分解缓慢等特点，将其作为某些药物的缓释载体，取得了较好的研究效果。然而，针对大分子药物载药凝胶的研究甚少，或者将现有的载药凝胶系统用于装载大分子药物其缓释效果并不理想，这给患者带来了不便。例如，度拉糖肽是一种有效的降糖药物，但直接注射度拉糖肽存在代谢周期不够长、释放药物速率不均匀的问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种可注射明胶载药缓释体系及其制备方法。
本发明提供一种可注射明胶载药缓释体系，原料包括双组分：明胶药物溶液和TG酶生理盐水溶解液；
所述明胶药物溶液中明胶的质量体积浓度为4-18％，药物的浓度为0.5-4mg/ml；
所述TG酶生理盐水溶解液的浓度为10-50IU/ml。
本发明通过将特定浓度的明胶药物溶液与特定交联剂TG酶(谷氨酰胺转氨酶)混合交联，形成胶体网格缓释药物结构，其具有适宜的交联度及流动性，成为可注射的明胶载药缓释体系，缓控释放药物效果显著，可以延长药效发挥期间，减少注射次数，减轻病患的痛苦，而且，该明胶载药缓释体系具有可降解性、成本低、良好的生物相容性、凝胶时间短、材料占比小等优势，具有很好的推广应用前景。
进一步地，所述药物为度拉糖肽，或与度拉糖肽粒径、分子量相差不超过10％且暴露出可被TG酶交联的位点的蛋白大分子药物。
在本发明的优选实施方式中，所述药物为度拉糖肽。
度拉糖肽是一种可直接注射的常见降糖药物，但直接注射度拉糖肽存在代谢周期不够长，释放药物速率不均匀的问题，一般一周需注射一次，给患者带来不便和痛苦。本发明将度拉糖肽搭载明胶，通过一定的制备方法得到了度拉糖肽明胶缓释体系，不同于传统的度拉糖肽药物形式，可达到增强代谢周期(可延长至3周)、减缓药物释放的效果，很大程度上减少需给药人群的注射给药次数，同时增强持续性疗效。另外，本发明除研究其降糖作用外，还对其减肥效果进行了研究。
本发明还提供上述可注射明胶载药缓释体系的制备方法，包括将所述明胶药物溶液与所述TG酶生理盐水溶解液混合、交联的步骤。
进一步地，所述明胶药物溶液与所述TG酶生理盐水溶解液以等体积进行混合。
进一步地，所述交联的时间为0.5-30min。
在本发明方优选实施方式中，所述明胶药物溶液与所述TG酶生理盐水溶解液的混合、交联在双腔导管中进行。
在双腔导管中进行混合、交联，有利于混合交联，而且在变成流动性较差胶体之前及时注射。
进一步地，所述双腔导管的一次吸入量为1.5-2ml(此为单一组分体积)，导管长度为5-7cm。
在本发明一个具体实施方式中，所述可注射明胶载药缓释体系的制备方法，包括以下步骤：
S1、称取一定量明胶颗粒加入生理盐水中，使得明胶的质量体积浓度为5-30％，于35-60℃水浴锅中加热，搅拌溶解，转速为100～3000rpm，直至得到均匀的明胶晶体液；
S2、取一定体积上述明胶晶体液，在30-60℃搅拌条件下加入药物，得到明胶药物溶液，其中，明胶终浓度4-18w/v％，药物终浓度为0.5-4mg/ml；
S3、制备浓度为10-50IU/ml的TG酶生理盐水溶解液；
S4、通过双腔导管分别吸入等量的上述明胶药物溶液与TG酶生理盐水溶解液，使两者在双腔导管的混合管内混合、交联，得到可注射明胶载药缓释体系。
本发明提供了一种可注射明胶载药缓释体系及其制备方法，通过将特定浓度的明胶药物溶液与交联剂TG酶混合交联，从而将大分子药物搭载至生物可降解的明胶，得到交联度与流动性适宜的可注射明胶载药缓释体系。该载药缓释体系可以使药物分子在体内随着缓释胶体的降解更为缓慢均匀地释放，持续性地发挥药效，延长药物的作用时长，进而减少注射次数，减轻患者的痛苦。本发明的可注射明胶载药缓释体系具有可注射性、可降解性、成本低、良好的生物相容性、凝胶时间短、材料占比小等优势，具有良好的推广应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1提供的可注射明胶载药缓释体系的体外累积释放曲线图；
