PL207147B1

PL207147B1 - Iniekcyjna postać dawkowania środka znieczulającego o przedłużonym uwalnianiu

Info

Publication number: PL207147B1
Application number: PL373123A
Authority: PL
Inventors: Guohua Chen; David T. Priebe
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 2002-06-25
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2010-11-30
Also published as: CA2492047C; AU2003245643B2; CA2492047A1; CN1671357B; JP2005533081A; EP2311431A1; EP1515697B1; TW200404578A; EP2316421A1; RU2320321C2; MA27371A1; NZ574443A; TWI353854B; MXPA05000199A; JP5631708B2; PL373123A1; IL165865A0; ZA200500677B; BR0312033A; AR039729A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest iniekcyjna postać dawkowania środka znieczulającego o przedłużonym uwalnianiu, którą można wstrzykiwać do pożądanego miejsca i która może zapewniać kontrolowane uwalnianie korzystnego środka w krótkim okresie czasu.

Biodegradowalne polimery stosowano przez wiele lat w lecznictwie. Przykładowe urządzenia składające się z biodegradowalnych polimerów obejmują szwy chirurgiczne, chirurgiczne zaciski, staple, implanty i systemy terapeutyczne. Budowa większości takich biodegradowalnych polimerów opiera się na glikolidach, laktydach, kaprolaktonach i ich kopolimerach.

Biodegradowalne polimery mogą stanowić materiały termoplastyczne, w znaczeniu, że można je ogrzewać i zmieniać ich kształt formując je np. na włókna, zaciski, staple, gwoździe medyczne, błony, itp. Alternatywnie, mogą one obejmować materiały termoutwardzalne powstające w reakcjach poprzecznego sieciowania, prowadzących do uzyskania materiałów o wysokiej masie cząsteczkowej, które nie topią się lub nie tworzą cieczy płynących w wysokiej temperaturze. Pomimo tego, że termoplastyczne i termoutwardzalne, biodegradowalne polimery mają wiele przydatnych zastosowań biomedycznych, istnieje kilka ważnych ograniczeń dotyczących ich zastosowania w organizmach różnych zwierząt, takich jak ludzie, zwierzęta, ptaki, ryby i gady.

Stałe implantacyjne systemy terapeutyczne zawierające lek inkorporowane w termoplastycznych lub termoutwardzalnych biodegradowalnych polimerach szeroko stosowano z powodzeniem. Implanty te umieszcza się w organizmie poprzez nacięcie, które jest czasem większe niż pożądane i sporadycznie prowadzi do niechę ci ze strony pacjentów w stosunku do takiego implantu lub systemu terapeutycznego. Przyjmuje się, że następujące opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 5456679; 5336057; 5308348; 5279608; 5234693; 5234692; 5209746; 5151093; 5137727; 5112614; 5085866; 5059423; 5057318; 4865845; 4008719; 3987790 i 3797492 przedstawiają takie systemy terapeutyczne i załączono je tu na zasadzie odsyłacza. Te opisy patentowe ujawniają systemy terapeutyczne ze zbiornikiem leku, osmotyczne systemy terapeutyczne i pulsacyjne systemy terapeutyczne do uwalniania korzystnych środków.

W przypadku iniekcyjnych systemów terapeutycznych, jak np. mał e czą stki, mikrosfery lub mikrokapsułki, unika się nacięcia wymaganego dla implantacyjnych systemów terapeutycznych. Jednakże, materiały te nie zawsze spełniają wymagania dla biodegradowalnego implantu. Te materiały stanowią cząstki, co wynika z ich natury, nie tworzą filmu lub stałego implantu ze strukturalną jednolitością wymaganą dla pewnych protez, cząstki mają tendencję do agregacji, więc ich zachowanie jest trudne do przewidzenia. Po umieszczeniu w pewnych jamach ciała jak np. jama ustna, kieszonce dziąsła, oku lub pochwie, gdzie istnieje znaczny przepływ płynów, te małe cząstki, mikrosfery lub mikrokapsułki słabo utrzymują się w tym miejscu ze względu na ich małe wymiary i nieciągłe własności. Ponadto, jeśli występują powikłania, usunięcie systemów zawierających mikrokapsułki lub małe cząstki z organizmu bez poważnej interwencji chirurgicznej jest znacznie trudniejsze niż w przypadku stałych implantów. Ponadto, wytwarzanie, przechowywanie i możliwość wstrzykiwania mikrosfer lub mikrokapsułek wytworzonych z tych polimerów i zawierających leki uwalniane w organizmie stwarza problemy.

Opracowano różne systemy terapeutyczne w odpowiedzi na wcześniej wymienione wyzwania. Przyjmuje się, że przedstawiają je następujące opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 5990194; 5780044; 5733950; 5620700; 5599552; 5556905; 5278201; 5242910 i 4938763; i publikacja PCT zgłoszenia WO 98/27962, które załączono tu na zasadzie odsyłacza. Te opisy patentowe ujawniają kompozycje polimerów dla implantów do wstrzykiwania z zastosowaniem rozpuszczalników i/lub plastyfikatorów.

W uprzednio opisanych kompozycjach polimerowych dla implantów do wstrzykiwania użyto rozpuszczalniki/plastyfikatory, które są bardzo dobrze lub względnie dobrze rozpuszczalne w płynach ustrojowych, w celu wspomagania szybkiego zestalenia polimeru w miejscu wszczepienia implantu i wspomagania dyfuzji leku z implantu. Gwał towna migracja wody do takich implantów polimerowych z wykorzystaniem rozpuszczalnych w wodzie rozpuszczalników polimerów powoduje poważ ne trudności, gdy implanty umieszcza się w ciele i są one narażone na płyny ustrojowe. Gwałtowne pobieranie wody często powoduje występowanie w implantach struktur porowatych, które mają niejednakowe wymiary i kształt. Typowo, pory na powierzchni przybierają strukturę podobną do palca rozciągającego się na długość jednej trzeciej milimetra lub więcej od powierzchni do środka implantu, i takie palcopodobne pory są otwarte na powierzchni implantu do środowiska zastosowania. Wewnętrzne pory

PL 207 147 B1 z reguły są mniejsze i mniej dostę pne dla płynów występujących w środowisku zastosowania. Właściwość związana z gwałtownym pobieraniem wody często powoduje niekontrolowane uwalnianie korzystnego środka, co przejawia się początkowym, gwałtownym uwalnianiem korzystnego środka z kompozycji polimerowej, odpowiadający „wyrzutowi korzystnego środka uwalnianego z implantu. Wyrzut często powoduje, że znaczna część korzystnego środka, jeśli nie całość, jest uwalniana w bardzo krótkim czasie, np. godzin lub 1-2 dni. Taki efekt może być niedopuszczalny, szczególnie w przypadkach, gdy kontrolowane uwalnianie jest pożądane, tj. uwalnianie korzystnego środka w kontrolowany sposób w czasie dłuższym lub równym 3 dni lub miesiąc, lub gdy istnieje wąskie okienko terapeutyczne i uwolnienie nadmiaru korzystnego środka może prowadzić do działań niepożądanych u leczonego, lub gdy to konieczne w celu naś ladowania naturalnych dziennych profili uwalniania korzystnych środków, takich jak hormony itp., w organizmie leczonego.

Zgodnie z tym, gdy takie systemy implantuje się, pory palcopodobne umożliwiają bardzo gwałtowne pobieranie płynów ustrojowych do wnętrza implantu z następującym natychmiastowym i gwałtownym uwolnieniem znaczących ilości korzystnego środka i nie hamowanej dyfuzji korzystnego środka do środowiska zastosowania, dając omówiony powyżej efekt wyrzutu.

Ponadto, gwałtowne pobieranie wody może prowadzić do przedwczesnego wytrącania polimeru tak, że wytwarza się stwardniały implant lub implant z stwardniałą powłoką. Wewnętrzne pory i większość znajdującego się wewnątrz polimeru zawierającego korzystny środek jest pozbawiana kontaktu z płynami ustrojowymi i znaczne zmniejszenie uwalniania korzystnego środka może nastąpić przez istotny okres czasu („czas opóźnienia). Ten czas opóźnienia jest niepożądany z punktu widzenia kontrolowanego, przedłużonego uwalniania korzystnego środka u leczonego. Obserwuje się następnie wyrzut korzystnego środka uwalnianego w krótkim okresie czasu bezpośrednio po implantacji, czas opóźnienia, w którym nie uwalnia się żadna lub uwalnia się bardzo mała ilość korzystnego środka, a nastę pnie dalsze uwalnianie korzystnego ś rodka (zakł adają c, ż e korzystny ś rodek pozostaje po wyrzucie) aż do wyczerpania korzystnego środka.

Opisano różne podejścia, aby kontrolować wyrzut i modulować oraz stabilizować uwalnianie korzystnego środka. Przyjmuje się, że przedstawiają je następujące opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 6130200; 5990194; 5780044; 5733950; 5656297; 5654010; 4985404 i 4853218 i publikacja PCT zgłoszenia WO 98/27962, które załączono tu na zasadzie odsyłacza. Pomimo pewnego powodzenia, metody te nie były całkowicie zadowalające dla dużej liczby korzystnych środków, które byłyby skutecznie uwalniane przez implanty.

Przedmiotem wynalazku jest iniekcyjna postać dawkowania środka znieczulającego o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzująca się tym, że postać dawkowania zawiera:

krótkotrwały nośnik żelowy zawierający biodegradowalny, biokompatybilny polimer o małej masie cząsteczkowej i rozpuszczalnik niemieszalny w wodzie w ilości skutecznej do uplastycznienia polimeru i utworzenia z nim żelu, i środek znieczulający rozpuszczony lub zdyspergowany w nośniku żelowym, przy czym wymieniony polimer jest polimerem opartym na kwasie mlekowym o średniej masie cząsteczkowej od 3000 do 10000, wymieniony rozpuszczalnik jest alkoholem benzylowym, wymieniony środek znieczulający jest bupiwakainą, a postać dawkowania zapewnia zredukowany początkowy wyrzut środka znieczulającego z postaci dawkowania po podaniu miejscowym.

Korzystnie przedłużone uwalnianie następuje w czasie mniejszym lub równym siedem dni.

Korzystniej przedłużone uwalnianie trwa przez okres czasu od 24 godzin do siedmiu dni.

Równie korzystnie przedłużone uwalnianie trwa przez okres trzech dni.

Korzystnie polimer zawiera kopolimer kwasu mlekowego i kwasu glikolowego (PLGA).

Korzystniej kopolimer ma stosunek monomerów kwasu mlekowego do monomerów kwasu glikolowego 50:50.

Korzystnie polimer ma średnią masę cząsteczkową pomiędzy 3000 a 8000.

Korzystnie postać dawkowania zawiera od 1% do 30% środka znieczulającego.

Korzystnie środek znieczulający zawiera cząstki, które mają średni wymiar cząstek mniejszy niż 250 μm.

Korzystnie środek znieczulający zawiera cząsteczki zasady bupiwakainy.

Postać dawkowania według wynalazku jest przeznaczona do ogólnoustrojowego i miejscowego uwalniania korzystnego środka do organizmu leczonego w krótkim okresie czasu. W szczególności, kontrolowane uwalnianie korzystnego środka do organizmu leczonego jest kontrolowane przez okres równy lub krótszy niż dwa tygodnie od podania, korzystnie około 3 do około 7 dni. Postać dawkowania

PL 207 147 B1 zawiera biodegradowalny, biokompatybilny polimer o małej masie cząsteczkowej; rozpuszczalnik o mieszalnoś ci w wodzie ewentualnie mniejszej lub równej 7% masowych w temperaturze 25°C, w iloś ci skutecznej do uplastycznienia polimeru i utworzenia z nim ż elu; i korzystny ś rodek rozpuszczony lub rozproszony w żelu. Rozpuszczalnik może mieć mieszalność w wodzie poniżej 7% masowych, korzystniej poniżej 5% masowych, i korzystniej poniżej 3% masowych.

Postać dawkowania do ogólnoustrojowego uwalniania korzystnego środka w organizmie leczonego w kontrolowany sposób w czasie równym lub krótszym niż dwa tygodnie, zawiera biodegradowalny, biokompatybilny polimer o małej masie cząsteczkowej; rozpuszczalnik o mieszalności w wodzie mniejszej lub równej 7% masowych w temperaturze 25°C, w ilości skutecznej do uplastycznienia polimeru i utworzenia z nim żelu; i korzystny środek rozpuszczony lub rozproszony w żelu.

Postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu korzystnego środka w organizmie leczonego, zawiera biodegradowalny, biokompatybilny polimer o małej masie cząsteczkowej; rozpuszczalnik o mieszalności w wodzie mniejszej lub równej 7% masowych w temperaturze 25°C, w ilości skutecznej do uplastycznienia polimeru i utworzenia z nim żelu; i korzystny środek rozpuszczony lub rozproszony w żelu; przy czym korzystny środek jest uwalniany ogólnoustrojowo w kontrolowany sposób w czasie równym lub krótszym niż dwa tygodnie, korzystnie od około 24 godzin do około 2 tygodni, korzystnie około 10 dni lub krócej; korzystnie około 7 dni lub krócej, korzystniej od około 3 dni do około 7 dni.

Postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu korzystnego środka w organizmie leczonego, zawiera biodegradowalny, biokompatybilny polimer o małej masie cząsteczkowej; rozpuszczalnik o mieszalno ś ci w wodzie mniejszej lub równej 7% masowych w temperaturze 25°C, w iloś ci skutecznej do uplastycznienia polimeru i utworzenia z nim żelu; i korzystny środek rozpuszczony lub rozproszony w żelu; przy czym korzystny środek jest uwalniany miejscowo w kontrolowany sposób w czasie równym lub krótszym niż dwa tygodnie, korzystnie od około 24 godzin do około 2 tygodni, korzystnie około 10 dni lub krócej; korzystnie około 7 dni lub krócej, korzystniej od około 3 dni do około 7 dni.

Postać dawkowania może obejmować dodatkowo co najmniej jeden spośród następujących: środek wytwarzający pory; modulator rozpuszczalności dla korzystnego środka; i środek osmotyczny; oraz ewentualnie środek emulgujący i/lub tiksotropowy.

Polimer o małej masie cząsteczkowej może mieć średnią masę cząsteczkową w zakresie od około 3000 do około 10000; korzystnie od około 3000 do około 9000; korzystniej od około 4000 do około 8000; i korzystniej polimer o małej masie cząsteczkowej ma masę cząsteczkową około 7000, około 6000, około 5000, około 4000 i około 3000.

Polimer może być wybrany z grupy obejmującej polilaktydy, poliglikolidy, polibezwodniki, poliaminy, poliestroamidy, poliortoestry, polidioksanony, poliacetale, poliketale, poliwęglany, polifosfoestry, poliortowęglany, polifosfazeny, bursztyniany, poli(kwas jabłkowy), poli(aminokwasy), poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy, polihydroksycelulozę, chitynę, chitosan, kwas hialuronowy i kopolimery, terpolimery i ich mieszaniny. W korzystnych rozwiązaniach, polimer stanowi polimer na bazie kwasu mlekowego; korzystnie polimer stanowi kopolimer kwasu mlekowego i kwasu glikolowego.

Ewentualnie rozpuszczalnik można wybrać spośród aromatycznych alkoholi o wzorze strukturalnym (I)

Ar-(L)n-OH (I) w którym Ar oznacza podstawiony lub niepodstawiony aryl lub grupę heteroarylową, n oznacza 0 lub 1, i L oznacza grupę wiążącą; a rozpuszczalnik wybrano z grupy obejmującej estry kwasów aromatycznych, ketony aromatyczne, i ich mieszaniny.

W korzystnych rozwiązaniach, rozpuszczalnik można wybrać spoś ród substancji takich jak aromatyczny alkohol, niższy alkil i estry aryloalkilowe kwasów aromatycznych; ketony arylowe, aryloalkilowe i niższe ketony alkilowe; i niższe estry alkilowe kwasu cytrynowego. Korzystnie, rozpuszczalnik wybrano spośród substancji takich jak alkohol benzylowy, benzoesan benzylu i benzoesan etylu. W korzystnych rozwią zaniach, postać dawkowania nie zawiera rozpuszczalników o mieszalności w wodzie powyż ej 7% masowych w temperaturze 25°C.

Postać dawkowania znajduje zastosowanie do podawania korzystnego środka leczonemu w kontrolowany sposób w czasie równym lub krótszym niż dwa tygodnie. W pewnych rozwiązaniach, korzystny środek jest uwalniany ogólnoustrojowo w kontrolowany sposób w czasie równym lub krótszym niż dwa tygodnie. W dodatkowych rozwiązaniach, ewentualnie korzystny środek jest uwalniany miejscowo w kontrolowany sposób w czasie równym lub krótszym niż dwa tygodnie. W korzystnych rozwiązaniach, korzystny środek jest uwalniany w czasie około 24 godzin do około 2 tygodni, korzystnie około 10 dni lub krócej; korzystnie około 7 dni lub krócej, korzystniej od około 3 dni do około 7 dni.

