JPS62228028A

JPS62228028A - 徐放性製剤の製造法

Info

Publication number: JPS62228028A
Application number: JP29129886A
Authority: JP
Inventors: Takaharu Fujioka; 藤岡　敬治; Shigeji Sato; 重二佐藤; Yoshio Sasaki; 佐々木　慶雄; Teruo Miyata; 宮田　暉夫; Masayasu Furuse; 古瀬　正康; Takemi Naitou; 内藤　丈己
Original assignee: Koken Co Ltd; Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Koken Co Ltd; Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1985-12-27
Filing date: 1986-12-05
Publication date: 1987-10-06
Anticipated expiration: 2010-06-28
Also published as: JPH0759522B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は薬効を有する成分と、生体内分解性で毒性の少
ない物質から選ばれた１種または２種以」二の混合物か
らなる徐放性製剤の製造方法に関するものである。

最近薬物療法において、薬物を病巣部に効率よく作用さ
せて副作用を抑えるため、病巣部に埋没させて薬物を徐
々に放出させる種々の徐放性製剤の研究開発が行なわれ
ている。なかでも、コラーゲンやゼラチンという生体内
分解性を有し、かつ、生体内埋め込み可能な担体を用い
た徐放性製剤、特にファイバースコープ鉗子針あるいは
留置針により投与可能な針状または棒状の形をしたミニ
ペレット（径０．５〜］、Ｅ＋ｍｉ、長さ５〜＋５ｍｚ
程度）の製剤が臨床上有用な製剤として期待されている
（例えば特開昭６０−１２６２＋７）。

しかしながら、コラーゲンやゼラチンは後述する如く、
ミニペレット状にするには製法」二障害となる種々の性
質を有しており、薬物が全体に均一に分布し、かつ重量
および寸法等が全体に一様なミニペレットを製造するに
は多くの制約がある。

例えば、薬物を含有した混合液を押し出し成形するには
、均質である程度の粘度を有する混合液を調製しなけれ
ばならないが、コラーゲンやゼラチンに混入する薬物が
、適当な無機塩水溶液に溶解または懸岡されたタンパク
質製剤である場合には、この溶液または懸＠液のｐ　ｒ
−ｒや塩濃度の影響でコラーゲンが繊維状となり、これ
らの混合物を均質な溶液状とすることができないことが
ある。更に、押し出し成形したものを単に室温で風乾４
゛るだげでは、表面が先に乾燥して形がいびつになり、
望んだ均一なペレットを得ることができない。このため
、従来は薬効成分とコラーゲンの低濃度の混合液をスプ
レードライまたは凍結乾燥した後、粉砕した微粒子を型
に入れて圧縮成形するか、あるいは予め型に入れてから
凍結乾燥し、圧縮成形する方法が行なわれてきた。その
結果、この従来法で作製されたミニペレットは、もろし
司−に薬効成分放出の持続時間が比較的短いという欠点
があった。この様に、従来はコラーゲンまたはゼラチン
を用いて長期持続型の徐放性製剤を得ることは困難であ
った。

本発明者らはこの点に関し鋭意検討した結果、コラーゲ
ンおよび／またはゼラチンに、水あるいは水と親水性有
機溶媒の混液を混合して均質な高濃度の混合液を調製し
、これを徐々に脱溶媒すれば、重量および寸法が全体に
一様なミニペレットが得られることを見い出した。本発
明は、かかる知見に基づき完成されたものである。

即ち本発明は、薬効成分（薬物）、コラーゲンおよび／
またはゼラチン、および要すれば添加されることもある
製剤用担体と、水または水と親水性有機溶媒の混液を混
合してコラーゲンおよび／またはゼラチンについて高濃
度の均質な混合液を調製し、次いでこの混合液を成形し
、得られた成形体から徐々に脱溶媒することを特徴とす
る徐放性製剤の製造方法を提供するものである。

本明細書中、コラーゲンおよび／またはゼラチンについ
て高濃度の混合液とは、混合液中にコラーゲンおよび／
またはゼラチンを１０〜４０、好ましくは２０〜３０ｗ
／ｗ％の割合で含有しているものをいう。この様な混合
液を調製するには、以下のいずれかの方法をとることが
できる。