图2为本发明实施例1提供的可注射明胶载药缓释体系的电泳分子量条带；
图3为本发明对比例1提供的可注射明胶载药缓释体系的体外累积释放曲线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中所用材料和试剂若无特别说明，均可市购获得。
实施例1
本实施例提供一种可注射明胶载药缓释体系，其制备方法如下：
S1、称取5g明胶颗粒，加入100ml生理盐水中，并于40℃水浴锅中加热，磁力搅拌溶解，转速为1000rpm，约10min，得到均匀的明胶晶体液；
S2、取18ml上述明胶晶体液，在40℃的磁力搅拌下，加入2ml浓度为15mg/ml的度拉糖肽溶液，得到明胶度拉糖肽溶液；
S3、制备浓度为20IU/ml的TG酶生理盐水溶解液；
S4、通过双腔导管(国药准字S20150012，下同)分别吸入等量(均为2ml)的上述明胶度拉糖肽溶液与TG酶生理盐水溶解液；
在双腔导管混合管内发生明胶度拉糖肽溶液与TG酶生理盐水溶解液的混合，交联，得到度拉糖肽明胶载药缓释体系，然后根据需要将该载药体系注射入机体皮下目标位置。
对本实施例所得可注射明胶载药缓释体系进行体外累积释放实验，具体方法为：将步骤S4制备所得度拉糖肽明胶载药缓释体系样品加入50ml烧杯中，并加入20ml生理盐水缓冲液，分别在1，3，5，7，...，21天液相检测缓冲液中度拉糖肽含量，即该可注射明胶载药缓释体系的体外累积释放量。可注射明胶载药缓释体系的体外累积释放曲线图如图1所示，从图中可以看出，度拉糖肽呈现逐步释放的趋势，释放20天后呈现基本平缓的状态，由此可以得出，该体系有较好的度拉糖肽缓释效果。将该载药体系注射入小鼠皮下目标位置，度拉糖肽缓释效果与体外释放效果相当。
图2为本实施例所得可注射明胶载药缓释体系的电泳分子量条带。可以看出，没有出现度拉糖肽单独条带，推测可能与明胶体系发生交联，行程130-180kDa的条带。
实施例2
本实施例提供一种可注射明胶载药缓释体系，其制备方法如下：
S1、称取10g明胶颗粒，加入100ml生理盐水中，并于50℃水浴锅中加热，磁力搅拌溶解，转速为1500rpm，约12min，得到均匀的明胶晶体液；
S2、取8ml上述明胶晶体液，在40℃的磁力搅拌下，加入2ml浓度为15mg/ml的度拉糖肽溶液，得到明胶度拉糖肽溶液；
S3、制备浓度为30IU/ml的TG酶生理盐水溶解液；
S4、通过双腔导管分别吸入等量(均为1.5ml)的上述明胶度拉糖肽溶液与TG酶生理盐水溶解液；
在双腔导管混合管内发生明胶度拉糖肽溶液与TG酶生理盐水溶解液的混合，交联，得到度拉糖肽明胶载药缓释体系，然后根据需要将该载药体系注射入机体皮下目标位置。
实施例3
本实施例提供一种可注射明胶载药缓释体系，其制备方法如下：
S1、称取10g明胶颗粒，加入100ml生理盐水中，并于50℃水浴锅中加热，磁力搅拌溶解，转速为1500rpm，约12min，得到均匀的明胶晶体液；
S2、取18ml上述明胶晶体液，在40℃的磁力搅拌下，加入2ml浓度为15mg/ml的利拉鲁肽溶液，得到明胶利拉鲁肽溶液；
S3、制备浓度为30IU/ml的TG酶生理盐水溶解液；
S4、通过双腔导管分别吸入等量(均为2ml)的上述明胶利拉鲁肽溶液与TG酶生理盐水溶解液；
在双腔导管混合管内发生明胶利拉鲁肽溶液与TG酶生理盐水溶解液的混合，交联，得到利拉鲁肽明胶载药缓释体系，然后根据需要将该载药体系注射入机体皮下目标位置。
对比例1
本对比例提供一种明胶载药缓释体系，其制备方法如下：
S1、称取3g明胶颗粒，加入100ml生理盐水中，并于40℃水浴锅中加热，磁力搅拌溶解，转速为1000rpm，约10min，得到均匀的明胶晶体液；
S2、取18ml上述明胶晶体液，在40℃的磁力搅拌下，加入2ml浓度为15mg/ml的度拉糖肽溶液，得到明胶度拉糖肽溶液；
S3、制备浓度为20IU/ml的TG酶生理盐水溶解液；
