CN1107497C - 控制药物释放的制剂 - Google Patents

Abstract

一种以药效持续化为目的，能在生物体内按恒定的速度长期地释放水溶性药物的制剂。更详细地说，该制剂由(a)含有均匀分散的水溶性药物的非崩解性生物体适合性材料的内层与(b)包围在该内层的周围、不透水的、能够控制内层溶胀的生物体适合性材料的外层构成，制剂的轴向长度对内层截面的长度之比在1以上，该内层的两端或一端直接接触外部环境而开放。

Description

控制药物释放的制剂

工业上的应用领域

本发明涉及一类适用于医疗和畜牧业的控制药物释放的制剂。更详细地说，涉及一类以药效持续化为目的，能在生物体内长时间地按照几乎恒定的速度释放(零级释放)水溶性药物的药物释放制剂。

现有技术及其存在的问题

随着最近生物工程学的进展，使用蛋白质制剂的药物治疗已占有重要的地位。由于这些蛋白质制剂在血液中的半衰期大多非常短，只有数分钟至数小时，因此，为了在长时间内将血液中的药物浓度维持在有效的范围内就必须频繁地投药。但是，一般说来，对于迄今为止的制剂来说，在投药后短时间内药物在血液中的浓度很可能会达到有害作用的范围，因此，频繁地投药就会存在使副作用发生的频率增高的倾向。在使用针剂的情况下，必须频繁地定期到医院注射或者入院治疗，并且在注射时还会产生痛苦，这些对于患者来说都是非常大的负担。

根据以上的情况，关于蛋白质等水溶性药物，人们希望开发一种只要一次投药就能长时间地维持药效的控制药物释放的制剂。

以在生物体内的药效持续化为目的的药物缓慢释放系统，其技术关键是利用高分子物质作为药物的载体。

其中，对于那些将药物分散在疏水性高分子载体中的系统来说，即使将水溶性药物分散开，也无法使这些水溶性药物在载体中自动地扩散，因此与那些能在载体中自动扩散的脂溶性药物相比，其释放机制完全不同。作为脂溶性药物，由于能在高分子载体中扩散，故其释放的控制比较容易(Contraception，May 1983 Vol.27，No.5,483-495，Chem.Pharm.Bull.，29(9)，2714-2717(1981))。

作为水溶性药物由疏水性高分子载体中释放出来的机制，最初是存在于制剂表面附近的药物溶解到外部环境的水(体液等)中，从而使溶解了的这部分形成孔，然后在该孔的周围的药物溶解出来，这种现象反复地进行，从而形成一条连续的沟槽，也就是属于一种成沟作用(channelling)。在此情况下，存在于制剂内部的药物通过扩散入生成的沟槽内而释放出来。

作为以控制水溶性药物释放为目的的技术的一个例子，V.Carelli等提出，通过向一种分散有水溶性药物的基质(matrix)型硅氧烷制剂中添加氯化钠，若由于溶胀而导致产生裂缝，则在水浸入到制剂中时获得零级的释放(Iht.J.Pharm.，50(1989)，181-188)。但是，在这种制剂中的氯化钠的比例较高，因此在其周围存在有水的环境中由于溶胀作用而产生大幅度的体积变化，当使用于生物体中时，预计对周围组织产生压迫等损害，因此不适合实际应用。而且，由于明显地提高了释放速度，因此无法达到在以月为单位的长时间内持续地释放。

另外，还有人提出了通过添加白蛋白来控制药物从硅氧烷中释放的方法(USP 4985253)。

然而，一般说来，基质型制剂的释放行为，在初期由于有效的释放面积较大而使释放速度高，以后随着有效释放面积的减小而逐渐地降低释放速度，成为一级的释放行为。另外，在体内埋入型的情况下，为了达到无异物感和容易投药的目的，希望将其制成尽可能小型，但在柱状时，若使直径细小，则随着表面积对体积的比例增加，其有效释放面积也增加，因此在初期的释放速度有进一步增高的倾向。按照疾病与药物的关系，这样的释放行为虽然有时也有效，但是由于初期的药物浓度急激上升，因此产生副作用，并且由于药物的释放量随着时间而变化，因此在使用上有困难，这是存在的问题。因此，人们希望开发一种能够较精密地控制释放的，在长时间内几乎以恒定速度释放药物的零级释放制剂。