PL 207 147 B1

Przykładowy zestaw do podawania korzystnego środka leczonemu, zawiera:

(a) biodegradowalny, biokompatybilny polimer o małej masie cząsteczkowej;

(b) rozpuszczalnik o mieszalności w wodzie mniejszej lub równej 7% masowych w temperaturze 25°C, który jest odpowiedni do rozpuszczenia polimeru i utworzenia lepkiego żelu;

(c) korzystny środek; oraz ewentualnie jeden lub więcej spośród następujących:

(d) środek emulgujący;

(e) środek wytwarzający pory;

(f) modulator rozpuszczalności dla korzystnego środka, ewentualnie związany z korzystnym środkiem; i (g) środek osmotyczny;

przy czym przynajmniej korzystny środek, ewentualnie związany z modulatorem rozpuszczalności, utrzymuje się oddzielnie od rozpuszczalnika, aż do czasu podawania korzystnego środka leczonemu.

Korzystny środek ewentualnie może być wybrany spośród substancji takich jak substancja lecznicza, białka, enzymy, hormony, polinukleotydy, nukleobiałka, polisacharydy, glikoproteiny, lipoproteiny, polipeptydy, steroidy, środki przeciwbólowe, miejscowe środki znieczulające, antybiotyki, chemioterapeutyki, środki immunosupresyjne, środki przeciwzapalne, środki antyproliferacyjne, środki antymitotyczne, środki angiogeniczne, środki antypsychotyczne, środki działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), antykoagulanty, środki fibrynolityczne, czynniki wzrostu, przeciwciała, leki do oczu i metabolity, analogi, pochodne, części i oczyszczone, wydzielone, rekombinacyjne i chemicznie zsyntetyzowane rodzaje tych środków. W korzystnych rozwiązaniach, korzystny środek stanowi ludzki hormon wzrostu, układ metionina-ludzki hormon wzrostu; układ dezfenyloalanina-ludzki hormon wzrostu, alfa-, beta- lub gamma-interferon, erytropoetyna, glukagon, kalcytonina, heparyna, interleukina-1, interleukina-2, czynnik VIII, czynnik IX, hormon luteinizujący, relaksyna, hormon folikulostymulujący, przedsionkowy czynnik natriuretyczny, filgrastim, naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF), czynniki wzrostu fibroblastów (FGF), transformujące czynniki wzrostu (TGF), interleukiny (IL), czynniki stymulujące wzrost kolonii (CSF, MCF, GCSF, GMCSF), interferony (IFN), śródbłonkowe czynniki wzrostu (VEGF, EGF), erytropoetyny (EPO), angiopoetyny (ANG), łożyskopochodne czynniki wzrostu (PIGF), i czynniki transkrypcyjne indukowane niedotlenieniem (HIF). Korzystnie, środek występuje w ilości od 0,1 do 50% masowych połączonych ilości polimeru, rozpuszczalnika i korzystnego środka. W korzystnych rozwiązaniach, korzystny środek ma postać cząstek rozproszonych lub rozpuszczonych w lepkim żelu, przy czym korzystny środek ma postać cząstek o średnim wymiarze 0,1 do 250 mikrometrów. W pewnych korzystnych rozwiązaniach, korzystny środek ma postać cząstek, przy czym cząstka następnie zawiera składnik wybrany z grupy obejmującej substancje takie jak środek stabilizujący, środek pęczniejący, środek chelatujący i środek buforujący.

Te i inne rozwiązania będą jasne dla specjalistów w dziedzinie biorąc pod uwagę niniejsze ujawnienie.

Krótki opis rysunków

Powyższe i inne cechy i zalety wynalazku będą bardziej zrozumiałe po przeczytaniu następującego szczegółowego opisu z załączonymi poniżej rysunkami.

Fig. 1 wykres przedstawia profile uwalniania in vivo chlorowodorku bupiwakainy uzyskane dla preparatów według wynalazku (preparaty 1-2).

Fig. 2 wykres przedstawia profile uwalniania in vivo bupiwakainy w postaci zasady uzyskane dla preparatów według wynalazku (preparaty 3-4).

Fig. 3 wykres przedstawia profile uwalniania in vivo bupiwakainy w postaci zasady uzyskane z preparatu wedł ug wynalazku (preparat 4).

Fig. 4 wykres przedstawia profile uwalniania in vivo ludzkiego hormonu wzrostu (hGH) uzyskane dla preparatów 5 i 6.

Fig. 5 wykres przedstawia profile uwalniania in vivo hGH uzyskane dla preparatu 6.

Fig. 6 wykres przedstawia profile uwalniania in vivo hGH uzyskane dla preparatów 6 i 7.

Fig. 7 wykres przedstawia profile uwalniania in vivo bupiwakainy uzyskane dla preparatów według wynalazku (preparaty 8-9).

Fig. 8 wykres przedstawia profile uwalniania in vivo bupiwakainy uzyskane dla preparatów według wynalazku (preparaty 9-10).

Fig. 9 wykres przedstawia profile uwalniania in vivo bupiwakainy uzyskane dla preparatów według wynalazku (preparaty 10-11).

PL 207 147 B1

Fig. 10 wykres przedstawia profile uwalniania in vivo bupiwakainy uzyskane dla preparatów według wynalazku (preparaty 11-12) .

Fig. 11 krzywa DSC dla PLGA o małej masie cząsteczkowej z estrową grupą końcową zastosowanego do wytworzenia różnych preparatów (preparaty 2, 4, 6, 7, 11 i 12).

Fig. 12 krzywa DSC dla PLGA o małej masie cząsteczkowej z karboksylową grupą końcową zastosowanego do wytworzenia różnych preparatów (preparaty 8, 9 i 10).

Fig. 13 wykres przedstawia profile degradacji in vitro polimerów PLGA o zmiennych masach cząsteczkowych z różnymi grupami końcowymi.

Postać dawkowania pełni rolę implantacyjnego systemu terapeutycznego o przedłużonym uwalnianiu korzystnego środka po iniekcji do ciała pacjenta. Postać dawkowania ma postać żelu utworzonego z biodegradowalnego, biokompatybilnego polimeru o małej masie cząsteczkowej; rozpuszczalnika ewentualnie o mieszalności w wodzie mniejszej lub równej 7% masowych w temperaturze 25°C, w ilości skutecznej do uplastycznienia polimeru i utworzenia z nim żelu; oraz korzystny środek rozpuszczony lub rozproszony w żelu. Sposób ogólnoustrojowego lub miejscowego podawania korzystnego środka leczonemu obejmuje implantację opisanej powyżej postaci dawkowania. Odpowiedni wybór rozpuszczalnika ogranicza migrację wody z wodnego środowiska otaczającego system implantacyjny, i korzystny środek jest uwalniany w organizmie w pewnym okresie czasu, tym samym zapewniając uwalnianie korzystnego środka z kontrolowanym wyrzutem korzystnego środka, a następnie jego przedłużone uwalnianie. Czas trwania i szybkość uwalniania korzystnego środka jest kontrolowany przez odpowiedni wybór biodegradowalnego polimeru o małej masie cząsteczkowej. Postać dawkowania zapewnia kontrolowane, przedłużone uwalnianie korzystnego środka przez ograniczenie migracji wody z wodnego środowiska otaczającego system implantacyjny, tak więc uwalnia korzystny środek przez krótki okres czasu, korzystnie okres równy lub krótszy niż dwa tygodnie, korzystnie od około 24 godzin do około 2 tygodni, korzystnie około 10 dni lub krócej; korzystnie około 7 dni lub krócej, korzystniej od okoł o 3 dni do okoł o 7 dni. Z uwagi na to, ż e polimer w postaci dawkowania jest biodegradowalny, systemu implantacyjnego nie trzeba usuwać chirurgicznie po uwolnieniu korzystnego środka z implantu.

Na ogół, postacie dawkowania mają postać żelopodobną i tworzą prawie jednolitą nieporowatą strukturę w implancie po implantacji i podczas uwalniania leku, nawet jeśli ona stwardnieje. Ponadto, podczas gdy implant z żelem polimerowym będzie powoli twardniał po poddaniu działaniu wodnego środowiska, stwardniały implant może utrzymać elastyczny (nie sztywny) układ o temperaturze zeszklenia Tg poniżej 37°C.

Stwierdzono, że gdy rozpuszczalnik o rozpuszczalności w wodzie poniżej 7% masowych występuje w systemie, osiąga się odpowiednią kontrolę wyrzutu i przedłużone uwalnianie korzystnego środka, bez względu na występowanie modulatora rozpuszczalności korzystnego środka w systemie. Typowo, przydatne systemy implantacyjne będą uwalniać, w pierwszych 24 godzinach po implantacji, 40% lub mniej całkowitej ilości korzystnego środka jaka ma być uwolniona z implantu systemu, korzystnie 30% lub mniej i korzystniej 20% lub mniej. W pewnych rozwiązaniach, w czasie 24 godzin po implantacji system uwalnia 20% masowych lub mniej ilości korzystnego środka jaka ma być uwolniona w okresie uwalniania, przy czym okres uwalniania wynosi 2 tygodnie. W dodatkowych rozwią zaniach, w czasie 24 godzin po implantacji system uwalnia ilość mniejszą lub równą 40% masowych ilości korzystnego środka jaka ma być uwolniona w okresie uwalniania, przy czym okres uwalniania wynosi jeden tydzień. W dodatkowych rozwiązaniach, w czasie 24 godzin po implantacji system uwalnia ilość mniejszą lub równą 50% masowych ilości korzystnego środka jaka ma być uwolniona w okresie uwalniania, przy czym okres uwalniania wynosi trzy dni.

Gdy postać dawkowania ma być przeznaczona do implantacji drogą iniekcji, można ewentualnie zmodyfikować lepkość z zastosowaniem emulgatorów i/lub środków tiksotropowych w celu utworzenia postaci dawkowania w postaci żelu o lepkości wystarczająco małej, aby umożliwić jej przejście przez igłę. Także, do systemów implantacyjnych można dodawać środki wytwarzające pory i modulatory rozpuszczalności korzystnego środka, aby zapewnić pożądanych profili uwalniania z systemów implantacyjnych, wraz z typowymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi i innymi dodatkami, które nie wpływają na korzystne aspekty wynalazku. Dodanie modulatora rozpuszczalności do systemu implantacyjnego może umożliwiać zastosowanie rozpuszczalnika o rozpuszczalności 7% lub większej w systemie implantacyjnym z minimalnym wyrzutem i przedłużonym uwalnianiem w określonych warunkach. Jednakże, obecnie korzystniejsze jest wykorzystanie przez system implantacyjny co najmniej jednego rozpuszczalnika o rozpuszczalności w wodzie poniżej 7% masowych, bez względu na

PL 207 147 B1 to czy rozpuszczalnik występuje sam lub jako część mieszaniny rozpuszczalników. Odkryto także, że gdy stosuje się mieszaniny rozpuszczalników, które obejmują rozpuszczalnik o rozpuszczalności w wodzie wynoszącej masowo 7% lub mniej i jeden lub więcej wzajemnie mieszających się rozpuszczalników, ewentualnie o większej rozpuszczalności, systemy implantacyjne wykazują ograniczone pobieranie wody i minimalny wyrzut oraz uzyskuje się właściwości przedłużonego uwalniania.

Stosowano następującą terminologię zgodnie z poniżej przedstawionymi definicjami w opisie patentowym.

Formy pojedyncze rzeczowników obejmują ich odnośniki w liczbie mnogiej, jeśli kontekst wyraźnie nie wskazuje inaczej. Tak więc, np. odniesienie do „rozpuszczalnika obejmuje pojedynczy rozpuszczalnik także jako mieszaninę dwóch lub więcej różnych rozpuszczalników, odniesienie do „korzystnego środka obejmuje pojedynczy korzystny środek, jak również dwa lub więcej różnych połączonych korzystnych środków, itp.

Termin „korzystny środek oznacza środek o pożądanym korzystnym, często farmakologicznym działaniu po podaniu człowiekowi lub zwierzęciu, sam lub w połączeniu z innymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi lub obojętnymi składnikami.

Stosowany tu termin „polinukleotyd odnosi się do formy polimerycznej nukleotydów o dowolnej długości, albo rybonukleotydów lub deoksyrybonukleotydów, i obejmuje dwu- i jednoniciowe DNA i RNA. Obejmuje on takż e znane typy modyfikacji, podstawienia i modyfikacje internukleotydowe, które są znane w dziedzinie.

Stosowany tu termin „rekombinacyjny polinukleotyd odnosi się do polinukleotydu genomowego, cDNA, półsyntetycznego lub syntetycznego pochodzenia który, dzięki swojemu pochodzeniu lub modyfikacji: nie jest związany z wszystkimi lub częścią polinukleotydu, do którego jest naturalnie przyłączony; jest przyłączony do polinukleotydu innego niż ten, do którego jest naturalnie przyłączony; lub nie występuje w naturze.

Stosowany tu termin „polipeptyd odnosi się do polimeru składającego się z aminokwasów, obejmując np. peptydy, oligopeptydy i białka oraz pochodne, analogi i ich fragmenty, jak również inne modyfikacje znane w dziedzinie, zarówno występujące i niewystępujące naturalnie.

Stosowany tu termin „oczyszczony i „wydzielony, gdy odniesie się do polipeptydu lub sekwencji nukleotydowej oznacza, że wskazana cząsteczka nie zawiera innych biologicznych makrocząsteczek takiego samego typu. Stosowany tu termin „oczyszczony korzystnie oznacza występowanie co najmniej 75% masowych, korzystniej co najmniej 85% masowych, korzystniej wciąż co najmniej 95% masowych i najkorzystniej co najmniej 98% masowych biologicznych makrocząsteczek takiego samego typu.

Termin „AUC oznacza powierzchnię pod krzywą otrzymaną w badaniu in vivo u leczonego, wykreśloną w zależności stężenia korzystnego środka w osoczu krwi badanego od czasu, jaki zmierzono w czasie od implantacji postaci dawkowania do czasu „t po implantacji. Czas t odpowiada okresowi uwalniania korzystnego środka w organizmie leczonego.

Termin „wskaźnik wyrzutu oznacza, w stosunku do poszczególnej postaci dawkowania do ogólnoustrojowego uwalniania korzystnego środka, stosunek otrzymany przez podzielenie (i) wartości AUC obliczonej dla pierwszego okresu czasu po implantacji postaci dawkowania do organizmu podzielonej przez liczbę godzin w pierwszym okresie czasu (t1), przez (ii) wartość AUC obliczoną dla okresu czasu uwalniania korzystnego środka, podzieloną przez liczbę godzin w całkowitym czasie trwania okresu uwalniania (t2). Np. wyrzut index w 24 godzinie stanowi stosunek uzyskany przez podzielenie (i) wartości AUC obliczonej dla pierwszych dwudziestuczterech godzin po implantacji postaci dawkowania do organizmu podzielonej przez liczbę 24, przez (ii) wartość AUC obliczoną dla okresu czasu uwalniania korzystnego środka, podzieloną przez liczbę godzin w całkowitym czasie trwania okresu uwalniania.

Wyrażenie „rozpuszczony lub rozproszony obejmuje wszystkie sposoby zachowania występowania korzystnego środka w postaci dawkowania w postaci żelu i obejmuje rozpuszczanie, dyspersję, zawiesinę itp.

Termin „ogólnoustrojowo oznacza, w stosunku do uwalniania lub podawania korzystnego środka leczonemu, że korzystny środek ma wykrywalny, istotny biologicznie poziom w osoczu krwi leczonego.

Termin „miejscowo oznacza, w stosunku do uwalniania lub podawania korzystnego środka leczonemu, że korzystny środek jest uwalniany w określonym miejscu w organizmie, lecz nie ma wykrywalnego, istotnego biologicznie poziomu w osoczu krwi leczonego.

PL 207 147 B1

Terminy „krótki okres lub „krótki czas trwania stosuje się na przemian i odnoszą się one do okresu czasu, przez który uwalniany jest korzystny środek z postaci dawkowania w postaci żelu, na ogół jest on równy lub krótszy niż dwa tygodnie, korzystnie od około 24 godzin do około 2 tygodni, korzystnie około 10 dni lub krócej; korzystnie około 7 dni lub krócej, korzystniej od około 3 dni do około 7 dni.

Termin „podłoże żelowe oznacza postać dawkowania utworzoną przez mieszaninę polimeru i rozpuszczalnika bez korzystnego środka.

Termin „początkowy wyrzut oznacza, w stosunku do poszczególnej postaci dawkowania, stosunek otrzymany metodą podzielenie (i) masy korzystnego środka uwalnianej z postaci dawkowania we wstępnie określonym początkowym okresie czasu po implantacji, metodą (ii) całkowitą ilość korzystnego środka, która ma być uwolniona od implantowanej postaci dawkowania. Zrozumiałe jest, że początkowy wyrzut może zmieniać się zależnie od kształtu i obszaru powierzchni implantu. Zgodnie z tym, wskaźniki procentowe i wskaźniki wyrzutu związane z opisanym tu początkowym wyrzutem odnoszą się do postaci dawkowania badanych w formie uzyskanej przez dozowanie postaci dawkowania z zastosowaniem standardowej strzykawki.

Termin „modulator rozpuszczalności oznacza, w stosunku do korzystnego środka, środek, który zmienia rozpuszczalność korzystnego środka, w odniesieniu do rozpuszczalnika polimeru lub wody, w porównaniu z rozpuszczalnością korzystnego środka bez modulatora. Modulator może zwiększać lub opóźniać rozpuszczalność korzystnego środka w rozpuszczalniku lub wodzie. Jednakże, w przypadku korzystnych środków które bardzo dobrze rozpuszczają się w wodzie, modulator rozpuszczalności na ogół stanowi środek, który opóźnia rozpuszczalność korzystnego środka w wodzie. Wpływ modulatorów rozpuszczalności korzystnego środka może wynikać z wzajemnego oddziaływania modulatora rozpuszczalności z rozpuszczalnikiem lub z korzystnym środkiem, jako takim, jak przy powstawaniu kompleksów, lub z jednym i drugim. Do niniejszych celów, gdy modulator rozpuszczalności „połączono z korzystnym środkiem, wszystkie takie wzajemne oddziaływania lub formacje jakie mogą wystąpić są zamierzone. Modulatory rozpuszczalności można mieszać z korzystnym środkiem przed jego połączeniem z lepkim żelem lub można dodawać do lepkiego żelu przed dodaniem korzystnego środka.

