JPH0759522B2

JPH0759522B2 - 徐放性製剤の製造法

Info

Publication number: JPH0759522B2
Application number: JP29129886A
Authority: JP
Inventors: 敬治藤岡; 重二佐藤; 慶雄佐々木; 暉夫宮田; 正康古瀬; 丈己内藤
Original assignee: Koken Co Ltd; Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Koken Co Ltd; Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1985-12-27
Filing date: 1986-12-05
Publication date: 1995-06-28
Anticipated expiration: 2010-06-28
Also published as: JPS62228028A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は薬効を有する成分と、生体内分解性で毒性の少
ない物質から選ばれた１種または２種以上の混合物から
なる徐法性製剤の製造方法に関するものである。

最近薬物療法において、薬物を病巣部に効率よく作用さ
せて含作用を抑えるため、病巣部に埋没させて薬物を徐
々に放出させる種々の徐放性製剤の研究開発が行なわれ
ている。なかでも、コラーゲンやゼラチンという生体内
分解性を有し、かつ、生体内埋め込み可能な担体を用い
た徐放性製剤、特にファイバースコープ鉗子針あるいは
留置針により投与可能な針状または棒状の形をしたミニ
ペレット（径0.5〜1.5mm、長さ５〜15mm程度）の製剤が
臨床上有用な製剤として期待されている（例えば特開昭
60−126217）。

しかしながら、コラーゲンやゼラチンは後述する如く、
ミニペレット状にするには製法上障害となる種々の性質
を有しており、薬物が全体に均一に分布し、かつ重量お
よび寸法等が全体に一様なミニペレットを製造するには
多くの制約がある。例えば、薬物を含有した混合液を押
し出し成形するには、均質である程度の粘度を有する混
合液を調製しなければならないが、コラーゲンやゼラチ
ンに混入する薬物が、適当な無機塩水溶液に溶解または
懸濁されたタンパク室製剤である場合には、この溶液ま
たは懸濁液のpHや塩濃度の影響でコラーゲンが繊維状と
なり、これらの混合物を均質な溶液状とすることができ
ないことがある。更に、押し出し成形したものを単に室
温で風乾するだけでは、表面が先に乾燥して形がいびつ
になり、望んだ均一なペレットを得ることができない。
このため、従来は薬効成分とコラーゲンの低濃度の混合
液をスプレードライまたは凍結乾燥した後、粉砕した微
粒子を型に入れて圧縮成形するか、あるいは予め型に入
れてから凍結乾燥し、圧縮成形する方法が行なわれてき
た。その結果、この従来法で作製されたミニペレット
は、もろい上に薬効成分放出の持続時間が比較的短いと
いう欠点があった。この様に、従来はコラーゲンまたは
ゼラチンを用いて長期持続型の徐法性製剤を得ることは
困難であった。

本発明者らはこの点に関し鋭意検討した結果、コラーゲ
ンおよび／またはゼラチンに、水あるいは水と親水性有
機溶媒の混液を混合して均質な高濃度の混合液を調製
し、これを徐々に脱溶媒すれば、重量および寸法が全体
に一様なミニペレットが得られることを見い出した。本
発明は、かかる知見に基づき完成されたものである。

即ち本発明は、薬効成分（薬物）、コラーゲンおよび／
またはゼラチン、および要すれば添加されることもある
製剤用担体と、水または水と親水性有機溶媒の混液を混
合してコラーゲンおよび／またはゼラチンについて高濃
度の均質な混合液を調製し、次いでこの混合液を成形
し、得られた成形体から徐々に脱溶媒することを特徴と
する徐放性製剤の製造方法を提供するものである。

本明細書中、コラーゲンおよび／またはゼラチンについ
て高濃度の混合液とは、混合液中にコラーゲンおよび／
またはゼラチンを10〜40、好ましくは20〜30w/w％の割
合で含有しているものをいう。この様な混合液を調製す
るには、以下のいずれかの方法をとることができる。