以下举出基质型以外的剂型来控制释放的试验例，但其中没有任何一例能达到零级释放。

DEAN S.T.HSIEN等制成了一种胰岛素在乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)中扩散的，含胰岛素的制剂，并报导了在该制剂的全部表面上包裹一层不含药物的EVA表层而得的制剂的药物释放行为(J.Pharm.Sci.，69(3)，265-270(1980))。然而如上所述，胰岛素等蛋白质不能在EVA中扩散，因此，如果全部表面都被EVA包裹着，则从理论上说胰岛素无法释放出来。因此，其中记载的结果，正如著者们本人在报告中所述那样，不能制成完全包裹的形式，由DEAN S.T.HSIEN等制成的制剂，其效果是不明的。

特开平4-364120号公开了一种由胶原或明胶作为载体的制剂的制法，这种制剂由载体中含有药物的中心部分和含有较低浓度药物、或者不含药物的胶原或明胶的外周部分所组成。另外，EP250374中公开了一种持续性定量地缓慢释放药剂的系统，该系统由一种借助于水的溶胀作用而获得溶胀压力的聚合物、一种能够控制溶胀的阻挡层以及有效成分所组成。然而，由于其外层具有透水性，因此，要实现以月为单位的长期的零级释放是不可能的。

另外，EP427519公开了一种药物输送器具，该器具由一种与水接触即能溶胀的聚合物、可控释放的溶胀调节剂和有效成分共同组成。该发明的本质是依靠溶胀调节剂来调节溶胀性，进而调节有效成分的释放速度。外层可以有，也可以没有，在设置外层的情况下，该外层是一种微孔性或半透性的薄膜，因此是具有透水性的。

另外，特开平2-142738号公开了一种以聚-α-氨基酸为载体，其形式为在含有药物的具有取向性的针状复合体的外表面上形成一层聚-α-氨基酸被覆膜的制剂。该发明没有提到有关被覆膜的透水性，但却表示，即使在该制剂的外表面上全部包裹属于疏水性聚-α-氨基酸的聚亮氨酸的情况下，也能在生理食盐水中释放药物，从这一情况考虑，可以认为其中存在透水性的通路或透过药物的通路。因此，关于在使用水和药物皆不能透过的外层的情况下其效果如何却没有记载。

另外，DEAN S.T.HSIEN等使用这样一种制剂，该制剂是将一种高分子物质分散在硅氧烷弹性体中而成基质型制剂，再由硅氧烷包覆在该基质的侧面或一侧断面上而制得，并报导了有关高分子物质从硅氧烷弹性体中释放的情况(PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JUNE1985，39)。另外，关于该制剂的剂形，只说及其内层直径约8mm(包括外层共11mm)，制剂的轴向长度为5mm，其形状呈钮扣状，但关于其他的结构却没有公开。这种纽扣状的制剂，其轴向长度要比其内层的直径还短，这种制剂不能很好地调节水的浸入速度，水在接触制剂的初期就浸润了制剂的全部内层，因此不能达到所希望的长时间进行零级释放的控制(参照以下的实施例)。

如上所述，关于水溶性药物，进行释放控制的制剂存在许多种，但迄今为止，可以在长时间内进行零级释放的制剂尚未能达到实用化。

本发明的构成

本发明人等为了解决上述的课题进行了深入的研究，结果发现，控制浸入制剂中的水(体液、缓冲剂等)是实现水溶性药物在长时间内进行零级释放的关键。作为控制水的浸入的手段，可以考虑采用减小与水接触的面积的措施。然而，仅仅采取这一措施，即使能减少药物的释放量，也不能达到在长时间内进行零级释放的目的。

于是，本发明人等重新进行了深入的研究，结果发现，如果使用如下所述的一种制剂，即可达到使该水溶性药物能在长时间内进行零级的释放，所说制剂是一种由(a)含有均匀分散的水溶性药物的非崩解性、生物体适合性材料的内层，和(b)包覆在该内层的周围、不透水的、能够控制内层溶胀的生物体适合性外层共同构成的柱状制剂，该制剂的轴向长度对其内层截面的长度之比在1以上，该内层的两端或一端直接接触外部环境而开放，由于这一发现，至此便完成了本发明。