S4、通过双腔导管分别吸入等量(均为2ml)的上述明胶度拉糖肽溶液与TG酶生理盐水溶解液；
在双腔导管混合管内发生明胶度拉糖肽溶液与TG酶生理盐水溶解液的混合，交联，得到度拉糖肽明胶载药缓释体系，然后根据需要将该载药体系注射入机体皮下目标位置。
采用与实施例1相同的方法进行样品制备与体外累积释放实验。结果，本对比例明胶载药缓释体系的体外累积释放曲线图如图3所示，从图中可以看出，度拉糖肽呈现较快速度释放的趋势，释放30h后呈现基本平缓的状态，由此可以得出，该体系的缓释效果与实施例相比缓释效果较差。
对比例2
本对比例提供一种明胶载药缓释体系，其制备方法如下：
S1、称取5g明胶颗粒，加入100ml生理盐水中，并于40℃水浴锅中加热，磁力搅拌溶解，转速为1000rpm，约10min，得到均匀的明胶晶体液；
S2、取18ml上述明胶晶体液，在40℃的磁力搅拌下，加入2ml浓度为15mg/ml的度拉糖肽溶液，得到明胶度拉糖肽溶液；
S3、制备浓度为10IU/ml的环氧氯丙烷(ECH)溶液；具体过程需要水浴加热至90℃，机械搅拌2h后自然冷却至室温，制备成交联剂溶液；
S4、通过双腔导管分别吸入等量(均为2ml)的上述明胶度拉糖肽溶液与环氧氯丙烷(ECH)溶液；
在双腔导管混合管内发生明胶度拉糖肽溶液与环氧氯丙烷(ECH)溶液的混合，交联，得到度拉糖肽明胶载药缓释体系，然后根据需要将该载药体系注射入机体皮下目标位置。
采用与实施例1相同的方法进行样品制备实验，发现在以30％的氢氧化钠溶液调节pH为11的条件下，40℃水浴加热并机械搅拌30min，才使得样品交联，而且缓释效果并不理想。考虑到在交联剂制备时需要加温，在碱性条件下反应等步骤，该类操作可能对本样品的蛋白组分产生结构破坏，且从操作角度较本发明方法更为复杂，生物相容性较差，因此，本发明选用的交联剂TG酶效果更优。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (5)

1.一种可注射明胶载药缓释体系，其特征在于，原料由双组分：明胶药物溶液和TG酶生理盐水溶解液组成；
所述明胶药物溶液中明胶的质量体积浓度为4-18%，药物为度拉糖肽，药物的浓度为0.5-4mg/ml；
所述TG酶生理盐水溶解液的浓度为10-50IU/ml；
所述可注射明胶载药缓释体系的制备方法包括将所述明胶药物溶液与所述TG酶生理盐水溶解液以等体积进行混合、交联的步骤，所述混合、交联过程在双腔导管中进行。
2.权利要求1所述的可注射明胶载药缓释体系的制备方法，其特征在于，包括将明胶药物溶液与TG酶生理盐水溶解液以等体积进行混合、交联的步骤，所述混合、交联过程在双腔导管中进行，所述交联的时间0.5-30min。
3.根据权利要求2所述的可注射明胶载药缓释体系的制备方法，其特征在于，所述双腔导管的一次吸入量为1.5-2ml，导管长度为5-7cm。
4.根据权利要求2所述的可注射明胶载药缓释体系的制备方法，其特征在于，所述明胶药物溶液与所述TG酶生理盐水溶解液在双腔导管中完成交联后直接注射入机体内。
5.根据权利要求2所述的可注射明胶载药缓释体系的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1、称取一定量明胶颗粒加入生理盐水中，使得明胶的质量体积浓度为5-30% ，于35-60℃水浴锅中加热，搅拌溶解，转速为100-3000rpm，直至得到均匀的明胶晶体液；
S2、取一定体积上述明胶晶体液，在30-60℃搅拌条件下加入药物，得到明胶药物溶液，其中，明胶终浓度为4-18w/v%，药物终浓度为0.5-4mg/ml；
S3、制备浓度为10-50IU/ml的TG酶生理盐水溶解液；
S4、通过双腔导管分别吸入等量的上述明胶药物溶液与TG酶生理盐水溶解液，使两者在双腔导管的混合管内混合、交联，得到可注射明胶载药缓释体系。
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