KR20050026414A - 단기 저장형 제형 - Google Patents

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KR20050026414A
KR20050026414A KR1020047021001A KR20047021001A KR20050026414A KR 20050026414 A KR20050026414 A KR 20050026414A KR 1020047021001 A KR1020047021001 A KR 1020047021001A KR 20047021001 A KR20047021001 A KR 20047021001A KR 20050026414 A KR20050026414 A KR 20050026414A
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Abstract

피검체에 대한 유용제의 이식에 의한 전신계적 또는 국소적 투여를 위한 방법 및 조성물을 기술하며, 이들은 예를 들면, 목적하는 위치에 주입될 수 있으며 단기간에 걸친 유용제의 제어된 방출을 제공할 수 있는 저장형 겔 조성물을 포함한다. 당해 조성물은 저분자량 생혼용성 중합체, 중합체와 점성 겔을 형성하며 이식물에 의한 수분 흡수를 제한하는 저수혼화성을 갖는 생혼용성 용매 및 유용제를 포함한다.

Description

단기 저장형 제형{Short duration depot formulations}
본 발명은 목적하는 위치로 주입될 수 있고 단기간에 걸쳐 유용제의 제어된 방출을 제공할 수 있는 저장형 겔 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 조성물의 제조방법 및 투여방법에 관한 것이다.
생분해성 중합체는 의학적 적용에서 수년동안 사용되어 왔다. 생분해성 중합체로 구성된 예시적 장비는 봉합사, 외과수술용 클립, 봉합기, 이식물 및 약물전달계를 포함한다. 주요한 이들 생분해성 중합체는 글리콜리드, 락티드, 카프롤락톤 및 이의 공중합체계이다.
생분해성 중합체는 열가소성 물질일 수 있으며, 이는 이들이 가열되어 섬유, 클립, 봉합기, 핀, 필름 등과 같은 각종 형태로 성형될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 이들은 고온에서 융해되지 않거나 유동성 액체를 형성하지 않는 고분자량 물질을 초래하는 가교 반응에 의해 형성된 열경화성 물질일 수 있다. 비록 열가소성 및 열경화성 생분해성 중합체가 많은 유용한 생의학적 적용을 갖지만, 사람, 동물, 조류, 어류 및 파충류를 포함한 각종 동물의 체내에 이들을 사용하는 데에는 몇 가지 중요한 제한이 있다.
열가소성 또는 열경화성 생분해성 중합체에 혼입된 약물을 함유하는 고체 이식 약물 전달계가 성공적으로 폭넓게 사용되어 왔다. 이러한 이식물은 때로는 의학 전문가에 의해 목적하는 것보다 큰 절개를 통해 체내로 이식되어야 하며 때로는 이러한 이식물 또는 약물 전달계를 수용하는 환자의 저항을 야기한다. 다음의 특허, 미국 특허 제5,456,679호; 제5,336,057호; 제5,308,348호; 제5,279,608호; 제5,234,693호; 제5,234,692호; 제5,209,746호; 제5,151,093호; 제5,137.727호; 제5,112,614호; 제5,085,866호; 제5,059,423호; 제5,057,318호; 제4,865,845호; 제4,008,719호; 제3,987,790호 및 제3,797,492호는 이러한 약물전달계의 대표로 사료되며 본원에 참조로 인용되어 있다. 이들 특허는 유용제(beneficial agents)의 전달을 위한 저장형 장비, 삼투압 전달 장비 및 박동 전달 장비를 개시한다.
소립자, 미세구 또는 미세캡슐과 같은 약물전달계의 주입은 약물 전달계를 이식하는 데 필요한 절개를 피한다. 그러나, 이들 물질은 생분해성 이식물에 대한 요구를 항상 만족시키지는 않는다. 이들 물질은 사실상 특정 보철에 필요한 구조적 통합성을 갖는 고체 이식물 또는 연속적 필름을 형성하지 않는 미립자이며, 당해 입자는 응집되는 경향이 있고 따라서 이들의 작용을 예상하기 어렵다. 상당한 체액 유동이 있는 구강, 치주낭, 안구 또는 질과 같은 특정 신체 공동에 삽입되는 경우, 이들 소립자, 미세구 또는 미세캡슐은 이들의 작은 크기 및 불연속적 특성 때문에 유지되기 어렵다. 추가로, 복합체인 경우, 미세캡슐 또는 소-입자 시스템을 광범위한 외과수술 시술 없이 제거하기는 고체 이식물을 제거하는 것보다 상당히 어렵다. 추가로, 이들 중합체로부터 제조되고 체내로의 방출을 위한 약물을 함유하는 미세구 또는 미세캡슐의 제조, 저장 및 주입성에도 문제가 있다.
당해 분야는 상기한 문제에 대한 각종 약물 전달계를 개발하여 왔다. 다음의 특허, 미국 특허 제5,990,194호; 제5,780,044호; 제5,733,950호; 제5,620,700호; 제5,599,552호; 제5,556,905호; 제5,278,201호; 제5,242,910호 및 제4,938,763호; 및 PCT 공개 WO 제98/27962호가 대표적인 것으로 사료되며 본원에 참조로서 인용되어 있다. 이들 특허는 용매 및/또는 가소제를 사용하는 주사용 이식물을 위한 중합체 조성물을 개시한다.
주사용 이식물에 대한 상기한 중합체 조성물은 이식 위치에서 당해 중합체의 빠른 고체화를 촉진시키고 이식물로부터의 약물의 확산을 촉진시키기 위해 수성 체액에 매우 가용성이거나 상대적으로 가용성인 용매/가소제를 사용해 왔다. 이식물이 체내에 위치하게 되고 수성 체액에 노출될 시, 수용성 중합체 용매를 사용한 이러한 중합체성 이식물로의 물의 급속한 이동은 심각한 문제를 나타낸다. 급속한 수분 흡수는 종종 크기 및 형태가 비균질한 세공 구조를 갖는 이식물을 초래한다. 통상, 표면 세공은 이식물 표면으로부터 이식물로 1/3 밀리미터 이상 확장된 손가락형 세공 구조를 취하며, 이러한 손가락형 세공은 당해 이식물의 표면에서 사용 환경으로 개방된다. 내부 세공은 보다 작으며 사용 환경에 존재하는 체액에 대한 접근 가능성이 적은 경향이 있다. 급속한 수분 흡수는 흔히 유용제의 비제어된 방출을 초래하는 특징을 가지며, 이는 이식물로부터 방출된 유용제의 "파열"에 상응하는, 중합체 조성물로부터의 유용제의 초기의 급속한 방출에 의해 명백해진다. 당해 파열은 흔히 유용제의 상당한 부분 혹은 전체가 매우 짧은 시간(예를 들면, 1시간 또는 1 내지 2일)내에 방출되게 한다. 이러한 효과는 특히 제어된 전달이 바람직한 상황, 즉, 유용제를 제어된 방법으로 3일 이상 또는 한달 이하의 기간에 걸쳐 전달하는 것이 바람직하거나, 좁은 치료 창이 있고 과량의 유용제의 방출이 치료할 피검체에 역효과를 낼 수 있거나, 치료할 피검체의 체내에 호르몬 등과 같은 유용제의 자연 발생적 일일 프로필을 모방할 필요가 있는 상황에서 허용가능하지 않다.
따라서, 이러한 기구가 이식되는 경우, 손가락형 세공은 수성 체액이 즉시 이식물의 내부로 매우 급속하게 흡수되게 하여, 결과적으로 현저한 양의 유용제가 즉각적으로 급속하게 용해되고 유용제가 사용 환경으로 비지연적으로 확산되어 상기한 파열 효과를 나타내게 한다.
추가로, 급속한 수분 흡수는 경화된 이식물 또는 경화된 표면을 갖는 경화된 이식물이 형성되도록 하는 조기 중합체 침전을 초래할 수 있다. 내부 세공 및 유용제를 함유하는 중합체의 내부 대부분은 체액과의 접촉을 차단시키며 유의적 시간("래그 타임(lag time))에 걸쳐 유용제 방출의 현저한 감소를 초래할 수 있다. 이러한 래그 타임은 치료할 피검체에 대한 유용제의 제어된, 지속성 방출을 나타낸다는 점에서 바람직하지 않다. 이어서, 이식 직후의 단기간에 방출되는 유용제의 파열, 유용제를 전혀 또는 거의 방출하지 않는 래그 타임 및 이어서 유용제의 공급이 고갈될 때까지의 유용제의 지속적 전달(파열 후 유용제가 유지됨을 가정하여)이 관측된다.
파열을 제어하고 유용제의 전달을 조절 및 안정화시키기 위한 각종 접근이 기술되어 있다. 다음의 특허, 미국 특허 제6,130,200호; 제5,990,194호; 제5,780,044호; 제5,733,950호; 제5,656,297호; 제5,654,010호; 제4,985,404호 및 제4,853,218호 및 PCT 공개 WO 제98/27962호가 대표적인 것으로 사료되며 본원에 참조로서 인용되어 있다. 일부 성공에도 불구하고, 이들 방법은 이식물에 의해 효과적으로 전달되어질 다수의 유용제에 대해 전신계적으로 만족되고 있지는 않다.
발명의 요약
본 발명은 피검체에게 유용제를 단기간에 걸쳐 전신적 및 국소적으로 전달하기 위한 방법 및 주사용 저장형 겔 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 치료할 피검체에 대한 유용제의 제어된 방출을 제공하며, 당해 방출은 투여 후 2주일 이하, 바람직하게는 약 3일 내지 약 7일에 걸쳐 제어된다. 추가로, 본 발명은 주사용 저장형 겔 조성물의 제조방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 저분자량 생침식성, 생혼화성 중합체; 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의, 25℃에서 7wt/% 이하의 수혼화성을 갖는 용매; 및 겔에 용해되거나 분산된 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 당해 용매는 7wt.% 미만, 보다 바람직하게는 5wt% 미만 및 보다 바람직하게는 3wt% 미만의 수혼화성을 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명은 2주 이하의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 피검체에 유용제를 전신계적으로 전달하기 위한, 저분자량의 생침식성, 생혼화성 중합체; 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의, 25℃에서 7wt% 이하의 수혼화성을 갖는 용매; 및 겔에 용해되거나 분산된 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 저분자량의 생침식성, 생혼화성 중합체; 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의, 25℃에서 7wt% 이하의 수혼화성을 갖는 용매; 및 겔에 용해되거나 분산된 유용제를 포함하는, 피검체에 대한 유용제의 지속적 전달을 위한 주사용 저장형 조성물에 관한 것이며; 여기서, 당해 유용제는 2주 이하, 바람직하게는 약 24시간 내지 약 2주, 바람직하게는 약 10일 이하; 바람직하게는 약 7일 이하, 보다 바람직하게는 약 3일 내지 약 7일의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 전신계적으로 전달된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 저분자량의 생침식성, 생혼화성 중합체; 25℃에서 7wt% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의 용매; 및 겔에 용해되거나 분산된 유용제를 포함하는, 피검체에 대한 유용제의 지속적 전달을 위한 주사용 저장형 조성물에 관한 것이며; 여기서, 유용제는 2주 이하, 바람직하게는 약 24시간 내지 약 2주, 바람직하게는 약 10일 이하; 바람직하게는 약 7일 이하, 보다 바람직하게는 약 3일 내지 약 7일의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 국소적으로 전달된다.
다른 측면에서, 본 발명은 추가로, 세공 형성제; 유용제를 위한 가용성 조절제; 및 삼투압제 중 하나 이상을 포함하며, 임의로는 유화제 및/또는 요변성제를 포함하는 상기한 바와 같은 주사용 저장형 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 주사용 저장형 조성물에 관한 것이며, 여기서, 당해 저분자량 중합체는 약 3000 내지 약10,000; 바람직하게는 약 3000 내지 약 9,000, 보다 바람직하게는 약 4000 내지 약 8,000 범위의 평균 분자량을 가지며; 보다 바람직하게는 당해 저분자량 조성물은 약 7,000, 약 6,000, 약 5,000, 약 4,000 및 약 3,000의 분자량을 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 주사용 저장형 조성물에 관한 것이며, 여기서, 당해 중합체는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 하일라우론산 및 공중합체, 삼원공중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 바람직한 양태에서, 당해 중합체는 락트산계 중합체이며; 바람직하게는 당해 중합체는 락트산 및 글리콜산의 공중합체이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 주사용 저장형 조성물에 관한 것이며, 여기서, 당해 용매는 화학식 I을 갖는 방향족 알콜 및 방향족 산의 에스테로, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매 중에서 선택된다.
Ar-(L)n-OH
상기 식에서,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
n은 0 또는 1이고,
L은 연결 잔기이다.
바람직한 양태에서, 당해 용매는 방향족 알콜, 아릴산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르; 아릴, 아르알킬 및 저급 알킬 케톤; 및 시트르산의 저급 알킬 에스테르 중에서 선택된다. 바람직하게는, 당해 용매는 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트 및 에틸 벤조에이트 중에서 선택된다. 바람직한 양태에서, 당해 조성물은 25℃에서 7wt.% 초과인 수혼화성을 갖는 용매는 함유하지 않는다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 주사용 저장형 조성물을 투여함을 포함하여, 유용제를 2주 이하의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 피검체에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 유용제는 2주 이하의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 전신계적으로 전달된다. 추가의 양태에서, 당해 유용제는 2주 이하의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 국소적으로 전달된다. 바람직한 양태에서, 당해 유용제는 약 24시간 내지 약 2주, 바람직하게는 약 10일 이하, 바람직하게는 약 7일 이하, 보다 바람직하게는 약 3일 내지 약 7일에 걸쳐 전달된다.
추가의 양태에서, 본 발명은
(a) 저분자량의 생침식성, 생혼화성 중합체;
(b) 25℃에서 7wt.% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 용해시키고 점성 겔을 형성하는 데 적합한 용매;
(c) 유용제; 및 임의로는,
(d) 유화제;
(e) 세공 형성제;
(f) 임의로는 유용제와 결합되는 유용제에 대한 가용성 조절제; 및
(g) 삼투압제 중 하나 이상을 포함하는, 유용제의 피검체에 대한 투여용 킷트에 관한 것이며, 여기서, 임의로 가용성 조절제와 결합된 유용제는 최소한 피검체에 대한 유용제의 투여 시간까지 용매로부터 분리시켜 유지한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 주사용 저장형 조성물 및 이러한 조성물의 투여 방법에 관한 것이며, 여기서, 유용제는 약물, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학치료제, 면역억제제, 소염제, 항증식제, 항유사분열제, 혈관형성제, 항정신병제, 중추신경계(DNS) 제제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약 및 이들 물질의 대사물질, 유사제, 유도체, 단편 및 정제되고, 분리되고, 재조합되고 화학적으로 합성된 유형 중에서 선택된다. 바람직한 양태에서, 당해 유용제는 사람 성장 호르몬, 메티오닌-사람 성장 호르몬, 데스-페닐알라닌 사람 성장 호르몬, 알파-, 베타- 또는 감마-인터페론, 적혈구생성인자, 글루카곤, 칼시토닌, 헤파린, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인자 VIII, 인자 IX, 황체형성 호르몬, 릴랙신, 난포자극 호르몬, 심방나트륨이뇨인자, 과립구집락자극인자, 표피성장인자(EGFs), 혈소판유래성장인자(PDGFs), 인슐린-유사 성장 인자(IGFs), 섬유모세포-성장인자(FGFs), 형질전환-성장인자(TGFs), 인터루킨(ILs), 콜로니-자극인자(CSFs, MCFs, GCSFs, GMCSFs), 인터페론(IFNs), 내피 성장인자(VEGF, EGFs), 적혈구생성인자(EPOs), 혈관생성인자(ANGs), 태반유래 성장인자(PIGFs) 및 저산소증유래 전사 조절제(HIFs)이다. 바람직하게는, 유용제는 중합체, 용매 및 유용제의 배합된 양의 0.1 내지 50중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서, 당해 유용제는 점성 겔에 분산되거나 용해된 입자 형태이며, 여기서, 유용제는 0.1 내지 250미크론의 평균 입자 크기를 갖는 입자 형태이다. 특정 바람직한 양태에서, 당해 유용제는 입자 형태이며, 여기서, 당해 입자는 추가로 안정화제, 증량제, 킬레이트화제 및 완충제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 성분을 포함한다.