Terminy „leczony i „pacjent oznaczają, w stosunku do podawania postaci dawkowania, zwierzę lub człowieka.

Ponieważ wszystkie rozpuszczalniki, przynajmniej na poziomie cząsteczkowym, rozpuszczają się w wodzie (tj. wzajemnie mieszają się z wodą) w pewnym bardzo ograniczonym zakresie, stosowany tu termin „nie mieszający się oznacza, że 7% masowych lub mniej, korzystnie 5% lub mniej, rozpuszczalnika rozpuszcza się wzajemnie miesza się z wodą. Dla celów tego ujawnienia, wartości rozpuszczalności rozpuszczalnika w wodzie określono w temperaturze 25°C. Ponieważ na ogół uznaje się, że wartości rozpuszczalności mogą nie zawsze być mierzone w takich samych warunkach, granice rozpuszczalności tutaj wyszczególnione jako procent masy mieszającej się lub rozpuszczalnej w wodzie, jako część zakresu lub górna granica, mogą nie być bezwzględne. Np. jeś li górna granica rozpuszczalności rozpuszczalnika w wodzie podana tu jako „7% masowych, i brak dalszych ograniczeń nałożonych na rozpuszczalnik, rozpuszczalnik „trioctan glicerolu o stwierdzonej rozpuszczalności w wodzie 7,17 grama w 100 ml wody, uważa się za objęty granicą 7%. Stosowany tu termin granica rozpuszczalności w wodzie poniżej 7% masowych nie obejmuje trioctanu glicerolu lub rozpuszczalników o rozpuszczalności w wodzie równej lub większej niż rozpuszczalność trioctanu glicerolu.

Termin „biodegradowalny odnosi się do materiału, który stopniowo rozkłada się, rozpuszcza, hydrolizuje i/lub ulega wymywaniu in situ. Na ogół, „biodegradowalne polimery obejmują polimery o zdolności do hydrolizy, i które ulegają biodegradacji in situ zasadniczo poprzez hydrolizę.

Termin „tiksotropowe stosuje się w jego typowym znaczeniu, odnosi się on do postaci dawkowania w postaci żelu, która może przechodzić w stan ciekły lub przynajmniej wykazuje zmniejszenie lepkości strukturalnej po poddaniu działaniu siły mechanicznej, takiej jak naprężenie ścinające. Zakres odkształcenia stanowi częściowo funkcję szybkości ścinania żelu po poddaniu w stosunku do naprężenia ścinającego. Gdy naprężenie ścinające usuwa się, lepkość tiksotropowego żelu powraca do tej samej lub zbliżonej lepkości występującej przed poddaniem żelu naprężeniu ścinającemu. Zgodnie z tym, tiksotropowy żel można poddać naprężeniu ś cinającemu, gdy wstrzykuje się go strzykawką, która chwilowo zmniejsza lepkość podczas iniekcji. Po zakończeniu iniekcji, naprężenie ścinające usuwa się i żel powraca do stanu bardzo zbliżonego do jego poprzedniego stanu.

Stosowany tu termin „środek tiksotropowy oznacza środek zwiększający tiksotropię postaci dawkowania, w której występuje, zwiększając rozrzedzanie przy ścinaniu i umożliwiając zastosowanie zmniejszonej siły iniekcji.

PL 207 147 B1

Termin „polimer o małej masie cząsteczkowej (LMW) odnosi się do biodegradowalnych polimerów o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od około 3000 do około 10000; korzystnie od około 3000 do około 9000; korzystniej od około 4000 do około 8000; i korzystniej polimer o małej masie cząsteczkowej ma masę cząsteczkową około 7000, około 6000, około 5000, około 4000 i około 3000, co określa się metodą chromatografii żelowopermeacyjnej (GPC).

Termin „polimer o dużej masie cząsteczkowej (HMW) odnosi się do biodegradowalnych polimerów o średniej masie cząsteczkowej powyżej 10000, co określa się metodą chromatografii żelowopermeacyjnej (GPC).

Polimer, rozpuszczalnik i inne środki muszą być „biokompatybilne; tj. nie mogą powodować podrażnienia, zapalenia lub martwicy w środowisku zastosowania. Środowisko zastosowania stanowi płynne środowisko i może obejmować podskórny, domięśniowy, wewnątrznaczyniowy (z szybkim lub wolnym przepływem krwi), dosercowy, przydankowy, donowotworowy lub wewnątrzmózgowy obszar, zranione miejsca, ściśle połączone przestrzenie lub jamy ciała człowieka lub zwierzęcia.

Następujące definicje odnoszą się do opisanych tu struktur cząsteczkowych:

Stosowane tu wyrażenie „o wzorze lub „o strukturze nie jest zamierzone w celu ograniczenia i stosuje się w taki sam sposób jak powszechnie używany termin „zawierający.

Stosowany tu termin „alkil odnosi się do nasyconej grupy węglowodorowej, typowo, chociaż nie koniecznie, zawierającej 1 do około 30 atomów węgla, takiej jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, tert-butyl, oktyl, decyl, itp., jak również grupy cykloalkilowe, takie jak cyklopentyl, cykloheksyl itp. Na ogół, chociaż również nie koniecznie, grupy alkilowe zawierają 1 do około 12 atomów węgla. Termin „niższy alkil oznacza grupę alkilową 1 do 6 atomów węgla, korzystnie 1 do 4 atomów węgla. „Podstawiony alkil odnosi się do alkilu podstawionego przez jeden lub więcej podstawników, oraz terminy „alkil zawierający heteroatom i „heteroalkil odnosi się do alkilu, w którym co najmniej jeden atom węgla zastąpiono heteroatomem. Jeśli nie wskazano tego inaczej, terminy „alkil „niższy alkil obejmują liniowy, rozgałęziony, cykliczny, niepodstawiony, podstawiony i/lub zawierający heteroatom alkil lub niższy alkil.

Stosowany tu termin „aryl, jeśli nie wyspecyfikowano inaczej, odnosi się do aromatycznego podstawnika zawierającego pojedynczy aromatyczny pierścień lub wiele pierścieni aromatycznych skondensowanych ze sobą, związanych kowalencyjnie lub przyłączonych do grupy takiej jak metylen lub etylen. Korzystne grupy arylowe zawierają jeden aromatyczny pierścień lub dwa skondensowane lub połączone pierścienie aromatyczne, np. fenyl, naftyl, bifenyl, eter difenylowy, difenyloamina, benzofenon, itp., najkorzystniejsze są monocykliczne grupy arylowe. „Podstawiony aryl odnosi się do grupy arylowej podstawionej przez jeden lub więcej podstawników, oraz terminy „aryl zawierający heteroatom i „heteroaryl odnosi się do arylu, w którym co najmniej jeden atom węgla zastąpiono heteroatomem. Jeśli nie wskazano tego inaczej, termin „aryl obejmuje grupy heteroarylowe, podstawione grupy arylowe i podstawione grupy heteroarylowe.

Termin „aryloalkil odnosi się do grupy alkilowej podstawionej przez grupę arylową, przy czym alkil i aryl mają powyżej zdefiniowane znaczenia. Termin „heteroaryloalkil odnosi się do grupy alkilowej podstawionej przez grupę heteroarylową. Jeśli nie wskazano tego inaczej, termin „aryloalkil obejmuje heteroaryloalkil i podstawione arylogrupy alkilowe jak również niepodstawione grupy aryloalkilowe. Na ogół, termin „aryloalkil odnosi się do niższej grupy alkilowej podstawionej arylem, korzystnie fenylem podstawionym niższą grupą alkilową, taką jak benzyl, fenetyl, 1-fenylopropyl, 2-fenylopropyl, itp.

Termin „zawierający heteroatom jak np. „grupa węglowodorowa zawierająca heteroatom odnosi się do cząsteczki lub fragmentu cząsteczki, w której jeden lub więcej atomów węgla zastąpiono atomem innym niż węgiel, np. atom azotu, tlenu, siarki, fosforu lub krzemu. Podobnie, termin „heterocykliczny odnosi się do cyklicznego podstawnika, który zawiera heteroatom, termin „heteroaryl odnosi się do arylu, który zawiera heteroatom, itp.

Przez termin „podstawiony jak np. „podstawiony alkil, „podstawiony aryl itp., jak wskazano w pewnych wcześniej wymienionych definicjach, rozumie się, że w alkilu lub arylu, odpowiednio, co najmniej jeden atom wodoru związany z atomem węgla zastąpiono jednym lub więcej nie kolidujących ze sobą podstawników, takich jak hydroksy, alkoksy, tio, amino, atom fluorowca itp.

I. Iniekcyjne postacie dawkowania:

Jak opisano uprzednio, iniekcyjne postacie dawkowania do uwalniania korzystnych środków w krótkim okresie czasu można wytworzyć w postaci lepkich żeli przed iniekcją preparatu depot pacjentowi. Nośniki w postaci lepkiego żelu rozpraszające korzystny środek, aby uzyskać odpowiednie

PL 207 147 B1 profile uwalniania, które obejmują te o małym początkowym wyrzucie korzystnego środka, oraz korzystny środek jest uwalniany z postaci dawkowania w czasie.

Polimer, rozpuszczalnik i inne środki muszą być biokompatybilne; tj. nie mogą powodować podrażnienia lub martwicy w środowisku zastosowania. Środowisko zastosowania stanowi płynne środowisko i może obejmować podskórne, domięśniowe, wewnątrznaczyniowe (z szybkim lub wolnym przepływem krwi), dosercowe, przydankowe, donowotworowe lub wewnątrzmózgowe obszary, zranione miejsca, ściśle połączone przestrzenie lub jamy ciała człowieka lub zwierzęcia. W pewnych rozwiązaniach, korzystny środek można podawać miejscowo w celu uniknięcia lub minimalizacji ogólnoustrojowych efektów ubocznych. Żele zawierające korzystny środek można wstrzykiwać/implantować bezpośrednio lub stosować jako powłokę w pożądanym miejscu, na np. podskórne, domięśniowe, wewnątrznaczyniowe, dosercowe, przydankowe, donowotworowe lub wewnątrzmózgowe obszary, zranione miejsca, ściśle połączone przestrzenie lub jamy ciała człowieka lub zwierzęcia.

Typowo, lepki żel będzie wstrzykiwany z zastosowaniem standardowej strzykawki do iniekcji podskórnej, cewnika lub trójgrańca, który uprzednio wypełniono korzystnym środkiem, postaci dawkowania w postaci lepkiego żelu, jako depot. Często korzystne są iniekcje z zastosowaniem najmniejszego wymiaru igły (tj. o najmniejszej średnicy) lub cewnika w celu zmniejszenia dyskomfortu pacjenta, gdy wstrzykuje się do podskórnego, domięśniowego, wewnątrznaczyniowego (z szybkim lub wolnym przepływem krwi), dosercowego, przydankowego, donowotworowego lub wewnątrzmózgowego obszaru, zranionych miejsc, ściśle połączonych przestrzeni lub jam ciała człowieka lub zwierzęcia. Pożądana jest możliwość iniekcji żeli poprzez igłę lub cewnik o rozmiarze w zakresie od 16 i więcej, korzystnie o rozmiarze 20 i więcej, korzystniej o rozmiarze 22 i więcej, nawet korzystniej o rozmiarze 24 i więcej. W przypadku wysoko lepkich żeli, tj. żeli o lepkości około 100 puazów lub więcej, siła potrzebna do iniekcji, aby wstrzyknąć żel z strzykawki mającej igłę o rozmiarze w zakresie 20-30 może być tak duża, że będzie trudne lub niemożliwe wykonanie iniekcji ręcznie. Jednocześnie, duża lepkość żelu jest pożądana do utrzymania depotu po iniekcji i podczas wstrzykiwania, a także do poprawienia pożądanej zdolności do zawieszenia korzystnego środka w żelu.

Kompozycja polimeru i rozpuszczalnika polimeru, która ewentualnie obejmuje środek nadający właściwości tiksotropowe lepkiemu żelowi, utworzonemu przez rozpuszczalnik polimeru i polimer, posiada oczywiste zalety. Tiksotropowy żel wykazuje zmniejszoną lepkość po poddaniu naprężeniu ścinającemu. Zakres odkształcenia stanowi częściowo funkcję szybkości ścinania żelu po poddaniu w stosunku do naprężenia ś cinają cego. Gdy naprężenie ś cinają ce usuwa się , lepkość tiksotropowego żelu powraca do tej samej lub zbliżonej lepkości występującej przed poddaniem żelu naprężeniu ścinającemu. Zgodnie z tym, tiksotropowy żel można poddać naprężeniu ścinającemu, gdy wstrzykuje się go strzykawką lub cewnikiem, który chwilowo zmniejsza lepkość podczas iniekcji. Po zakończeniu iniekcji, naprężenie ścinające usuwa się i żel powraca do stanu bardzo zbliżonego do jego poprzedniego stanu.

Znaczące właściwości rozrzedzenia przy ścinaniu iniekcyjnej postaci dawkowania umożliwiają minimalnie inwazyjne podawanie, poprzez igłę lub cewnik, korzystnego środka do różnych miejsc na zewnętrznej i/lub wewnętrznej powierzchni ciała. Następnie, iniekcja poprzez igłę lub cewnik umożliwia precyzyjne podawanie w pożądanej ilości w pożądanym położeniu, ze znaczącą retencją postaci dawkowania w postaci żelu w miejscu uwalniania, uwzględniając przedłużone uwalnianie korzystnego środka z miejsca podania. W pewnych rozwiązaniach, cewnik iniekcyjny może obejmować urządzenie pomiarowe lub dodatkowe urządzenie pomagające w dokładnym dozowaniu postaci dawkowania.

A. Biodegradowalny, biokompatybilny polimer:

Polimery przydatne w postaciach dawkowania są biodegradowalne, tj. stopniowo ulegają degradacji np. enzymatycznie lub hydrolizują, rozpuszczają się, ulegają fizycznemu wymywaniu, lub w inny sposób rozpadają się w wodnych pł ynach ustrojowych pacjenta. Na ogół , polimery ulegają biodegradacji w wyniku hydrolizy lub fizycznego wymywania, pomimo tego, że pierwszorzędny proces biodegradacji stanowi typowo hydroliza lub degradacja enzymatyczna.

Takie polimery obejmują, między innymi, polilaktydy, poliglikolidy, polibezwodniki, poliaminy, poliestroamidy, poliortoestry, polidioksanony, poliacetale, poliketale, poliwęglany, poliortowęglany, polifosfazeny, bursztyniany, poli(kwas jabłkowy), poli(aminokwasy), poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy, polihydroksycelulozę, polifosfoestry, chitynę, chitosan, kwas hialuronowy i kopolimery, terpolimery i ich mieszaniny.

Biodegradowalne polimery o małej masie cząsteczkowej mają średnią masę cząsteczkową w zakresie od około 3000 do około 10000; korzystnie od około 3000 do około 9000; korzystniej od

PL 207 147 B1 około 4000 do około 8000; i korzystniej polimer o małej masie cząsteczkowej ma masę cząsteczkową około 7000, około 6000, około 5000, około 4000 i około 3000, co określa się metodą chromatografii żelowopermeacyjnej (GPC). Obecnie korzystne polimery stanowią polilaktydy, tj. polimery na bazie kwasu mlekowego, które mogą opierać się wyłącznie na kwasie mlekowym lub mogą stanowić kopolimer na bazie kwasu mlekowego i kwasu glikolowego, mogą one obejmować małe ilości innych komonomerów, co nie wpływa znacznie na korzystne wyniki, jakie można osiągnąć. Stosowany tu termin „kwas mlekowy obejmuje izomery kwasu L-mlekowego, kwasu D-mlekowego, kwasu D, L-mlekowego i laktyd, podczas gdy termin „kwas glikolowy obejmuje glikolid. Najkorzystniejsze są kopolimery poli(laktydo-ko-glikolidy), powszechnie określane PLGA. Polimer może mieć stosunek monomerów kwas mlekowy/kwas glikolowy od około 100:0 do około 15:85, korzystnie od około 60:40 do około 75:25, a szczególnie przydatne kopolimery mają stosunek monomerów kwas mlekowy/kwas glikolowy około 50:50.