−４＝イ）ｐＨ５以下の酸性条件下で、混合液の塩濃度を繊維
化濃度以下にする。この様な条件下では、コラーゲンお
よび／またはゼラチンの濃度が高くなってもこれらが繊
維状となることはなく、均質な混合液が得られる。

口）ザクシニル化またはメチル化などの化学的修飾を施
したコラーゲンおよび／またはゼラチンを使用する。こ
の方法は、薬物の安定性の面から、混合液のｐＨを調節
する必要がある場合に有効である。

ハ）混合液にグルコースを添加する。グルコースの添加
により、コラーゲンおよび／またはゼラチンの溶解性が
上昇するので、混合液がほぼ中性の場合に特に有効な方
法である。

本発明において使用するコラーゲンは動物の結合組織の
主たる蛋白質であり、抗原性の少ない蛋白質として既に
手術糸等に繁用されている安全な物質である。本発明に
於いては、安全性を高める目的でコラーゲンの主たる抗
原性部位であるテロペプチドを除き、抗原性を極めて低
くしたアテロコラーゲンを用いてもよい。更に、本発明
方法に於いて（Ｊこれらを化学修飾したザクシニル化コ
ラーゲンまたはメヂル化コラーゲン等をも使用し得るこ
とは既述した通りである。一方、ゼラチン（」コラーゲ
ンを熱変性させたものであり、医療−に全く安全な物質
である。ゼラチンについても、コラーゲンと同様の化学
的修飾が可能である。本発明に於いては、コラーゲンお
よびゼラチン、あるいはこれらの」二記の誘導体をそれ
ぞれ単独あるいは適当な割合に配合して使用することが
できる。本明細書においては、コラーゲンまたはその誘
導体、ゼラチンまたはその誘導体のそれぞれ単独、また
はそれらの混合物を、便宜」二、「コラーゲンおよび／
またはゼラチン」という用語で表すこととする。尚コラ
ーゲン、ゼラチン、およびそれらの誘導体は全て市販の
ものを入手することができる。

本発明は、薬物をコラーゲンおよび／また（Ｊゼラチン
の様な生体内分解性担体中に包括した徐放性製剤の製造
方法に関するものであり、その特徴とするところはコラ
ーゲンおよび／またはぜラヂンについて高濃度の混合液
を調製すること、およびこの混合液を徐々に脱溶媒する
ことに存するので、薬物の種類については特に限定はな
い。しかしながら本発明の製造方法は、従来持続性注射
剤とすることが難しかった水溶性薬物、例えばプロスタ
グランジン、プロスタサイクリン、各種生体ホルモン、
テスパミン、インターフェロン、インターロイキン、腫
瘍壊子因子等、あるいはアドリアマイシンのような水に
やや難溶性であっても微量で有効なものに特に有用であ
る。その他、一般的医薬品である各種抗生物質、化学療
法剤、生物学的製剤、老化防止剤、成長ホルモン、抗炎
症剤等も好適な応用例として挙げられる。

本発明の製造方法は、工程中で加熱溶融等の加工処理を
行なわない極めて緩和な条件で行なわれるので、一般的
に熱に不安定な薬物の徐放性製剤を製造するのに特に好
適である。熱に不安定な薬物としては、例えば高分子薬
物ではペプタイド、蛋白質、糖蛋白質、多糖類等が挙げ
られる。特に適するのは微量で活性が強く長時間持続的
に投与することが望ましい高分子薬物であり、例えば成
長促進作用、骨代謝関連作用、血栓溶解作用、免疫調節
作用等を有する薬物が挙げられる。さらにその具体的な
例を以下に示す。