イ）pH5以下の酸性条件下で、混合液の塩濃度を繊維化
濃度以下にする。この様な条件化では、コラーゲンおよ
び／またはゼラチンの濃度が高くなってもこれらが繊維
状となることはなく、均質な混合液が得られる。

ロ）サクシニル化またはメチル化などの化学的修飾を施
したコラーゲンおよび／またはゼラチンを使用する。こ
の方法は、薬物の安定性の面から、混合液のpHを調節す
る必要がある場合に有効である。

ハ）混合液にグルコースを添加する。グルコースの添加
により、コラーゲンおよび／またはゼラチンの溶解性が
上昇するので、混合液がほぼ中性の場合に特に有効な方
法である。

本発明において使用するコラーゲンは動物の結合組織の
主たる蛋白質であり、抗原性の少ない蛋白質として既に
手術糸等に繁用されている安全な物質である。本発明に
於いては、安全性を高める目的でコラーゲンの主たる抗
原性部位であるテロペプチドを除き、抗原性を極めて低
くしたアテロコラーゲンを用いてもよい。更に、本発明
方法に於いてはこれらを化学修飾したサクシニル化コラ
ーゲンまたはメチル化コラーゲン等をも使用し得ること
は既述した通りである。一方、ゼラチンはコラーゲンを
熱変性させたものであり、医療上全く安全な物質であ
る。ゼラチンについても、コラーゲンと同様の化学的修
飾が可能である。本発明に於いては、コラーゲンおよび
ゼラチン、あるいはこれらの上記の誘導体をそれぞれ単
独あるいは適当な割合に配合して使用することができ
る。本明細書においては、コラーゲンまたはその誘導
体、ゼラチンまたはその誘導体のそれぞれ単独、または
それらの混合物を、便宜上、「コラーゲンおよび／また
はゼラチン」という用語で表すこととする。尚コラーゲ
ン、ゼラチン、およびそれらの誘導体は全て市販のもの
を入手することができる。

本発明は、薬物をコラーゲンおよび／またはゼラチンの
様な生体内分解性担体中に包括した徐放性製剤の製造方
法に関するものであり、その特徴とするところはコラー
ゲンおよび／またはゼラチンについて高濃度の混合液を
調製すること、およびこの混合液に徐々に脱溶媒するこ
とに存するので、薬物の種類については特に限定はな
い。しかしながら本発明の製造方法は、従来持続性注射
剤とすることが難しかった水溶性薬物、例えばプロスタ
グランジン、プロスタサイクリン、各種生体ホルモン、
テスパミン、インターフェロン、インターロイキン、腫
瘍壊子因子等、あるいはアドリアマイシンのような水に
やや難溶性であっても微量で有効なものに特に有用であ
る。その他、一般的医療品である各種抗生物質、化学療
法剤、生物学的製剤、老化防止剤、成長ホルモン、抗炎
症剤等も好適な応用例として挙げられる。

本発明の製造方法は、工程中で加熱溶融等の加工処理を
行なわない極めて緩和な条件で行なわれるので、一般的
に熱に不安定な薬物の徐放性製剤を製造するのに特に好
適である。熱に不安定な薬物としては、例えば高分子薬
物ではペプタイド、蛋白質、糖蛋白質、多糖類等が挙げ
られる。特に適するのは微量で活性が強く長時間持続的
に投与することが望ましい高分子薬物であり、例えば成
長促進作用、骨代謝関連作用、血栓溶解作用、免疫調節
作用等を有する薬物が挙げられる。さらにその具体的な
例を以下に示す。