본 발명의 이들 및 다른 양태는 본원의 기술 내용 측면에서 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 수행될 수 있다.
본 발명의 전술한 목적 및 다른 목적, 특징 및 이점은 아래에 기술한 바와 같은 도면과 함께 다음의 상세한 기술을 읽음으로써 보다 용이하게 이해될 것이다.
도 1은 본 발명의 저장형 제형(제형 1-2)으로부터 수득된 부피바카인 염산염의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 저장형 제형(제형 3-4)으로부터 수득된 부피바카인 기재의 생체내 저장형 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 저장형 제형(제형 4)로부터 수득된 부피바카인 기재의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 저장형 제형(제형 5-6)으로부터 수득된 사람 성장 호르몬(hGH)의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 저장형 제형(제형 6)으로부터 수득된 hGH의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 저장형 제형(제형 6-7)으로부터 수득된 hGH의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 저장형 제형(제형 8-9)으로부터 수득된 부피바카인의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 저장형 제형(제형 9-10)으로부터 수득된 부피바카인의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 9는 본 발명의 저장형 제형(제형 10-11)으로부터 수득된 부피바카인의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 10은 본 발명의 저장형 제형(제형 11-12)으로부터 수득된 부피바카인의 생체내 방출 프로필을 예시하는 그래프이다.
도 11은 본 발명의 각종 제형(제형 2, 4, 6, 7, 11 및 12)을 제조하는 데 사용된 에스테르 말단 그룹을 갖는 저분자량의 PLGA의 DSC 도표이다.
도 12는 본 발명의 각종 제형(제형 8, 9 및 10)을 제조하는 데 사용된 카복실 말단 그룹을 갖는 저분자량의 PLGA의 DSC 도표이다.
도 13은 상이한 말단 그룹을 갖는 다양한 분자량의 PLGA 중합체의 시험관내 분해 프로필을 예시하는 그래프이다.
본 발명은 환자의 체내로 주입된 후 지속 방출성 유용제 전달 시스템을 이식물로서 제공하는 주사용 저장형 조성물에 관한 것이다. 당해 조성물은 저분자량의 생침식성, 생혼화가능성 중합체; 25℃에서 7wt.% 이하의 수혼화성을 갖는, 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하는 데 유효한 양의 용매; 및 겔에 용해되거나 분산된 유용제로부터 형성되는 겔이다. 본 발명은 또한 상기한 바와 같은 주사용 저장형 조성물을 피검체에 이식하여 피검체에 유용제를 전신계적으로 또는 국소적으로 투여하는 방법에 관련된다. 용매의 적합한 선택에 따라, 이식 시스템 주위의 수성 환경으로부터의 물의 이동이 제한되며, 유용제는 일정한 기간에 걸쳐 피검체에서 방출되어 유용제의 제어된 파열 및 이에 이은 지속성 방출로 유용제가 전달되도록 한다. 당해 유용제의 방출 기간 및 방출 속도는 저분자량의 생분해성 중합체의 적합한 선택에 따라 제어된다. 당해 조성물은 이식 시스템 주위의 수성 환경으로부터의 물의 이동을 제한시킴으로써 유용제의 제어된 지연성 방출을 제공하며, 이에 따라 단기간, 바람직하게는 2주 이하, 바람직하게는 약 24시간 내지 약 2주, 바람직하게는 약 10일 이하; 바람직하게는 약 7일 이하, 보다 바람직하게는 약 3일 내지 약 7일에 걸쳐 유용제가 전달된다. 당해 조성물의 중합체가 생침식성이기 때문에, 이식물 시스템은 유용제가 이식물로부터 분리된 후 외과수술적으로 제거할 필요가 없다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 겔-유사형이며, 이식시에, 그리고 약물 전달 중에 이식물을 통해서, 심지어 이식물이 경화됨에 따라서도 실질적으로 균질한 비세공성 구조를 갖는 형태이다. 추가로, 중합체 겔 이식물은 수성 환경에 적용되는 경우, 서서히 경화될 것이며, 경화된 이식물은 37℃ 이하의 유리 전이 온도 Tg를 갖는 탄성(비경질) 조성물을 유지할 수 있다.
수중에서 7중량% 미만의 수용성을 갖는 용매가 당해 시스템에 존재하는 경우, 당해 시스템내에 유용제에 대한 가용성 조절제의 존재 여부에 관계 없이, 적합한 파열 제어 및 유용제의 지속성 전달이 이루어짐을 발견하였다. 전형적으로, 본 발명에 유용한 이식 시스템은 이식 후 최초 24시간 내에, 이식 시스템으로부터 피검체로 전달되는 유용제의 총량의 40% 이하, 바람직하게는 30% 이하 및 보다 바람직하게는 20% 이하가 방출될 것이다. 특정 양태에서, 당해 시스템은 이식 후 24시간 내에, 전달 기간(여기서, 전달 기간은 2주이다)에 걸쳐 전달되는 유용제의 양의 20중량% 이하를 방출한다. 추가의 양태에서, 당해 시스템은 이식 후 24시간 내에, 전달 기간에 걸쳐(여기서, 전달 기간은 1주이다) 전달되는 유용제의 양의 40중량% 이하를 방출한다. 추가의 양태에서, 당해 시스템은 이식 후 24시간 내에, 전달 기간(여기서, 전달 기간은 3일이다)에 걸쳐 전달되는 유용제의 양의 50% 이하를 방출한다.
당해 조성물을 주입에 의해 이식하고자 하는 경우, 바늘을 통해 겔 조성물을 통과시키기에 충분히 낮은 점성을 갖는 겔 조성물을 수득하기 위해, 임의로는 점성을 유화제 및/또는 요변성제에 의해 변형시킬 수 있다. 또한, 유용제의 세공 형성제 및 가용성 조절제를 본 발명의 유용한 측면을 변화시키지 않는 통상의 약제학적 부형제 및 다른 첨가제와 함께 이식 시스템에 첨가하여 이식 시스템으로부터 목적하는 방출 프로필을 제공할 수 있다. 이식 시스템에 대한 가용성 조절제의 첨가는 특정 상황하에서 최소의 파열 및 지연성 전달을 갖는 이식 시스템내에서 7% 이상의 가용성을 갖는 용매를 사용할 수 있게 한다. 그러나, 본원에서는 당해 이식 시스템이 용매가 단독으로 존재하거나 용매 혼합물의 일부로서 존재하거나에 관계 없이, 7중량% 미만의 수용성을 갖는 하나 이상의 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 7중량% 이하의 수용성을 갖는 용매 및 임의로는 더 큰 가용성을 갖는 갖는 하나 이상의 혼화성 용매를 포함하는 용매의 혼합물을 사용하는 경우, 제한된 수분 흡수 및 최소한의 파열 및 지속성 전달 특징을 나타내는 이식 시스템이 수득됨을 발견하였다.
정의
본 발명의 기술 및 청구에서, 다음의 전문 용어는 아래에 나타낸 정의에 따라 사용될 것이다.
단수 형태는 당해 문맥에서 달리 명확하게 제시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "용매"에 대한 지시 대상은 단일 용매 및 2개 이상의 상이한 용매의 혼합물을 포함하고, "유용제"에 대한 지시 대상은 단일 유용제 및 배합된 형태의 2개 이상의 상이한 유용제를 포함하는 등이다.
용어 "유용제"는 단독으로 투여되거나 다른 약제학적 부형제 또는 불활성 성분과 함께 투여되거나에 관계 없이, 사람 또는 동물에 투여되어 목적하는 유익한 효과, 흔히 약리학적 효과를 나타내는 제제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리뉴클레오타이드"는 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체성 형태, 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드를 지칭하며, 중쇄 및 단쇄 DNA 및 RNA를 포함한다. 이는 또한 당해 분야에 공지된, 변형, 치환 및 내부 뉴클레오타이드 변형의 공지된 유형을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 폴리뉴클레오타이드"는 이의 기원 또는 조작에 의해 자연적으로 연결된 모든 폴리뉴클레오타이드 또는 이의 일부와 연결되지 않은; 자연적으로 연결되는 것 이외의 폴리뉴클레오타이드에 연결된; 또는 자연적으로는 발생하지 않는 게놈성, cDNA, 반합성 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "폴리펩타이드"는 예를 들면, 자연적으로 발생되고 인공적으로 발생되는 둘 다의 펩타이드, 올리고펩타이드 및 단백질 및 이의 유도체, 유사제 및 단편을 포함하는 아미노산의 중합체, 및 당해 분야에 공지된 변형체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "정제된" 및 "분리된"은 폴리펩타이드 또는 뉴클레오타이드 서열을 지칭할 경우, 지시된 분자가 동일한 유형의 다른 생물학적 거대분자의 실질적인 부재하에 존재함을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "정제된"은 동일한 유형의 생물학적 거대분자의 75중량% 이상, 보다 바람직하게는 85중량% 이상, 보다 바람직하게는 95중량% 이상 및 가장 바람직하게는 98중량% 이상이 존재함을 의미한다.
용어 "AUC"는 이식 후 시간 "t"에 대한 당해 조성물의 이식 시간으로부터 측정한 바로서, 시간에 대한 피검체내에서의 유용제의 혈중 혈장 농도를 플롯팅(plotting)함으로써 피검체에서의 생체내 검정으로부터 수득한 곡선하 영역을 의미한다. 시간 t는 피검체에 대한 유용제의 전달 기간에 상응할 것이다.
용어 "파열 지수"는 유용제의 전신계적 전달을 의도하는 특정 조성물에 관하여, (i) 조성물의 피검체로의 이식 후 최초 시간 주기를 최초 시간 주기(t1)내의 시간의 수로 나누어 계산한 AUC를, (ii) 유용제의 전달 시간 주기를 전달 주기 (t2)의 총 기간 중 시간 수로 나누어 계산한 AUC로 나누어 형성된 몫을 의미한다. 예를 들면, 24시간에서의 파열 지수는 조성물의 피검체로의 이식 후 최초 24시간을 24로 나누어 계산한 AUC를, (ii) 유용제의 전달 시간 주기를 전달 기간의 총 기간 내의 시간 수로 나누어 계산한 AUC로 나누어 형성된 몫이다.
용어 "용해되거나 분산된"은 겔 조성물 내의 유용제의 존재를 확립하는 모든 방법을 포함할 것을 의도하며 용해, 분산, 현탁 등을 포함한다.
용어 "전신계적"은 유용제의 피검체로의 전달 또는 투여에 관하여, 당해 유용제가 피검체의 혈중 혈장에 생물학적으로 유의적인 수준으로 검출가능함을 의미한다.
용어 "국소적"은 유용제의 피검체로의 전달 또는 투여에 관하여, 당해 유용제가 피검체의 국소적 위치로 전달되지만, 피검체의 혈중 혈장에 생물학적으로 유의적인 수준으로 검출가능하지는 않음을 의미한다.
용어 "단주기" 또는 "단기간"은 상호교환적으로 사용되며 본 발명의 저장형 겔 조성물로부터 유용제가 방출되는 시간의 주기를 지칭하며, 일반적으로 2주 이하, 바람직하게는 약 24시간 내지 약 2주, 바람직하게는 약 10일 이하, 바람직하게는 약 7일 이하, 보다 바람직하게는 약 3일 내지 약 7일일 것이다.
용어 "겔 비히클"은 유용제의 부재하에 당해 중합체와 용매의 혼합물에 의해 형성된 조성물을 의미한다.
용어 "초기 파열"은 본 발명의 특정 조성물에 관하여, (i) 이식 후 예정된 시간의 초기 기간내에 당해 조성물로부터 방출된 유용제의 중량을, (ii) 이식된 조성물로부터 전달되는 유용제의 총량으로 나누어 수득한 몫을 의미한다. 초기 파열은 당해 이식물의 외형 및 표면 영역에 따라 상이할 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본원에 기술된 초기 파열과 관련된 퍼센트 및 파열 지수는 표준 주사기로부터 조성물의 분배로 초래된 형태로 시험된 조성물에 적용하고자 하는 것이다.
유용제에 관하여, 용어 "가용성 조절제"는 조절제의 부재하의 유용제의 가용성으로부터, 중합체 용매 또는 물에 관하여, 당해 유용제의 가용성을 변화시킬 제제를 의미한다. 당해 조절제는 용매 또는 물 중 유용제의 가용성을 향상시키거나 감소시킬 수 있다. 그러나, 고도로 수용성인 유용제의 경우, 가용성 조절제는 일반적으로 물 중 유용제의 가용성을 감소시킬 것이다. 당해 유용제의 가용성 조절제의 효과는 복합체의 형성과 같은 가용성 조절제와 물, 또는 가용성 조절제와 유용제 그 자체의 상호작용, 또는 이 둘 다를 초래할 수 있다. 본원의 목적을 위해, 가용성 조절제가 유용제와 "결합"되는 경우, 발생할 수 있는 모든 이러한 상호작용 또는 형성화가 의도된다. 가용성 조절제는 필요에 따라, 점성 겔과 배합되기 전 유용제와 혼합될 수 있거나 유용제를 첨가하기 전에 점성 겔에 첨가될 수 있다.
용어 "피검체" 및 "환자"는 본 발명의 조성물의 투여에 관하여, 동물 또는 사람을 의미한다.
분자 수준 이상의 모든 용매가 일부 매우 제한된 범위로 물에 용해될 것이기 때문에, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비혼화성"은 용매의 7중량% 이하, 바람직하게는 5중량% 이하가 물에 용해되거나 물과 혼화됨을 의미한다. 본원의 목적을 위해, 물 중 용매의 가용성 값은 25℃에서 측정되는 것으로 간주된다. 보고된 바와 같은 가용성 값이 항상 동일한 환경에서 측정될 수는 없는 것으로 일반적으로 인식되어 있기 때문에, 범위 또는 상위 제한의 부분으로서, 중량% 수혼화성 또는 수용성으로서 본원에 상술한 가용성 제한은 절대적일 수 없다. 예를 들면, 용매 수용성에 대한 상위 제한이 본원에 "7중량%"로 상술되는 경우, 및 용매에 대한 추가의 제한이 제공되지 않는 경우, 용매 "트리아세틴"(물 100㎖ 중 7.17그람의 보고된 수용성을 갖는)은 7% 제한내에 포함되는 것으로 사료된다. 본원에 사용된 바와 같은 7중량% 미만의 수용성 제한은 용매 트리아세틴 또는 트리아세틴 이하의 수용성을 갖는 용매를 포함하지 않는다.
용어 "생침식성"은 원위치에서 점차적으로 분해되고, 용해되고, 가수분해되고/거나 침식되는 물질을 지칭한다. 일반적으로, 본원의 "생침식성" 중합체는 가수분해되고, 주로 가수분해를 통해 원위치에서 생침식되는 중합체이다.
용어 "요변성제"는 전단력과 같은 기계적 힘의 적용에 따라 액화시킬 수 있거나 최소한 겉보기 점성의 감소를 나타낼 수 있는 겔 조성물을 지칭하기 위한 통상적인 의미로 사용된다. 감소 정도는 전단력에 적용되는 경우, 겔의 전단률의 부분적 함수이다. 전단력이 제거되는 경우, 당해 요변성 겔의 점성은 전단력에 적용되기 전 나타나는 점성 또는 그 근처로 회귀한다. 따라서, 요변성 겔은 주사기로부터 주입되는 경우, 주입 과정 중 이의 점성을 일시적으로 감소시키는 , 전단력에 적용시킬 수 있다. 주입 과정이 완결된 경우, 전단력을 제거하고 겔을 이의 이전 상태로 매우 근접하게 회귀시킨다.