成長促進作用を有する薬物としては、例えば成長ホルモ
ン（ＧＨ）、成長ホルモン放出因子（（、ＲＦ）または
ソマトメジン（Ｓ　Ｍ）が挙げられる。ＧＲＦはＧ　Ｉ
−（放出活性を示すペプタイドであり、アミノ酸数が４
４．４０．３７または２９からなる数種類のベプタイド
それぞれについて活性が認められているが、本発明に用
いる場合はいずれでもよく、またこれらの混合物でもよ
い。ＳＭはソマトメジングループとして認められている
ものであり、ＳＭ−Ａ、ＳＭ−Ｆ３．ＳＭ−ＣおよびＩ
ＧＦ（インスリン様成長因子）−１とＩＧＦ−１１のほ
かＭＳＡ（マルチプリケーションスティミコレイティン
グアクティビティー）などが挙げられる。さらにＳＭ−
ＣがＩ　ＧＦ−Ｉと同一物質であるという報告もあるが
、本発明に用いる物質としてはいずれでもよく、またこ
れらの混合物でムよい。骨化謝関連作用を有する薬物と
しては、例えばカルシトニンが挙げられる。また血栓溶
解作用を有する薬物としては、例えば組織プラスミノー
ゲン活性化因子（ＴＰＡ）が挙げられる。免疫調節作用
を有する薬物としては、例えばインターフェロン（■Ｆ
’Ｎ）、インターロイギン（ＩＬ）、コロニー刺激因子
（Ｃ８Ｆ）、マクロファージ活性化因子（ＭＡＲ）、マ
クロファージ遁走阻止因子（ＭＩＦ）が挙げられる。な
お、ここで言うインターフェロンとは、α、β、γその
他のいずれのインターフェロンでもよく、またそれらの
組み合わせでもよいことはもちろんである。同様にイン
ターロイキンはＩ　Ｌ　−１、Ｉ　Ｌ　−２あるいはＩ
　Ｌ−３その他のいずれでもよく、コロニー刺激因子は
、ｍｕｌｔｉ−Ｃ８Ｆ（多能性Ｃ３Ｆ）、ＧＭ−Ｃ３Ｆ
（顆粒球−単球マクロファージＣ９Ｆ）、Ｇ−Ｃ９Ｆ’
（顆粒球−〇ＳＦ）またはＭ−Ｃ８）；’（単球マクロ
ファージＣ３Ｆ）その他のいずれのＣ８Ｆでもよく、ま
たこれらの混合物でもよい。ＭＡＲおよびＭＩＦについ
ても、今後の研究により精製、分離が期待される各ザブ
クラスは、それぞれ同様の分子量をもつ糖蛋白質または
蛋白質であると予想され、本発明の適用によりいずれも
徐放化が可能であると考えられる。また本発明に用いる
ペプタイド、蛋白質および糖蛋白質等は、その製法によ
らず生体からの抽出物質、人工合成物質また遺伝子組み
換え法によって得られたもののいずれでもよい。

本発明方法で使用される親水性有機溶媒としては、メタ
ノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトン等
のケトン系溶媒等があげられる。

本発明においてはこのような親水性有機溶媒と水との混
合溶媒を用いることができるが、混合溶媒中に占める有
機溶媒の割合は通常７０重重％以下とする。

本発明を実施するには、まず薬物を含有するコラーゲン
および／またはゼラチンの均質な高濃度溶液をつくる。

ずなイつち、例えば薬物を含む溶液とコラーゲンおよび
／またはゼラチン溶液をできる限り泡のたたないように
均一に混合撹拌し、必要に応じて低温で濃縮するか、あ
るいは場合によリスブレードライまたは凍結乾燥する。

次いでこれに少量の注射用蒸留水を加えて膨潤させる。

膨潤時間は約０．１〜４８時間であり、温度は任意でよ
いが冷蔵庫内で膨潤させるのが好ましい。膨潤させた後
、ｐＨ５以下になるまで酸、例えば塩酸を加えてコラー
ゲンおよび／またはゼラチンを溶解し、乳鉢等を用いて
十分に練合する。練合する時間は約Ｏ１〜１２時間であ
り、温度は任意でよいが室温でも十分である。

以上の説明は、薬物が溶液または懸濁液の形で取り扱わ
れている場合の調製法であるが、薬物が粉末である場合
、あるいは添加すべき薬物の溶液または懸濁液が極く少
量である場合は、上記の方法に代え、コラーゲンおよび
／またはゼラチンの粉末を少量の蒸留水で膨潤させたの
ち酸、例えば塩酸を加えて溶解し、これに薬物を加えて
乳鉢で練合してもよい。この際、加える塩酸の重はコラ
ーゲンおよび／またはゼラチン１９に対してＩＮ−塩酸
で０．５〜０．８好で十分である。このようにして最終
的にコラーゲンおよび／またはゼラヂンの濃度り月０〜
４０ｗ／ｗ％、より好ましくは２０〜３０ｗ／ｗ％にな
るような均質で高濃度の混合液を調製する。