具体地说，本发明关于一种体内埋入型柱状制剂，它由(a)和(b)组成：

(a)含有均匀分散的水溶性药物的非崩解性、生物体适合性材料的内层，和

(b)包覆在该内层的周围、不透水的、能够控制内层溶胀的生物体适合性外层，该制剂的轴向长度对其内层截面的长度之比在1以上，该内层的两端或一端直接接触外部环境而开放。应予说明，在本说明书中，所谓“截面的长度”，在圆柱形的情况下是指与轴线成直角的横截面(以下称为直角横截面)的直径，在角柱形的情况下是指直角横截面的最长对角线的长度，在椭圆柱形的情况下是指直角横截面的长轴。另外，所谓轴方向的长度是指该制剂在其轴方向的两端之间的距离。另外，“零级的释放”这一术语是指基本上几乎按恒定的速度释放。

本发明的制剂，与那些在与水环境接触时，水便毫无控制地立即从制剂的全部表面浸入到制剂内部的先有技术的基质型制剂不同，本发明的制剂由于能适当地控制水的浸入速度，因此即使是小直径的制剂也能避免上述的问题，从而可以达到长期的零级释放。因此，本发明使得容易开发兼备下述两种性能的实用制剂：可以不进行切开手术，只要使用一种象注射器一样的投药器具即能简便地投药，而且能在长时间内持续地起作用。

对附图的简单说明

图1是表示本发明制剂的一种实施方案的斜视图；

图2是表示本发明制剂的三种实施方案的斜视图；

图3是一个曲线图，它示出了基质型制剂(制剂(1))与本发明的制剂(制剂(2))在HSA释放行为方面的差异。

图4是一个曲线图，它示出了使用乙烯-乙酸乙烯酯共聚物作为内层材料的制剂释放HSA的行为。

图5是一个曲线图，它示出了使用聚乳酸-乙醇酸共聚物作为内层材料的制剂释放四环素盐酸盐的行为。

图6是一个曲线图，它表示在每一天内由不同长度的制剂(制剂(8-1，2，3))释放出的HSA的数量。

对本发明的详细说明

在本发明中，对水溶性药物释放速度的控制是通过控制水的浸入来进行的。因此，凡是能控制水的浸入的一切手段，例如通过对外层材料的选择、对外层厚度的选择而可以控制水的浸入速度的手段，都可用来控制药物的释放速度。

在本发明中可作为外层使用的材料，只要是具有生物体适合性，不透水并能够控制内层溶胀的材料即可，而没有其他限制，但是作为具有代表性的材料是一种疏水性高分子材料。

所谓“控制内层的溶胀”是指适当地保持施加于内层的压迫度，加上“不透水”，是控制水向内层浸入的重要措施。对于内层来说，根据载体本身的物性、存在于其内部的分散药物或添加剂的性质以及这些物质之间的混合比，溶胀率发生种种变化，因此，必须选择一种能够对应于各种溶胀率而显示出适当压迫度的外层材料。合适的压迫度可根据所需的释放速度而变化。以下示出的各种外层材料，虽然它们实际上所具有的物性能直接显示所需的压迫度，但是当添加非水溶性的低分子物质等或者通过调节其外层厚度时，可以改变其物性，也可以将其药物释放速度变小。例如，在外层材料为硅氧烷的情况下，加入二氧化硅可以减少其弹性，并能增强施加于溶胀内层的压迫度。