본원에 사용된 바와 같은 "요변성제"는 이것이 함유된 조성물의 요변성을 증가시켜며, 전단 연화를 촉진시키고 감소된 주입력의 사용을 가능하게 하는 것이다.
용어 "저분자량(LMW) 중합체"는 약 3000 내지 약 10,000; 바람직하게는 약 3000 내지 약 9,000; 보다 바람직하게는 약 4000 내지 약 8,000의 범위의 평균 분자량을 갖는 생침식성 중합체를 지칭하며, 보다 바람직하게는 저분자량 중합체는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된 바와 같이 약 7000, 약 6000, 약 5000, 약 4000 및 약 3000의 분자량을 갖는다.
용어 "고분자량(HMW) 중합체"는 겔 투과성 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된 바와 같이 10,000 초과의 평균 분자량을 갖는 생침식성 중합체를 지칭한다.
본 발명의 중합체, 용매 및 다른 제제는 "생혼용성"이어야 하며, 이들은 사용 환경에서 자극, 염증 또는 괴사를 유발하지 않아야 한다. 사용 환경은 유체 환경이며 사람 또는 동물의 피하, 근육내, 정맥내(고/저 유동), 심근내, 외막, 종양내 또는 뇌내 부위, 상처 부위, 치밀관절공간 또는 체내 공동을 포함할 수 있다.
다음의 정의는 본원에 기술된 분자 구조에 적용된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "화학식을 갖는" 또는 "구조를 갖는"은 제한할 의도가 없으며 용어 "포함하는"이 흔히 사용되는 것과 동일한 방식으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 옥틸, 데실 등과 같은(통상 1 내지 약 30개의 탄소 원자를 필수적으로 함유하지는 않지만) 포화 탄화수소 그룹 및 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 사이클로알킬 그룹을 지칭한다. 일반적으로, 다시 필수적이지는 않지만, 본원의 알킬 그룹은 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 그룹, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 의도한다. "치환된 알킬"은 하나 이상의 치환체 그룹으로 치환된 알킬을 지칭하며, 용어 "헤테로원자-함유 알킬" 및 "헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 알킬을 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, 용어 "알킬" 및 "저급 알킬"은 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 비치환된, 치환된, 및/또는 헤테로원자 함유 알킬 또는 저급 알킬을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 달리 제시되지 않는 한, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상의 그룹과 함께 융합되고, 공유결합되거나 이에 연결된 단일 방향족 환 또는 다중 방향족 환을 함유하는 방향족 치환체를 지칭한다. 바람직한 아릴 그룹은 하나의 방향족 환 또는 2개의 융합되거나 연결된 방향족 환, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 바이페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민, 벤조페논 등을 함유하며, 가장 바람직한 아릴 그룹은 모노사이클릭이다. "치환된 아릴"은 하나 이상의 치환체 그룹으로 치환된 아릴 잔기를 지칭하며, 용어 "헤테로원자 함유 아릴" 및 "헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 아릴을 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, 용어 "아릴"은 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹을 포함한다.
용어 "아르알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기한 바와 같다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 달리 제시되지 않는 한, 용어 "아르알킬"은 헤테로아르알킬 및 치환된 아르알킬 그룹 및 치환되지 않은 아르알킬 그룹을 포함한다. 일반적으로, 본원에서 용어 "아르알킬"은 아릴-치환된 저급 알킬 그룹, 바람직하게는 벤질, 펜에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필 등과 같은 페닐 치환된 저급 알킬 그룹을 지칭한다.
"헤테로원자-함유 하이드로카빌 그룹"에서와 같은 용어 "헤테로원자-함유"는 하나 이상의 탄소 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 질소, 산소, 황, 인 또는 규소로 치환된 분자 또는 분자 단편을 지칭한다. 유사하게, 용어 "헤테로사이클릭"은 헤테로원자-함유된 사이클릭 치환체를 지칭하며, 용어 "헤테로아릴"은 헤테로원자-함유된 아릴 치환체를 지칭하는 등이다.
상기한 정의 중 일부에 암시된 바와 같이, "치환된 알킬", "치환된 아릴" 등에서와 같은 "치환된"은 각각, 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비-간섭 치환체로 치환된 알킬 또는 아릴 잔기를 의미한다.
I. 주사용 저장형 조성물:
상기한 바와 같이, 단시간에 걸친 유용제의 전달을 위한 주사용 저장형 조성물은 피검체로 당해 저장형 조성물을 주입하기 전 점성 겔로서 형성될 수 있다. 점성 겔은 유용제가 시간에 걸쳐 저장형 조성물로부터 방출되는 바와 같이, 유용제의 적합한 전달 프로필을 제공하기 위한 분산된 유용제를 보조하며, 이는 낮은 초기 파열을 갖는 점성 겔을 포함한다.
본 발명의 중합체, 용매 및 다른 제제는 생혼용성이어야 하며; 즉, 이들은 사용 환경에서 자극 또는 괴사를 유발하지 않아야 한다. 사용 환경은 유동 환경이며 사람 또는 동물의 피하, 근육내, 정맥내(고/저 유동), 심근내, 외막, 종양내 또는 뇌내 부위, 상처 부위, 치밀관절공간 또는 체내 공동을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 유용제는 국소적으로 투여되어 전신적 부작용을 피하거나 최소화시킬 수 있다. 유용제를 함유하는 본 발명의 겔은 목적하는 위치(예를 들면, 사람 또는 동물의 피하, 근육내, 정맥내, 심근내, 외막, 종양내 또는 뇌내 부위, 상처 부위, 치밀관절 공간 또는 체내 공동)로 직접적으로 주입/이식되거나 피복물로서 적용될 수 있다.
통상, 점성 겔은 표준 피하주사기, 도관 또는 트로카(trocar)로부터 주입될 것이며, 이는 저장형 조성물로서의 유용제-점성 겔 조성물로 미리 충전시킨다. 사람 또는 동물의 피하, 근육내, 정맥내(고/저 유동), 심근내, 외막, 종양내 또는 뇌내 부위, 상처 부위, 치밀관절 공간 또는 체내 공동에 주입하는 경우, 흔히 최소 크기의 바늘 또는 도관을 사용하여 주입하여 피검체의 불편을 감소시키는 것이 바람직하다. 16게이지 이상, 바람직하게는 20게이지 이상, 보다 바람직하게는 22게이지 이상, 보다 바람직하게는 24게이지 이상의 범위의 바늘(즉, 최소의 직경) 또는 도관을 통해 겔을 주입하는 것이 바람직하다. 고도로 점성인 겔, 즉, 약 100 포이즈(poise) 이상의 점성을 갖는 겔을 사용하는 경우, 20 내지 30 게이지 범위내의 바늘을 갖는 주사기로부터 겔을 분산시키기 위한 주입력은 수동적으로 수행하는 경우, 주입이 어렵거나 상당히 불가능할 정도로 높을 수 있다. 동시에, 겔의 고점성은 주입 후 및 분산 기간 동안 저장형 조성물의 강도를 유지시키고 또한 겔 내의 유용제의 목적하는 현탁 특성을 촉진시키기 위해 바람직하다.
중합체 용매 및 중합체에 의해 형성된 점성 겔에 요변성 특성을 부여하는 제제를 임의로 포함하는 중합체 및 중합체 용매의 조성물은 특정 이점을 제공한다. 요변성 겔은 전단력에 적용되는 경우, 감소된 점성을 나타낸다. 감소의 정도는 전단력에 적용된 경우, 겔의 전단률의 일부 함수이다. 전단력이 제거되는 경우, 당해 요변성 겔의 점성은 전단력에 적용되기 전 나타나는 점성 또는 그 근처로 회귀한다. 따라서, 요변성 겔은 주사기로부터 주입되는 경우, 주입 과정 중 이의 점성을 일시적으로 감소시키는 전단력에 적용시킬 수 있다. 주입 과정이 완결된 경우, 전단력을 제거하고 겔을 이의 이전 상태로 매우 근접하게 회귀시킨다.
주사용 조성물의 현저한 전단 연화성은 바늘 또는 도관을 통해 조직 침해를 최소화하여 신체의 외부 및/또는 내부 표면상의 각종 위치에 유용제를 전달할 수 있게 한다. 추가로 바늘 또는 주입 도관을 통한 주입은 투여 위치로부터 유용제의 지속성 전달을 위해 제공되는 동안 전달 위치에서 저장형 겔 조성물을 현저히 유지시키며, 목적하는 위치에 당해 조성물의 목적하는 양을 정확하게 투여하게 한다. 특정 양태에서, 주입 도관은 계량기 또는 당해 조성물의 정밀한 전달을 돕는 부가 장치를 포함할 수 있다.
A. 생침식성, 생혼용성 중합체:
본 발명의 방법 및 조성물과 함께 유용한 중합체는 생침식성, 즉, 점차적으로 분해된다(예를 들면, 효소적으로 분해되거나 가수분해, 용해, 물리적으로 침식되거나 이외에는 환자의 체내의 수성 체액내에서 분해된다). 일반적으로, 주된 생침식 과정이 통상 가수분해 또는 효소적 분해이지만, 당해 중합체는 가수분해 또는 물리적 침식의 결과로서 생침식된다.
이러한 중합체에는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 폴리포스포에스테르, 키틴, 키토산, 하일라우론산 및 공중합체, 삼원공중합체 및 이의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
저분자량 생침식성 중합체는 약 3000 내지 약 10,000; 바람직하게는 약 3000 내지 약 9,000; 보다 바람직하게는 약 4000 내지 약 8,000의 범위의 중량 평균 분자량을 갖고; 보다 바람직하게는 저분자량 중합체는 겔 투과성 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된 바와 같이 약 7,000, 약 6,000, 약 5,000, 약 4,000 및 약 3,000의 분자량을 갖는다. 본원에서 바람직한 중합체는 폴리락티드, 즉, 오직 락트산계이거나 본 발명에 따라 성취될 수 있는 유리한 결과에 현저한 영향을 미치지 않는 소량의 다른 공단량체를 포함할 수 있는 락트산 및 글리콜산계 공중합체일 수 있는 락트산계 중합체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "락트산"은 이성체 L-락트산, D-락트산, DL-락트산 및 락티드를 포함하는 반면, 용어 "글리콜산"은 글리콜리드를 포함한다. 흔히 PLGA로 지칭되는 폴리(락티드-코-글리콜리드)공중합체가 가장 바람직하다. 당해 중합체는 약 100:0 내지 약 15:85, 바람직하게는 약 60:40 내지 약 75:25의 락트산/글리콜산의 단량체 비율을 가질 수 있으며 특히 유용한 공중합체는 약 50:50의 락트산/글리콜산의 단량체 비율을 갖는다.
락트산계 중합체는 약 3000 내지 약 10,000; 바람직하게는 약 3000 내지 약 9,000; 보다 바람직하게는 약 4000 내지 약 8,000 범위의 중량 평균 분자량을 가지며, 보다 바람직하게는 저분자량 중합체는 겔 투과성 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정된 바와 같이 약 7000, 약 6,000, 약 5,000, 약 4,000 및 약 3,000의 분자량을 갖는다. 상기한 미국 특허 제5,242,910호에 나타낸 바와 같이, 당해 중합체는 미국 특허 제4,443,340호의 교시에 따라 제조될 수 있다. 대안적으로, 락트산계 중합체는 미국 특허 제5,310,865호에 상술된 기법에 따라 락트산 또는 락트산 및 글리콜산의 혼합물(추가의 공단량체의 유무하에)로부터 직접적으로 제조될 수 있다. 모든 이들 특허의 내용은 본원에 참조로서 인용되어 있다. 적합한 락트산계 중합체는 시판된다. 예를 들면, 약 3000 내지 약 10,000; 바람직하게는 약 3000 내지 약 9,000; 보다 바람직하게는 약 4000 내지 약 8,000의 평균 분자량; 보다 바람직하게는 약 7,000, 약 6,000, 약 5,000, 약 4,000 및 약 3,000의 분자량을 갖는 50:50 락트산:글리콜산 공중합체 및 가수분해에 대한 감수성 및 중합체 쇄의 연속한 절단을 변형시키기 위한 매우 다양한 말단 그룹이 베링거 잉겔하임(Petersburg, VA)로부터 구입가능하다.
중합체의 예에는 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 ResomerR RG502, 코드 제0000366호, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 ResomerR RG502H, PLGA-502H, 코드 번호 제260187호, 폴리 D,L 락티드(ResomerR R 202, ResomerR R 203); 폴리 디옥사논(ResomerR X210){베링거 잉겔하임 케미칼스, 인코포레이티드(Petersburg, VA)}가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
추가의 예에는 DL-락티드/글리콜리드 100:0(MEDISORBR Polymer 100 DL High, MEDISORBR Polymer 100 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 85:15(MEDISORBR Polymer 8515 DL High, MEDISORBR Polymer 8515 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 75/25(MEDISORBR Polymer 7525 DL High, MEDISORBR Polymer 7525 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 65/35(MEDISORBR Polymer 6535 DL High, MEDISORBR Polymer 6535 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 54/46(MEDISORBR Polymer 5050 DL High, MEDISORBR Polymer 5050 DL Low); 및 DL-락티드/글리콜리드 54/46(MEDISORBR Polymer 5050 DL 2A(3), MEDISORBR Polymer 5050 DL 3A(3), MEDISORBR Polymer 5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); 및 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 50:50; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 65:35; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 75:25; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 85:15; 폴리 D,L-락티드; 폴리 L-락티드; 폴리 글리콜리드; 폴리 ε-카프롤락톤; 폴리 DL-락티드-코-카프롤락톤 25:75; 및 폴리 DL-락티드-코-카프롤락톤 75:25(버밍함 폴리머스, 인코포레이티드, Birmingham, AL)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
놀랍게도 저분자량 중합체를 포함하는 본 발명의 주사용 저장형 겔 제형이 2주 이하의 단기간에 걸쳐 유용제의 제어된, 지속성 방출을 제공함이 발견되었다. 당해 방출 속도 프로필은 저분자량 중합체, 수비혼화성 용매, 중합체/용매 비율, 유화제, 요변성제, 세공 형성제, 유용제에 대한 가용성 조절제, 삼투압제 등의 적합한 선택에 의해 조절될 수 있다.
생혼용성 중합체는 당해 겔 조성물 내에 점성 겔의 약 5 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 10 내지 약 85중량%, 바람직하게는 약 15 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 75중량%, 바람직하게는 약 30 내지 약 70중량% 및 통상 약 35 내지 약 65중량% 및 흔히 약 40 내지 약 60중량%의 범위의 양으로 존재하며, 당해 점성 겔은 생혼용성 중합체 및 용매의 배합된 양을 포함한다. 당해 용매를 하기한 양으로 중합체에 첨가하여 주사용 저장형 겔 조성물을 수득할 것이다.
B. 용매 및 제제:
본 발명의 주사용 저장형 조성물은 생침식성 중합체 및 유용제 외에 수-비혼화성 용매를 함유한다. 바람직한 양태에서, 본원에 기술한 조성물은 또한 25℃에서 7wt.% 이상의 수혼화성을 갖는 용매를 함유하지 않는다.
당해 용매는 생혼용성이어야 하며, 중합체와 점성 겔을 형성하고 이식물로의 물 흡수를 제한시켜야 한다. 당해 용매는 상기한 특성을 나타내는 단일 용매이거나 용매들의 혼합물일 수 있다. 용어 "용매"는 달리 제시되지 않는 한, 단일 용매 또는 용매들의 혼합물을 의미한다. 적합한 용매는 이식물에 의한 물의 흡수를 현저히 제한할 것이며 수중 비혼화성, 즉, 7중량% 미만의 수용성을 갖는 것으로 특징화될 수 있다. 바람직하게는, 당해 용매는 물에 5중량% 이하; 보다 바람직하게는 3중량%; 및 보다 바람직하게는 1중량% 이하로 용해된다. 가장 바람직하게는, 당해 용매의 수용성은 0.5중량% 이하이다.