上に述べた調製に於いて、コラーゲンおよび／またはゼ
ラチンの繊維化を防ぐために前記のイ）、口）およびハ
）のいずれかの方法をとる。

即ち、可能な場合は混合液の塩濃度を繊維化濃度以下に
する。薬物が粉末の場合は、この条件を満たすことは容
易である。ここで言う塩とは、通常、等張化剤、緩衝剤
、安定化剤等として薬物に含まれる塩であり、例えば塩
化ナトリウム、リン酸−ナトリウム、リン酸二すトリウ
ム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。本発明に於い
て、「繊維化濃度」とは、アテロコラーゲン粉末１ｇを
少量の蒸留水で膨潤させたのち、塩酸を加えて溶解し、
これに上記塩溶液を加えて乳鉢でよく練合する時、アテ
ロコラーゲンが繊維状とならない混合液の」二限の塩濃
度を意味する。この繊維化濃度は薬物から混入する塩の
種類、アテロコラーゲン濃度、ｐｌｌによってそれぞれ
求められる値であり、例えば塩化ナトリウムの場合はア
テロコラーゲン濃度２０ｗ、７ｗ％、ｐＨ３，０のとき
０．１７モルである。

次に、塩濃度を繊維化濃度以下にすることが不可能な場
合は、薬物を含むコラーゲンおよび／またはゼラチン溶
液を膨潤させ、次いで酸性にした後、グルコースを０１
〜２モル／Ｑとなる様に加えて乳鉢で練合する。その後
、アンモニア水または水酸化ナトリウム水溶液などを加
えてＩＩＩＩ−（を中性に」二げ、次いで必要に応じ緩
衝液を加え、乳鉢で練合することによって均質な溶液状
とすることができる。例えば２０ｗ／ｖ％アテロコラー
ゲンに１．０モルのグルコースを混合すれば０．７５モ
ルのＮａＣ（！を混合しても均質な溶液状となる。この
場合必ずしも酸性で練合する必要はないが、予め酸性で
練合したのち、混合液を中性にした方が均質な溶液状に
じやすい。また加える順序についても任意であり、特に
限定はない。ここで使用する緩衝液の成分としては、通
常塩濃度を上げる物質、例えば塩化ナトリウム、リン酸
塩等のほか尿素等が用いられる。

」１記の方法にかえ、コラーゲンおよび／またはゼラチ
ンの代わりに化学修飾したコラーゲンおよび／またはゼ
ラチンを使用してもよい。例えばザクンニル化アテロコ
ラーゲン２０ｗ／ｖ％溶液には２モル以」二のＮａＣ夕
を混合しても均質な溶液状とすることができる。

このようにして得られた均質で高濃度な混合液を、一定
の口径を有するシリンジ等に入れ遠心脱泡した後押し出
し成形し、徐々に脱溶媒する。シリンジの［口径は任意
であるが、目的とするミニペレットの大きさによって決
められる。例えば直径Ｉｍｚのミニペレットを得たいな
らば約２ｍｍの口径を有するシリンジから押し出口“ば
よい。また遠心脱泡ｉ；１５，０００−１５，０００Ｇ
でＩＯ〜６０分間、２０〜３５℃の温度で行えばよい。

ミニペレットから徐々に脱溶媒する方法としては以下の
方法が優れている。

（Ａ）相対湿度５０〜８０％の環境下、ミニペレットを
２４〜７２時間室温または冷所に放置することにより風
乾する。この操作はデシケータ−中で行うのが好ましい
。

（Ｂ）親水性有機溶媒の比率が漸次高くなっていく一連
の水−親水性何機溶媒混液にミニペレットを一定時間づ
つ浸漬していくことにより、ミニペレット中の水を親水
性溶媒で置き換え、最後に親水性有機溶媒を風乾して除
去する。

本明細書に於いて、「徐々に脱溶媒する」の「徐々に」
とは、成形時の形を維持したまま脱溶媒できる状態をい
う。具体的には、たとえば（Ａ）の場合には相対湿度が
５０％以下であったり、あるいは成形品の表面近くでか
なりの空気の流れがあると、乾燥速度が速くなり、表面
だけが先に乾燥して形がいびつになり、望んだ均一な形
が得られないので、たとえば乾燥速度をｌ　ｍｇ７ｍｙ
２７２４時間以下にすることをいう。しかしながら、相
対湿度が８０％以上になると乾燥速度が遅くなり過ぎて
、十分に乾燥できなくなるので好ましくない。