外层材料可以是非生物分解性高分子材料和生物分解性高分子材料中的任一种。但是，在使用生物分解性高分子材料的情况下，应该使用那些在药物释放期间不透水，并且在该期间内具有能保持控制内层溶胀功能的性质的材料。生物分解性高分子材料的分解速度，可通过化学改性和/或通过组成比和/或分子量而改变，具有这种性质的生物分解性高分子材料容易获得。作为能应用于本发明的生物分解性高分子材料，可以举出：聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)等聚酯类，聚丙氨酸、聚亮氨酸等疏水性聚氨基酸类，聚酸酐等。疏水性聚氨基酸类指由疏水性氨基酸制得的高分子聚合物等。另外，作为非生物分解性高分子材料，可以举出：硅氧烷、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯等聚甲基丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。从成型容易等观点考虑，优选是使用，例如：SILASTIC(注册商标)医用等级的ETR弹性体Q7-4750，ダウコ-ニング(注册商标)MDX-4-4210医用等级的弹性体等硅氧烷。另外，即使是使用例举的这些材料，但如果厚度不够厚，也可能会在干燥过程中由于收缩作用而产生龟裂，或者由于存在气泡等原因而产生能让水和药物通过的小孔。在此情况下，必须采取将制造外层的操作反复进行的措施，直到水和药物不能通过为止。

作为内层的材料，可以是一种其本身能够通过吸水而溶胀的材料，也可以是一种材料本身并不溶胀，但是可以通过分散在其中的药物和/或溶胀剂吸水溶胀而使内层总体溶胀的材料。另外，内层材料只要是非崩解性的即可，它既可以是生物分解性材料，也可以是非生物分解性材料。另外，在本说明书中，所谓“非崩解性”是指一种即使与水接触，也不会由于溶解、分解等原因而很快消失，并能在所需的时间内保持初期形状的物质。作为生物分解性的材料，可以举出：聚乳酸-乙醇酸共聚物等聚酯、聚氨基酸等；另外，作为非生物分解性的材料，可以举出：硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇等。作为吸水溶胀的材料，可以举出聚乙烯醇等。在使用生物分解性高分子材料的情况下，应该采用那些在药物释放期间，具有不会引起其溶胀率变化的程度的迅速分解吸收的特性的材料和即使不伴随分解也放出药物的材料。从成型性容易的观点考虑，优选是使用硅氧烷。另外，为了使内层材料和外层材料进行组合，优选是那些相互的密合性优良的材料。如果在内层和外层中使用同一种类的材料，则可以获得良好的密合性。

作为本发明中的水溶性药物，只要是在外层中不溶解、不扩散的药物即可，与其分子量等没有关系。但本发明特别能在其中发挥效果的药物是：肽、蛋白质、糖蛋白、多糖类、核酸等药物。特别适用的是那些只需微量即能达到高活性，并能进行长期持续地投药的药物。具体的例子如下所示，但这些例子不能作为限定。这些例子是：干扰素、白细胞介素等细胞分裂素类，菌落刺激因子、促红细胞生长素等造血因子类，生长激素、生长激素释放因子、降钙素、黄体形成激素、黄体形成激素的释放激素、胰岛素等激素类，促生长因子、神经生长因子、神经营养因子、纤维芽细胞生长因子、肝细胞增殖因子等生长因子类，细胞连接因子、免疫抑制剂、天冬酰胺酶、超氧化歧化酶、组织纤维蛋白溶酶原活化因子、尿激酶、尿激酶前体等酶，血液凝固VIII因子等血液凝固因子类，BMP(骨骼形态蛋白质)等与骨代谢有关的蛋白质、抗体等。应予说明，这里所说的干扰素可以是α-、β-、γ或其他任何一种干扰素，另外，也可以是这些干扰素的组合。同样地，白细胞介素可以是1L-1、1L-2或1L-3或其他任何一种，而菌落刺激因子可以是多能-CSF(多能性CSF)、GM-CSF(粒细胞-单核巨噬细胞CSF)、GCSF(粒细胞CSF)、M-CSF(单核巨噬细胞)或其他任何一种。

另外，作为适用于本发明制剂中的药物，还可以举出：水溶性抗癌剂、抗生素、抗炎剂、烷基化剂、免疫抑制剂等低分子量药物。其中，例如可以举出：阿霉素、腐草霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶、匹来霉素硫酸盐、柔红比星盐酸盐、羟基氨基甲酸乙酯、新制癌菌素、裂裥菌素、雌二醇氮芥磷酸钠盐、卡波拉停、β-内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、磷霉素类等。