수혼화성은 다음과 같이 실험적으로 측정할 수 있다: 물(1 내지 5g)을 약 20℃에서 제어된 온도에서 칭량된 깨끗한 용기에 두고, 칭량하고 후보 용매를 적가한다. 당해 용액을 상 분리가 관측될 때까지 교반한다. 상 분리의 관측에 의해 결정된 바와 같이. 포화점에 도달된 것으로 나타날 때, 당해 용액을 밤새 정치시키고 다음날 재확인한다. 상 분리의 관찰에 의해 측정된 바로써, 당해 용액이 여전히 포화되어 있는 경우, 첨가된 용매의 퍼센트(w/w)를 측정한다. 포화되지 않은 경우, 용매를 추가로 첨가하여 당해 방법을 반복한다. 가용성 또는 혼화성은 첨가된 용매의 총중량을 용매/물 혼합물의 최종 중량으로 나누어 결정한다. 용매 혼합물(예를 들면, 20% 트리아세틴 및 80% 벤질 벤조에이트)이 사용된 경우, 물을 첨가하기 전 이들을 예비-혼합한다.
본 발명에 사용된 용매는 일반적으로 상기한 바와 같이 7중량% 미만의 수용성이다. 상기한 가용성 변수를 갖는 용매는 방향족 알콜, 벤조산과 같은 아릴산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르, 프탈산, 살리실산, 트리에틸 시트레이트 및 트리부틸 시트레이트 등과 같은 시트르산의 저급 알킬 에스테르 및 아릴, 아르알킬 및 저급 알킬 케톤 중에서 선택될 수 있다. 다음의 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III을 갖는 화합물 중에서 선택된 전술한 범위 내의 가용성을 갖는 용매가 바람직하다. 방향족 알콜은 화학식 I을 갖는다.
화학식 I
Ar-(L)n-OH
상기 식에서,
Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
n은 0 또는 1이고,
L은 연결 잔기이다. 바람직하게는, Ar은 하이드록실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭 치환체로 임의 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 보다 바람직하게는, Ar은 치환되지 않은 5- 또는 6-원 아릴 또는 페닐, 사이클로펜타디에닐, 피리디닐, 피리마디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등과 같은 헤테로아릴 그룹이다. 하위문자 "n"은 0 또는 1이며, 이는 연결 잔기 L이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, n은 1이며 L은 일반적으로 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급 알킬렌 연결이며, 여기서 연결은 O, N 또는 S와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, Ar은 페닐이고, n은 1이며 L은 메틸렌이며, 이러한 방향족 알콜은 벤질 알콜이다.
방향족 산 에스테르 또는 케톤은 저급 알킬 및 방향족 산의 아르알킬 에스테르 및 아릴 및 아르알킬 케톤 중에서 선택될 수 있다. 일반적으로, 필수적이지 않더라도, 방향족 산 에스테르 및 케톤은 각각 화학식 II 또는 III을 가질 것이다.
화학식 II의 에스테르에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴 또는 하이드록실, 카복실, 알콕시, 티오, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭 치환체로 임의 치환된 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 아릴 또는 페닐, 사이클로펜타디에틸, 피리디닐, 피리마디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴과 같은 헤테로아릴 및 가장 바람직하게는 5- 또는 6-원 아릴이다. R2는 하이드로카빌 또는 헤테로원자-치환된 하이드로카빌, 전형적으로는 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 보다 바람직하게는 저급 알킬 또는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아르알킬 또는 하이드록실, 카복실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭 치환체로 임의 치환된 헤테로아르알킬, 보다 바람직하게는 저급 알킬 또는 5- 또는 6-원 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 및 가장 바람직하게는 저급 알킬 또는 -O-(CO)-R1을 갖는 하나 이상의 추가의 에스테르 그룹으로 임의 치환된 5- 또는 6-원 아릴이다. 가장 바람직한 에스테르는 벤조산 및 프탈산 유도체이다.
화학식 III의 케톤에서, R3 및 R4는 위에 정의한 임의의 R1 및 R2 그룹 중에서 선택될 수 있다.
선택될 수 있는 필수불가결한 가용성을 갖는 용매로부터의 당해 분야에 공지된 벤조산 유도체에는 1,4-사이클로헥산 디메탄올 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 디벤조에이트, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 폴리프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 벤조에이트 및 디프로필렌 글리콜 벤조에이트 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜(200) 디벤조에이트, 이소데실 벤조에이트, 네오펜틸 글리콜 디벤조에이트, 글리세릴 트리벤조에이트, 펜타에리트리톨 테트라벤조에이트, 쿠밀페닐 벤조에이트, 트리메틸 펜탄디올 디벤조에이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
선택될 수 있는 필수불가결한 가용성을 갖는 용매로부터의 당해 분야에 공지된 프탈산 유도체에는 알킬 벤질 프탈레이트, 비스-쿠미레페틸 이소프탈레이트, 디부톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소부틸 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소헵틸 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 노닐 언데실 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 디-이소옥틸 프탈레이트, 디카프릴 프탈레이트, 혼합된 알콜 프탈레이트, 디-(2-에틸헥실)프탈레이트, 선형 헵틸, 노닐, 프탈레이트, 선형 헵틸, 노닐, 언데실 프탈레이트, 선형 노닐 프탈레이트, 선형 노닐 언데실 프탈레이트, 선형 디노닐, 디데실 프탈레이트(디이소데실 프탈레이트), 디언데실 프탈레이트, 디트리데실 프탈레이트, 언데실도데실 프탈레이트, 데실트리데실 프탈레이트, 디옥틸 및 디데실 프탈레이트의 혼합물(50/50), 부틸 벤질 프탈레이트 및 디사이클로헥실 프탈레이트가 포함된다.
본 발명에 유용한 많은 용매는 시판되거나(Aldrich Chemicals, Sigma Chemicals) 본원에 참조로서 인용되어 있는 미국 특허 제5,556,905호에 기술된 바와 같은 산 할로겐화물 및 임의로는 에스테르화 촉매를 사용하여 각각의 아릴알카노산의 통상의 에스테르화에 의해 제조될 수 있으며, 케톤의 경우, 이들의 각각의 2급 알콜 전구체의 산화에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 용매에는 상기한 바와 같은 방향족 알콜, 아릴산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르가 포함된다. 대표적인 산은 벤조산 및 프탈산(예를 들면, 프탈산, 이소프탈산 및 테트라프탈산)이다. 가장 바람직한 용매는 벤질 알콜 및 벤조산의 유도체이며 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 이소프로필 벤조에이트, 부틸 벤조에이트, 이소부틸 벤조에이트, 2급-부틸 벤조에이트, 3급-부틸 벤조에이트, 이소아밀 벤조에이트 및 벤질 벤조에이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않으며, 벤질 벤조에이트가 가장 특히 바람직하다.
당해 조성물은 수-비혼화성 용매(들) 외에, 하나 이상의 추가의 혼화성 용매("성분 용매")를 포함하며, 단, 임의의 이러한 추가의 용매는 저급 알카놀 이외의 것이다. 제1 용매(들)과 혼용가능하고 혼화가능한 성분 용매는 물과의 높은 혼화성을 가지며 수득한 혼합물은 여전히 이식물로의 수분 흡수의 현저한 제한을 나타낼 수 있다. 이러한 혼합물을 "성분 용매 혼합물"로서 지칭할 것이다. 유용한 성분 용매 혼합물은 본 발명의 이식물에 의해 나타난 수분 흡수의 제한에 악영향을 미치지 않으면서, 제1 용매 그 자체 이상, 통상 0.1중량% 내지 50중량% 이하, 바람직하게는 30중량% 이하, 및 가장 바람직하게는 10중량% 이하의 수용성을 나타낼 것이다.
성분 용매 혼합물에 유용한 성분 용매는 제1 용매 또는 용매 혼합물과 혼화가능한 용매이며, 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세리드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 광유, 폴리부텐, 규소 유체, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥탄올, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티롤락톤, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 카프롤락탐, 데실메틸설폭사이드, 올레산 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온 및 이의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 용매 혼합물은 벤질 벤조에이트가 제1 용매인 것들과 벤질 벤조에이트와 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 또는 N-메틸-2-피롤리돈으로 형성된 혼합물이다. 바람직한 혼합물은 벤질 벤조에이트가 존재하는 용매의 총량의 50중량% 이상, 보다 바람직하게는 60중량% 이상 및 가장 바람직하게는 80중량% 이상으로 존재하는 것들이다. 특히 바람직한 혼합물은 벤질 벤조에이트/트리아세틴 및 벤질 벤조에이트/N-메틸-2-피롤리돈의 80/20 중량 혼합물인 것들이다. 추가의 양태에서, 바람직한 용매는 벤질 알콜 및 벤질 알콜과 벤질 벤조에이트 또는 에틸 벤조에이트로 형성된 혼합물이다. 벤질 알콜/벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜/에틸 벤조에이트의 바람직한 혼합물은 1/99중량 혼합물; 20/80중량 혼합물; 30/70중량 혼합물; 50/50중량 혼합물; 70/30중량 혼합물; 80/20중량 혼합물; 99/1중량 혼합물이다. 벤질 알콜/벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜/에틸 벤조에이트의 특히 바람직한 혼합물은 25/75중량 혼합물 및 75/25중량 혼합물이다.
특히 바람직한 양태에서, 제1 용매는 방향족 알콜 및 벤조산의 저급 알킬 및 아르알킬 에스테르 중에서 선택되며 당해 중합체는 약 3000 내지 약 10,000; 바람직하게는 약 3000 내지 약 9,000; 보다 바람직하게는 약 4000 내지 약 8,000 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 락트산계 중합체, 가장 바람직하게는 PLGA이며; 보다 바람직하게는 저분자량 중합체는 약 7000, 약 6000, 약 5000, 약 4000 및 약 3000의 분자량을 갖는다. 본원에서, 가장 바람직한 용매는 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트 및 벤조산의 저급 알킬 에스테르, 예를 들면, 에틸 벤조에이트이다. 제1 용매, 예를 들면, 방향족 알콜 및 벤조산 에스테르는 본원에 기술된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 혼화성 용매(예를 들면, 트리아세틴)와의 혼합물로 사용될 수 있다.
용매 또는 용매 혼합물은 중합체를 용해시켜 방출 전 사용 환경으로부터 용해되거나 분산되고 분리된 유용제의 입자를 유지시킬 수 있는 점성 겔을 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물은 유용제의 전체 및 국소적 투여 둘 다에 유용한 이식물을 제공하며, 당해 이식물은 저 파열 지수를 갖는다. 수분 흡수는 중합체를 가용화시키거나 가소화시키지만, 실질적으로 이식물로의 물의 흡수는 제한하는 용매 또는 성분 용매 혼합물에 의해 제어된다. 추가로, 바람직한 조성물은 겔이 이식 후 24시간 이상의 기간 동안 경질화되지 않도록 하는, 37℃ 미만의 유리 전이 온도를 갖는 점성 겔을 제공할 수 있다.
수분 흡수의 제한 및 저분자량 중합체 및 단기간에 걸친 제어된, 지속성 전달을 위한 수비혼화성 용매의 적합한 선택은 시간의 함수로서의 각종 조성물에 대한 생체내 방출 속도 프로필을 예시하는 도 1 내지 10를 참조함으로써 이해할 수 있다.
용매 또는 용매 혼합물은 통상 점성 겔의 약 95 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 80 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 75 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 70 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 65 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 65 내지 약 30중량% 및 흔히 약 60 내지 약 40중량%의 양, 즉, 중합체 및 용매의 배합된 양으로 존재한다. 용매에 대한 중합체의 비율은 약 30:70 내지 약 90:10중량; 바람직하게는 약 40:60중량 내지 약 80:20중량; 바람직하게는 약 50:50중량 내지 약 75:25중량; 및 보다 바람직하게는 약 55:45중량 내지 약 65:35중량의 범위이다.
용매의 선택에 의한 수분 흡수 및 관련된 초기 파열의 제어 외에, 당해 유용제의 수용성을 조절하는 제제가 또한 이식물로부터의 유용제의 파열을 제어하기 위한 바람직한 용매와 함께 사용될 수 있다. 이식 후 최초 24시간 내에 방출되는 유용제의 파열 지수 및 퍼센트는 유용제와 관련된 가용성 조절제의 사용에 의해 1/3 내지 2/3으로 감소될 수 있다. 이러한 조절제는 통상, 피복물, 금속성 이온, 다른 안정화제, 왁스, 지질, 오일, 비극성 유제 등과 같은 유용제와 결합되거나 이를 안정화시키는 복합물 또는 이외의 것을 형성하는 물질이다. 이러한 가용성 조절제의 사용은 보다 고도의 수용성 용매 또는 혼합물을 사용할 수 있게 하며 전신계적 적용에 대해 8 이하의 파열 지수를 달성하게 하거나 국소적 적용과 관련하여, 이식 후 최초 24시간 내에 투여된 유용제의 40% 이하가 방출되게 한다. 30% 이하로 방출되는 것이 바람직하며 20% 이하로 방출되는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 조성물에 의한 제한된 수분 흡수는 흔히 다른 조성물에 이러한 조절제가 필요할 경우, 가용성 조절제 없이 조성물을 제조하는 기회를 제공할 수 있다.
예를 들면, 용매 및 중합체의 선택이 이들 자체에 의해 수분 흡수가 심각하게 제한된 조성물을 야기하는 경우, 수분 흡수를 목적하는 수준으로 촉진시키는 삼투압제 또는 기타 제제 및 수분유인제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 제제는 예를 들면, 당 등일 수 있으며, 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 용매-중합체 조성물에 의한 제한된 수분 흡수는 선행 분야의 방법을 사용하여 형성된 이식물의 표면에 손가락형 세공 없이 형성되는 이식물 조성물을 초래한다. 통상, 본 발명의 조성물은 이식물의 표면상의 세공과 동일한 정도로 이식물의 내부에 세공을 갖는, 실질적으로 균질한 스폰지-유사 겔의 형태를 취한다. 본 발명의 조성물은 이들의 겔-유사 경도를 유지하며 유용제를 선행 분야의 장치보다 단기간에 걸쳐 지속된 속도로, 제어된 방식으로 투여한다. 이는 저분자량 중합체 및 수비혼화성 용매를 적합하게 선택하고, 추가로 본 발명의 주사용 저장형 겔 조성물이 일반적으로 피검체의 체온(예를 들면, 사람의 37℃) 미만의 유리 전이 온도, Tg를 가짐으로써 가능하다. 본 발명에 유용한 용매와 물의 비혼화성 때문에, 이식물에 의한 수분 흡수는 제한되며 형성된 세공은 많은 수의 보다 큰 세공 또는 이식물의 표면에서 개방된 이식물의 내부로 표면으로부터 확장된 세공이 없는 밀폐된 세포 구조와 유사한 경향이 있다. 추가로, 표면 세공은 오직 이식 직후 물이 체액으로부터 이식물로 유입되는 제한된 기회를 제공하며, 따라서, 파열 효과를 조절한다. 당해 조성물은 흔히 이식 전 고도로 점성일 것이기 때문에, 당해 조성물을 주입에 의해 이식시키고자 하는 경우, 점성을 감소시키는 혼화성 용매 또는 유화제를 사용하거나 가열함으로써 점성을 임의로 변화시켜 바늘을 통해 겔 조성물이 통과될 수 있을 정도로 낮은 점성 또는 전단력을 갖는 겔 조성물을 수득할 수 있다.