この様にして徐々に脱溶媒した後であれば、必要に応じ
乾燥空気中、例えばシリカゲル人りデシケータ−内で更
に乾燥することもできる。また実験室で小スケールで行
なう場合は成形体をペトリ皿に入れ、フタをして室温に
放置１．て乾燥させても目的は達せられる。（Ｂ）の場
合には、たとえば５０％、７０％、８０％、９０％、９
５％、１００％と順次に高濃度にした含水親水性有機溶
媒に浸漬することにより水を親水性有機溶媒で置換し、
最後に親水性有機溶媒を風乾等により除去する。

（Ｂ）の場合の親水性有機溶媒としてはメタノール、エ
タノール等のアルコール系溶媒、アセトン等のケトン系
溶媒等、水と自由に混和４゛るものであればよい。この
親水性有機溶媒は、先の混合工程に使用する溶媒が水と
親水性有機溶媒との混合溶媒であるときは、その親水性
有機溶媒と同一であることが望ましい。

このようにして、成形品から徐々に脱溶媒することによ
り、薬物が全体に均一に分布しており、かつ重量および
寸法等が全体に一様なミニペレットを得ることができる
。

上記の方法で得られたペレットは必要に応じてアンモニ
アガス雰囲気中に入れたり、アンモニアまたはリン酸二
ナトリウムの入ったエタノール中に浸漬することにより
中和することができる。この様にして処理したミニペレ
ットの徐放速度などを更に調節するために、ペレット中
のコラーゲンおよび／またはゼラチンに架橋を入れたり
、また薬物の性質によっては、薬物をコラーゲンおよび
／またはゼラチンに直接または橋かけ剤で共有結合また
はイオン結合させることもできる。架橋は、例えばホル
ムアルデヒド、アセトアルデヒド、ゲルタールアルデヒ
ドなどのアルデヒド類の水溶液、またはへキサメチレン
ジイソシアネートなどのジイソシアネート類のアルコー
ル溶液中にペレットを浸漬するか、あるいはこれらの架
橋剤の蒸気が充満している雰囲気中にペレットを置くこ
とで達成することができる。薬物とコラーゲンおよび／
またはゼラチンとを結合させる場合も、上記のアルデヒ
ド類やポリエポキシ類を橋か（Ｊ剤として使用し、上と
同様の方法で処理すればよい。これらの処理法は、当業
者にはよく知られており、本発明方法を特徴づけるもの
ではない。

以」―、手術を伴わずに生体内に簡便に投与することが
可能な針状または棒状の形をしたミニペレットの製法に
ついて述べたが、本発明によって得られる製剤の形状は
球状、半球状、円柱状、ヂコーブ状、ボタン状、シート
状など任意であり、使用する部位に適合した形に成形し
皮下投与、生体内埋め込みまたは体腔内挿入などの方法
で投与することができる。さらにこれらを液体窒素等に
より冷却下粉砕してマイクロビーズ状となし、注射用溶
媒にＩＩ！濁して持続性の懸濁型注射剤とすることもで
きる。

本発明の製造方法に於いては、薬学１−許容される安定
化剤、防腐剤、無痛化剤など、および成形性や徐放性を
調節するための添加剤などの製剤用担体を必要に応じて
加えることができろことはいうまでもない。

次に本発明を実験例および実施例によって、より詳細に
説明するが、これらの例はいずれも本発明を限定するも
のではない。

実施例１アテロコラーゲン２９に、脱塩したα型インターフェロ
ン（２０ＭＵ／ｍのを含む水溶液５Ｍを加え、冷蔵庫内
で２０時間膨潤させる。これにＩＮ−ＨＣ（！１．６ｘ
ｉ２と蒸留水を加えて全量を１０７とし、乳鉢で十分に
溶解線合し均質な混合液とする。