成長促進作用を有する薬物としては、例えば成長ホルモ
ン（GH）、成長ホルモン放出因子（GRF）またはソマト
メジン（SM）が挙げられる。GRFはGH放出活性を示すペ
プタイドであり、アミノ酸数が44、40、37または29から
なる数種類のペプタイドそれぞれについて活性が認めら
れているが、本発明に用いる場合はいずれでもよく、ま
たこれらの混合物でもよい。SMはソマトメジングループ
として認められているものであり、SM−Ａ、SM−Ｂ、SM
−ＣおよびIGF（インスリン様成長因子）−ＩとIGF−II
のほかMSA（マルチプリケーションスティミュレイティ
ングアクティビティー）などが挙げられる。さらにSM−
ＣがIGF−Ｉと同一物質であるという報告もあるが、本
発明に用いる物質としてはいずれでもよく、またこれら
の混合物でもよい。骨代謝関連作用を有する薬物として
は、例えばカルシトニンが挙げられる。また血栓溶解作
用を有する薬物としては、例えば組織プラスミノーゲン
活性化因子（TPA）が挙げられる。免疫調節作用を有す
る薬物としては、例えばインターフェロン（IFN）、イ
ンターロイキン（IL）、コロニー刺激因子（CSF）、マ
クロファージ活性化因子（MAF）、マクロファージ遊走
阻止因子（MIF）が挙げられる。なお、ここで言うイン
ターフェロンとは、α、β、γその他のいずれのインタ
ーフェロンでもよく、またそれらの組み合わせでもよい
ことはもちろんである。同様にインターロイキンはIL−
１、IL−２あるいはIL−３その他のいずれでもよく、コ
ロニー刺激因子は、multi−CSF（多能性CSF）、GM−CSF
（顆粒球−単球マクロファージCSF）、Ｇ−CSF（顆粒球
−CSF）またはＭ−CSF（単球マクロファージCSF）その
他のいずれのCSFでもよく、またこれらの混合物でもよ
い。MAFおよびMIFについても、今後の研究により精製、
分離が期待される各サブクラスは、それぞれ同様の分子
量をもつ糖蛋白質または蛋白質であると予想され、本発
明の適用によりいずれも徐放化が可能であると考えられ
る。また本発明に用いるペプタイド、蛋白質および糖蛋
白質等は、その製法によらず生体からの抽出物質、人工
合成物質また遺伝子組み換え法によって得られたものの
いずれでもよい。

本発明方法で使用される親水性有機溶媒としては、メタ
ノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトン等
のケトン系溶媒等があげられる。本発明においてはこの
ような親水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いることが
できるが、混合溶媒中に占める有機溶媒の割合は通常70
重量％以下とする。

本発明を実施するには、まず薬物を含有するコラーゲン
および／またはゼラチンの均質な高濃度溶液をつくる。
すなわち、例えば薬物を含む溶液とコラーゲンおよび／
またはゼラチン溶液をできる限り泡のたたないように均
一に混合撹拌し、必要に応じて低温で濃縮するか、ある
いは場合によりスプレードライまたは凍結乾燥する。次
いでこれに少量の注射用蒸留水を加えて膨潤させる。膨
潤時間は約0.1〜48時間であり、温度は任意でよいが冷
蔵庫内で膨潤させるのが好ましい。膨潤させた後、pH5
以下になるまで酸、例えば塩酸を加えてコラーゲンおよ
び／またはゼラチンを溶解し、乳鉢等を用いて十分に練
合する。練合する時間は約0.1〜12時間であり、温度は
任意でよいが室温でも十分である。

以上の説明は、薬物が溶液または懸濁液の形で取り扱わ
れている場合の調製法であるが、薬物が粉末である場
合、あるいは添加すべき薬物の溶液または懸濁液が極く
少量である場合は、上記の方法に代え、コラーゲンおよ
び／またはゼラチンの粉末を少量の蒸留水で膨潤させた
のち酸、例えば塩酸を加えて溶解し、これに薬物を加え
て乳鉢で練合してもよい。この際、加える塩酸の量はコ
ラーゲンおよび／またはゼラチン1gに対して1N−塩酸で
0.5〜0.8mlで十分である。このようにして最終的にコラ
ーゲンおよび／またはゼラチンの濃度が10〜40w/w％、
より好ましくは20〜30w/w％になるような均質で高濃度
の混合液を調製する。