최초 24시간 내에 방출되는 유용제의 양에 대한 바람직하거나 필요한 제한은 전달 기간의 전체 기간, 유용제에 대한 치료학적 창, 남용에 기인한 잠재적 악영향, 유용제의 가격 및 목적하는 효과의 유형(예를 들면, 전신계적 또는 국소적)과 같은 상황에 따를 것이다. 바람직하게는, 40% 이하의 유용제가 이식 후 최초 24시간 내에 방출될 것이며, 여기서, 퍼센트는 전달 기간에 걸쳐 전달되는 유용제의 총량을 기준으로 한다. 통상, 최초 24시간 내에 방출되는 고 퍼센트는 전달 기간이 상대적으로 짧은 경우(예를 들면, 2주 이하, 바람직하게는 약 10일 이하; 바람직하게는 약 7일 이하, 보다 바람직하게는 약 3일 내지 약 7일 이하), 또는 유용제가 부작용의 가능성 없이 넓은 치료학적 창을 갖는 경우, 또는 유용제가 국소적으로 작용하는 경우 허용될 수 있다. 특정 양태에서, 이식 후 24시간 내에, 당해 시스템은 전달 기간(여기서, 전달 기간은 2주이다)에 걸쳐 전달되는 유용제의 양의 20중량% 이하를 방출한다. 추가의 양태에서, 이식 후 24시간 내에, 당해 시스템은 전달 기간(여기서, 전달 기간은 1주이다)에 걸쳐 전달되는 유용제의 양의 40중량% 이하를 방출한다. 추가의 양태에서, 이식 후 24시간 내에, 당해 시스템은 전달 기간(여기서, 전달 기간은 3일이다)에 걸쳐 전달되는 유용제의 양의 50중량% 이하를 방출한다.
선택되는 특정 용매 또는 용매 혼합물, 당해 중합체 및 유용제 및 임의로는 당해 유용제의 가용성 조절제에 따라, 전신계적 전달을 위해 의도된 본 발명의 조성물은 파열 지수 8 이하, 바람직하게는 6 이하, 보다 바람직하게는 4 이하 및 가장 바람직하게는 2 이하를 갖는 겔 조성물을 제공할 수 있다. 파열 지수 10 이하, 바람직하게는 7 이하, 보다 바람직하게는 5 이하 및 가장 바람직하게는 3 이하를 갖는 유용제의 전신계적 전달용 이식물을 제공하며, 임의로는 다른 용매와 배합된, 7중량% 미만의 수혼화성을 갖는 용매를 갖는, 약 3000 내지 약 10,000; 바람직하게는 약 3000 내지 약 9,000; 보다 바람직하게는 약 4000 내지 약 8,000의 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 PLGA의 조성물이 특히 유리하며, 보다 바람직하게는, 저분자량 중합체는 약 7000, 약 6000, 약 5000, 약 4000 및 약 3000의 분자량을 갖는다. 본원에 개시한 바와 같은 용매 혼합물의 사용이 점성 겔 제형을 수득하고 동시에 본 발명의 조성물의 바람직한 파열 지수 및 방출 퍼센트 기준을 충족시키기 위한 중합체의 충분한 가소화를 제공하는 방법으로서 특히 유리할 수 있다.
유용제의 국소적 전달용 조성물은 전신계적 사용을 위한 것과 동일한 방법으로 형성된다. 그러나, 유용제의 피검체로의 국소적 전달은 유용제의 검출가능한 혈장 수준을 초래하지 않을 것이기 때문에, 이러한 시스템은 본원에 정의한 바와 같은 파열 지수보다는, 예정된 초기 기간내에 방출되는 유용제의 퍼센트에 의해 특성화되어야 한다. 가장 전형적으로, 이러한 기간은 이식 후 최초 24시간일 것이며 퍼센트는 전달 기간에 전달하고자 하는 유용제의 중량으로 기간(예를 들면, 24시간) 내에 방출된 유용제의 중량을 나누고; 100을 곱한 것과 동일할 것이다. 본 발명의 조성물은 대부분의 적용에 대해 40% 이하, 바람직하게는 30% 이하, 가장 바람직하게는 20% 이하의 초기 파열을 가질 것이다.
많은 예에서, 역효과를 예방하기 위해 국소적 투여 중 유용제의 초기 파열을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 화학요법제를 함유하는 본 발명의 이식물은 종양으로의 직접적 주입에 적합하다. 그러나, 많은 화학치료제는 전신계적으로 투여될 경우, 독성의 부작용을 나타낼 수 있다. 따라서, 종양으로의 국소적 투여는 선택적 치료 방법일 수 있다. 그러나, 이러한 제제가 혈관 또는 림프계에 도입되어 부작용을 나타낼 수 있는 경우, 거대 파열의 화학요법제의 투여는 피해야 한다, 따라서, 이러한 예에는 본원에 기술된 바와 같은 제한된 파열을 갖는 본 발명의 이식가능한 시스템이 유리하다.
중합체 및 용매를 혼합함으로써 형성된 겔은 통상 혼합이 완료된지 약 1일 내지 2일 후에 Haake Rheometer를 사용하여 1.0초-1 전단 속도 및 25℃에서 측정된, 약 100 내지 약 50,000 포이즈, 바람직하게는 약 500 내지 약 30,000 포이즈, 보다 바람직하게는 약 500 내지 약 10,000 포이즈의 점성을 나타낸다. Ross 이중 유성 연동 장치 혼합기와 같은 통상의 저전단 장치를 사용하여 약 10분 내지 약 1시간 동안 중합체와 용매를 혼합시킬 수 있지만, 제조할 조성물의 특정 물리적 특성에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 보다 짧거나 긴 기간이 선택될 수 있다. 본 발명의 저장형 겔 조성물이 주입용 조성물로서 투여되기 때문에, 점성 겔인 저장형 겔 조성물이 형성되는 경우, 상반된 견해는 중합체/용매/유용제 조성물이 소직경, 예를 들면, 18 내지 20 게이지 바늘을 통해 힘이 가해질 수 있도록 충분히 낮은 점성을 갖는다는 것이다. 필요에 따라, 본원에 기술한 바와 같은 유화제 또는 요변성제를 사용하여 주입용 겔의 점성을 조정할 수 있다. 다만, 이러한 조성물은 필요에 따라, 국소적으로 유지시키거나 제거될 수 있도록 적정한 차원의 안정성을 가져야 한다. 본 발명의 특정 겔 또는 겔-유사 조성물은 이러한 필요를 만족시킨다.
중합체 조성물이 주사용 겔로서 투여되는 경우, 중합체 용해의 수준은 수득된 겔 점성과 균형을 이루고, 바늘로부터 점성 겔을 분산시키는 데 적합한 힘 및 유효한 파열 효과를 제공해야 할 필요가 있을 것이다. 고도의 점성 겔은 유용제가 현저한 파열 효과를 나타내지 않으면서 전달될 수 있게 하지만, 바늘을 통해 겔을 분산시키는 것은 어렵게 할 수 있다. 이러한 예에서, 유화제가 당해 조성물에 임의로 투여될 수 있다. 또한, 점성이 일반적으로 조성물의 온도가 상승함에 따라 낮아질 수 있기 때문에, 특정 적용에서 가열함으로써 겔의 점성을 감소시켜 보다 용이하게 주사될 수 있는 조성물을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 본 발명의 저장형 겔 조성물의 전단 연화 특성은 이들을 불필요한 분산 압력을 요구하지 않으면서 표준 게이지 바늘을 사용하여 사람을 포함한 동물로 용이하게 주사할 수 있게 한다.
유화제가 통상의 정적인 또는 기계적인 혼합 장비(예를 들면, 오리피스(orifice) 혼합기)를 사용하여 중합체 및 용매로부터 형성된 점성 겔과 혼합되는 경우, 당해 유화제는 통상 약 100미크론 이하의 평균 직경을 갖는 극미세 크기의 분산된 액적으로 구성된 분리 상을 형성한다. 연속 상은 중합체 및 용매로 형성된다. 유용제의 입자는 연속적 상 또는 액적 상에 용해되거나 분산될 수 있다. 수득된 요변성 조성물에서, 유화제의 액적은 전단의 방향으로 연장되며 중합체 및 용매로부터 형성된 점성 겔의 점성이 현저히 감소된다. 예를 들면, 25℃에서 10% 에탄올/수용액과 유화시킬 경우, Haake Rheometer에 의해 측정된 바와 같이, 1/0초-1에서, 25℃에서 측정된 약 5,000 내지 약 50,000의 점성을 갖는 점성 겔을 사용하여, 점성을 100 포이즈 미만으로 감소시킬 수 있다.
사용된 경우, 당해 유화제는 통상 주사용 저장형 겔 조성물의 양, 즉, 중합체, 용매, 유화제 및 유용제의 배합된 양을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 80중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 60중량% 및 흔히 30 내지 50중량%로 존재한다. 유화제는 예를 들면, 중합체 용매 또는 용매 혼합물과 충분히 혼화되지 않은 용매를 포함한다. 예시적 유화제는 물, 알콜, 폴리올, 에스테르, 카복실산, 케톤, 알데하이드 및 이의 혼합물이다. 바람직한 유화제는 알콜, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 물 및 용액 및 이의 혼합물이다. 물, 에탄올 및 이소프로필 알콜 및 용액 및 이의 혼합물이 특히 바람직하다. 유화제의 유형은 분산된 액적의 크기에 영향을 준다. 예를 들면, 에탄올은 21℃에서 염화나트륨 0.9중량%를 함유하는 등장염수를 사용하여 수득한 액적보다 약 10배 클 수 있는 평균 직경을 갖는 액적을 제공할 것이다.
요변성제, 즉, 중합체 겔에 요변성을 부여하는 제제는 저급 알칸올 중에서 선택된다. 저급 알칸올은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콜을 의미하며 직쇄 또는 측쇄이다. 이러한 알콜은 에탄올, 이소프로판올 등에 의해 예시될 수 있다. 중요하게는, 이러한 요변성제는 중합체 용매가 아니다. (참조, 예를 들면, 문헌[Development of an in situ forming bidegradable poly-lactide-co-glycolide system for controlled release of proteins, Lambert, W.J., and Peck, K.D., Journal of Controlled Release, 33(1995) 189-195]). 사용된 경우, 요변성제는 용매 및 요변성제의 배합된 중량의 0.01 내지 15중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5중량% 및 흔히 0.5 내지 5중량%로 존재할 수 있다.
유화제 및/또는 요변성제는 당해 조성물의 성분의 농도를 단순하게 감소시킴으로써 점성을 감소시키는 단순한 희석제 또는 중합체-용매를 구성하지 않는 것으로 알려져 있다. 통상의 희석제의 사용은 점성을 감소시킬 수 있지만, 또한 희석된 조성물을 주입하는 경우, 상기한 파열 효과를 초래할 수 있다. 대조적으로, 본 발명의 주사용 저장형 조성물이 제형화되어 적합한 저분자량 중합체, 용매 및 원 시스템의 방출 특성에 거의 영향을 주지 않는 유화제가 한번에 위치로 주입되도록 선택함으로써 파열 효과를 피할 수 있다.
비록 본 발명의 주사용 저장형 겔 조성물이 점성 겔로서 형성되더라도, 이식물의 투여 수단은 주입에 제한되지 않지만, 이러한 전달 방식이 흔히 바람직할 수 있다. 주사용 저장형 겔 조성물이 잔류 생성물로서 투여될 경우에, 이는 외과 수술의 완료 후 존재하는 신체 공동내에 맞도록 형성될 수 있거나 잔류 조직 또는 뼈상에 겔을 브러싱 또는 펠렛팅함으로써 유동성 겔로서 적용할 수 있다. 이러한 적용은 통상 주사용 조성물로 존재하는 상기한 농도의 겔에 유용제를 적하할 수 있게 한다.
유용제:
당해 유용제는 본 발명에 의해 달성될 수 있는 유리한 결과에 현저한 역효과를 주지 않는, 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질 또는 약제학적으로 허용되는 담체 및 항산화제, 안정화제, 투과 증진제 등과 같은 부가 성분과 임의로 배합된 물질일 수 있다. 유용제는 사람 또는 동물의 체내로 전달되는 것으로 공지된 제제 중 하나일 수 있으며 중합체-용해 용매에서보다 물에서 양호하게 용해된다. 이들 제제는 약물 제제, 약제, 비타민, 영양물 등을 포함한다. 이러한 기술을 충족시키는 제제의 유형에 포함되는 것은 저분자량 화합물, 단백질, 펩타이드, 유전 물질, 영양물, 비타민, 식품 공급원, 생식기 소독제, 생식 억제제 및 생식 촉진제를 포함한다.