Polimer na bazie kwasu mlekowego ma średnią masę cząsteczkową w zakresie od około 3000 do około 10000; korzystnie od około 3000 do około 9000; korzystniej od około 4000 do około 8000; i korzystniej polimer o małej masie cząsteczkowej ma masę cząsteczkową około 7000, około 6000, około 5000, około 4000 i około 3000, co określa się metodą chromatografii żelowopermeacyjnej (GPC). Jak wskazano we wcześniej wymienionym opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5242910, polimer można wytworzyć zgodnie ze wskazaniami opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4443340. Alternatywnie, polimer na bazie kwasu mlekowego można wytworzyć bezpośrednio z kwasu mlekowego lub mieszaniny kwasu mlekowego i kwasu glikolowego (z lub bez innym komonomerem) zgodnie z technikami przedstawionymi w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5310865. Treść wszystkich tych opisów patentowych załączono na zasadzie odsyłacza. Odpowiedni polimer na bazie kwasu mlekowego jest dostępny na rynku. Na przykład, można nabyć od firmy Boehringer Ingelheim (Petersburg, VA) kopolimery zawierające kwas mlekowy i kwas glikolowy w stosunku 50:50 o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od około 3000 do około 10000; korzystnie od około 3000 do około 9000; korzystniej od około 4000 do około 8000; i korzystniej polimer o małej masie cząsteczkowej o masie cząsteczkowej około 7000, około 6000, około 5000, około 4000 i około 3000, i szerokim zakresie różnych grup końcowych w celu zmiany wrażliwości na hydrolizę i późniejsze rozerwanie łańcucha polimeru.

Przykłady polimerów obejmują, między innymi, poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 50:50 Resomer® RG502, kod 0000366, poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 50:50 Resomer® RG502H, PLGA-502H, kod nr 260187, poli-D,L-laktyd (Resomer® R 202, Resomer® R 203); polidioksanon (Resomer® X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA).

Dodatkowe przykłady obejmują, między innymi, D,L-laktyd/glikolid 100:0 (MEDISORB® Polimer 100 DL High, MEDISORB® Polimer 100 DL Low); D,L-laktyd/glikolid 85/15 (MEDISORB© Polimer 8515 DL High, MEDISORB® Polimer 8515 DL Low); D,L-laktyd/glikolid 75/25 (MEDISORB® Polimer

7525 DL High, MEDISORB® Polimer 7525 DL Low); D,L-laktyd/glikolid 65/35 (MEDISORB® Polimer

6535 DL High, MEDISORB® Polimer 6535 DL Low); D,L-laktyd/glikolid 54/46 (MEDISORB® Polimer

5050 DL High, MEDISORB® Polimer 5050 DL Low); i D,L-laktyd/glikolid 54/46 (MEDISORB® Polimer

5050 DL 2A(3), MEDISORB® Polimer 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polimer 5050 DL 4A(3)) (MEDISORB Technologies International L.P., Cincinatti, OH); i poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 50:50; poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 65:35; poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 75:25; poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 85:15; poli(D,L-laktyd); poli(L-laktyd); poliglikolid; polife-kaprolakton); poli(D,L-laktyd-co-kaprolakton) 25:75; i poli(D,L-laktyd-co-kaprolakton) 75:25 (Birmingham Polimers, Inc., Birmingham, AL).

Nieoczekiwanie stwierdzono, że postaci dawkowania w postaci żelu, zawierające polimery o małej masie cząsteczkowej zapewniają kontrolowane, przedłużone uwalnianie korzystnego środka w krótkim okresie czasu równym lub krótszym niż dwa tygodnie. Profile szybkości uwalniania można kontrolować przez odpowiedni wybór polimeru o małej masie cząsteczkowej, rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą, stosunku polimer/rozpuszczalnik, środka emulgującego, środka tiksotropowego, środka wytwarzającego pory, modyfikatora rozpuszczalności dla korzystnego środka, środka osmotycznego, itp.

Biokompatybilny polimer występuje w postaci dawkowania w postaci żelu w ilości w zakresie od około 5 do około 90% masowych, korzystnie od około 10 do około 85% masowych, korzystnie od około 15 do około 80% masowych, korzystnie od około 20 do około 75% masowych, korzystnie od około 30 do około 70% masowych i typowo od około 35 do około 65%, i często około 40 do około 60% masowych lepkiego żelu, lepki żel zawiera połączone ilości biokompatybilnego polimeru i rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik dodano do polimeru w ilościach opisanych poniżej, z wytworzeniem iniekcyjnych postaci dawkowania w postaci żelu.

PL 207 147 B1

B. Rozpuszczalniki i środki:

Iniekcyjna postać dawkowania zawiera rozpuszczalnik niemieszający się z wodą oprócz biodegradowalnego polimeru i korzystnego środka. W korzystnych rozwiązaniach, opisane tu postacie dawkowania obejmują także postacie niezawierające rozpuszczalników o mieszalności w wodzie powyżej 7% masowych w temperaturze 25°C.

Rozpuszczalnik musi być biokompatybilny, powinien tworzyć lepki żel z polimerem, i ograniczyć pobieranie wody do wnętrza implantu. Rozpuszczalnik może stanowić pojedynczy rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników wykazujących powyższe właściwości. Termin „rozpuszczalnik, jeśli nie wskazano inaczej, oznacza pojedynczy rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników. Odpowiednie rozpuszczalniki znacznie ograniczają pobieranie wody przez implant i mogą charakteryzować się tym, że nie mieszają się z wodą, tj. o rozpuszczalności w wodzie poniżej 7% masowych. Korzystnie, rozpuszczalniki mają rozpuszczalność w wodzie pięć lub mniej procent masowych; korzystniej trzy lub mniej procent masowych; a nawet korzystniej jeden lub mniej procent masowych. Najkorzystniej rozpuszczalność rozpuszczalnika w wodzie wynosi 0,5 lub mniej procent masowych.

Mieszalności z wodą można określić doświadczalnie w następujący sposób: w wytarowanym przezroczystym pojemniku w kontrolowanej temperaturze około 20°C, umieszcza się wodę (1-5 g) i waż y oraz wkrapla się badany rozpuszczalnik. Roztwór poddaje się wirowaniu w celu obserwacji rozdzielenia faz. Gdy osiąga się punkt nasycenia, co określa się przez obserwację rozdzielenia faz, roztwór pozostawia się do odstania przez noc i ponownie sprawdza się następnego dnia. Jeśli roztwór jest wciąż nasycony, co określa się przez obserwację rozdzielenia faz, następnie określa się procent (masowy) dodanego rozpuszczalnika. Jeśli roztwór nie jest nasycony dodaje się więcej rozpuszczalnika i powtarza badanie. Rozpuszczalność lub mieszalność określa się dzieląc całkowitą masę dodanego rozpuszczalnika przez ostateczną masę mieszaniny rozpuszczalnik/woda. Gdy stosuje się mieszaniny rozpuszczalników, np. 20% trioctanu glicerolu i 80% benzoesanu benzylu, uprzednio miesza się je przed dodaniem do wody.

Przydatne rozpuszczalniki mają na ogół rozpuszczalność w wodzie poniżej 7% masowych, jak opisano powyżej. Rozpuszczalniki o powyższym parametrze rozpuszczalności można wybrać spośród jak np. aromatyczne alkohole, niższy alkil i estry aryloalkilowe kwasów aromatycznych, takie jak kwas benzoesowy, kwasy ftalowe, kwas salicylowy, niższe estry alkilowe kwasu cytrynowego, takie jak cytrynian trietylu i cytrynian tributylu itp., oraz ketony arylowe, aryloalkilowe i niższe ketony alkilowe. Pośród korzystnych rozpuszczalników znajdują się rozpuszczalniki o rozpuszczalności w powyższym zakresie wybrane ze związków o następujących wzorach (I), (II) i (III) Aromatyczny alkohol ma wzór (I)

Ar-(L)n-OH (I) w którym Ar oznacza podstawiony lub niepodstawiony aryl lub grupę heteroarylową , n oznacza 0 lub 1, i L oznacza grupę wiążącą. Korzystnie, Ar oznacza monocykliczny aryl lub grupę heteroarylową, ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej nie kolidujących ze sobą podstawniki, takie jak hydroksy, alkoksy, tio, amino, atom fluorowca itp. Korzystniej, Ar oznacza niepodstawiony 5- lub 6-członowy aryl lub grupę heteroarylową, jak np. fenyl, cyklopentadienyl, pirydynyl, pirymadynyl (pyrimadynyl), pirazynyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanyl, tiofenyl, tiazolil, izotiazolil lub podobne. Indeks dolny „n oznacza zero lub 1, i oznacza, że grupa wiążąca L może, lecz nie musi występować. Korzystnie, n oznacza 1 i L oznacza na ogół grupę wiążącą, stanowiącą niższy alkilen, taki jak metylen lub etylen, przy czym wiązanie może obejmować heteroatomy takie jak O, N lub S. Najkorzystniej, Ar oznacza fenyl, n oznacza 1, i L oznacza metylen, tak, aby aromatyczny alkohol stanowił alkohol benzylowy.

Ester kwasu aromatycznego lub keton można wybrać spośród substancji, takich jak niższy alkil i aryloalkilowe estry kwasów aromatycznych, i ketony arylowe i aryloalkilowe. Na ogół, chociaż nie koniecznie, estry kwasu aromatycznego i ketony odpowiednio mają wzór (II) lub (III)

PL 207 147 B1 ο

II

R¹_.._C-—O—R² (II) o

II (III).

W estrze o wzorze (II), R¹ oznacza podstawiony lub niepodstawiony aryl, aryloalkil, heteroaryl lub heteroaryloalkil, korzystnie podstawiony lub niepodstawiony aryl lub heteroaryl, korzystniej monocykliczny lub bicykliczny aryl lub heteroaryl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej nie kolidujących ze sobą podstawników, takich jak hydroksy, karboksy, alkoksy, tio, amino, atom fluorowca itp., jeszcze korzystniej 5- lub 6-członowy aryl lub heteroaryl, taki jak fenyl, cyklopentadienyl, pirydynyl, pirymadynyl, pirazynyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, furanyl, tiofenyl, tiazolil lub izotiazolil, i najkorzystniej 5- lub 6-członowy aryl. R² oznacza grupę węglowodorową lub podstawioną heteroatomem grupę węglowodorową, typowo niższy alkil lub podstawiony lub niepodstawiony aryl, aryloalkil, heteroaryl lub heteroaryloalkil, korzystnie niższy alkil lub podstawiony lub niepodstawiony aryloalkil lub heteroaryloalkil, korzystniej niższy alkil lub monocykliczny lub bicykliczny aryloalkil lub heteroaryloalkil ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej nie kolidujących ze sobą podstawników, takich jak hydroksy, karboksy, alkoksy, tio, amino, atom fluorowca itp., jeszcze korzystniej niższy alkil lub 5- lub 6-członowy aryloalkil lub heteroaryloalkil i najkorzystniej niższy alkil lub 5- lub 6-członowy aryl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej dodatkowych grup estrowych o strukturze -O-(CO)-R¹. Najkorzystniejsze estry obejmują pochodne kwasu benzoesowego i ftalowego.

W ketonie o wzorze (III), R³ i R⁴ można wybrać spośród podstawników takich jak jakikolwiek z grup R¹ i R² określonych powyżej.

Powszechnie znane pochodne kwasu benzoesowego, z których można wybrać rozpuszczalniki o wymaganej rozpuszczalności obejmują, nie ograniczając się do nich substancje, takie jak dibenzoesan 1,4-cykloheksanodimetylu, dibenzoesan glikolu dietylenowego, dibenzoesan diglikolu propylenowego, dibenzoesan poliglikolu propylenowego, dibenzoesan glikolu propylenowego, mieszanina benzoesanu glikolu dietylenowego i benzoesanu diglikolu propylenowego, dibenzoesan glikolu politylenowego (200), benzoesan izodecylu, dibenzoesan neopentyloglikolu, tribenzoesan glicerolu, tetrabenzoesan pentaerytritolu, benzoesan kumylofenylu, dibenzoesan trimetylopentanodiolu.

Powszechnie znane pochodne kwasu ftalowego, z których można wybrać rozpuszczalniki o wymaganej rozpuszczalności obejmują substancje, takie jak ftalan alkilobenzylu, izoftalan bis-kumylofenylu, ftalan dibutoksyetylu, ftalan dimetylu, ftalan dietylu, ftalan dibutylu, ftalan diizobutylu, ftalan butylu-oktylu, ftalan diizoheptylu, ftalan butylu-oktylu, ftalan diizononylu, ftalan nonylu-undecylu, ftalan dioktylu, ftalan di-izooktylu, ftalan dikaprylu, ftalan mieszanych alkoholi, ftalan di-(2-etyloheksylu), ftalan liniowego heptylu, nonylu, ftalan liniowego heptylu, nonylu, undecylu, ftalan liniowego nonylu, ftalan liniowego nonylu-undecylu, ftalan liniowego dinonylu, ftalan didecylu (ftalan diizodecylu), ftalan diundecylu, ftalan ditridecylu, ftalan dodecylu-undecylu, ftalan decylu-tridecylu, mieszanina (50/50) ftalanów dioktylu i didecylu, ftalan benzylu-butylu, oraz ftalan dicykloheksylu.

Wiele przydatnych rozpuszczalników jest dostępnych na rynku (Aldrich Chemicals, Sigma Chemicals) lub można je wytworzyć drogą typowej estryfikacji odpowiednich kwasów aryloalkanokarboksylowych z zastosowaniem halogenków kwasowych, i ewentualnie katalizatorów estryfikacji, takich jak opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Amieryki nr 5556905, który załączono tu na zasadzie odsyłacza, a w przypadku ketonów, drogą utleniania ich odpowiednich drugorzędowych prekursorów alkoholowych.

Korzystnie rozpuszczalniki obejmują aromatyczne alkohole, estry niższych alkili i aryloalkili kwasów aromatycznych opisanych powyżej. Reprezentatywne kwasy stanowią kwas benzoesowy i kwasy ftalowe, takie jak kwas ftalowy, izoftalowy i tereftalowy. Najkorzystniej rozpuszczalniki obejmują alkohol benzylowy i pochodne kwasu benzoesowego oraz obejmują, między innymi, benzoesan metylu, benzoesan etylu, benzoesan n-propylu, benzoesan izopropylu, benzoesan butylu, benzoesan izobutylu, benzoesan sec-butylu, benzoesan tert-butylu, benzoesan izoamylu i benzoesan benzylu, przy czym szczególnie korzystny jest benzoesan benzylu.

PL 207 147 B1

Postać dawkowania może także obejmować, oprócz niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika(rozpuszczalników), jeden lub więcej dodatkowych wzajemnie mieszających się rozpuszczalników („rozpuszczalników składowych), pod warunkiem, że jakikolwiek dodatkowy rozpuszczalnik nie stanowi niższego alkanolu. Kompatybilne i wzajemnie mieszające się z pierwotnym rozpuszczalnikiem (rozpuszczalnikami) rozpuszczalniki składowe mogą mieć większą mieszalność z wodą i uzyskane mieszaniny mogą wciąż wykazywać znaczące ograniczenie pobierania wody do wnętrza implantu. Takie mieszaniny określa się jako „składowe mieszaniny rozpuszczalników. Przydatne składowe mieszaniny rozpuszczalników mogą wykazywać rozpuszczalność w wodzie niż same pierwotne rozpuszczalniki, typowo od 0,1 procent masowych do 50 procent masowych włącznie, korzystnie do 30 procent masowych włącznie, i najkorzystniej do 10 procent masowych włącznie, bez szkodliwego wpływu na ograniczenie pobierania wody przez implanty.

Rozpuszczalniki składowe przydatne w składowych mieszaninach rozpuszczalników stanowią rozpuszczalniki, które wzajemnie mieszają się z pierwotnym rozpuszczalnikiem lub mieszaniną rozpuszczalników, i obejmują, lecz nie są ograniczone do, trioctan glicerolu, dioctan glicerolu, trimaślan glicerolu, cytrynian trietylu, cytrynian tributylu, cytrynian acetylotrietylu, cytrynian acetylotributylu, trietyloglicerydy, trietylofosforan, ftalan dietylu, winian dietylu, olej mineralny, polibuten, płynny silikon, glilceryna, glikol etylenowy, glikol polietylenowy, oktanol, mleczan etylu, glikol propylenowy, węglan propylenu, węglan etylenu, butyrolakton, tlenek etylenu, tlenku propylenu, N-metylo-2-pirolidon, 2-pirolidon, glicerol formal, octan metylu, octan etylu, keton etylowo-metylowy, dimetyloformamid, sulfotlenek dimetylu, tetrahydrofuran, kaprolaktam, decylometylosulfotlenek, kwas oleinowy i 1-dodecyloazacykloheptan-2-on, oraz ich mieszaniny.

Korzystnie mieszaniny rozpuszczalników obejmują te, w których benzoesan benzylu stanowi pierwotny rozpuszczalnik, i mieszaniny utworzone przez benzoesan benzylu i albo trioctan glicerolu, cytrynian tributylu, cytrynian trietylu lub N-metylo-2-pirolidon. Korzystnie mieszaniny obejmują mieszaniny, w których benzoesan benzylu występuje w ilości 50% masowych lub więcej, korzystniej 60% lub więcej i najkorzystniej 80% lub więcej całkowitej ilości występującego rozpuszczalnika. Szczególnie korzystnie mieszaniny obejmują mieszaniny o stosunku masowym 80/20 benzoesan benzylu/trioctan glicerolu i benzoesan benzylu/N-metylo-2-pirolidon. W dodatkowych rozwiązaniach, korzystnie rozpuszczalnik stanowi alkohol benzylowy, i mieszaniny utworzone z alkoholu benzylowego i albo benzoesanu benzylu lub benzoesanu etylu. Korzystnie, mieszaniny alkohol benzylowy/benzoesan benzylu i alkohol benzylowy/benzoesan etylu stanowią mieszaniny o stosunku masowym 1/99; mieszaniny o stosunku masowym 20/80; mieszaniny o stosunku masowym 30/70; mieszaniny o stosunku masowym 50/50; mieszaniny o stosunku masowym 70/30; mieszaniny o stosunku masowym 80/20; mieszaniny o stosunku masowym 99/1. Szczególnie korzystnie mieszaniny alkohol benzylowy/benzoesan benzylu i alkohol benzylowy/benzoesan etylu stanowią mieszaniny o stosunku masowym 25/75 i mieszaniny o stosunku masowym 75/25.