これをｌ０ｙｘρのディスポーザブルのシリンジに入れ
、１０，０ＯＯＧで３０分間遠心脱泡する。このシリン
ジに内径２ｍｍのノズルを付けて押し出し、出てくるコ
ラーゲンの速度に合わせてシリンジを動かし、直線状に
丸溝を切ったアクリル板の溝の上に押し出した。これを
湿度６５％に保ったデシケータ−に入れ２４時間乾燥し
た。得られた乾燥品をアンモニアガス雰囲気中に入れて
中和し、風乾した後、適当な長さに切断することにより
１本当たり０．］、ＭＵのインターフェロンを含む直径
１ｍｍ±２％の均一な針状ペレッＩ・を得た。

寒輿男久実施例１の脱泡した混合液を直径１　、７　ｍｖｒの球
形の割型に入れる。実施例１と同様にして乾燥した後、
成形品を型から取り出し、０　、０２　ＭＮａ２−１９
＝ＨＰ　Ｏ４・５０％エタノール溶液に浸漬して中和する
。５０．７０．８０．９０、次いで９５％エタノールに
順次浸漬し、最後に１００％エタノールに入れて十分平
衡にしてから取り出し、風乾によりエタノールを除（。

この様にして直径１ｍＭ±２％、重さ０．７５ｍｇ±゛
１０％の均一な球状ペレットを得た。

実施例３アテロコラーゲンを熱変性して得られたゼラチンの３０
％水溶液（ｐＨ３，５）とアテロコラーゲンの３０％水
溶液（ｐＨ３，５）を２８の割合で練合し、シリンジに
つめて遠心脱泡した後直径１．５ｚｍの球形の割型に入
れる。ここまでの操作を３３〜３５°Ｃで行う。３０°
Ｃ以下に冷却した後、成形体を型から取り出し、０．１
％アンモニア水に浸漬して中和した後十分に水洗し、実
施例２と同様にしてエタノールで脱水する。最後に０．
１％へキザメヂレンジイソンアネートエタノール溶液に
１２時間浸漬して架橋した後、エタノールで洗浄し、次
いで風乾することにより直径１ｍｍの均一な球状ペレッ
トを得た。

実施例４アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶液（ｐＨ３，５）１
００ｙ＋Ｑと成長ホルモン放出因子（ＧＲＦＸ２０Ｍｇ
／ｍのを含む水溶液５ｍＱ、をできる限り泡の立たない
ように均一に混合撹拌し、凍結乾燥した後少量の蒸留水
を加えて膨潤させ、蒸留水を加えて全量をＩＯｇとし、
乳鉢で十分に練合し、均質な混合液とする。これを実施
例１と同様に成形処理することにより均一なミニペレッ
トを得た。

実施例５サクシニル化アテロコラーゲン２５ｗ／ｖ％水溶液にグ
ルコースを０．５Ｍとなるように混合し、さらにＮａＣ
ρを１．９Ｍとなるように添加した（ｐＨ７，２）。こ
れを実施例１と同様に成形処理し均一なミニペレッ）・
を得た。

実施例６アテロコラーゲン２０９に少量の蒸留水を加えて膨潤ざ
ぜたのち、これにＩＮＩ（ＣＱ］６叶、グルコース９９
、α型インターフェロン（１，ＭＵ／πρ）を含む食塩
水溶液（０，１５ＭのＮａＣ（２を含む）１０．を加え
て撹拌し、混合溶解する。これを減圧濃縮して］ＯＯｘ
ρとする。これをよく混練し、エクスドウルーダ−によ
り内径２　、　Ｏｙｔｔｙｐのノズルから押し出し、そ
れに同調した板の４二に押し出しノこ。

温度２０℃、湿度６０％の恒温恒湿で２４時間乾燥させ
ることにより、均質な直径１ｍｍのミニペレットを得た
。

実施例７アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶液（ｐＨ３，５）５
０ｚＣとマウスＧＭ−Ｃ３Ｆ（Ｉ　Ｘ　Ｉ　Ｏ７Ｕ／ｚ
＆）を含む０．１％ヒト血清アルブミン溶液１靜をでき
る限り泡の立たないように均一に混合撹拌し、凍結乾燥
した後少量の蒸留水を加えて膨潤させ、蒸留水を加えて
全量を５ｇとし、乳鉢で十分に練合し、均質な混合液と
する。これを５ｍＱのディスポーザブルのシリンジに入
れ、１００ＯＯＧで３０分間遠心脱泡する。このシリン
ジに内径２ｍｍのノズルを付けて押し出し、出てくるコ
ラーゲンの速度に合わせてシリンジを動かし、直線状に
丸満を切ったアクリル板の溝の上に押し出した。これを
湿度７５％に保ったデシケータ−に入れ、冷蔵庫内で７
２時間乾燥した。得られた乾燥品を更にシリカゲル人り
デシケータ−内で２４時間乾燥した後、適当な長さに切
断することにより均一なミニペレットを得た。