본 발명에 의해 전달될 수 있는 약물 제제는 말초신경, 아드레날린 수용체, 콜린 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액순환계, 개관성 위치, 신경효과기 연접 위치, 내방출계 및 호르몬계, 면역학계, 생식계, 골격계, 오토코이드계(autocoid), 소화계 및 배설계, 히스타민계 및 중추신경계에 작용하는 약물을 포함한다. 적합한 제제는 예를 들면, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학치료요법제, 면역억제제, 소염제(소염 코르티코스테로이드를 포함), 항증식제, 항유사분열제, 혈관형성제, 항정신병제, 중추신경계(CNS) 제제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약 및 이들 물질의 대사물질, 유사제(합성 및 치환된 유사제를 포함한), 유도체(당해 분야에 공지된 방법에 의한 다른 거대분자와의 집합성 접합물/융합물 및 비관련 화학 잔기와의 공유 접합물을 포함하여) 단편 및 정제되고, 분리되고, 재조합되고 화학적으로 합성된 형태 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 전달될 수 있는 약물의 예에는 프로카인, 염산프로카인, 테트라카인, 염산테트라카인, 코카인, 염산코카인, 클로로프로카인, 염산클로로프로카인, 프로파라카인, 염산프로파라카인, 피페로카인, 염산피페로카인, 헥실카인, 염산헥실카인, 내파인, 염산내파인, 벤즈옥시네이트, 염산벤즈옥시네이트, 사이클로메틸카인, 염산사이클로메틸카인, 황산사이클로메틸카인, 리도카인, 염산리도카인, 부피비카인, 염산부피키바인, 메피비카인, 염산메피비카인, 프릴로카인, 염산프릴로카인, 디부카인 및 염산디부카인, 에티도카인, 벤조카인, 프로폭시카인, 다이클로닌, 프라목신, 옥시부프로카인, 프로클로르퍼진 에디실레이트, 황화제1철, 아미노카프로산, 염산메카밀라민, 염산프로카인아미드, 황산암페타민, 염산메트암페타민, 염산벤즈암페타민, 황산이소프로테레놀, 염산펜메트라진, 염화베탄콜, 염화메타콜린, 염산필로카핀, 황산아트로핀, 브롬화스코폴라민, 요오드화이소프로파미드, 염화트리디헥세틸, 염산펜포르민, 염산메틸페니데이트, 테오필린 클로리네이트, 염산세팔렉신, 디페니돌, 염산메클리진, 프로클로르페라진 말리에이트, 페녹시벤자민, 트리에틸퍼진 말리에이트, 아니신돈, 디페나디온, 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸라미드, 메타졸라미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로프로마이드, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 에리트로마이신, 하이드로코르티손, 하이드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 이의 유도체(예를 들면, 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-S-에스트라디올, 이티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17α-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스텔, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 프로프라놀올, 티몰올, 아테놀올, 알프레놀올, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로르프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라닌, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 락트산제1철, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤자민, 딜티아젬, 밀리논, 만돌, 콴벤즈, 하이드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 페누펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페남산, 플루페남산, 디푸이날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시놀프릴, 에탈라프릴, 에날라프릴랫, 카프토프릴, 라미프릴, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨올, 미녹시딜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 아미트리프틸린 및 이미프라민이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예에는 골형태발생 단백질, 인슐린, 콜치닌, 글루카곤, 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hormone), 부갑상선 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프롤락틴, 코르티코트로핀, 갑상선자극호르몬(thyrotropic hormone), 난포자극호르몬, 융모생식선자극호르몬, 생식선자극호르몬방출호르몬, 소 성장호르몬, 돼지 성장호르몬, 옥시토신, 바소프레신, GRF, 성장억제호르몬, 리프레신, 판크레오지민, 황체형성호르몬, LHRH, LHRH 효능제 및 길항제, 류프롤리드, 인터페론(예: 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b 및 교감 인터페론), 인터루킨, 성장 인자{예: 표피성장인자(EGF), 혈소판-유래 성장인자(PDGF), 섬유모세포성장인자(FGF), 형질전환성장인자-α(TGF-α) 및 형질전환성장인자-β(TGF-β)}, 적혈구생성인자(EPO), 인슐린-유사 성장 인자-I(IGF-I), 인슐린-유사 성장 인자-II(IGF-II), 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 종양 괴사 인자-β(TNF-β), 인터페론-α(INF-α), 인터페론-β(INF-β), 인터페론-γ(INF-γ), 인터페론-ω(INF-ω), 콜로니자극인자(CGF), 혈관세포성장인자(VEGF), 트롬보포이에틴(TPO), 간질세포-유래 인자(SDF), 태반 성장인자(PIGF), 간세포성장인자(HGF), 과립구 대식세포 콜로니 자극인자(GM-CSF), 아교세포-유래 향신경인자(GDNF), 과립구 콜로니 자극인자(G-CSF), 섬모향신경인자(CNTF), 골형태발생 단백질(BMP), 응고인자, 사람 췌장 호르몬방출인자, 이들 화합물의 유사제 및 유도체 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 유사제 또는 유도체를 포함하는 단백질 및 펩타이드가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물에 의해 전달될 수 있는 약물의 추가의 예에는 천연 생성물{예: 빈카 알칼로이드(즉, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈오렐빈), 파클리탁셀, 에페디포도필로톡신(즉, 에토포시드, 테니포시드), 항생제(닥티노마이신, 악티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신, 효소(전신계적으로 L-아스파라긴을 대사시키고 이들 자체의 아스파라긴을 합성할 수 있는 능력을 갖지 않는 세포를 박탈하는 L-아스파라기나제)}을 포함하는 항증식제/항유사분열제; 항혈소판제(예: G(GP)IIbIIIa 억제제 및 비트로넥틴 수용체 길항제); 항증식/항유사분열 알킬화제{예: 질소 머스타드(메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사제, 멜팔란, 클로르암부실), 에틸렌아민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소우레아(카르무스틴(BCNU) 및 유사제, 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌(DTIC)}; 항증식/항유사분열 항대사물질{예: 폴산 유사제(메토트렉세이트), 피리미딘 유사제(플루오로우라실, 플록수리딘 및 시타라빈), 퓨린 유사제 및 관련 억제제(머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신(클라드리빈))}; 백금 배위 착물(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬(즉, 에스트로겐); 항정신병제{예: 항정신병 약물, 신경이완약물, 트랜퀼리서(tranquilliser) 및 도파민 결합 항신경제, 히스타민, 무스카린성 콜린, 아드레날린 및 세로토닌 수용체(페노티아진, 티옥산테넨, 부티로페논, 디벤즈옥사제핀, 디벤조디아제핀 및 디페닐부틸피페리딘을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는)}; 중추신경계(CNS) 제제; 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 억제제); 섬유소용해제(예: 조직 플라스미노젠 활성화제, 스트렙토키나제 및 우로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 앱식시맵; 항이동제; 항방출제(브레벨딘); 소염제{예: 부신피질 스테로이드(코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 6α-메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 베타메타손 및 덱사메타손), 비스테로이드제(살리실산 유도체, 즉, 아스피린; 파라-아미노페놀 유도체, 즉, 아세토미노펜); 인돌 및 인덴 아세트산(인도메타신, 설린닥 및 에토탈락), 헤테로아릴 아세트산(톨메틴, 디클로페탁 및 케토프롤락), 아릴프로피온산(이부프로펜 및 유도체), 안트라닐산(메페남산 및 메클로페남산), 에놀산(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존 및 옥시펜타트라존), 나부메톤, 금 화합물(아우라노핀, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트)}; 면역억제제(사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸); 혈관형성제{예: 혈관내피성장인자(VEGF), 섬유모세포성장인자(FGF)}; 안지오텐신 수용체 차단제; 산화질소 공여제; 안티센스(anti-sense) 올리고뉴클레오타이드 및 이의 배합물; 세포 주기 억제제, mTOR 억제제 및 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제, 이들 화합물의 유사제 및 유도체, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 유사제 또는 유도체가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
특정한 바람직한 양태에서, 유용제는 화학주성 성장인자, 증식성 성장 인자, 자극성 성장 인자 및 유전자, 전구체, 번역후-변형체, 대사물질, 결합 단백질, 수용체, 수용체 효능제 및 다음의 성장 인자계의 길항제를 포함하는 형질전환성 펩타이드 성장 인자를 포함한다: 표피성장인자(EGFs), 혈소판유래성장인자(PDGFs), 인슐린-유사 성장 인자(IGFs), 섬유모세포-성장인자(FGFs), 형질전환-성장인자(TGFs), 인터루킨(ILs), 콜로니-자극인자(CSFs, MCFs, GCSFs, GMCSFs), 인터페론(IFNs), 내피 성장인자(VEGF, EGFs), 적혈구생성인자(EPOs), 혈관생성인자(ANGs), 태반유래 성장인자(PIGFs) 및 저산소증유래 전사 조절제(HIFs)를 포함한다.
본 발명은 또한 전신계적 부작용을 피하거나 최소화하기 위해, 이러한 제제의 국소적 적용을 위한 화학치료요법제를 사용한 적용을 발견하였다. 화학치료요법제를 함유하는 본 발명의 겔은 시간에 따른 화학요법제의 지속성 전달을 위해 종양 조직으로 직접적으로 전달할 수 있다. 특정한 경우에, 특히 종양 절제 후, 당해 겔을 형성된 공동으로 직접적으로 이식하거나 피복물로서 잔여 조직에 적용시킬 수 있다. 겔이 수술 후 이식된 경우, 이들을 직경이 작은 바늘을 통해 통과시킬 필요가 없기 때문에 높은 점성을 갖는 겔을 사용할 수 있다. 본 발명의 실행에 따라 전달될 수 있는 대표적 화학치료요법제에는 예를 들면, 카보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, BCNU, 빈크리스틴, 캄프토테신, 에토프시드, 사이토킨, 리보자임, 인터페론, 종양 유전자의 번역 또는 전사를 억제하는 올리고뉴클레오타이드 및 올리고뉴클레오타이드 서열, 전술한 화합물들의 작용 유도체 및 미국 특허 제5,651,986호에 기술된 바와 같은 일반적으로 공지된 화학치료요법제가 포함된다. 본 발명은 특히 수용성 화학치료요법제(예를 들면, 시스플라틴 및 카보플라틴) 및 파클리탁셀의 수용성 유도체의 지속성 전달에 대한 용도를 갖는다. 파열 효과를 최소화하는 본 발명의 이들 특성은 모든 종류의 수용성 유용제, 특히 치료학적으로 유용하고 효과적이지만 부작용을 가질 수 있는 이들 화합물의 투여에 특히 유리하다.
상기하지 않은 범위에 대하여, 상기한 미국 특허 제5,242,910호에 기술된 유용제를 또한 사용할 수 있다. 본 발명의 한 가지 특정한 이점은 마이크로캡슐화하거나 미세구로 가공하기 어려운 단백질(예를 들면, 효소 리보자임) 및 cDNA 및 바이러스성 및 비바이러스성 둘 다의 벡터내에 통합된 DNA와 같은 물질이 다른 처리 기법에 흔히 존재하는 고온 및 변성 용매에 대한 노출에 의해 야기되는 정도의 분해 없이 본 발명의 조성물 내로 혼입될 수 있다는 것이다.
당해 유용제는 바람직하게는 통상 약 0.1 내지 약 250 미크론, 바람직하게는 약 1 내지 약 200미크론 및 흔히 30 내지 125미크론의 평균 입자 크기를 갖는 입자 형태의 용매 및 중합체로부터 형성된 점성 겔내로 혼입된다. 예를 들면, 약 5 미크론의 평균 입자 크기를 갖는 입자는 50% 수크로스 및 50% 닭 리소자임(무수중량을 기준으로 하여) 및 10 내지 20% hGH와 15 내지 30mM 아연 아세테이트의 혼합물을 함유하는 수성 혼합물을 분사 건조시키거나 동결 건조시켜 제조된다. 이러한 입자는 도면에 예시된 특정 예에 사용되어 왔다. 통상의 동결건조 과정은 또한 적합한 동결 및 건조 주기를 사용한 다양한 크기의 유용제의 입자를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
중합체 및 용매로부터 형성된 점성 겔 내의 유용제 입자의 현탁액 또는 분산액을 형성하기 위해, 주위 조건에서 임의의 통상의 저전단 장치(예: Ross 이중 유성 연동 장치 혼합기)를 사용할 수 있다. 이러한 방법으로, 당해 유용제의 분해 없이 유용제의 효과적인 분포가 지속적으로 성취될 수 있다.
당해 유용제는 통상 당해 중합체, 용매 및 유용제의 배합된 양의 약 0.1중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 40중량%, 보다 바람직하게는 약 2중량% 내지 약 30중량% 및 흔히 2 내지 20중량%의 양의 조성물에 용해되거나 분산된다. 조성물 내에 존재하는 유용제의 양에 따라, 상이한 방출 프로필 및 파열 지수를 수득할 수 있다. 보다 특히, 주어진 중합체 및 용매에 대하여, 이들 성분의 양 및 유용제의 양을 조정함으로써, 당해 조성물로부터의 유용제의 확산보다는 중합체의 분해에 따른 방출 프로필을 수득할 수 있거나 그 역도 가능하다. 이러한 점에서, 저유용제 적하 속도에서, 일반적으로 중합체의 분해를 반영하는 방출 프로필을 수득할 수 있다(여기서, 방출 속도는 시간에 따라 증가한다). 고적하 속도에서, 일반적으로 유용제의 확산에 의해 야기된 방출 프로필을 수득할 수 있다(여기서, 방출 속도는 시간에 따라 감소한다). 중간 적하 속도에서는, 필요에 따라, 지속적 평형 방출 속도가 달성될 수 있도록 하는 배합된 방출 프로필이 수득된다. 파열을 최소화하기 위해, 총 겔 조성물, 즉, 중합체, 용매 및 유용제의 약 30중량% 이하의 유용제의 적하가 바람직하며, 20% 이하의 적하가 보다 바람직하다.
유용제의 방출 속도 및 적하는 목적하는 지연성 전달 기간에 걸친 유용제의 치료학적으로 효과적인 전달을 위해 제공되도록 조정될 것이다. 바람직하게는, 당해 유용제는 유용제가 분산되는 약물 저장고를 제공하기 위해 수중 유용제의 포화 농도 이상의 농도로 당해 중합체 겔 내에 존재할 것이다. 유용제의 방출 속도가 투여되는 유용제와 같은 특정 환경에 따르는 반면, 약 3일 내지 약 2주의 기간 동안 일일 약 0.1 내지 약 100마이코그람, 바람직하게는 일일 약 1 내지 약 10마이코그람의 방출 속도가 수득될 것이다. 전달이 보다 짧은 기간에 걸쳐 발생하는 경우, 보다 많은 양이 전달될 것이다. 일반적으로, 보다 많은 파열을 견딜 수 있는 경우, 보다 높은 방출속도가 가능하다. 예를 들면, 질병 상태 또는 다른 조건을 치료하기 위해 수술을 동시에 수행할 시에, 겔 조성물을 외과수술적으로 이식하거나 "잔류" 저장형으로서 사용하는 경우, 이식물이 주입된다면, 정상적으로 투여되는 것 보다 높은 용량을 제공하는 것이 가능하다. 추가로, 유용제의 용량은 이식된 겔 용적 또는 주입된 주사용 겔 주입 용적을 조정함으로써 제어할 수 있다.
도 1 내지 9는 본 발명의 바람직한 조성물로부터 랫트에서 수득된 각종 유용제의 대표적 방출 프로필을 예시한다. 도면에 예시된 바와 같이, 저분자량 중합체를 포함하는 본 발명의 주사용 저장형 겔 제형은 2주 이하의 단기간에 걸친 유용제의 제어된, 지속성 방출을 제공한다.
임의의 추가 성분:
폴리에틸렌 글리콜, 흡습제, 안정화제, 세공형성제 등과 같은 다른 성분이 주사용 저장형 겔 조성물내에 바람직하거나 당해 조성물에 유용한 특성을 제공하는 범위로 존재할 수 있다. 당해 조성물이 수성 환경에 용해되거나 불안정한 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 경우, 가용성 조절제(즉, 예를 들면, 안정화제일 수 있는)가 당해 조성물 내에 포함되는 것이 매우 바람직할 수 있다. 각종 조절제는 본원에 참조로서 인용되어 있는 미국 특허 제5,654,010호 및 제5,656,297호에 기술되어 있다. hGH의 경우, 예를 들면, 상당량의 2가 금속, 바람직하게는 아연의 염을 포함하는 것이 바람직하다. 유용제와 복합체를 형성하거나 안정화되거나 조절된 방출 효과를 제공하도록 결합시킬 수 있는 이러한 조절제 및 안정화제의 예에는 당해 조성물 내에 존재하는 금속 양이온, 바람직하게는 2가의 금속 양이온(예를 들면, 탄산마그네슘, 탄산아연, 탄산칼슘, 마그네슘 아세테이트, 황산마그네슘, 아연 아세테이트, 황산아연, 염화아연, 염화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 다른 제산제 등)이 포함된다. 사용되는 이러한 제제의 양은 형성된 복합체의 성질 또는(만약 있다면) 유용제와 당해 제제 사이의 결합성의 성질에 따를 것이다. 약 100:1 내지 1:1, 바람직하게는 10:1 내지 1:1의 유용제에 대한 가용성 조절제 또는 안정화제의 몰 비율이 통상 사용될 수 있다.
세공형성제는 체액과 관련된 경우, 중합체 기질 중 세공 또는 통로를 형성하기 위해 용해, 분산 또는 분해되는 생혼용성 물질을 포함한다. 통상, 당(예를 들면, 수크로스, 덱스트로스), 수용성 염(예를 들면, 염화나트륨, 인산나트륨, 염화칼륨 및 탄산나트륨), N-메틸-2-피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 용매 및 수용성 중합체(예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등)과 같은 수용성 유기 및 무기 물질이 세공 형성제로서 통상 사용될 수 있다. 이러한 물질은 중합체의 중량의 약 0.1중량% 내지 약 100중량%의 다양한 양으로 존재할 수 있지만, 통상 중합체 중량의 50중량% 미만이며 보다 통상적으로는 10 내지 20중량% 미만이다.
용도 및 투여:
저장형 겔 조성물의 투여 방법은 주사에 제한되지는 않지만, 이러한 전달 방식이 흔히 바람직할 수 있다. 저장형 겔 조성물이 잔류 생성물로서 투여될 경우, 수술 완료 후 존재하는 체내 공동에 맞도록 형성하거나 잔여 조직 또는 뼈상에 겔을 브러슁하거나 펠렛팅함으로써 유동성 겔로서 적용할 수 있다. 이러한 적용은 통상 주사용 조성물과 함께 존재하는 농도 이상의 겔에 유용제를 적하할 수 있게 한다.
유용제가 없는 본 발명의 조성물은 상처 치료, 골의 수선 및 다른 구조적 지지 목적에 사용된다.
본 발명의 각종 측면을 추가로 이해하기 위해, 상기한 도면에 기술한 결과를 다음의 실시예에 따라 수득하였다.