W szczególnie korzystnym rozwiązaniu, pierwotny rozpuszczalnik wybrano spośród aromatycznych alkoholi i estrów niższych alkili i aryloalkili oraz kwasu benzoesowego, a polimer stanowi polimer na bazie kwasu mlekowego, najkorzystniej PLGA o średniej masie cząsteczkowej w zakresie od około 3000 do około 10000; korzystnie od około 3000 do około 9000; korzystniej od około 4000 do około 8000; oraz korzystniej polimer o małej masie cząsteczkowej ma masę cząsteczkową około 7000, około 6000, około 5000, około 4000 i około 3000. Obecnie, najkorzystniej rozpuszczalniki obejmują alkohol benzylowy, benzoesan benzylu i estry niższych alkili i kwasu benzoesowego, np. benzoesan etylu. Pierwotne rozpuszczalniki, np. można stosować estry aromatycznych alkoholi i kwasu benzoesowego jako takie lub w mieszaninie z innymi wzajemnie mieszającymi się rozpuszczalnikami, np. trioctanem glicerolu, jak tu opisano.

Rozpuszczalnik lub mieszanina rozpuszczalników jest zdolna do rozpuszczenia polimeru z wytworzeniem lepkiego żelu, który może utrzymać cząstki korzystnego środka rozpuszczone lub rozproszone i odizolowane od środowiska zastosowania przed ich uwalnianiem. Postacie dawkowania obejmują implanty przydatne zarówno do ogólnoustrojowego i miejscowego podawania korzystnego środka, implanty o małym wskaźniku wyrzutu. Pobieranie wody jest kontrolowane przez zastosowanie rozpuszczalnika lub składowa mieszanina rozpuszczalników, która rozpuszcza lub uplastycznia polimer, lecz znacznie ogranicza pobieranie wody do wnętrza implantu. Ponadto, korzystnie postacie dawkowania mogą zawierać lepkie żele, które mają temperaturę zeszklenia poniżej 37°C, tak, aby żel nie pozostawał sztywny w okresie czasu po implantacji przez 24 godziny lub więcej.

PL 207 147 B1

Znaczenie ograniczenia pobierania wody i odpowiedniego wyboru polimeru o małej masie cząsteczkowej oraz rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą do kontrolowanego, przedłużonego uwalniania przez krótki okres czasu można ocenić analizując figury 1-10, ilustrujące Profile szybkości uwalniania in vivo dla różnych postaci dawkowania w funkcji czasu.

Rozpuszczalnik lub mieszanina rozpuszczalników typowo występuje w ilości od około 95 do około 10% masowych, korzystnie od około 80 do około 20% masowych, korzystnie około 75 do około 15% masowych, korzystnie od około 70 do około 20% masowych, korzystnie około 65 do około 20% masowych, korzystnie około 65 do około 30% masowych i często około 60 do około 40% masowych lepkiego żelu, tj. połączonych ilości polimeru i rozpuszczalnika. Stosunek masowy polimeru do rozpuszczalnika mieści się w zakresie od około 30:70 do około 90:10; korzystnie około 40:60 do około 80:20; korzystnie około 50:50 do około 75:25; i korzystniej około 55:45 do około 65:35.

Oprócz kontrolowania pobierania wody i związanego z tym początkowego wyrzutu przez wybór rozpuszczalnika, można także stosować środki modulujące rozpuszczalność w wodzie korzystnego środka w połączeniu z korzystnymi rozpuszczalnikami w celu kontrolowania wyrzutu korzystnego środka z implantu. Wskaźniki wyrzutu i procent uwolnionego korzystnego środka w pierwszych 24 godzinach po implantacji można zmniejszyć o jedną trzecią do dwóch trzecich lub więcej przez zastosowanie modulatorów rozpuszczalności związanych z korzystnym środkiem. Takie modulatory typowo stanowią powłoki, substancje które tworzą kompleksy lub asocjują z korzystnym środkiem lub go stabilizują, jak np. metaliczne jony, inne środki stabilizujące, woski, lipidy, oleje, emulsje niepolarne, itp. Zastosowanie takich modulatorów rozpuszczalności może pozwolić na zastosowanie bardziej rozpuszczalnych w wodzie rozpuszczalników lub mieszanin i osiągnięcie wskaźników wyrzutu wynoszących 8 lub mniej dla ogólnoustrojowego zastosowania, lub w stosunku do miejscowego zastosowania, uwalnianie korzystnego środka w pierwszych 24 godzinach po implantacji nie więcej niż 40% podawanego korzystnego środka. Korzystnie uwalnianie nie powinno wynosić powyżej 30% i korzystniej nie powyżej 20%.

Ograniczone pobieranie wody przez postacie dawkowania może zapewnić możliwość wytworzenia postaci bez modulatorów rozpuszczalności, gdy takie modulatory byłyby konieczne w innych postaciach.

W przypadkach, gdy wybór rozpuszczalnika i polimeru daje postacie dawkowania ś ciś le ograniczające pobieranie przez nie wody, może być pożądane, aby dodać środki osmotyczne lub inne środki i ś rodki uł atwiają ce pobieranie wody w po żądanych iloś ciach. Takie ś rodki mogą stanowić np. cukry itp., i są dobrze znane w dziedzinie.

Ograniczone pobieranie wody przez postacie zawierające rozpuszczalnik i polimer dają postacie implantacyjne utworzone bez palcopodobnych porów na powierzchni implantów wytworzonych z zastosowaniem sposobów znanych w dziedzinie. Typowo, postać dawkowania przybiera postać homogenicznego, podobnego do gąbki żelu, z porami we wnętrzu implantu, które mniej więcej takie same jak pory na powierzchni implantu. Postacie dawkowania zachowują ich żelopodobną konsystencję i dozują korzystny środek leczniczy w kontrolowany sposób, w przedłużonym i krótkim okresie czasu w stosunku do urządzeń znanych w dziedzinie. Umożliwia to odpowiedni wybór polimerów o ma ł ej masie czą steczkowej i rozpuszczalniki nie mieszaj ą ce się z wodą , a następnie ponieważ iniekcyjne postacie dawkowania w postaci żelu na ogół mają temperaturę zeszklenia. Tg, poniżej temperatury ciała leczonego, np. 37°C w przypadku ludzi. Ze względu na brak zdolności do mieszania się z wodą rozpuszczalników, które są przydatne, pobieranie wody przez implant jest ograniczone i pory, które się tworzą przypominają zamkniętą strukturę komórki, która nie zawiera znacznej liczby większych porów lub porów rozciągających się od powierzchni do wnętrza implantu otwartych na powierzchni implantu. Ponadto, pory na powierzchni dają tylko ograniczoną możliwość dla wody z płynów ustrojowych do wnikania do implant bezpośrednio po implantacji, tym samym kontrolując efekt wyrzutu. Ponieważ postacie dawkowania często są silnie lepkie przed implantacją, gdy postać jest przeznaczona do implantacji drogą iniekcji, lepkość ewentualnie można zmodyfikować przez zastosowanie zmniejszających lepkość, wzajemnie mieszających się rozpuszczalników lub zastosowanie emulgatorów, lub przez ogrzewanie z wytworzeniem postaci dawkowania w formie żelu o lepkości lub opór ścinania wystarczająco małej, aby pozwolić na przejście postaci dawkowania w formie żelu poprzez igłę.

Ograniczenie ilości korzystnego środka uwalnianego w pierwszych 24 godzinach, co jest pożądane lub wymagane zależy od warunków takich jak ogólny czas trwania okresu uwalniania, okienko terapeutyczne dla korzystnego środka, potencjalne działania niepożądane z uwagi na przedawkowa16

PL 207 147 B1 nie, koszt korzystnego środka, i rodzaj pożądanego działania, np. ogólnoustrojowe lub miejscowe. Korzystnie, 40% lub mniej korzystnego środka jest uwalnianych w pierwszych 24 godzinach po implantacji, przy czym zawartość procentowa obliczono w przeliczeniu na całkowitą ilość korzystnego środka, jaki ma być uwolniony w okresie uwalniania. Typowo, można tolerować większy procent uwalniania w pierwszych 24 godzinach, jeśli czas trwania okresu uwalniania jest względnie krótki, np. równy lub krótszy niż dwa tygodnie, korzystnie około 10 dni lub krócej; korzystnie około 7 dni lub krócej, korzystniej od około 3 dni do około 7 dni, lub jeśli korzystny środek ma szerokie okienko terapeutyczne, małe prawdopodobieństwo efektów ubocznych, lub jeśli korzystny środek działa miejscowo. W pewnych rozwią zaniach, w czasie 24 godzin po implantacji system uwalnia 20% masowych lub mniej ilości korzystnego środka jaka ma być uwolniona w okresie uwalniania, przy czym okres uwalniania wynosi 2 tygodnie. W dodatkowych rozwiązaniach, w czasie 24 godzin po implantacji system uwalnia 40% masowych lub mniej równą ilości korzystnego środka jaka ma być uwolniona w okresie uwalniania, przy czym okres uwalniania wynosi jeden tydzień . W dodatkowych rozwią zaniach, w czasie 24 godzin po implantacji system uwalnia 50% masowych lub mniej ilości korzystnego środka jaka ma być uwolniona w okresie uwalniania, przy czym okres uwalniania wynosi trzy dni.

Zależnie od poszczególnego wybranego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, polimer i korzystny środek, i ewentualnie modulatory rozpuszczalności korzystnego środka, postacie dawkowania do ogólnoustrojowego uwalniania mogą obejmować postacie dawkowania w formie żelu o wskaźniku wyrzutu wynoszącym 8 lub mniej, korzystnie 6 lub mniej, korzystniej 4 lub mniej i najkorzystniej 2 lub mniej. Szczególnie korzystnie postacie dawkowania PLGA mają średnią masę cząsteczkową w zakresie od około 3000 do około 10000; korzystnie od około 3000 do około 9000; korzystniej od około 4000 do około 8000; i korzystniej polimer o małej masie cząsteczkowej ma masę cząsteczkową około 7000, około 6000, około 5000, około 4000 i około 3000, z rozpuszczalnikami o mieszalności w wodzie poniżej 7% masowych, ewentualnie połączonymi z innymi rozpuszczalnikami, dostarczając implanty do ogólnoustrojowego uwalniania korzystnego środka o wskaźniku wyrzutu wynoszącym 10 lub mniej, korzystnie 7 lub mniej, korzystniej 5 lub mniej i najkorzystniej 3 lub mniej. Zastosowanie mieszaniny rozpuszczalników, jak tu omówiono, może być szczególnie korzystne w sensie zapewnienia wystarczającego uplastycznienia polimeru do powstawania lepkiego żelu i jednocześnie zapewnić pożądane wskaźniki wyrzutu i procent uwolnionych składników postaci dawkowania.

Postacie dawkowania do miejscowego uwalniania korzystnego środka wytwarza się w taki sam sposób jak postacie do ogólnoustrojowego zastosowania. Jednakże, ponieważ miejscowe uwalnianie korzystnego środka w organizmie leczonego nie daje wykrywalnego stężenia korzystnego środka w osoczu, takie systemy muszą być określane stosując zawartość procentową korzystnego środka uwalnianego we wstępnie określonym początkowym okresie czasu, niż zdefiniowany tu wskaźnik wyrzutu. Bardziej typowo, okres ten stanowi pierwsze 24 godziny po implantacji i zawartość procentowa równa się ilości masowej korzystnego środka uwalnianego w tym okresie (np. 24 godzin) podzielona przez ilość masową korzystnego środka, w zamierzeniu ma być uwolniony w czasie trwania okresu uwalniania; pomnożona przez liczbę 100. Początkowe wyrzuty postaci dawkowania wynoszą 40% lub mniej, korzystnie 30% lub mniej, najkorzystniej 20% lub mniej, dla większości zastosowań.

W wielu przypadkach moż e być pożądane zmniejszenie począ tkowego wyrzutu korzystnego środka w przypadku podawania miejscowego, aby zapobiec szkodliwym skutkom. Np. implanty zawierające chemioterapeutyki są odpowiednie do bezpośredniej iniekcji do nowotworów. Jednakże, wiele chemioterapeutyków może wykazywać toksyczne efekty uboczne po podaniu ogólnym. W konsekwencji, miejscowe podawanie do nowotworu może stanowić metodę leczenia z wyboru. Konieczne jest jednakże, uniknięcie wystąpienia dużego wyrzutu środka chemioterapeutycznego, jeśli istnieje możliwość, że środek ten przedostanie się do układu naczyniowego lub limfatycznego, gdzie może wykazywać działanie uboczne. Zgodnie z tym, w takich przypadkach są korzystne systemy implantacyjne o ograniczonym wyrzucie, jak tu opisano.

Żel utworzony przez zmieszanie polimeru i rozpuszczalnika typowo wykazuje lepkość od około 100 do około 50000 puazów, korzystnie od około 500 do około 30000 puazów, korzystniej od około 500 do około 10000 puazów, zmierzoną przy szybkości ścinania wynoszącej 1,0 s^-1 i temperaturze 25°C z zastosowaniem Haake Rheometer po około 1-2 dni od zmieszania. Zmieszanie polimeru z rozpuszczalnikiem można uzyskać stosują c typowe urządzenia o małym ścieraniu jak np. podwójne mieszadło planetarne Ross przez od około 10 minut do około 1 godziny, chociaż specjalista w dziedzinie może wybrać krótsze bądź dłuższe okresy czasu, zależnie od poszczególnych właściwości fizycznych wytwarzanej postaci. Ponieważ postać dawkowania w postaci żelu podaje się jako postać

PL 207 147 B1 iniekcyjną, należy sprawdzić przy wytwarzaniu w postaci lepkiego żelu, czy postać polimer/rozpuszczalnik/korzystny środek ma dostatecznie małą lepkość, aby przejść poprzez małą średnicę, np. igłę o rozmiarze 18-20. Jeśli to konieczne, dostosowanie lepkości żelu do iniekcja można przeprowadzić stosując środki emulgujące lub tiksotropowe, jak tu opisano. Jeszcze, takie postacie dawkowania powinny mieć odpowiednią stabilność wymiarów tak, aby można je było zlokalizować i usunąć, jeś li to konieczne. Poszczególny ż el lub ż elopodobne postacie dawkowania speł niają te wymagania.

Jeśli polimerowa postać dawkowania ma być podawana jako żel do wstrzykiwania, poziom rozpuszczenia polimeru wymaga zrównoważenia z uzyskaną lepkością żelu, w celu umożliwienia dozowania lepkiego żelu z umiarkowaną siłą przez igłę, i potencjalnego efektu wyrzutu. Bardzo lepkie żele umożliwiają uwalnianie korzystnego środka bez występowania znaczącego efektu wyrzutu, lecz mogą utrudniać dozowanie żelu poprzez igłę. W takich przypadkach, można ewentualnie dodać środek emulgujący do postaci. Także, ponieważ lepkość może na ogół ulegać obniżeniu wraz ze zwiększeniem temperatury, korzystne może być w pewnych zastosowaniach zmniejszenie lepkości żelu przez ogrzewanie z wytworzeniem postaci dawkowania łatwiejszej do wstrzykiwania. Właściwości rozrzedzenia przy ścinaniu postaci dawkowania w postaci żelu umożliwiają im łatwe wstrzykiwanie do ciała zwierząt, obejmujących ludzi, z zastosowaniem igły o standardowym rozmiarze bez nadmiernego ciśnienie w trakcie dozowania.

Gdy środek emulgujący miesza się z lepkim żelem utworzonym z polimeru i rozpuszczalnika z zastosowaniem typowych statycznych lub mechanicznych mieszalników, takich jak mikser kryzowy, środek emulgujący tworzy oddzielną fazę składającą się z rozproszonych kropelek o wymiarze mikroskopowym, które typowo mają średnią średnicę poniżej około 100 mikrometrów. Faza ciągła powstaje z polimeru i rozpuszczalnika. Cząstki korzystnego środka mogą być rozpuszczone lub rozproszone w fazie ciąg ł ej lub fazie rozproszonej. W uzyskanej tiksotropowej postaci dawkowania, kropelki ś rodka emulgującego wydłużają się w kierunku ścinania i znacznie zmniejszają lepkość lepkiego żelu utworzonego z polimeru i rozpuszczalnika. Na przykład, stosując lepki żel o lepkości od około 5000 do około 50000 puazów zmierzonej przy 1,0 s^-1 w temperaturze 25°C, można otrzymać zmniejszenie lepkości do poniżej 100 puazów po zemulgowaniu z zastosowaniem 10% roztworu etanolu w wodzie w temperaturze 25°C, co okreś la się z zastosowaniem Haake Rheometer.