另外，在本发明的制剂中，可以根据疾病和使用方法而含有多种药物。

在内层中，以控制放出速度作为目的，可以含有医药业上允许的各种溶胀剂。在本发明中使用的溶胀剂是水溶性的，而且只要是在实际上能引起内层溶胀的任何一种都可以，它们可以只用一种，也可两种以上混合使用。作为优选的例子，可以举出：白蛋白、明胶等来自生物体的物质，氯化钠等盐，甘氨酸等氨基酸等。其中白蛋白等除了溶胀作用之外，还具有可使药物稳定化的作用。当内层为硅氧烷，而其药物为肽、蛋白质、糖蛋白、多糖类或核酸的情况下，作为溶胀剂，优选是白蛋白。应以说明，在上述的水溶性药物中，其中有一些既能显示药效，本身也能显示所说溶胀剂作用。其例子有四环素盐酸盐等的电解质物质。在此情况下，不一定要含有溶胀剂，这可随意决定。如果内层材料不具有水溶胀性，而且使用的是不具有溶胀作用的药物，则在此情况下必须加入溶胀剂，但是在使用水溶胀性材料的情况下，是否添加溶胀剂则是随意的。另外在内层中，可以添加医药上允许的稳定剂、防腐剂、止痛剂、助溶剂等添加剂。

在内层中含有的药物、溶胀剂和添加剂的总量没有特别的限制，只要可以达到实际上的分散和成型即可，也可以根据内层和外层的材料而改变，但优选是药物、溶胀剂和添加剂的总量在50重量％以下。应予说明，药物的含有量当然可以根据目的药物的种类、需要治疗的疾病，其严重程度等而加以改变。

本发明制剂的剂型可为柱状，例如，它可以是圆柱、角柱、椭圆柱中的任何一种。当考虑使用注射器那样的投药器时，由于常规的注射器本体和注射针皆为圆柱状，因此最好使用圆柱状的制剂。

作为本发明制剂的内层，当从直角横截面来观察时，可以含有两层以上的区域。这些各个不同层的区域可以形成同心圆的形式的单重心形态，也可是在一个截面上散布几个内层的多重心的形式。当有几个内层的场合，各个内层也可以存在互不相同的药物。另外，在同一个内层中也可以存在多种药物。

作为本发明的一种实施方案，其中，图1示出本发明制剂外形的斜视图，而图2示出其截面图。另外，在图2中，(a)表示二层结构制剂的截面；(b)表示一种单重心结构制剂的截面；(c)表示多重心结构制剂的截面。

至于本发明制剂的大小，  当需要保留在手术部位或体腔内的情况下，其体积也可以较大，但优选是其截面长度在5mm以下，轴向长度在50mm以下，更优选是其截面长度在0.5～3mm左右，其轴向长度在5～35mm左右。当使用注射器形状的投药器具进行皮下投药时，该投药器具优选为圆柱状，其断面长度优选为0.5～1.7mm，轴向长度优选为10～30mm。

至于外层的厚度，可以根据材料的物性、所需的释放速度来进行种种选择。对外层厚度没有特别的限制，只要能起到外层预定的作用即可，但该厚度优选是在0.05mm以上，3mm以下，更优选是在0.10mm以上，1mm以下，最优选是在0.15mm以上，0.2mm以下。

本发明的制剂主要具有二层结构，从尽可能达到长期零级释放的观点考虑，制剂的轴向长度对其内层的截面长度之比，应在1以上，优选在2以上，更优选在5以上。

为了制造本发明的制剂，可以分别地制造含有药物的内层和不透水的外层，也可以同时地制造内层和外层。当制造一种剂型为圆柱状并为单重心结构的制剂的情况下，可以举出下列各种成型方法，例如，可以采用先制造棒状的内层，然后用溶解有外层材料的液体包覆到该内层表面然后进行干燥的方法；或者把作为外层的材料制成管子，然后把另外制成的内层插入该管子中的方法；在由外层材料制成的管子内形成内层的方法；使用一种喷嘴将内层和外层同时挤出的成形方法等，但这些方法不能作为限定。在一次操作不能获得一种不透水和药物的外层时，必须把用于制造外层的操作反复多次，直到能够防止水和药物通过为止。然后将所获的圆柱状组合物按适当长度切断。顺次地切断以后，制剂的两端随即开放，从而获得了本发明的制剂。把该制剂的一端浸渍到一种溶解有外层材料的溶液中，然后将其干燥，或者装上一种由外层材料预制成的盖子，从而获得一种一端开放的制剂。至于其他的方法，还可举出，在一种一端闭塞的外层容器内插入一种另外制成的内层的方法，或者在该容器内使内层成形的方法。