上に述べた調製に於いて、コラーゲンおよび／またはゼ
ラチンの繊維化を防ぐために前記のイ）、ロ）および
ハ）のいずれかの方法をとる。

即ち、可能な場合は混合液の塩濃度を繊維化濃度以下に
する。薬物が粉末の場合は、この条件を満たすことは容
易である。ここで言う塩とは、通常、等張化剤、緩衝
剤、安定化剤等として薬物に含まれる塩であり、例えば
塩化ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。本発明に於
いて、「繊維化濃度」とは、アテロコラーゲン粉末1gを
少量の蒸留水で膨潤させたのち、塩酸を加えて溶解し、
これに上記塩溶液を加えて乳鉢でよく練合する時、アテ
ロコラーゲンが繊維状とならない混合液の上限の塩濃度
を意味する。この繊維化濃度は薬物から混入する塩の種
類、アテロコラーゲン濃度、pHによってそれぞれ求めら
れる値であり、例えば塩化ナトリウムの場合はアテロコ
ラーゲン濃度20w/w％、pH3.0のとき0.17モルである。

次に、塩濃度を繊維化濃度以下にすることが不可能な場
合は、薬物を含むコラーゲンおよび／またはゼロチン溶
液を膨潤させ、次いで酸性にした後、グルコースを0.1
〜２モル／となる様に加えて乳鉢で練合する。その
後、アンモニア水または水酸化ナトリウム水溶液などを
加えてpHを中性に上げ、次いで必要に応じ緩衝液を加
え、乳鉢で練合することによって均質な溶液状とするこ
とができる。例えば20w/w％アテロコラーゲンに1.0モル
のグルコースを混合すれば、0.75モルのNaClを混合して
も均質な溶液状となる。この場合必ずしも酸性で練合す
る必要はないが、予め酸性で練合したのち、混合液を中
性にした方が均質な溶液状にしやすい。また加える順序
についても任意であり、特に限定はない。ここで使用す
る緩衝液の成分としては、通常塩濃度を上げる物質、例
えば塩化ナトリウム、リン酸塩等のほか尿素等が用いら
れる。

上記の方法にかえ、コラーゲンおよび／またはゼラチン
の代わりに化学修飾したコラーゲンおよび／またはゼラ
チンを使用してもよい。例えばサクシニル化アテロコラ
ーゲン20w/w％溶液には２モル以上のNaClを混合しても
均質な溶液状とすることができる。

このようにして得られた均質で高濃度な混合液を、一定
の口径を有するシリンジ等に入れ遠心脱泡した後押し出
し成形し、徐々に脱溶媒する。シリンジの口径は任意で
あるが、目的とするミニペレットの大きさによって決め
られる。例えば直径1mmのミニペレットを得たいならば
約2mmの口径を有するシリンジから押し出せばよい。ま
た遠心脱泡は5,000〜15,000Gで10〜60分間、20〜35℃の
温度で行えばよい。

ミニペレットから徐々に脱溶媒する方法としては以下の
方法が優れている。

（Ａ）相対湿度50〜80％の環境下、ミニペレットを24〜
72時間室温または冷所に放置することにより風乾する。
この操作はデシケーター中で行うのが好ましい。

（Ｂ）親水性有機溶媒の比率が漸次高くなっていく一連
の水−親水性有機溶媒混液にミニペレットを一定時間づ
つ浸漬していくことにより、ミニペレット中の水を親水
性溶媒で置き換え、最後に親水性有機溶媒を風乾して除
去する。