実施例８アテロコラーゲンの２ｗ／ｖ％水溶液（ｐｒ−ｔ３．５
）５ｍＱとＴ　Ｇ　Ｆ　−Ｉ　（４，ｍｇ／　１ｆｆ）
を含む水溶液５酎をできる限り泡の立たないように均一
に混合撹拌し、凍結乾燥した後、少亀の蒸留水を加えて
膨潤させ、蒸留水を加えて全量を０．５１し、乳鉢で十
分に練合し、均質な混合液とする。これをＩｍＱのディ
スポーザブルのシリンジに入れ、実施例７と同様に成形
処理することにより均一なミニペレットを得た。

寒疑牲１実施例Ｉで作った針状型ミニペレットと、対照としてα
−インターフェロンの水性注射剤をそれぞれマウスの皮
下に投与し、血中濃度の時間的推移を放射免疫分析法に
より観察した。マウスはそれぞれ３匹ずつ用い、投与量
はマウス１匹当たりそれぞれＯ，ＩＭｔＪになるように
投与した。結果を第１図に示す。第１図に於いて縦軸は
α−インターフェロンの血中濃度（３匹の平均、単位：
ユニット／ｆｆｆｆ）を、横軸は時間（単位時間）を表
す。○は本発明のコラーゲン針状ペレット（本発明）を
、・はα−インターフェロンの水性注射剤（対照）を表
す。第１図から明らかな様に、本発明のミニペレットは
長時間の持続化傾向を示し、投与・後３時間から７２時
間までほぼ一定の血中濃度が維持されるという持続性製
剤の理想的な放出挙動を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図はマウス皮下投与後の血中濃度の推移を示したも
のであり、本発明のコラーゲン針状ペレットと、対照と
してのα−インターフェロン水性注射剤を比較したグラ
フである。特許出願人　住友製薬株式会社　　　（外１名）代　理
　人　弁理士　青　山　葆　（外１名）第１図呵　間（［］Ｗ間）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）薬効成分、コラーゲンおよび／またはゼラチン、
および要すれば添加されることもある製剤用担体と、水
または水と親水性有機溶媒の混液を混合してコラーゲン
および／またはゼラチンについて高濃度の均質な混合液
を調製し、次いでこの混合液を成形し、得られた成形体
から徐々に脱溶媒することを特徴とする徐放性製剤の製
造法。
（２）コラーゲンおよび／またはゼラチンについて高濃
度の均質な混合液の調製を、ｐＨ５以下の酸性条件下、
混合液の塩濃度を繊維化濃度以下に保持することにより
達成する特許請求の範囲第（１）項に記載の方法。
（３）コラーゲンおよび／またはゼラチンについて高濃
度の均質な混合液の調製を、化学修飾を施したコラーゲ
ンおよび／またはゼラチンを使用することにより達成す
る特許請求の範囲第（１）項に記載の方法。
（４）コラーゲンおよび／またはゼラチンについて高濃
度の均質な混合物の調製を、混合液にグルコースを添加
することによって達成する特許請求の範囲第（１）項に
記載の方法。
（５）混合液のコラーゲンおよび／またはゼラチン濃度
が１０〜４０ｗ／ｗ％であるように調製された特許請求
の範囲第（１）項記載の方法。
（６）成形体から徐々に脱溶媒する方法が、相対湿度５
０〜８０％の環境下で成形体を風乾することからなる特
許請求の範囲第（１）項記載の方法。
（７）成形体から徐々に脱溶媒する方法が、成形体を漸
次含水率が減少していく複数の親水性有機溶媒に順次浸
漬していくことにより成形体中の水を親水性有機溶媒で
漸次置換し、最後に成形体中の親水性有機溶媒を風乾す
ることからなる特許請求の範囲第（１）項記載の方法。