本发明的效果

分散在疏水性高分子载体中的水溶性药物释放到外部的机理一般是基于上述的成沟作用和裂缝形成作用。因此，以往的基质型制剂在与水环境接触时，水就立即通过沟槽和裂缝作用无限制地从全部表面浸入制剂内部，于是药物便不能控制地释放。但是，对于本发明的制剂来说，如上所述，只有内层的端部能与外部环境接触，因此初期的沟槽只能在部分表面上而不是在全部表面上形成，另外，由于外层是按照能显示特有功能的方式来设置，因此它能适当地控制内层的裂缝。因此，本发明能适当地控制水向制剂内部的浸入，从而可以达到长时间的零级释放。

本发明的这些制剂可以采用好几种方法来控制药物的释放。选择外层所用材料的种类和/或调节外层的厚度，可以改变作用于内层的压迫度，因此也可影响裂缝形成的频率，从而可以改变释放速度。

另外，通过适当地选择内层中所含药物的数量、药物粒子的大小、形状和各种添加剂，可以改变药物的释放速度和/或内层的溶胀率，从而有可能进行更宽范围的精密控制。

根据本发明，水的浸入和药物的释放经常地发生在与外部环境接触的内层表面上一定的面积内。因此，通过使制剂在轴向上的长度向外伸出来增加被保持的药物的量，即可将释放速度一直维持恒定，从而可以容易地延长药物释放的持续时间。

这样，使用本发明的制剂可以达到长时间的零级释放，故可长期地维持血液中药物的浓度。这些效果是以往的制剂所没有的。因此，即使是在使用已知药物的情况下，也能期望获得迄今为止所未知的药理效果。

本发明的制剂可以用于人和家畜。

下面举出实施例和试验例来更详细地解释本发明，但不能用来限定本发明的范围。

实施例1

将人的血清白蛋白(HSA)的冻干粉末1.5g与SILASTIC(注册商标)医用等级ETR弹性体Q7-4750A成分3.5g混合。同样地将HSA粉末1.5g与SILASTIC(注册商标)医用等级ETR弹性体Q7-4750B成分3.5g混合。将两者混合后，将其通过一个直径1.9mm的小孔加压挤出，在室温下静置固化。A成分和B成分的组成稍有差异，二者混合后就开始了交联反应并发生固化。将其切断便获得了制剂(1)(直径：2mm，制剂长度：10mm)。另一方面，把按同样方法固化的制剂浸渍于一种SILASTIC(注册商标)医用等级ETR弹性体Q7-4750(A成分与B成分1∶1的混合物)的10％甲苯分散液中，然后使其干燥，从而涂敷上0.2mm厚的外层。将其切断便获得了制剂(2)(内层直径：2mm，制剂长度：10mm)。

试验例1

把在实施例1中制得的制剂(1)和制剂(2)分别加入37℃的磷酸缓冲液3ml中静置，用分光光度计测定从各制剂中释放出的HSA，求出累积的释放率。结果示于图3中。基质型制剂(制剂(1))的初期释放非常快，与此相对照，本发明的制剂(制剂(2))由于能控制水的浸入，因此可以达到以月为单位的时间内持续的零级释放。也就是说，在本发明中设置了适合的外层，对初期非常快的释放速度具有抑制作用，因此可以达到以月为单位的时间内持续的零级释放。

实施例2

将HSA的冻干粉末0.64g分散于10％乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)/二氯甲烷溶液9ml中，将其冷却固化。将此混合物先在-20℃下，然后在室温下干燥。将其切成薄的长方形(5mm×0.8mm×20mm)，浸渍于10％EVA/二氯甲烷溶液中，在室温下干燥后，将其两端切去，从而获得制剂(3)(内层尺寸：5mm×0.8mm×10mm，外层厚度：0.05mm)。