本明細書に於いて、「徐々に脱溶媒する」の「徐々に」
とは、成形時の形を維持したまま脱溶媒できる状態をい
う。具体的には、たとえば（Ａ）の場合には相対湿度が
５％以下であったり、あるいは成形品の表面近くでかな
りの空気の流れがあると、乾燥速度が速くなり、表面だ
けが先に乾燥して形がいびつになり、望んだ均一な形が
得られないので、たとえば乾燥速度を1mg/mm²/24時間以
下にすることをいう。しかしながら、相対湿度が80％以
上になると乾燥速度が遅くなり過ぎて、十分に乾燥でき
なくなるので好ましくない。この様にして徐々に脱溶媒
した後であれば、必要に応じ乾燥空気中、例えばシリカ
ゲル入りデシケーター内で更に乾燥することもできる。
また実験室で小スケールで行なう場合は成形体をペトリ
皿に入れ、フタをして室温に放置して乾燥させても目的
は達せられる。（Ｂ）の場合には、たとえば50％、70
％、80％、90％、95％、100％と順次に高濃度にした含
水親水性有機様媒に浸漬することにより水を親水性有機
溶媒で置換し、最後に親水性有機溶媒を風乾等により除
去する。（Ｂ）の場合の親水性有機溶媒としてはメタノ
ール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトン等の
ケトン系溶媒等、水と自由に混和するものであればよ
い。この親水性有機溶媒は、先の混合工程に使用する溶
媒が水と親水性有機溶媒との混合溶媒であるときは、そ
の親水性有機溶媒と同一であることが望ましい。

このようにして、成形品から徐々に脱溶媒することによ
り、薬物が全体に均一に分布しており、かつ重量および
寸法等が全体に一様なミニペレットを得ることができ
る。

上記の方法で得られたペレットは必要に応じてアンモニ
アガス雰囲気中に入れたり、アンモニアまたはリン酸二
ナトリウムの入ったエタノール中に浸漬することにより
中和することができる。この様にして処理したミニペレ
ットの徐放速度などを更に調節するために、ペレット中
のコラーゲンおよび／またはゼラチンに架橋を入れた
り、また薬物の性質によっては、薬物をコラーゲンおよ
び／またはゼラチンに直接または橋かけ剤で共有結合ま
たはイオン結合させることもできる。架橋は、例えばホ
ルムアルデヒド、アセトアルデヒド、グルタールアルデ
ヒドなどのアルデヒド類あるいはポリエポキシ類の水溶
液、またはヘキサメチレンジイソシアネートなどのジイ
ソシアネート類のアルコール溶液中にペレットを浸漬す
るか、あるいはこれらの架橋剤の蒸気が充満している雰
囲気中にペレットを置くことで達成することができる。
薬物とコラーゲンおよび／またはゼラチンとを結合させ
る場合も、上気のアルデヒド類、ポリエポキシ類または
ジイソシアネート類を橋かけ剤として使用し、上と同様
の方法で処理すればよい。これらの処理法は、当業者に
はよく知られており、本発明方法を特徴づけるものでは
ない。

以上、手術を伴わずに生体内に簡便に投与することが可
能な針状または棒状の形をしたミニペレットの製法につ
いて述べたが、本発明によって得られる製剤の形状は球
状、半球状、円柱状、チューブ状、ボタン状、シート状
など任意であり、使用する部位に適合した形に成形し皮
下投与、生体内埋め込みまたは体腔内挿入などの方法で
投与することができる。さらにこれらを液体窒素等によ
り冷却下粉砕してマイクロビーズ状となし、注射用溶媒
に懸濁して持続性の懸濁型注射剤とすることもできる。

本発明の製造方法に於いては、薬学上許容される安定化
剤、防腐剤、無痛化剤など、および成形性や徐放性を調
節するための添加剤などの製剤用担体を必要に応じて加
えることができることはいうまでもない。

次に本発明を実験例および実施例によって、より詳細に
説明するが、これらの例はいずれも本発明を限定するも
のではない。

実施例１アテロコラーゲン2gに、脱塩したα型インターフェロン
（20MU/ml）を含む水溶液5mlを加え、冷蔵庫内で20時間
膨潤させる。これに1N−HCl1.6mlと蒸留水を加えて全量
を10gとし、乳鉢で十分に溶解練合し、均質な混合液と
する。これを10mlのディスポーザブルのシリンジに入
れ、10,000Gで30分間遠心脱泡する。このシリンジに内
径2mmのノズルを付けて押し出し、出てくるコラーゲン
の速度に合わせてシリンジを動かし、直線状に丸溝を切
ったアクリル板の溝の上に押し出した。これを湿度65％
に保ったデシケーターに入れ24時間乾燥した。得られた
乾燥品をアンモニアガス雰囲気中に入れて中和し、風乾
した後、適当な長さに切断することにより１本当たり0.
1MUのインターフェロンを含む直径1mm±２％の均一な針
状ペレットを得た。