Użyty środek emulgujący typowo występuje w ilości w zakresie od około 5 do około 80%, korzystnie od około 20 do około 60% i często 30 do 50% masowych w przeliczeniu na ilość iniekcyjnej postaci dawkowania w postaci żelu, która stanowi połączone ilości polimeru, rozpuszczalnika, środka emulgującego i korzystnego środka. Środki emulgujące obejmują, np. rozpuszczalniki, które nie całkowicie mieszają się z rozpuszczalnikiem polimeru lub mieszaniną rozpuszczalników. Przykładowe środki emulgujące obejmują wodę, alkohole, poliole, estry, kwasy karboksylowe, ketony, aldehydy i ich mieszaniny. Korzystnie środki emulgujące stanowią substancje takie jak alkohole, glikol propylenowy, glikol etylenowy, glicerol, woda, i roztwory oraz ich mieszaniny. Szczególnie korzystnie obejmują one wodę, etanol i alkohol izopropylowy i roztwory oraz ich mieszaniny. Typ środka emulgującego wpływa na wymiar rozproszonych kropelek. Na przykład, etanol daje kropelki o średniej średnicy, która może być rzędu około dziesięć razy większa niż otrzymanych kropelek z zastosowaniem roztworu soli fizjologicznej, zawierającego 0,9% masowych chlorku sodu w temperaturze 21°C.

Środek tiksotropowy, tj. środek nadający właściwości tiksotropowe żelowi polimeru, wybrano spośród niższych alkanoli. Niższy alkanol oznacza alkohol, który zawiera 2 do 6 atomów węgla i jest prostołańcuchowy lub rozgałęziony. Takie alkohole obejmują np. etanol, izopropanol, itp. Istotne jest, że taki środek tiksotropowy nie stanowi rozpuszczalnika polimeru. (Patrz np. Development of an in situ forming biodegradable poly-lactide-co-glycolide system for controlled release of proteins, Lambert, W.J., i Peck, K.D., Journal of Controlled Release, 33 (1995) 189-195). Użyty środek tiksotropowy może występować w ilości 0,01 do 15 procent masowych, korzystnie w ilości 0,1 do 5 procent masowych, a często w ilości 0,5 do 5 procent masowych połączonych ilości rozpuszczalnika i środka tiksotropowego.

Należy rozumieć, że środek emulgujący i/lub środek tiksotropowy nie tworzą zwykłego rozcieńczalnika lub rozpuszczalnika polimeru, który zmniejsza lepkość przez zwykłe zmniejszenie stężenia składników postaci. Zastosowanie typowych rozcieńczalników może zmniejszyć lepkość, lecz może także przyczyniać się do wymienionego uprzednio efektu wyrzutu w trakcie wstrzykiwania rozcieńczonej postaci dawkowania. Odwrotnie, iniekcyjną postać dawkowania można poddać formulacji, aby uniknąć efektu wyrzutu przez wybranie odpowiedniego polimeru o małej masie cząsteczkowej, roz18

PL 207 147 B1 puszczalnika i środka emulgującego, tak, że po wstrzyknięciu jej w miejsce, środek emulgujący ma mały wpływ na właściwości uwalniania wyjściowego systemu.

Chociaż iniekcyjną postać dawkowania w postaci żelu korzystnie wytwarza się jako lepkie żele, drogi podawania implantów nie są ograniczone do iniekcji, pomimo tego, że ten sposób uwalniania może często być korzystny. Gdy iniekcyjna postać podawania w postaci żelu ma być podawana jako produkt pozostawiany w organizmie, można ją wytworzyć tak, aby pasowała do loży pooperacyjnej lub można ją stosować jako żel zdolny do płynięcia, wcierając lub rozprowadzając go na pozostałą tkankę lub kość. Takie zastosowania mogą pozwolić na wprowadzenie korzystnego środka do żelu powyżej stężenia typowo występującego w iniekcyjnych postaciach dawkowania.

Korzystne środki:

Korzystny środek może stanowić dowolną fizjologicznie lub farmakologicznie aktywną substancję lub substancje, ewentualnie w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i dodatkowymi składnikami, takimi jak antyutleniacze, środki stabilizujące, promotory wchłaniania, itp. które nie wykazują znacznego szkodliwego wpływu na korzystnych efektów, które można osiągnąć dzięki wynalazkowi. Korzystny środek może obejmować dowolny spośród środków, które są znane jako podawane do organizmu człowieka lub zwierzęcia i które są preferencyjnie rozpuszczalne w wodzie, niż w rozpuszczalniku polimeru. Te ś rodki obejmują ś rodki lecznicze, witaminy, skł adniki odż ywcze lub podobne. Objęto spośród typów środków, zgodnie z opisem, związki o mniejszej masie cząsteczkowej, białka, peptydy, materiał genetyczny, składniki odżywcze, witaminy, dodatki do żywności, środki powodujące bezpłodność, inhibitory płodności i promotory płodności.

Środki lecznicze, które mogą być uwalniane obejmują leki działające na nerwy obwodowe, receptory adrenergiczne, receptory cholinergiczne, mięśnie szkieletowe, układ sercowo-naczyniowy, mięśnie gładkie, układ krążenia, miejsca synoptyczne, miejsca połączeń neuroefektorowych, układ wewnątrzwydzielniczy i hormonalny, system immunologiczny, układ rozrodczy, układ szkieletowy, układy autakoidowe, układ pokarmowy i wydalniczy, system histaminowy i ośrodkowy układ nerwowy. Odpowiednie środki można wybrać spośród takich jak np. białka, enzymy, hormony, polinukleotydy, nukleobiałka, polisacharydy, glikoproteiny, lipoproteiny, polipeptydy, steroidy, środki przeciwbólowe, miejscowe środki znieczulające, antybiotyki, chemioterapeutyki, środki immunosupresyjne, środki przeciwzapalne obejmujące przeciwzapalnie działające kortykosteroidy, środki antyproliferacyjne, środki antymitotyczne, środki angiogenne, środki antypsychotyczne, środki działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), antykoagulanty, środki fibrynolityczne, czynniki wzrostu, przeciwciała, leki do oczu, i metabolity, analogi (obejmujące syntetyczne i podstawione analogi), pochodne (obejmujące koniugaty agregacyjne/fuzyjne z innymi makrocząsteczkami i kowalencyjne połączone z niezwiązanymi grupami chemicznymi sposobami znanymi w dziedzinie) fragmenty, i oczyszczone, wydzielone, rekombinacyjne i chemicznie zsyntetyzowane rodzaje tych środków.

Przykłady leków, które mogą być uwalniane przez postacie dawkowania obejmują, między innymi, substancje takie jak prokaina, chlorowodorek prokainy, tetrakaina, chlorowodorek tetrakainy, kokaina, chlorowodorek kokainy, chloroprokaina, chlorowodorek chloroprokainy, proksymetakaina, chlorowodorek proksymetakainy, piperokaina, chlorowodorek piperokainy, heksylokaina, chlorowodorek heksylokainy, nepaina, chlorowodorek nepainy, benzoksynat, chlorowodorek benzoksynatu, cyklometylokaina, chlorowodorek cyklometylokainy, siarczan cyklometylokainy, lidokaina, chlorowodorek lidokainy, bupiwakaina, chlorowodorek bupiwakainy, mepiwakaina, chlorowodorek mepiwakainy, prilokaina, chlorowodorek prilokainy, dibukaina i chlorowodorek dibukainy, etydokaina, benzokaina, propoksykaina, dyklonina, pramoksyna, oksybuprokaina, etanodisulfonian prochloroperazyny, siarczan żelaza, kwas aminokapronowy, chlorowodorek mekamylaminy, chlorowodorek prokainamidu, siarczan amfetaminy, chlorowodorek metamfetaminy, chlorowodorek benzamfetaminy, siarczan izoproterenol, chlorowodorek fenmetrazyny, chlorek betanocholu, chlorek metacholiny, chlorowodorek pilokarpiny, siarczan atropiny, bromek skopolaminy, jodek izopropamidu, chlorek tridiheksetylu, chlorowodorek fenforminy, chlorowodorek metylfenidatu, teofilinian choliny, chlorowodorek cefaleksyny, difenidol, chlorowodorek meklizyny, maleinian prochloroperazyny, fenoksybenzamina, maleinian tietylperazyny, anisindon, erytrytylotetraazotan difenadionu, digoksyna, fluostygmina, acetazolamid, metazolamid, bendroflumetiazyd, chloropropamid, tolazamid, octan chlormadinonu, fenaglikodol, allopurynol, acetylosalicylan glinu, metotreksat, acetylosulfizoksazol, erytromycyna, hydrokortyzon, octan hydrokortykosteronu, octan kortyzonu, deksametazon i jego pochodne jak np. betametazon, triamcynolon, metylotestosteron, 17-S-estradiol, etynyloestradiol, eter 3-metylowy etynyloestradiol, prednizolon, octan 17α-hydroksyprogesteronu, 19-nor-progesteron, norgestrel, noretindron, noretysteron, norethiederon,

PL 207 147 B1 progesteron, norgesteron, noretynodrel, kwas acetylosalicylowy, indometacyna, naproksen, fenoprofen, sulindak, indoprofen, nitrogliceryna, diazotan izosorbidu, propranolol, tymolol, atenolol, alprenolol, cymetydyna, klonidyna, imipramina, lewodopa, chlorpromazyna, metyldopa, dihydroksyfenyloalanina, teofilina, glukonian wapnia, ketoprofen, ibuprofen, cefaleksyna, erytromycyna, haloperidol, zomepirak, mleczan żelaza, winkamina, diazepam, fenoksybenzamina, diltiazem, milrinon, mandol, quanbenz, hydrochlorotiazyd, ranitydyna, flurbiprofen, fenufen, fluprofen, tolmetyna, alklofenak, kwas mefenamowy, kwas flufenamowy, difuinal, nimodypina, nitrendypina, nisoldypina, nikardypina, felodypina, lidoflazyna, tiapamil, gallopamil, amlodypina, mioflazyna, lizynopril, enalapril, enalaprilat, kaptopril, ramipril, famotydyna, nizatydyna, sukralfat, etyntydyna, tetratolol, minoksydyl, chlordiazepoksyd, diazepam, amitryptylina i imipramina. Następnie przykłady obejmują białka i peptydy, takie jak między innymi, białka kostnej genezy komórkowej, insulina, kolchicyna, glukagon, hormon tyreotropowy, hormony przytarczyc i przysadki mózgowej, kalcytonina, renina, prolaktyna, kortykotropina, hormon tyreotropowy, hormon folikulotropowy, gonadotropina kosmówkowa, hormon uwalniający gonadotropinę, somatotropina bydlęca, somatotropina świni, oksytocyna, wazopresyna, GRF, somatostatyna, lipresyna, pankreozymina, hormon luteinizujący, LHRH, agoniści i antagoniści LHRH, leuprolid, interferony, takie jak interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, i consensus interferon, interleukiny, czynniki wzrostu, takie jak naskórkowe czynniki wzrostu (EGF), płytkopochodne czynniki wzrostu (PDGF), czynniki wzrostu fibroblastów (FGF), transformujące czynniki wzrostu-α (TGF-α), transformujące czynniki wzrostu-β (TGF-β), erytropoetyna (EPO), insulinopodobny czynnik wzrostu-I (IGF-I), insulinopodobny czynnik wzrostu-II (IGF-II), interleukina-1, interleukina-2, interleukina-6, interleukina-8, czynnik obumierania guza-α (TNF-α), czynnik obumierania guza-β (TNF-β), interferon-α (INF-α), interferon-β (INF-β), interferon-γ (INF-γ), interferon-ω (INF-ω), czynniki stymulujące wzrost kolonii (CGF), śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF), trombopoetyna (TPO), czynniki wzrostowe pochodzenia stromalnego (SDF), łożyskowy czynnik wzrostu (PIGF), hepatocytarny czynnik wzrostu (HGF), granulocytarny czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), glejopochodny czynnik neurotropowy (GDNF), czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów (G-CSF), rzęskowy czynnik neurotropowy (CNTF), białka kostnej genezy komórkowej (BMP), czynniki koagulujące, ludzki czynnik uwalniający hormon trzustki, analogi i pochodne tych związków, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków, lub ich analogi lub pochodne.

Dodatkowe przykłady leków, które mogą być uwalniane obejmują, między innymi, środki antyproliferacyjne/antymitotyczne obejmujące produkty pochodzenia naturalnego, takie jak alkaloidy Vinca (tj. winblastyna, winkrystyna, i winorelbina), paklitaksel, podofylotoksyny (tj. etopozyd, tenipozyd), antybiotyki (daktynomycyna, aktynomycyna D, daunorubicyna, doksorubicyna i idarubicyna), antracykliny, mitoksantron, bleomycyny, plikamycyna (mitramycyna) i mitomycyna, enzymy (L-asparaginaza, która ogólnoustrojowo metabolizuje L-asparaginę i pozbawia komórki, które wówczas nie posiadają zdolności do syntezy ich własnej asparaginy); środki przeciwpłytkowe, takie jak inhibitory receptora G(GP)IIbIIIa i antagoniści receptora witronektyny; alkilujące środki antyproliferacyjne/antymitotyczne, takie jak iperyty azotowe (miechloretamina, cyklofosfamid i analogi, melfalan, chlorambucyl), etyloenoiminy i metylomelaminy (heksametylomelamina i tiotepa), alkilosulfoniany np. busulfan, nitrozomoczniki (karmustyna (BONU) i analogi, streptozocyna), triazeny np. dakarbazyna (DTIC); antymetabolity antyproliferacyjne/antymitotyczne, takie jak analogi kwasu foliowego (metotreksat), analogi pirymidynowe (fluorouracyl, floksurydyna, i cytarabina), analogi purynowe i związane z nimi inhibitory (merkaptopuryna, tioguanina, pentostatyna i 2-chlorodeoksyadenozyna (kladrybina)); koordynacyjne kompleksy platyny (cisplatyna, karboplatyna), prokarbazyna, hydroksymocznik, mitotan, aminoglutetimid; hormony (tj. estrogen); środki antypsychotyczne, (takie jak leki antypsychotyczne, leki neuroleptyczne, trankwilizery i środki antypsychotyczne wiążące się z receptorami dla dopaminy, histaminy, muskarynowymi, adrenergicznymi i serotoninergicznymi, obejmujące lecz nie ograniczające się do fenotiazyn, tioksantenów, butyrofenonów, dibenzoksazepin, dibenzodiazepin i difenylobutylopiperydyn); środki działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN); antykoagulanty (heparyna, syntetyczne sole heparyny i inne inhibitory trombiny); środki fibrynolityczne (takie jak aktywator plazminogenu tkankowego, streptokinaza i urokinaza), kwas acetylosalicylowy, dipirydamol, tiklopidyna, klopidogrel, abciksimab; środki antymigracyjne; środki antysekrecyjne (breweldyna); środki przeciwzapalne, takie jak steroidy adrenokortykoidowe (kortyzol, kortyzon, fluorokortyzon, prednizon, prednizolon, 6a-metyloprednizolon, triamcinolon, betametazon i deksametazon), niesteroidowe środki przeciwzapalne (pochodne kwasu salicylowego tj. kwas acetylosalicylowy; pochodne p-aminofenolu tj. acetominofen); indolowe i indenowe pochodne kwasu octowego (indometacyna, sulindak i etodolak), heteroarylowe pochodne kwasu

PL 207 147 B1 octowego (tolmetyna, diklofenak i ketorolak), kwasy arylopropionowe (ibuprofen i pochodne), kwasy antranilowe (kwas mefenamowy i meklofenamowy), kwasy enolowe (piroksikam, tenoksikam, fenylobutazon i oksyfentatrazon), nabumeton, związki złota (auranofina, aurotioglukoza, tiojabłczan soduzłota); środki immunosupresyjne: (cyklosporyna, takrolimus (FK-506), sirolimus (rapamycyna), azatiopryna, mykofenolan mofetilu); środki angiogenne: śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF), fibroblastyczny czynnik wzrostu (FGF); bloker receptora dla angiotensyny; związki wytwarzające tlenek azotu; oligionukleotydy nonsensowne i ich kombinacje; inhibitory cyklu komórkowego, inhibitory mTOR, i inhibitory kinazy transdukcji sygnału czynnika wzrostu, analogi i pochodne tych związków, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków, lub ich analogi lub pochodne.

W pewnych rozwiązaniach, korzystny środek może obejmować chemotaktyczne czynniki wzrostu, proliferacyjne czynniki wzrostu, stymulujące czynniki wzrostu i peptydowe transformacyjne czynniki wzrostu obejmujące geny, prekursory, warianty potranslacyjne, metabolity, białka wiążące, receptory, agoniści i antagoniści receptorów następujących grup czynników wzrostu: naskórkowy czynniki wzrostu (EGF), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), insulinopodobny czynniki wzrostu (IGF), czynniki wzrostu fibroblastów (FGF), transformujące czynniki wzrostu (TGF), interleukiny (IL), czynniki stymulujące wzrost kolonii (CSF, MCF, GCSF, GMCSF), interferony (IFN), śródbłonkowe czynniki wzrostu (VEGF, EGF), erytropoetyny (EPO), angiopoetyny (ANG), łożyskopochodne czynniki wzrostu (PIGF) i czynniki transkrypcyjne indukowane niedotlenieniem (HIF).