试验例2

把在实施例2中制得的制剂(3)加入37℃的磷酸缓冲液3ml中静置，用分光光度计测定从制剂中释放出的HSA，求出累积的释放率。结果示于图4中。使用EVA作为载体，与实施例1的制剂(2)一样，达到了零级的释放。

实施例3

将四环素盐酸盐0.15g与聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA，75/25(聚合物中乳酸对乙醇酸的摩尔比))0.35g在二氯甲烷存在下进行混炼，用注射器将其挤出。在室温下干燥后，将其浸渍于10％EVA/二氯甲烷溶液中，再一次在室温下干燥。将其两端切去，获得了制剂(4)(内层直径：1.3mm，制剂长度：10mm，外层厚度：0.05mm)。

试验例3

把在实施例3制得的制剂(4)加入37℃的磷酸缓冲液3ml中静置，用分光光度计测定从制剂中释放出的四环素盐酸盐，求出累积的释放率。结果示于图5中。使用生物分解性的PLGA作为内层材料，有可能控制低分子药物四环素盐酸盐的释放速度。

实施例4

将四环素盐酸盐0.38g分散于10％EVA/二氯甲烷溶液9ml中，将其冷却固化。将其先在-20℃下，然后在室温下干燥。将其切成薄长方形(5mm×1mm×20mm)，然后浸渍于10％EVA/二氯甲烷的溶液中，在室温下干燥后将其两端切去，获得了制剂(5)(内层尺寸：5mm×1mm×10mm，外层厚度：0.05mm)。

实施例5

将四环素盐酸盐0.38g分散于10％EVA/二氯甲烷溶液9ml中，将其冷却固化。将其先在-20℃下，然后在室温下干燥。将其切成薄长方形(5mm×0.9mm×20mm)，然后浸渍于10％聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA，75/25(聚合物中乳酸对乙醇酸的摩尔比))/二氯甲烷的溶液中，在室温下干燥后将其两端切去，获得了制剂(6)(内层尺寸：5mm×0.9mm×10mm，外层厚度：0.14mm)。

实施例6

将14MU/ml的干扰素溶液(スミフュロン(注册商标)(脱盐、浓缩)42ml与25％HSA溶液(ブミネ-ト(注册商标)〕24.33ml混合，冻结干燥，获得粉末0.75g，将此粉末0.75g与SILASTIC(注册商标)医用等级ETR弹性体Q7-4750A成分1.75g混合。同样地将IFN/HSA粉末0.75g与SILASTIC(注册商标)医用等级ETR弹性体Q7-4750B成分1.75g混合。将两者混合后，用压力将其挤入一个开有1.9mm小孔的容器中，在室温下静置固化。然后将其浸渍于SILASTIC(注册商标)医用等级ETR弹性体Q7-4750(A成分与B成分1∶1的混合物)的10％甲苯分散液中，然后将其干燥，从而涂敷上0.2mm厚的外层。将其切断，获得了制剂(7)(内层直径：2mm，制剂的长度：10mm)。

实施例7

按照PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY JUNE 1985，39-49记载的方法，制造下面表中的制剂。也就是，将ダウコ-ニング(注册商标)MDX-4-4210医用等级弹性体与硫化剂按10∶1的比例混合，然后按预定比例向其中加入人的血清白蛋白(HSA)的冻干粉末并加以混合。将其进行消泡处理后，装填入一种TOP(注册商标)制的硅氧烷软膏管中，使其固化。将其切断，获得了各种制剂。

                                    表1

	HSA粒子直径、含量	内层直径	外层材料，厚度	制剂长度
					制剂(8-1)	250μm以上，425μm以下，30％	8.0mm	硅氧烷，1.5mm	5mm
制剂(8-2)	250μm以上，425μm以下，30％	8.0mm	硅氧烷，1.5mm	8mm
					制剂(8-3)	250μm以上，425μm以下，30％	8.0mm	硅氧烷，1.5mm	16mm

试验例4

把在实施例7中制得的各种试剂加入37℃的磷酸缓冲液3ml中静置，测定制剂的重量。按照下式求出制剂中所含的水量(g)