実施例２実施例１の脱泡した混合液を直径1.7mmの球形の割型に
入れる。実施例１と同様にして乾燥した後、成形品を型
から取り出し、0.02MNa₂HPO₄・50％エタノール溶液に浸
漬して中和する。50、70、80、90、次いで95％エタノー
ルに順次浸漬し、最後に100％エタノールに入れて十分
平衡にしてから取り出し、風乾によりエタノールを除
く。この様にして直径1mm±２％、重さ0.75mg±10％の
均一な球状ペレットを得た。

実施例３アテロコラーゲンを熱変性して得られたゼラチンの30w/
w％水溶液（pH3.5）とアテロコラーゲンの30w/w％水溶
液（pH3.5）を2:8の割合で練合し、シリンジにつめて遠
心脱泡した後直径1.5mmの球形の割型に入れる。ここま
での操作を33〜35℃で行う。30℃以下に冷却した後、成
形体を型から取り出し、0.1％アンモニア水に浸漬して
中和した後十分に水洗し、実施例２と同様にしてエタノ
ールで脱水する。最後に0.1％ヘキサメチレンジイソシ
アネートエタノール溶液に12時間浸漬して架橋した後、
エタノールで洗浄し、次いで風乾することにより直径1m
mの均一な球状ペレットを得た。

実施例４アテロコラーゲンの2w/w％水溶液（pH3.5）100gと成長
ホルモン放出因子（GRF）（20mg/ml）を含む水溶液5ml
をできる限り泡の立たないように均一に混合撹拌し、凍
結乾燥した後少量の蒸留水を加えて膨潤させ、蒸溜水を
加えて全量を10gとし、乳鉢で十分に練合し、均質な混
合液とする。これを実施例１と同様に成形処理すること
により均一なミニペレットを得た。

実施例５サクシニル化アテロコラーゲン25w/w％水溶液にグルコ
ースを0.5Mとなるように混合し、さらにNaClを1.9Mとな
るように添加した（pH7.2）。これを実施例１と同様に
成形処理し均一なミニペレットを得た。

実施例６アテロコラーゲン20gに少量の蒸留水を加えて膨潤させ
たのち、これに1N−HCl16ml、グルコース9g、α型イン
ターフェロン（1MU/ml）を含む食塩水溶液（0.15MのNaC
lを含む）１を加えて撹拌し、混合溶解する。これを
減圧濃縮して100mlとする。これをよく混練し、エクス
トゥルーダーにより内径2.0mmのノズルから押し出し、
それに同調した板の上に押し出した。温度20℃、湿度60
％の恒温恒湿で24時間乾燥させることにより、均質な直
径1mmのミニペレットを得た。

実施例７アテロコラーゲンの2w/w％水溶液（pH3.5）50gとマウス
GM−CSF（１×10⁷U/ml）を含む0.1％ヒト血清アルブミ
ン溶液1mlをできる限り泡の立たないように均一に混合
撹拌し、凍結乾燥した後少量の蒸留水を加えて膨潤さ
せ、蒸留水を加えて全量を5gとし、乳鉢で十分に練合
し、均質な混合液とする。これを5mlのディスポーザブ
ルのシリンジに入れ、10000Gで30分間遠心脱泡する。こ
のシリンジに内径2mmのノズルを付けて押し出し、出て
くるコラーゲンの速度に合わせてシリンジを動かし、直
線状に丸溝を切ったアクリル板の溝の上に押し出した。
これを湿度75％に保ったデシケーターに入れ、冷蔵庫内
で72時間乾燥した。得られた乾燥品を更にシリカゲル入
りデシケーター内で24時間乾燥した後、適当な長さに切
断することにより均一なミニペレットを得た。