저장형 겔 제조
당해 조성물의 주사용 저장형에 사용하기 위한 겔 비히클은 다음과 같이 제조하였다. 유리 용기를 Mettler PJ3000 top loader balance상에서 칭량하였다. 0.15의 고유 점도를 갖는 폴리 50:50 DL-PLG(PLGA-BPI, Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL) 및 50:50 ResomerR RG502(PLGA RG 502)로서 구입가능한 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드)를 유리 용기내로 칭량하였다. 당해 중합체를 함유하는 유리 용기를 칭량하고 상응하는 용매를 첨가하였다. 각종 중합체/용매 배합물에 대한 퍼센트로서 표현된 양을 아래의 표 1에 기술하였다. 중합체/용매 혼합물을 250 ±50rpm(IKA 전자 교반기, IKH-Werke GmbH and Co., Stanfen, Germany)에서 약 5분 내지 10분 동안 교반하여, 중합체 입자를 함유하는 점성 페이스트-유사 물질을 수득하였다. 중합체/용매 혼합물을 함유하는 용기를 밀봉하고 용매 및 중합체 유형 및 용매 및 중합체 비율에 따라, 간헐적으로 교반하며 37℃로 평형화시킨 온도 제어된 항온처리기에 1일 내지 4일 동안 두었다. 맑은 황갈색 균질 용액이 나타날 때 중합체/용매 혼합물을 항온처리기로부터 꺼내었다. 이어서, 당해 혼합물을 오븐(65℃)에 30분 동안 두었다. 당해 혼합물을 오븐에서 꺼내어 PLGA를 혼합물에 용해시키는 것에 주의하였다.
추가의 저장형 겔 비히클은 다음의 용매 또는 용매의 혼합물을 사용하여 제조한다: 벤질 벤조에이트("BB"), 벤질 알콜("BA"), 에틸 벤조에이트("EB"), BB/BA, BB/에탄올, BB/EB 및 다음의 중합체: 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 ResomerR RG502, 코드 제0000366호, 폴리 (D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 ResomerR RG502H, PLGA-502H, 코드 번호 제260187호, 폴리 D,L 락티드(ResomerR R 202, ResomerR R 203); 폴리 디옥사논(ResomerR X210){베링거 잉겔하임 케미칼스, 인코포레이티드(Petersburg, VA)}; DL-락티드/글리콜리드 100:0(MEDISORBR Polymer 100 DL High, MEDISORBR Polymer 100 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 85:15(MEDISORBR Polymer 8515 DL High, MEDISORBR Polymer 8515 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 75/25(MEDISORBR Polymer 7525 DL High, MEDISORBR Polymer 7525 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 65/35(MEDISORBR Polymer 6535 DL High, MEDISORBR Polymer 6535 DL Low); DL-락티드/글리콜리드 54/46(MEDISORBR Polymer 5050 DL High, MEDISORBR Polymer 5050 DL Low); 및 DL-락티드/글리콜리드 54/46(MEDISORBR Polymer 5050 DL 2A(3), MEDISORBR Polymer 5050 DL 3A(3), MEDISORBR Polymer 5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); 및 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 50:50; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 65:35; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 75:25; 폴리 D,L-락티드-코-글리콜리드 85:15; 폴리 D,L-락티드; 폴리 L-락티드; 폴리 글리콜리드; 폴리 ε-카프롤락톤; 폴리 DL-락티드-코-카프롤락톤 25:75; 및 폴리 DL-락티드-코-카프롤락톤 75:25(버밍함 폴리머, 인코포레이티드, Birmingham, AL).
실시예 2
hGH 입자 제조
사람 성장 호르몬(hGH) 입자(임의로 아연 아세테이트를 함유하는)를 다음과 같이 제조하였다: 수중 hGH 용액(5mg/㎖)용액(BresaGen Corporation, Adelaide, Australia)을 Concentration/Dialysis Selector 여과 기구를 사용하여 10mg/㎖로 농축시켰다. 여과된 hGH 용액을 트리스 또는 인산완충용액(pH 7.6)의 5배 용적을 사용하여 세척하였다. 이어서 통상의 기법을 사용하여 분사 건조시키거나 동결건조시켜 hGH의 입자를 형성하였다. hGH(5mg/㎖)(및 Zn 착화된 입자가 제조되는 경우, 임의의 다양한 수준의 아연 아세테이트(0 내지 30mM))를 함유하는 인산완충용액(5 또는 50mM)을 다음의 매개변수에서 셋팅된 Yamato Mini Spray dryer(Yamato 소형 분사 건조기)를 사용하여 분사-건조시켜, 2 내지 100 미크론의 크기 범위를 갖는 hGH 입자를 수득하였다.
분사 건조기 매개변수 셋팅
자동화 공기 2psi
입구 온도 120℃
흡인기 다이얼 7.5
용액 펌프 2-4
주 공기 밸브 40-45psi
다음의 동결 및 건조 주기에 따라, Durastop μP 동결건조기를 사용하여 hGH(5mg/㎖)을 함유하는 트리스 완충용액(5 또는 50mM: pH 7.6)으로부터 동결건조된 입자를 제조하여, 2 내지 100미크론의 입자 범위를 갖는 hGH 입자를 수득하였다.
동결 주기 2.5C/분으로 -30℃로 감소시키고 30분 동안 유지한다
2.5C/분으로 -30℃로 감소시키고 30분 동안 유지한다
건조 주기 0.5C/분으로 10℃로 상승시키고 960분 동안 유지한다
0.5C/분으로 20℃로 상승시키고 480분 동안 유지한다
0.5C/분으로 25℃로 상승시키고 300분 동안 유지한다
0.5C/분으로 30℃로 상승시키고 300분 동안 유지한다
0.5C/분으로 5℃로 상승시키고 5000분 동안 유지한다
실시예 3
hGH-스테아르산 입자 제조
사람 성장 호르몬(hGH) 입자는 다음과 같이 제조하였다: 동결건조된 hGH(3.22그람, Pharmacia-Upjohn, Stockholm, Sweden) 및 스테아르산(3.22그람, 95% 순도, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)을 혼합하고 분쇄하였다. 분쇄된 물질을 13mm 원형 다이(die)에서 5분 동안 10,000 파운드의 힘을 가해 압착시켰다. 압착된 정제를 분쇄하고 70 메쉬 스크린을 통해 여과한 후 400 메쉬 스크린을 통해 여과하여 38 내지 212 미크론의 크기 범위를 갖는 입자를 수득하였다.
실시예 4
부피바카인 기재 제조
부피바카인 염산염(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)을 탈이온(DI)수에 40mg/㎖(포화)의 농도로 용해시켰다. 수산화나트륨(1N 용액)의 계산된 양을 당해 용액에 첨가하고 최종 혼합물의 pH를 BP 기재를 침전시키기 위해 10으로 적정하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 추가로 DI수를 사용하여 3회 이상 세척하였다. 침전된 생성물을 진공중에서 약 40℃에서 24시간 동안 건조시켰다.
실시예 5
부피바카인 입자 제조
부피바카인 염산염(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) 또는 실시예 4에 따라 제조된 부피바카인 기재 및 염산염을 사용한 부피바카인 약물 입자를 다음과 같이 제조하였다. 부피바카인을 분쇄하고 이어서 3'' 스테인리스 강철 체를 사용하여 고정된 범위로 여과하였다. 통상의 범위는 25㎛ 내지 38㎛, 38㎛ 내지 63㎛ 및 63㎛ 내지 125㎛을 포함한다.
실시예 6
부피바카인-스테아르산 입자 제조
부피바카인 입자를 다음과 같이 제조하였다: 부피바카인 염산염(100g, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)을 분쇄하고 63 내지 125미크론 체를 통해 여과하였다. 부피바카인 입자 및 스테아르산(100g, 95% 순도, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)를 혼합 및 분쇄하였다. 분쇄된 물질을 13mm 원형 다이(die)에서 5분 동안 10,000 파운드의 힘을 가해 압착시켰다. 압착된 정제를 분쇄하고 120 메쉬 스크린을 통해 여과한 후 230 메쉬 스크린을 통해 여과하여 63 내지 125 미크론의 크기 범위를 갖는 입자를 수득하였다.
실시예 7
약물 적하
상기한 바와 같이 제조된 스테아르산을 갖거나 갖지 않는 유용제를 포함하는 입자를 10 내지 30중량%의 양으로 겔 비히클에 첨가하고 건조 분말이 완전히 습윤될 때까지 수동으로 혼합하였다. 이어서, 젖빛의 담황색 입자/겔 혼합물을 부착된 사각-팁 금속 스파툴라(spatula)를 갖는 Caframo 기계식 교반기를 사용하여 통상적으로 혼합함으로써 완전히 혼합하였다. 수득된 제형은 아래의 표 1, 2 및 3에 예시되어 있다.
제형 PLGA RG502a(wt%) LMW PLGAb(wt%) 벤질 벤조에이트(wt%)
1c 45 0 45
2c 0 45 45
3d 45 0 45
4d 0 45 45
a= PLGA RG 502, MW=16,000.b= 에스테르 말단 그룹을 갖는 저분자량(LMW, MW=8000) PLGAc= 10% 부피바카인 염산염 적하.d= 10% 부피바카인 기재 적하.
제형 PLGA RG502a(wt%) LMW PLGAe(wt%) 벤질 벤조에이트(wt%)
5f 45 0 45
6f 0 45 45
7f 0 63 27
a= PLGA RG 502, MW=16,000.e= 에스테르 말단 그룹을 갖는 저분자량(LMW, MW-7,000) PLGAf= 5% hGH 적하.
제형 LMWPLGAg(wt%) LMWPLGAch(wt%) 벤질벤조에이트(wt%) 벤질알콜(wt%)
8i 58.5 0 31.5 0
9i 58.5 0 0 31.5
10i 67.5 0 0 22.5
11i 0 67.5 22.5
12j 0 60 20
g= 에스테르 말단 그룹을 갖는 저분자량(LMW, MW=8,000) PLGAh= 카복시 말단 그룹을 갖는 저분자량(LMW, MW=10,000) PLGAi= 10% 부피바카인 염산염 적하.j= 10% 부피바카인 염산염 및 10% SA 적하
대표적 수의 이식가능한 저장형 겔 조성물을 전술한 방법에 따라 제조하였고 시간의 함수로서의 유용제의 혈액 혈장 농도에 의해 측정된 바와 같은 유용제의 방출을 측정하기 위해 시간의 함수로서의 유용제의 시험관내 방출 및 또한 랫트에서의 생체내 연구에 대해 시험하였다.
실시예 8
부피바카인 생체내 연구
랫트(그룹 당 4 또는 5마리)에서의 생체내 연구를 다음의 공개 프로토콜에 따라 수행하여 본 발명의 이식 시스템을 통한 부피바카인의 전신계적 투여에 따른 부피바카인의 혈장 농도를 측정하였다. 저장형 겔 부피바카인 제형을 특수 제작된 0.5cc 일회용 주사기내로 충전하였다. 일회용 18게이지 바늘을 주사기에 부착시키고 순환욕을 사용하여 37℃로 가열하였다. 저장형 겔 부피바카인 제형을 랫트에 주입하고 특정한 시간 간격(1시간, 4시간 및 1일, 2일, 5일, 7일, 9일, 14일, 21일 및 28일)으로 혈액을 추출하고 LC/MS를 사용하여 부피바카인에 대해 분석하였다.
도 1, 2 및 3은 염산부피카바인 및 본 발명의 저장형 제형을 포함한, 각종 저장형 제형으로부터 랫트에서 수득한 부피바카인 기재의 대표적 생체내 방출 프로필을 예시한다. 저분자량 PLGA를 갖는 저장형 제형의 생체내 방출 프로필(도 1, 2 및 3에서의 제형 2 및 4)은 대조군 제형(높은 분자량 PLGA를 갖는)에 비교하여, 약 7일 동안의 짧은 방출 기간을 나타내었다. 따라서, 저분자량 중합체를 포함하는 본 발명의 주사용 저장형 겔 제형은 2주 이하의 단기간에 걸친 유용제의 제어된, 지속성 방출을 제공한다.
실시예 9
hGH 생체내 연구
랫트에서의 생체내 hGH 연구를 다음의 공개 프로토콜에 따라 수행하여 본 발명의 주사용 저장형 겔 조성물을 통한 hGH의 전신계적 투여에 따라 hGH의 혈청 수준을 측정하였다. 저장형 겔 hGH 제형을 특수 제작한 0.5cc 일회용 주사기로 충전하였다. 일회용 16게이지 바늘을 주사기에 부착시키고 순환욕을 사용하여 37℃로 가열하였다. 저장형 겔 hGH 제형을 면역 억제된 랫트에 주입하고 혈액을 특정한 시간 기간에 추출하였다. 모든 혈청 샘플은 분석전 4℃에서 저장하였다. 샘플을 방사선면역검정(RIA)를 사용하여 미처리 hGH 함량에 대해 분석하였다.
도 4, 5 및 6은 본 발명의 제형을 포함한, 각종 저장형 제형으로부터 쥐에서 수득한 사람 성장 호르몬("hGH")의 대표적 생체내 방출 프로필을 예시한다. 저분자량 PLGA를 갖는 저장형 제형(도 4, 5 및 6의 제형 6 및 7)의 생체내 방출 프로필은 대조군 제형(높은 분자량 PLGA를 갖는)에 비교하여, 약 7일 내지 14일 동안의 짧은 방출 기간을 나타내었다. 따라서, 저분자량 중합체를 포함하는 본 발명의 주사용 저장형 겔 제형은 2주 이하의 단기간에 걸친 유용제의 제어된, 지속성 방출을 제공한다.
실시예 10
부피바카인 저장형 제형에 대한 생체내 연구
표 3에 예시된 바와 같은, 각종 저장형 제형은 다양한 중합체/용매 비율로, 벤질 벤조에이트(BB), 벤질 알콜(BA), 에틸 벤조에이트(EB), BB/에탄올, BB/BA, BB/EB의 혼합물과 같은 상이한 용매를 사용하여 에스테르 말단 그룹 또는 카복실 말단 그룹을 갖는 저분자량 PLGA로부터 제조될 수 있다. 약물 입자는 스테아르산(SA)과 같은 소수성 부형제와 함께 또는 소수성 부형제 없이 제조될 수 있다.
도 7은 BB 또는 BA에서 저분자량 PLGA로 제조된 저장형 제형으로부터 랫트에서 수득된 부피바카인의 대표적 생체내 방출 프로필을 예시한다. 도 8은 각종 중합체/용매 비율을 갖는 BA 중 저분자량 PLGA로 제조된 저장형 제형으로부터 랫트에서 수득된 부피바카인의 대표적 생체내 방출 프로필을 예시한다. 도 9는 상이한 말단 그룹을 갖는 BA 중 저분자량 PLGA로 제조된 저장형 제형으로부터 랫트에서 수득된 부피바카인의 대표적 생체내 방출 프로필을 예시한다. 도 10은 SA와 함께 또는 SA 없이 제형화된 약물 입자를 갖는 BA 중 저분자량 PLGA로 제조된 저장형 제형으로부터 랫트에서 수득된 부피바카인의 대표적 생체내 방출 프로필을 예시한다.
당해 실시예에 예시된 바와 같이, 에스테르 또는 카복실 그룹으로 말단-캡핑된 저분자량 PLGA을 사용하여, 저장형으로부터의 활성 제제의 단기 방출을 성취할 수 있다. 당해 제형은 각종 용매 또는 각종 중합체/용매 비율을 갖는 용매 혼합물에서 제조될 수 있다. 따라서 당해 저장형으로부터의 활성 제제의 방출 프로필이 다양할 수 있다.
실시예 11
PLGA 중합체상의 차동 주사 열량계(DSC) 측정
본 발명에 사용된 각종 저분자량 PLGA 중합체의 유리 전이 온도를 차동 주사 열량계(DSC)(Perkin Elmer Pyris 1, Shelton, CT)를 사용하여 측정하였다. DSC 샘플 팬을 Mettler PJ3000 top loader balance 상에서 칭량하였다. 중합체 샘플 20mg 이상을 팬에 두었다. 당해 샘플의 중량을 기록하였다. DSC 팬 덮개를 팬 위에 두고 압착기로 팬을 밀봉하였다. 온도는 50℃에서 90℃로 10℃씩 증가시키며 조사하였다.