Niniejszy wynalazek także znajduje zastosowanie w przypadku chemioterapeutyków do miejscowego stosowania takich środków w celu uniknięcia lub minimalizacji ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Żele zawierające chemioterapeutyki można wstrzykiwać bezpośrednio do tkanki nowotworu w celu przedłużonego uwalniania środka chemioterapeutycznego przez okres czasu. W pewnych przypadkach, szczególnie po resekcji nowotworu, żel można bezpo ś rednio implantować w miejsce powstałego wgłębienia lub można nałożyć na pozostałą tkankę jako powłoka. W przypadkach, w których żel implantuje się po zabiegu operacyjnym, możliwe jest zastosowanie żeli o większej lepkości, ponieważ nie muszą one przechodzić przez igłę o małej średnicy. Przykładowe chemioterapeutyki, które mogą być uwalniane zgodnie z praktyką obejmują, np. karboplatyna, cisplatyna, paklitaksel, BONU, winkrystyna, kamptotecyna, etopozyd, cytokiny, rybozymy, interferony, oligonukleotydy i oligosekwencje nukleotydowe hamujące translację lub transkrypcję genów nowotworowych, funkcyjne pochodne powyższych, i ogólnie znane chemioterapeutyki, takie jak opisane w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki Płn. nr 5651986. Zgłoszenie to ma zwłaszcza zastosowania w przypadku przedłużonego uwalniania chemioterapeutyków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak np. cisplatyna i karboplatyna i rozpuszczalne w wodzie pochodne paklitakselu. Te właściwości, które minimalizują efekt wyrzutu są szczególnie korzystne w przypadku podawania różnych rodzajów korzystnych środków rozpuszczalnych w wodzie, a zwłaszcza związków, które są klinicznie przydatne i skuteczne, lecz mogą mieć szkodliwe działania niepożądane.

Korzystne środki opisane we wcześniej wymienionym opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5242910 może także stosować w zakresie niewspomnianym powyżej. Szczególną zaletą jest to, że substancje, takie jak białka, przykładowo enzym lizozym, i cDNA, i DNA wprowadzone do nośników zarówno wirusowych i niewirusowych, który trudno mikrokapsułkować lub przetworzyć w mikrosfery można wprowadzić do postaci dawkowania bez znacznej degradacji spowodowanej ekspozycją na wysokie temperatury i denaturujące rozpuszczalniki, często występujące w innych technikach wytwarzania.

Korzystny środek korzystnie wprowadza się do lepkiego żelu utworzonego z polimeru i rozpuszczalnika w postaci cząstek typowo o średnim wymiarze cząstek od około 0,1 do około 250 mikrometrów, korzystnie od około 1 do około 200 mikrometrów i często od 30 do 125 mikrometrów. Na przykład, cząstki o średnim wymiarze cząstek około 5 mikrometrów wytwarzano przez suszenie rozpryskowe lub liofilizację wodnej mieszaniny zawierającej 50% sacharozy i 50% lizozymu kurzego (w przeliczeniu na suchą masę) i mieszaniny 10-20% hGH i 15-30 milimoli octanu cynku. Takie cząstki użyto w pewnych przykładach zilustrowanych na figurach. Typowe metody liofilizacji można także stosować w celu uzyskania cząstek korzystnych środków o zmiennych wymiarach stosując odpowiednie cykle zamarzania i suszenia.

W celu wytworzenia zawiesiny lub dyspersji cząstek korzystnego środka w lepkim żelu utworzonym z polimeru i rozpuszczalnika, można stosować dowolne typowe urządzenia o małym ścieraniu jak np. podwójne mieszadło planetarne Ross w warunkach otoczenia. W ten sposób, efektywny rozkład korzystnego środka można osiągnąć bez znacznej degradacji korzystnego środka.

PL 207 147 B1

Korzystny środek typowo rozpuszcza się lub rozprasza w ilości od około 0,1% do około 50% masowych, korzystnie w ilości od około 1% do około 40%, korzystniej w ilości około 2% do około 30%, i często 2 do 20% masowych połączonych ilości polimeru, rozpuszczalnika i korzystnego środka. Zależnie od ilości korzystnego środka występującego w postaci dawkowania, można otrzymać różne profile uwalniania i wskaźniki wyrzutu. Dokładniej, dla danego polimeru i rozpuszczalnika, przez dostosowanie ilości tych składników i ilości korzystnego środka, można otrzymać profile uwalniania, które zależą w większym stopniu od degradacji polimeru niż dyfuzji korzystnego środka z postaci dawkowania lub vice versa. Z tego względu, przy mniejszej ilości wprowadzonego korzystnego środka, na ogół uzyskuje się profile uwalniania, biorąc pod uwagę degradację polimeru, przy czym szybkość uwalniania rośnie z czasem. Przy większej ilości wprowadzonego środka, na ogół uzyskuje się profil uwalniania na skutek dyfuzji korzystnego środka, przy czym szybkość uwalniania zmniejsza się z czasem. Przy pośredniej ilości wprowadzonego środka związku, uzyskuje się połączone profile uwalniania tak, aby jeśli to pożądane, można było osiągnąć w zasadzie stałą szybkość uwalniania. W celu minimalizacji wyrzutu, korzystnie wprowadza się korzystny środek w ilości rzędu 30% masowych lub mniej ogólnej postaci dawkowania w postaci żelu, tj. polimeru, rozpuszczalnika i korzystnego środka, a bardziej korzystnie w ilości 20% lub mniej.

Szybkości uwalniania i ilości wprowadzonego korzystnego środka dostosowuje się w celu zapewnienia terapeutycznie skutecznego uwalniania korzystnego środka przez zamierzony okres przedłużonego uwalniania. Korzystnie, korzystny środek występuje w żelu polimerowym w stężeniu powyżej stężenia granicznego korzystnego środka w wodzie, aby zapewnić rezerwuar leku, z którego korzystny środek jest dozowany. Gdy szybkość uwalniania korzystnego środka zależy od poszczególnych warunków, jak korzystnego środka do podawania, można uzyskać szybkości uwalniania rzędu od około 0,1 do około 100 mikrogramów/dobę, korzystnie od około 1 do około 10 mikrogramów dziennie, dla okresów od około 3 do około dwóch tygodni. Większe ilości mogą być uwalniane, jeśli uwalnianie ma następować w krótszym okresie czasu. Na ogół, jeśli można tolerować większy wyrzut, możliwa jest większa szybkość uwalniania. W przypadkach, gdy postać dawkowania w postaci żelu implantuje się chirurgicznie lub stosuje jako „depot pozostawiany w organizmie, gdy jednocześnie przeprowadza się zabieg operacyjny w celu leczenia stanu chorobowego lub innego stanu, możliwe jest podanie większej dawki, która normalnie byłaby podana, jeśli wstrzyknięto by implant. Następnie, dawkę korzystnego środka można kontrolować przez dostosowanie objętości implantowanego żelu lub wstrzykniętego żelu iniekcyjnego.

Fig. 1-9 ilustrują reprezentatywne profile uwalniania różnych korzystnych środków otrzymane u szczurów dla korzystnych postaci dawkowania. Jak zilustrowano na figurach, iniekcyjne preparaty depot w postaci żelu, zawierające polimery o małej masie cząsteczkowej zapewniają kontrolowane, przedłużone uwalnianie korzystnego środka, w krótkim okresie czasu równym lub krótszym niż dwa tygodnie.

Ewentualne dodatkowe składniki:

Inne składniki mogą występować w postaci dawkowania w postaci żelu, w pożądanym zakresie lub zapewniają przydatne właściwości, takie jak glikol polietylenowy, środki hydroskopowe, środki stabilizujące, środki wytwarzające pory i inne. Gdy postać dawkowania zawiera peptyd lub białko rozpuszczalne w wodzie lub nietrwałe w wodnym środowisku, może być znacznie pożądane występowanie w postaci dawkowania modulatora rozpuszczalności, który może stanowić np. środek stabilizujący. Różne środki modulujące opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 5654010 i 5656297, które załączono tu na zasadzie odsyłacza. W przypadku hGH, np. korzystniejsze jest występowanie pewnej ilości soli dwuwartościowego metalu, korzystnie cynku. Przykłady takich modulatorów i środków stabilizujących, które mogą tworzyć kompleksy z korzystnym środkiem lub asocjować zapewniając efekt stabilizacji lub modulacji uwalniania, obejmują kationy metali, korzystnie dwuwartościowe, występujące jako węglan magnezu, węglan cynku, węglan wapnia, octan magnezu, siarczan magnezu, octan cynku, siarczan cynku, chlorek cynku, chlorek magnezu, tlenek magnezu, wodorotlenek magnezu, inne substancje zobojętniające kwasy, itp. Ilość użytych środków zależy od własności utworzonego kompleksu, jeśli występuje, lub własności asocjacji pomiędzy korzystnym środkiem a takim środkiem. Typowo, można stosować molowe stosunki modulatora rozpuszczalności lub środka stabilizującego do korzystnego środka wynoszące około 100:1 do 1:1, korzystnie 10:1 do 1:1.

Środki wytwarzające pory obejmują, biokompatybilne materiały, które po kontakcie z płynami ustrojowymi rozpuszczają się, rozpraszają lub ulegają rozpadowi w celu stworzenia porów lub kanałów w matrycy polimerowej. Typowo, jako środki wytwarzające pory można dogodnie stosować organiczne

PL 207 147 B1 i nieorganiczne substancje rozpuszczalne w wodzie, takie jak cukry (np. sacharoza, dekstroza), rozpuszczalne w wodzie sole (np. chlorek sodu, fosforan sodu, chlorek potasu i węglan sodu), rozpuszczalne w wodzie rozpuszczalniki, takie jak N-metylo-2-pirolidon i glikol polietylenowy i rozpuszczalne w wodzie polimery (np. karboksymetyloceluloza, hydroksypropylceluloza, itp.). Substancje te mogą występować w zmiennej ilości od około 0,1% do około 100% masy polimeru, lecz typowo poniżej 50% i bardziej typowo poniż ej 10-20% masy polimeru.

Użyteczność i podawanie:

Drogi podawania postaci dawkowania w postaci żelu nie są ograniczone do iniekcji, chociaż ten sposób podawania może często być korzystny. Gdy postać dawkowania w postaci żelu podaje się jako produkt pozostawiany w organizmie, można wytworzyć tak, aby pasowała do loży pooperacyjnej lub można ją stosować jako żel zdolny do płynięcia, wcierając lub rozprowadzając go na pozostałej tkance lub kości. Takie zastosowania mogą pozwolić na wprowadzenie korzystnego środka do żelu powyżej stężenia typowo występującego w iniekcyjnych postaciach dawkowania.

Postacie dawkowania niezawierające korzystnego środka są przydatne w gojeniu ran, do odbudowy kości i poprawy ich struktury.

W celu szerszego zrozumienia różnych aspektów, wyniki przedstawione na uprzednio opisanych fig. uzyskano zgodnie z następującymi przykładami.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie postaci dawkowania

Podłoże żelowe do zastosowania w iniekcyjnej postaci dawkowania wytworzono w następujący sposób. Szklane naczynie wytarowano na wadze z nakładaniem od góry Mettler PJ3000. poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (PLGA), dostępny jako 50:50 DL-PLG o lepkości właściwej 0,15 (PLGA-BPl, Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL) i 50:50 Resomer® RG502 (PLGA RG 502), zważono w szklanym naczyniu. Szklane naczynie zawierają ce polimer wytarowano i dodaje odpowiedni rozpuszczalnik. Ilości różnych kombinacji polimeru i rozpuszczalnika wyrażone w procentach przedstawiono poniżej w tablicy 1. Mieszaninę polimeru i rozpuszczalników zmieszano stosując 250 ± 50 obrotów na minutę (mieszadło elektryczne IKA, IKH-Werke GmbH i Co., Stanfen, Niemcy) przez około 5-10 minut, uzyskując w efekcie lepką podobną do pasty substancję zawierającą cząstki polimeru. Naczynie zawierające polimer/mieszanina rozpuszczalników uszczelniono i umieszczono w inkubatorze z kontrolowaną temperaturą, nastawionym na temperaturę 37°C na 1 do 4 dni, z nieciągłym mieszaniem, zależnie od rodzaju rozpuszczalnika i polimeru oraz stosunku rozpuszczalnika do polimeru. Mieszaninę polimeru i rozpuszczalników usunięto z inkubatora, po powstaniu klarownego, bursztynowego, homogenicznego roztworu. Następnie, mieszaninę umieszczono w piecu (65°C) na 30 minut. Sprawdzono czy PLGA rozpuścił się w mieszaninie po wyjęciu z pieca.

Dodatkowe podłoża żelowe depot wytworzono z zastosowaniem rozpuszczalników lub mieszanin rozpuszczalników, takich jak benzoesan benzylu („BB), alkohol benzylowy („BA), benzoesan etylu („EB), BB/BA, BB/Etanol, BB/EB i polimerów, takich jak poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 50:50 Resomer® RG502, kod 0000366, poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 50:50 Resomer® RG502H, PLGA-502H, kod nr 260187, poli(D,L-laktyd) (Resomer® R 202, Resomer® R 203); polidioksanon (Resomer® X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA) ; D,L-laktyd/glikolid 100:0 (MEDISORB® Polimer 100 DL High, MEDISORB® Polimer 100 DL Low); D,L-laktyd/glikolid 85/15 (MEDISORB® Polimer 8515 DL High, MEDISORB® Polimer 8515 DL Low); D,L-laktyd/glikolid 75/25 (MEDISORB® Polimer 7525 DL High, MEDISORB® Polimer 7525 DL Low); D,L-laktyd/glikolid 65/35 (MEDISORB® Polimer 6535 DL High, MEDISORB® Polimer 6535 DL Low); D,L-laktyd/glikolid 54/46 (MEDISORB® Polimer 5050 DL High, MEDISORB® Polimer 5050 DL Low); i D,L-laktyd/glikolid 54/46 (MEDISORB® Polimer 5050 DL 2A(3), MEDISORB® Polimer 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polimer 5050 DL 4A{3)) (MEDISORB Technologies International L.P., Cincinatti, OH); i poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 50:50; poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 65:35; poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 75:25; poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) 85:15; poli-(D,L-laktyd); poli(L-laktyd); poliglikolid; polife-kaprolakton); poli(D,L-laktyd-co-kaprolakton) 25:75;

i poli(D,L-laktyd-co-kaprolakton) 75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL).

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie cząstek hGH

Cząstki ludzkiego hormonu wzrostu (hGH) (ewentualnie zawierające octan cynku) wytworzono w następujący sposób. Roztwór wodny hGH (5 mg/ml) (BresaGen Corporation, Adelaide, Australia) zatężono do 10 mg/ml z zastosowaniem urządzeń diafiltrujących do zatężania i dializy. Diafiltrowany roztwór hGH przemyto 5 krotnie większą objętością roztworu TRIS lub roztworu buforu fosforanowego

PL 207 147 B1 (pH 7, 6). Cząstki hGH następnie wytworzono stosując suszenie rozpryskowe lub liofilizację z zastosowaniem typowych technik. Roztwory buforu fosforanowego (5 lub 50 milimoli), zawierające hGH (5 mg/ml) (i ewentualnie różne stężenia octanu cynku (0 do 30 milimoli), gdy wytworzono cząstki kompleksowane Zn) suszono rozpryskowo stosując zestaw suszarek rozpryskowych Yamato Mini przy następujących parametrach:

Suszarka rozpryskowa Parametr	Nastawa
Ciśnienie powietrza	2 psi
Temperatura wlotowa	120°C
Skala tarczowa aspiratora	7,5
Pompa roztworu	2-4
Główny zawór powietrza	40-45 psi

Otrzymano cząstki hGH o wymiarach w zakresie 2-100 mikrometrów. Liofilizowane cząstki uzyskano z roztworów buforu TRIS (5 lub 50 milimoli: pH 7,6) zawierających hGH (5 mg/ml) z zastosowaniem liofilizatora Durastop μΡ zgodnie z następującymi cyklami zamarzania i suszenia:

Cykl zamarzania	Obniżenie temperatury z szybkością 2,5°C/minutę do -30°C i utrzymanie jej przez 30 minut
Obniżenie temperatury z szybkością 2,5°C/minutę do -30°C i utrzymanie jej przez 30 minut
Cykl suszenia	Podnoszenie temperatury z szybkością 0,5°C/minutę do 10°C i utrzymanie jej przez 960 minut
Podnoszenie temperatury z szybkością 0,5°C/minutę do 20°C i utrzymanie jej przez 480 minut
Podnoszenie temperatury z szybkością 0,5°C/minutę do 25°C i utrzymanie jej przez 300 minut
Podnoszenie temperatury z szybkością 0,5°C/minutę do 30°C i utrzymanie jej przez 300 minut
Podnoszenie temperatury z szybkością 0,5°C/minutę do 5°C i utrzymanie jej przez 5000 minut

Otrzymano cząstki hGH o wymiarach w zakresie 2-100 mikrometrów.

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie cząstek hGH-kwas stearynowy

Cząstki ludzkiego hormonu wzrostu (hGH) wytworzono w następujący sposób. Liofilizowany hGH (3,22 grama, Pharmacia-Upjohn, Stockholm, Szwecja) i kwas stearynowy (3,22 grama, o czystości 95%, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) zmieszano i zmielono. Zmielony materiał prasowano stosując okrągłą matrycę 13 milimetrów, z siłą 10000 funtów przez 5 minut. Sprasowane tabletki zmielono i przesiano poprzez sito o rozmiarze 70 mesh, a następnie przez sito o rozmiarze 400 mesh z wytworzeniem cząstek o wymiarach w zakresie 38-212 mikrometrów.