実施例８アテロコラーゲンの2w/w％水溶液（pH3.5）5gとIGF−Ｉ
（4mg/ml）を含む水溶液5mlをできる限り泡の立たない
ように均一に混合撹拌し、凍結乾燥した後、少量の蒸留
水を加えて膨潤させ、蒸留水を加えて全量を0.5gとし、
乳鉢で十分に練合し、均質な混合液とする。これを1ml
のディスポーザブルのシリンジに入れ、実施例７と同様
に成形処理することにより均一なミニペレットを得た。

実験例１実施例１で作った針状型ミニペレットと、対照としてα
−インターフェロンの水性注射剤をそれぞれマウスの皮
下に投与し、血中濃度の時間的推移を放射免疫分析法に
より観察した。マウスはそれぞれ３匹ずつ用い、投与量
はマウス１匹当たりそれぞれ0.1MUになるように投与し
た。結果を第１図に示す。第１図に於いて縦軸はα−イ
ンターフェロンの血中濃度（３匹の平均、単位：ユニッ
ト/ml）を、横軸は時間（単位：時間）を表す。○は本
発明のコラーゲン針状ペレット（本発明）を、●はα−
インターフェロンの水性注射剤（対照）を表す。第１図
から明らかな様に、本発明のミニペレットは長時間の持
続化傾向を示し、投与後３時間から72時間までほぼ一定
の血中濃度が維持されるという持続性製剤の理想的な放
出挙動を示した。

【図面の簡単な説明】第１図はマウス皮下投与後の血中濃度の推移を示したも
のであり、本発明のコラーゲン針状ペレットと、対照と
してのα−インターフェロン水性注射剤を比較したグラ
フである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者佐々木慶雄大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号住友製薬株式会社内 (72)発明者宮田暉夫東京都新宿区下落合３丁目６−29、314号 (72)発明者古瀬正康神奈川県相模原市南台３−８−９ (72)発明者内藤丈己東京都目黒区中根２−11−21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（イ）薬効成分、（ロ）コラーゲンおよび
／またはゼラチン、および（ハ）水または水と親水性有
機溶媒の混液、を混合してコラーゲンおよび／またはゼ
ラチンについて高濃度の均質な混合液を調製し、次いで
この混合液を成形し、得られた成形体から徐々に脱溶媒
することを特徴とする徐放性製剤の製造法。
【請求項２】コラーゲンおよび／またはゼラチンについ
て高濃度の均質な混合液の調製を、pH5以下の酸性条件
下、混合液の塩濃度を繊維化濃度以下に保持することに
より達成する特許請求の範囲第（１）項に記載の方法。
【請求項３】コラーゲンおよび／またはゼラチンについ
て高濃度の均質な混合液の調製を、化学修飾を施したコ
ラーゲンおよび／またはゼラチンを使用することにより
達成する特許請求の範囲第（１）項に記載の方法。
【請求項４】コラーゲンおよび／またはゼラチンについ
て高濃度の均質な混合物の調製を、混合液にグルコース
を添加することによって達成する特許請求の範囲第
（１）項に記載の方法。
【請求項５】混合液のコラーゲンおよび／またはゼラチ
ン濃度が10〜40w/w％であるように調製された特許請求
の範囲第（１）項記載の方法。
【請求項６】成形体から徐々に脱溶媒する方法が、相対
湿度50〜80％の環境下で成形体を風乾することからなる
特許請求の範囲第（１）項記載の方法。
【請求項７】成形体から徐々に脱溶媒する方法が、成形
体を漸次含水率が減少していく複数の親水性有機溶媒に
順次浸漬していくことにより成形体中の水を親水性有機
溶媒で漸次置換し、最後に成形体中の親水性有機溶媒を
風乾することからなる特許請求の範囲第（１）項記載の
方法。