水的浸入量(g)＝制剂湿重量-[制剂初期重量-HSA累积释放量(g)]

当水的浸入量与上次的测定值相比为相同或减少时，即可认为已达到饱和，将上一次的测定日定为达到饱和的时间。结果示于下面的表2中。

                               表2

	内层的直径∶长度	水的浸入达到饱和的时间
			制剂(8-1)	2∶1	约2周
制剂(8-2)	1∶1	4周以上
			制剂(8-3)	1∶2	4周以上

然后用分光光度计测定从制剂中放出的HSA。把每一日内从各制剂释放出的HSA量示于图6中。

从这些结果可以看出，当制剂的轴向长度对内层直径之比达到1以上时，水的浸入达到饱和的时间可成倍地延长。也就是说，象本发明的制剂那样，通过延长制剂的轴向长度，即可以把那种药物释放量在初期很多，以后便逐渐减少的突发性释放行为改变为在实验期间内几乎按恒定速度放出的零级的释放行为。

Claims (24)

1.一种其中内层的两端或一端与外部环境直接接触而开放的制剂，它是一种由(a)、(b)构成的柱状制剂：

(a)含有均匀地分散的水溶性药物的非崩解性的生物体适合性材料的内层，以及

(b)包围在该内层的周围、不透水的、能够控制内层溶胀的生物体适合性材料的外层；制剂的轴向长度对内层截面的长度之比在1以上。

2.如权利要求1所述的制剂，它是一种体内埋入型的制剂。

3.如权利要求1所述的制剂，其外层由疏水性高分子材料组成。

4.如权利要求3所述的制剂，其外层由选自下列的疏水性高分子材料组成：聚酯、疏水性聚氨基酸、聚酸酐、硅氧烷、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。

5.如权利要求4所述的制剂，其外层由聚乳酸-乙醇酸共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和硅氧烷中选择的载体所组成。

6.如权利要求5所述的制剂，其外层由硅氧烷组成。

7.如权利要求1～6中任一项所述的制剂，其内层由聚酯、聚氨基酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇中选择的载体所组成。

8.如权利要求7所述的制剂，其内层由聚乳酸-乙醇酸共聚物、硅氧烷和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物中选择的载体所组成。

9.如权利要求8所述的制剂，其内层由硅氧烷组成。

10.如权利要求9中所述的制剂，其中的水溶性药物从肽、蛋白质、糖蛋白、多糖类和核酸中选择。

11.如权利要求10所述的制剂，其中的水溶性药物从细胞分裂素类、造血因子类、激素类、生长因子类、细胞连接因子、免疫抑制剂、酶、血液凝固因子类、与骨代谢有关的蛋白和抗体中选择。

12.如权利要求9所述的制剂，其中的水溶性药物从抗癌剂、抗生素、抗炎剂、免疫抑制剂和烷基化剂中选择。

13.如权利要求9中的制剂，其中的内层含有溶胀剂。

14.如权利要求13所述的制剂，其中的溶胀剂从白蛋白、明胶、盐和氨基酸中选择。

15.如权利要求14所述的制剂，其中的溶胀剂为白蛋白。

16.如权利要求13所述的制剂，其中的水溶性药物从肽、蛋白质、糖蛋白、多糖类和核酸中选择，所说内层的溶胀剂为白蛋白。

17.如权利要求1～6所述的制剂，其中所说制剂的轴向长度对内层截面长度之比在2以上。

18.如权利要求17所述的制剂，其中所说制剂的轴向长度对内层截面长度之比在5以上。

19.如权利要求1～6中任一项所述的制剂，其中的制剂截面长度在5mm以下，所说轴向长度在50mm以下。

20.如权利要求19所述的制剂，其中的制剂截面长度为0.5～3mm，所说制剂的轴向长度为5～35mm。

21.如权利要求1～6中任一项所述的制剂，其中所说外层的厚度为0.05mm～3mm。

22.如权利要求21所述的制剂，其中所说外层的厚度为0.10mm～1mm。

23.如权利要求22所述的制剂，其中所说外层的厚度为0.15mm～0.2mm。

24.如权利要求1～6中任一项所述的制剂，其中所说内层的两端直接接触外部环境而开放。

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