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie bupiwakainy w postaci zasady

Chlorowodorek bupiwakainy (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) rozpuszczono w wodzie zdejonizowanej (DI) w stężeniu 40 mg/ml (stan nasycony). Do roztworu dodano obliczoną ilość wodorotlenku sodu (1N roztwór) i ustalono pH uzyskanej mieszaniny równe 10 w celu wytrącenia zasady BP. Uzyskany osad odsączono, i przemyto następnie wodą DI co najmniej trzy razy. Uzyskany osad suszono w temperaturze około 40°C pod silnie zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny.

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie cząstek bupiwakainy

Cząstki bupiwakainy wytworzono następująco z zastosowaniem chlorowodorku bupiwakainy (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) lub bupiwakainy w postaci zasady wytworzonej według przykładu 4 i chlorowodorku. Zebrano bupiwakainę, a następnie przesiano w określonym zakresie

PL 207 147 B1 stosując sita ze stali nierdzewnej o wymiarze 3. Typowo zakresy obejmują 25 um do 38 μm, 38 μm do 63 um i 63 um do 125 um.

P r z y k ł a d 6

Wytwarzanie cząstek bupiwakaina-kwas stearynowy

Cząstki bupiwakainy wytworzono w następujący sposób. Chlorowodorek bupiwakainy (100 g, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) zebrano i przesiano poprzez sita o wymiarach 63-125 mikrometrów. Cząstki bupiwakainy i kwasu stearynowego (100 g, o czystości 95%, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) zmieszano i zmielono. Zmielony materiał prasowano stosując okrągłą matrycę 13 milimetrów, z siłą 5000 funtów przez 5 minut. Sprasowane tabletki zmielono i przesiano poprzez sito o rozmiarze 120 mesh, a następnie przez sito o rozmiarze 230 mesh z wytworzeniem cząstek o wymiarach w zakresie 63-125 mikrometrów.

P r z y k ł a d 7

Wprowadzanie substancji leczniczej

Cząstki zawierające korzystny środek z kwasem stearynowym lub bez, wytworzone jak powyżej, dodano do podłoża żelowego w ilości 10-30% masowych i zmieszano ręcznie, aż do całkowitego zwilżenia suchego proszku. Następnie, mleczną jasnożółtą mieszaninę cząstek i żelu zmieszano starannie, stosując typowe mieszanie z zastosowaniem mechanicznego mieszadła Caframo z przyłączoną kwadratową, metalową łopatką. Uzyskane preparaty zilustrowano poniżej w tablicach 1, 2 i 3.

T a b l i c a 1

Preparat	PLGA RG502a (% masowe)	LMW PLGAb (% masowe)	Benzoesan benzylu (% masowe)
1c	45	0	45
2c	0	45	45
3d	45	0	45
4d	0	45	45

a = PLGA RG 502, masa cząsteczkowa = 16000.

b = PLGA o małej masie cząsteczkowej (LMW, masa cząsteczkowa = 8000) z an estrową grupą końcową. c = 10% zawartość wprowadzonego chlorowodorku bupiwakainy. d = 10% zawartość wprowadzonej bupiwakainy w postaci zasady.

T a b l i c a 2

Preparat	PLGA RG502a (% masowe)	LMW PLGAe (% masowe)	Benzoesan benzylu (% masowe)
5f	45	0	45
6f	0	45	45
7f	0	63	27

a = PLGA RG 502, masa cząsteczkowa = 16,000.

e = PLGA o małej cząsteczkowej (LMW, masa cząsteczkowa = 7000) z estrową grupą końcową. f = 5% zawartość wprowadzonego hGH.

T a b l i c a 3

Preparat	LMW PLGAg (% masowe)	LMW PLGAch (% masowe)	Benzoesan benzylu (% masowe)	Alkohol benzylowy (% masowe)
8i	58,5	0	31,5	0
9i	58,5	0	0	31,5
10i	67,5	0	0	22,5
11 i	0	67,5		22,5
12j	0	60		20

g = PLGA o mał ej masie czą steczkowej (LM, masa czą steczkowa = 8000) z estrową grupą koń cową . h = O małej masie cząsteczkowej (LMW, masa cząsteczkowa = 10000) PLGA z karboksylową grupą końcową. i = 10% zawartość wprowadzonego chlorowodorku bupiwakainy.

j = 10% zawartość wprowadzonego chlorowodorku bupiwakainy i 10% SA.

PL 207 147 B1

Reprezentatywną liczbę implantacyjnych postaci dawkowania w postaci żelu wytworzono powyższymi sposobami i zbadano uwalnianie in vitro korzystnego środka w funkcji czasu, a także w badaniach in vivo na szczurach w celu określenia uwalniania korzystnego ś rodka, co określa się przez stężenie korzystnego środka w osoczu krwi w funkcji czasu.

P r z y k ł a d 8

Badania bupiwakainy in vivo

Przeprowadzono badania in vivo na szczurach (4 lub 5 na grupę) rejestrując wyniki, w celu określenia stężenia bupiwakainy w osoczu po podaniu ogólnym bupiwakainy z zastosowaniem systemów implantacyjnych według wynalazku. Preparaty postaci dawkowania w postaci żelu zawierające bupiwakainę wprowadzono do dostosowanych jednorazowych strzykawek o pojemności 0,5 cm³. Jednorazowe igły o rozmiarze 18 połączone ze strzykawkami i ogrzano do temperatury 37°C stosując łaźnię cyrkulacyjną. Preparaty postaci dawkowania w postaci żelu zawierające bupiwakainę wstrzykiwano szczurom i pobrano krew w określonych przedziałach czasu (1 godzina, 4 godziny i 1, 2, 5, 7, 9, 14, 21 i 28 dni) i zbadano na bupiwakainę stosując LC/MS.

Fig. 1, 2 i 3 ilustrują reprezentatywne profile uwalniania in vivo chlorowodorku bupiwakainy i bupiwakainy w postaci zasady uzyskane u szczurów z różnych preparatów postaci dawkowania, obejmując preparaty według wynalazku. Profile uwalniania in vivo preparatów zawierających PLGA o małej masie cząsteczkowej (preparaty 2 i 4 na fig. 1, 2 i 3) wykazywały krótki czas uwalniania wynoszący w przybliż eniu 7 dni, porównywalny do preparatów kontrolnych (zawierających PLGA o wię kszej masie cząsteczkowej). Tak więc, iniekcyjne preparaty postaci dawkowania w postaci żelu według wynalazku zawierające polimery o małej masie cząsteczkowej zapewniają kontrolowane, przedłużone uwalnianie korzystnego środka w krótkim okresie czasu równym lub krótszym niż dwa tygodnie.

P r z y k ł a d 9

Badania hGH in vivo

Badania hGH in vivo na szczurach przeprowadzono następująco, rejestrując wyniki, w celu określenia stężenia w surowicy krwi hGH po podaniu ogólnym hGH z zastosowaniem iniekcyjnych postaci dawkowania w postaci żelu. Preparaty w postaci żelu zawierające hGH wprowadzono do dostosowanych jednorazowych strzykawek o pojemności 0,5 cm³. Jednorazowe igły o rozmiarze 16 przyłączono do strzykawek i ogrzano do 37°C stosując łaźnię cyrkulacyjną. Preparaty postaci dawkowania w postaci żelu zawierające hGH wstrzykiwano szczurom poddanym immunosupresji i pobrano krew w określonych przedziałach czasu. Wszystkie próbki surowicy przechowywano w temperaturze 4°C przed analizą. Próbki zbadano na zawartość nieuszkodzonego hGH z zastosowaniem testu radioimmunologicznego (RIA).

Fig. 4, 5 i 6 ilustrują reprezentatywne profile uwalniania in vivo ludzkiego hormonu wzrostu („hGH), uzyskane u szczurów z różnych preparatów. Profile uwalniania in vivo dla preparatów postaci dawkowania zawierających PLGA o małej masie cząsteczkowej (preparaty 6 i 7 na fig. 4, 5 i 6) wykazywały krótki czas uwalniania wynoszący w przybliżeniu 7-14 dni, porównywalny do preparatów kontrolnych (zawierających PLGA o większej masie cząsteczkowej). Tak więc, iniekcyjne preparaty postaci dawkowania w postaci żelu zawierające polimery o małej masie cząsteczkowej zapewniają kontrolowane, przedłużone uwalnianie korzystnego środka w krótkim okresie czasu równym lub krótszym niż dwa tygodnie.

P r z y k ł a d 10

Badania in vivo postaci dawkowania zawierającej bupiwakainę

Jak zilustrowano w tablicy 3, różne postacie dawkowania można wykonać z PLGA o małej masie cząsteczkowej z estrową grupą końcową lub z karboksylową grupą końcową, stosując różne rozpuszczalniki, takie jak benzoesan benzylu (BB), alkohol benzylowy (BA), benzoesan etylu (EB), mieszaniny BB/etanol, BB/BA, BB/EB itp., ze zmiennym stosunkiem polimer/rozpuszczalnik. Cząstki leku można wykonać stosując hydrofobowe rozczynniki lub nie, jak np. kwas stearynowy (SA).

Fig. 7 ilustruje reprezentatywne profile uwalniania bupiwakainy in vivo otrzymane u szczurów z preparatów wytworzonych z PLGA o mał ej masie czą steczkowej z zastosowaniem BB lub BA. Fig. 8 ilustruje reprezentatywne profile uwalniania bupiwakainy in vivo uzyskane u szczurów z preparatów wytworzonych z PLGA o małej masie cząsteczkowej w BA o różnych stosunkach polimer/rozpuszczalnik. Fig. 9 ilustruje reprezentatywne profile uwalniania bupiwakainy in vivo otrzymane u szczurów z preparatów wytworzonych z PLGA o małej masie czą steczkowej w BA o różnych grupach końcowych. Fig. 10 ilustruje reprezentatywne profile uwalniania bupiwakainy in vivo uzyskane

PL 207 147 B1 u szczurów z preparatów wytworzonych z PLGA o małej masie cząsteczkowej w BA zawierających cząstki leku poddane formulacji z lub bez SA.

Jak zilustrowano w tym przykładzie, stosując PLGA o małej masie cząsteczkowej zarówno z końcową grupą estrową lub karboksylową, można uzyskać krótki czas uwalniania aktywnego środka. Preparaty można wytworzyć w różnych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników o różnych stosunkach polimer/rozpuszczalnik. Profile uwalniania aktywnego środka z postaci dawkowania można odpowiednio zmieniać.

P r z y k ł a d 11

Pomiary z zastosowaniem różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) polimerów PLGA

Temperatura zeszklenia różnych niskocząsteczkowych polimerów PLGA określono stosując różnicowy kalorymetr skaningowy (DSC) (Perkin Elmer Pyris 1, Shelton, CT). Celkę DSC wytarowano na wadze z nakładaniem od góry Mettler PJ3000. W celce umieszczono próbkę polimeru o masie co najmniej 20 mg. Rejestrowano masę próbki. Przykrywkę celki DSC umieszczono na celce i użyto prasy tłoczącej do zamknięcia celki. Skanowano temperaturę w 10°C przyrostach od -50°C do 90°C.

Fig. 11 i 12 ilustrują różnice na krzywych DSC dla PLGA o małej masie cząsteczkowej użytych w preparatach zakończone estrową grupą końcową lub karboksylową grupą końcową. Te dane wskazują, że użyte polimery PLGA o małej masie cząsteczkowej mają temperaturę zeszklenia („Tg) powyżej 30°C.

P r z y k ł a d 12

Degradacja polimerów PLGA in vitro

Profile degradacji polimerów PLGA o małej masie cząsteczkowej zbadano in vitro w temperaturze 37°C w buforze PBS w celu określenia szybkości straty masy polimeru PLGA w funkcji czasu. Każdy z kopolimerów zawierał jeden zestaw próbkowy. W przybliżeniu 25 krążków (100 ± 5 mg) sprasowano stosując matrycę 13 milimetrów ze stali nierdzewnej. Próbkę prasowano z siłą 10 ton przez w przybliżeniu 10 minut stosując prasę Carver. Krążki przechowywano w szklanej fiolce w piecu próżniowym w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem 25 milimoli Hg, gotowe do użycia w łaźni do degradacji. Procedurę tę powtórzono dla każdego badanego polimeru. Roztwór buforu fosforanowego (PBS) (50 milimoli, pH 7,4) przygotowano z zastosowaniem azydku sodu (0,1N). Każdy krążek próbkowy zważono w wytarowanej fiolce i rejestrowano jako waga początkowa (^Mpoczątkowa). PBS (10 mL) pipetowano do każdej fiolki. Fiolkę nakryto w celu zabezpieczenia i umieszczono w łaźni wodnej z wytrząsaniem o temperaturze 37°C. Bufor zmieniano dwukrotnie na tydzień, wcześniej rejestrując pH roztworu. We wcześniej określonych punktach czasowych, próbki usunięto z łaźni buforowej, przepłukano stosując zdejonizowaną wodę Mili-Q, osuszono powierzchniowo i zważono. Masę próbki rejestrowano jako masa na mokro (^Mna mokro). Próbkę umieszczono w fiolce do liofilizacji o pojemności 10 ml i umieszczono w zamrażarce (temperatura -20°C) przed liofilizacją. Po liofilizacji, próbki zważono ponownie i zarejestrowano jako sucha masa (^Mpoliofilizacji). Procentową stratę masy zdefiniowano jako {(^Mpoliofilizacji-^Mpoczątkowa)/^Mpoczątkowa}^100%.

Fig. 13 ilustruje profile straty masy trzech PLGA użytych w preparatach opisanych powyżej. Na podstawie tego można stwierdzić, że każdy z trzech użytych polimerów ma znacznie różniące się szybkości degradacji. PLGA o małej masie cząsteczkowej z estrową grupą końcową lub karboksylową grupą końcową ma znacznie większą szybkość degradacji niż PLGA o większej masie cząsteczkowej. Co jest bardziej korzystne dla postaci dawkowania o krótkim czasie uwalniania, w przypadku których korzystnie polimer ulega degradacji zaraz po uwolnieniu z aktywnego środka. Zgodnie z różnymi aspektami, można uzyskać jedną lub więcej istotnych zalet. Dokładniej, stosując proste etapy wytwarzania, można otrzymać depot postacie dawkowania w postaci żelu, która może być wstrzykiwana do pewnego miejsca u zwierzęcia bez zabiegu operacyjnego z użyciem małej siły przy dozowaniu przez standardowe igły. Po umieszczeniu, postaci dawkowania szybko uzyskuje z powrotem jej początkową lepkość i może gwałtownie twardnieć tak, aby w zasadzie uniknąć efektu wyrzutu i zapewnić pożądane profile uwalniania korzystnego środka. Ponadto, po całkowitym podaniu korzystnego środka, nie ma potrzeby usuwania postaci dawkowania, ponieważ jest ona całkowicie biodegradowalna. Następną korzyść stanowi unikanie zastosowania technik związanych z mikrocząstkami lub mikrokapsułkami, które mogą rozkładać pewne korzystne środki, jak np. leki na bazie peptydów i kwasów nukleinowych oraz które to mikrocząstki i mikrokapsułki mogą być trudne do usunięcia ze środowiska zastosowania. Ponieważ lepki żel powstaje bez konieczności stosowania wody, skrajnych temperatur lub innych rozpuszczalników, zawieszone cząstki korzystnego środka pozostają suche oraz w ich początkowej konfiguracji, co przyczynia się do ich trwałości. Następnie, po uformowaniu masy, iniekcyjną postać dawkowania w postaci żelu można odzyskać ze środowiska zastosowania, jeśli to pożądane.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Iniekcyjna postać dawkowania środka znieczulającego o przedłużonym uwalnianiu, znamienna tym, że postać dawkowania zawiera:

krótkotrwały nośnik żelowy zawierający biodegradowalny, biokompatybilny polimer o małej masie cząsteczkowej i rozpuszczalnik niemieszalny w wodzie w ilości skutecznej do uplastycznienia polimeru i utworzenia z nim żelu, i środek znieczulający rozpuszczony lub zdyspergowany w nośniku żelowym, przy czym wymieniony polimer jest polimerem opartym na kwasie mlekowym o średniej masie cząsteczkowej od 3000 do 10000, wymieniony rozpuszczalnik jest alkoholem benzylowym, wymieniony środek znieczulający jest bupiwakainą, a postać dawkowania zapewnia zredukowany początkowy wyrzut środka znieczulającego z postaci dawkowania po podaniu miejscowym.
2. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że przedłuż one uwalnianie następuje w czasie mniejszym lub równym siedem dni.
3. Postać dawkowania według zastrz. 2, znamienna tym, że przedłużone uwalnianie trwa przez okres czasu od 24 godzin do siedmiu dni.
4. Postać dawkowania według zastrz. 2, znamienna tym, że przedłużone uwalnianie trwa przez okres trzech dni.
5. Postać dawkowania według zastrz 1, znamienna tym, że polimer zawiera kopolimer kwasu mlekowego i kwasu glikolowego (PLGA).
6. Postać dawkowania wedł ug zastrz. 5, znamienna tym, ż e kopolimer ma stosunek monomerów kwasu mlekowego do monomerów kwasu glikolowego 50:50.
7. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że polimer ma średnią masę cząsteczkową pomiędzy 3000 a 8000.
8. Postać dawkowania według zastrz 1, znamienna tym, że postać dawkowania zawiera od 1% do 30% środka znieczulającego.
9. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że środek znieczulający zawiera cząstki, które mają średni wymiar cząstek mniejszy niż 250 μm.
10. Postać dawkowania według zastrz. 1, znamienna tym, że środek znieczulający zawiera cząsteczki zasady bupiwakainy.