도 11 및 도 12는 에스테르 그룹 또는 카복실 말단화로 말단-캡핑된 본 발명에 제시된 제형에 사용된 저분자량 PLGA의 DSC 도표에서의 차이를 예시한다. 이들 데이타는 본 발명에 사용된 저분자량 PLGA 중합체가 30℃ 이상의 유리 전이 온도("Tg")를 가짐을 증명한다.
실시예 12
PLGA 중합체의 시험관내 분해
본 발명에 사용된 저분자량 PLGA 중합체의 분해 프로필을 PBS 완충액에서 37℃에서 시험관내로 수행하여 시간의 함수로서의 PLGA 중합체의 질량 손실률을 측정하였다. 당해 공중합체 각각은 하나의 샘플 셋트를 포함하였다. 약 25디스크(각각 100 ±5mg)을 13mm 스테인리스 강철 다이를 사용하여 압착하였다. 당해 샘플을 Carver Press를 사용하여 약 10분 동안 10톤의 힘으로 압착하였다. 당해 디스크를 분해 배치에서 사용하도록 준비될 때까지 주위 온도 및 25mm Hg에서 진공 오븐 중의 유리 바이알에 유지시켰다. 당해 과정을 각각의 시험 중합체에 대하여 반복하였다. 나트륨 아지드(0.1N)를 사용하여 인산염완충염(PBS) 용액(50mM, pH 7.4)을 제조하였다. 한 샘플 디스크를 칭량된 바이알 내로 칭량하고 초기 중량으로 기록하였다(M초기). PBS(10㎖)을 각각의 바이알내로 파이펫팅하였다. 당해 바이알을 안전하게 캡핑하고 37℃ 교반 수욕에 두었다. 용액의 pH를 기록하기 전, 완충액을 1주일에 2회 교환하였다. 미리 계획된 시간 시점에서, 당해 샘플을 완충욕에서 제거하고, 탈이온 Milli-Q 물로 세정하고, 표면을 건조시키고 칭량하였다. 당해 샘플 중량을 습윤질량(M습윤)으로서 기록하였다. 당해 샘플을 10㎖ 동결건조 바이알에 두고 동결건조 전에 동결기(-20℃)에 두었다. 동결건조 후, 당해 샘플을 다시 칭량하고 무수 중량(M동결건조된)으로서 기록하였다. 퍼센트 질량 손실을 {(M동결건조된-M 초기)/M초기} ×100%로 정의하였다.
도 13은 상기한 제형에 사용된 3개의 PLGA의 질량 손실 프로필을 예시한다. 이것으로부터 사용된 3개의 중합체 각각이 현저하게 상이한 분해 속도를 갖는 것을 알 수 있다. 에스테르 말단 그룹 또는 카복실 말단 그룹을 갖는 저분자량 PLGA는 높은 분자량을 갖는 것보다 현저히 빠른 분해 속도를 갖는다. 이는 활성 제제가 저장형 제형으로부터 방출되자마자 중합체가 분해되는 것을 선호하는 단기 저장형 제형에 대해 보다 우호적임을 나타낸다. 본 발명의 각종 측면에 따라, 하나 이상의 현저한 이익을 수득할 수 있다. 보다 특히, 단순한 처리 단계를 사용하여, 표준 바늘을 통한 저분산력을 사용하여 수술 없이 동물 내의 위치로 주입할 수 있는 저장형 겔 조성물을 수득할 수 있다. 일단 위치하게 되면, 당해 조성물은 신속하게 이의 원래의 점성으로 회귀되고 빠른 경화를 나타내어 실질적으로 파열 효과를 피하고 목적하는 유용제 방출 프로필을 제공할 수 있다. 추가로, 일단 유용제가 충분히 투여되면, 유용제가 충분히 생분해적이기 때문에 당해 조성물을 제거할 필요가 없다. 추가의 이익으로서, 본 발명은 펩타이드 및 핵산계 약물과 같은 특정 유용제를 분해시킬 수 있고 미세입자 및 미세캡슐이 사용 환경으로부터 제거되기 어려울 수 있는 미세입자 또는 미세캡슐화 기법의 사용을 피한다. 점성 겔이 물, 극한의 온도 또는 다른 용매를 사용하지 않고 형성되기 때문에, 유용제의 현탁 입자는 건조되어 그 자체의 형태로 유지되며, 이는 이의 안정성에 기여한다. 추가로, 매스(mass)가 형성되기 때문에, 필요에 따라, 사용 환경으로부터 주사용 저장형 겔 조성물을 회수할 수 있다.
상기한 예시적 양태는 모든 측면에서 본 발명을 제한하기 보다는 예시하기 위한 것이다. 따라서 본 발명은 당해 분야의 숙련가에 의한, 본원에 포함된 기술로부터 유래될 수 있는 세부적 이행에는 많은 다양성이 있을 수 있다. 모든 이러한 다양성 및 변형은 본 발명의 영역 및 정신 내에 있는 것으로 사료된다.
본 출원은 2002년 6월 24일자로 출원된 미국 가출원번호 제60/391,867호의 이익을 주장한다.

Claims (88)

  1. (a) 저분자량 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는 방향족 알콜인 용매; 및
    (c) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  2. (a) 저분자량 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하는, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매; 및
    (c) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방향족 알콜이 화학식 I을 갖는 주사용 저장형 조성물.
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    상기 식에서,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이며,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다.
  4. 제3항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 1이고, L은 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 저급 알킬렌인 주사용 저장형 조성물.
  5. 제4항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴이고 L이 저급 알킬렌인 주사용 저장형 조성물.
  6. 제5항에 있어서, Ar이 페닐이고 L이 메틸렌인 주사용 저장형 조성물.
  7. 제2항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 방향족 알콜 및 방향족 산의 에스테르의 혼합물인 주사용 저장형 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜이고 방향족 산의 에스테르가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 주사용 저장형 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트이고 방향족 산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 벤조에이트인 주사용 저장형 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 저분자량의 중합체가 약 3000 내지 약 10,000 범위의 분자량을 갖는 주사용 저장형 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 하일라우론산 및 공중합체, 삼원공중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 주사용 저장형 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 락트산계 중합체인 주사용 저장형 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 중합체가 락트산 및 글리콜산의 공중합체인 주사용 저장형 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 생침식성, 생혼용성 락트산계 중합체의 약 5wt.% 내지 약 90wt.%를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  15. (a) 약 3,000 내지 약 10,000의 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 저분자량의 생침식성, 생혼용성 락트산계 중합체의 약 5wt.% 내지 약 90wt.%;
    (b) 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는 화학식 I의 방향족 알콜; 및
    (c) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    상기 식에서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다.
  16. (a) 약 3,000 내지 약 10,000의 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 저분자량의 생침식성, 생혼용성 락트산계 중합체의 약 5wt.% 내지 약 90wt.%;
    (b) 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하고, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 화학식 I의 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매; 및
    (c) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
    화학식 I
    Ar-(L)n-OH
    상기 식에서,
    Ar은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
    n은 0 또는 1이고,
    L은 연결 잔기이다.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 중합체가 락트산계 중합체인 주사용 저장형 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 중합체가 락트산 및 글리콜산의 공중합체인 주사용 저장형 조성물.
  19. 제15항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n이 1이고 L이 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 저급 알킬렌인 주사용 저장형 조성물.
  20. 제19항에 있어서, Ar이 모노사이클릭 아릴이고 L이 저급 알킬렌인 주사용 저장형 조성물.
  21. 제20항에 있어서, Ar이 페닐이고 L이 메틸렌인 주사용 저장형 조성물.
  22. 제15항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜인 주사용 저장형 조성물.
  23. 제16항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 방향족 알콜 및 방향족 산의 에스테르의 혼합물인 주사용 저장형 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜이고 방향족 산의 에스테르가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 주사용 저장형 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트이고 방향족 산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 벤조에이트인 주사용 저장형 조성물.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알콜의 비율이 약 1중량% 내지 약 99중량%의 범위인 주사용 저장형 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알콜의 비율이 약 20중량% 내지 약 80중량%의 범위인 주사용 저장형 조성물.
  28. (a) 약 3,000 내지 약 10,000의 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 저분자량 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 공중합체의 약 5wt.% 내지 약 90wt.%;
    (b) 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량의, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는 방향족 알콜 용매의 약 5wt.% 내지 약 90wt.%; 및
    (c) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜인 주사용 저장형 조성물.
  30. (a) 약 3,000 내지 약 10,000의 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 저분자량 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA) 공중합체의 약 5wt.% 내지 약 90wt.%;
    (b) 중합체를 가소화하고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하고, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 갖는, 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매의 약 5wt.% 내지 약 90wt.%; 및
    (c) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜이고 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트인 주사용 저장형 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 저분자량 중합체가 약 3000 내지 약 8,000의 분자량 범위를 갖는 주사용 저장형 조성물.
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 저분자량 중합체가 약 4000 내지 약 6,000의 분자량 범위를 갖는 주사용 저장형 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, 저분자량 중합체가 약 5000의 분자량을 갖는 주사용 저장형 조성물.
  35. 제1항 내지 제34항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 조성물의 약 10wt.% 내지 약 85wt.%를 나타내는 주사용 저장형 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 조성물의 약 35wt.% 내지 약 65wt.%를 나타내는 주사용 저장형 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 세공 형성제; 유용제에 대한 가용성 조절제; 및 삼투압 제제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 유용제가 약물, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학치료요법제, 면역억제제, 소염제, 항증식제, 항유사분열제, 혈관형성제, 항정신병제, 중추신경계(CNS) 제제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약, 및 이의 대사물질, 유사제, 유도체 및 단편 중에서 선택된 주사용 저장형 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 유용제가 진통제, 국소 마취제, 항생제, 소염제, 항정신병제, 항응고제, 및 이의 대사물질, 유사제, 유도체 및 단편 중에서 선택되는 주사용 저장형 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 유용제가 중합체, 용매 및 유용제의 배합된 양의 0.1 내지 50중량%의 양으로 존재하는 주사용 저장형 조성물.
  41. 제1항 내지 제40항 중의 어느 한 항에 있어서, 유용제가 점성 겔에 분산되거나 용해된 입자 형태인 주사용 저장형 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 유용제가 0.1 내지 250미크론의 평균 입자 크기를 갖는 입자 형태인 주사용 저장형 조성물.
  43. 제41항 또는 제42항에 있어서, 유용제가 안정화제, 증량제, 킬레이트화제 및 완충제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 성분을 추가로 포함하는 입자 형태인 주사용 저장형 조성물.
  44. (a) 저분자량 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 가지며, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하는 용매; 및
    (c) 유용제를 포함하고,
    피검체에게 2주 이하의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 유용제가 전신계로 전달되는, 유용제의 지속성 전달을 위한 주사용 저장형 조성물.
  45. (a) 저분자량 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 가지며, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하는 용매; 및
    (c) 유용제를 포함하고,
    피검체에게 2주 이하의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 유용제가 국소적으로 전달되는, 유용제의 지속성 전달을 위한 주사용 저장형 조성물.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 저분자량 중합체가 약 3000 내지 약 10,000의 범위의 분자량을 갖는 주사용 저장형 조성물.
  47. 제44항 내지 제46항 중의 어느 한 항에 있어서, 저분자량 중합체가 약 3000 내지 약 8,000 범위의 분자량을 갖는 주사용 저장형 조성물.
  48. 제44항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, 저분자량 중합체가 약 4000 내지 약 6,000 범위의 분자량을 갖는 주사용 저장형 조성물.
  49. 제44항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 저분자량 중합체가 약 5000의 분자량을 갖는 주사용 저장형 조성물.
  50. 제44항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 하일라우론산 및 공중합체, 삼원공중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 주사용 저장형 조성물.
  51. 제44항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 락트산계 중합체인 주사용 저장형 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 중합체가 락트산 및 글리콜산의 공중합체인 주사용 저장형 조성물.
  53. 제44항 내지 제52항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 3,000 내지 약 10,000 범위의 중량 평균 분자량을 갖는 생침식성, 생혼용성 락트산계 중합체의 약 5 wt.% 내지 약 90 wt.%를 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  54. 제44항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 조성물의 약 10 wt.% 내지 약 85 wt.%를 나타내는 주사용 저장형 조성물.
  55. 제44항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 조성물의 약 35 wt.% 내지 약 65 wt.%를 나타내는 주사용 저장형 조성물.
  56. 제44항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜이고 방향족 산의 에스테르가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 주사용 저장형 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 방향족 산의 에스테르가 벤질 벤조에이트이고 방향족 산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 벤조에이트인 주사용 저장형 조성물.
  58. 제44항 내지 제57항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 방향족 알콜 및 방향족 산의 에스테르의 혼합물인 주사용 저장형 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알콜의 비율이 약 1중량% 내지 약 99중량%의 범위인 주사용 저장형 조성물.
  60. 제60항에 있어서, 방향족 산의 에스테르에 대한 방향족 알콜의 비율이 약 20중량% 내지 약 80중량%의 범위인 주사용 저장형 조성물.
  61. 제44항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, 세공 형성제; 유용제에 대한 가용성 조절제; 및 삼투압제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 주사용 저장형 조성물.
  62. 제44항 내지 제61항 중의 어느 한 항에 있어서, 유용제가 약물, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학치료요법제, 면역억제제, 소염제, 항증식제, 항유사분열제, 혈관형성제, 항정신병제, 중추신경계(CNS) 제제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약, 및 이의 대사물질, 유사제, 유도체 및 단편 중에서 선택된 주사용 저장형 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 유용제가 진통제, 국소 마취제, 항생제, 소염제, 항정신병제, 항응고제 및 이의 대사물질, 유사제, 유도체 및 단편 중에서 선택되는 주사용 저장형 조성물.
  64. 제44항 내지 제62항 중의 어느 한 항에 있어서, 유용제가 중합체, 용매 및 유용제의 배합된 양의 0.1 내지 50중량%의 양으로 존재하는 주사용 저장형 조성물.
  65. 제44항 내지 제64항 중의 어느 한 항에 있어서, 유용제가 점성 겔에 분산되거나 용해된 입자 형태인 주사용 저장형 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 유용제가 0.1 내지 250미크론의 평균 입자 크기를 갖는 입자 형태인 주사용 저장형 조성물.
  67. 제65항에 있어서, 유용제가 안정화제, 증량제, 킬레이트화제 및 완충제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 성분을 추가로 포함하는 입자 형태인 주사용 저장형 조성물.
  68. (a) 저분자량 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 가지며, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하는 용매; 및
    (c) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 투여함을 포함하여, 피검체에 2주 이하의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 유용제를 투여하는 방법.
  69. (a) 저분자량 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 가지며, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하는 용매; 및
    (c) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 투여함을 포함하여, 피검체에 2주 이하의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 유용제가 전신계적으로 전달되도록, 유용제를 투여하는 방법.
  70. (a) 저분자량 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 가지며, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하는 용매; 및
    (c) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 투여함을 포함하여, 당해 시스템이 이식 후 24시간 내에 2주간의 전달 기간에 걸쳐 전달되는 유용제의 양의 20중량% 이하를 방출시켜, 피검체에게 2주 이하의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 유용제를 국소적으로 투여하는 방법.
  71. (a) 저분자량 생침식성, 생혼용성 중합체;
    (b) 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 가지며, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하는 용매; 및
    (c) 유용제를 포함하는 주사용 저장형 조성물을 투여함을 포함하여, 2주 이하의 기간에 걸쳐 제어된 방식으로 유용제가 국소적으로 전달되도록 피검체에게 유용제를 투여하는 방법.
  72. 제68항 내지 제71항 중의 어느 한 항에 있어서, 저분자량 중합체가 약 3000 내지 약 10,000 범위의 분자량을 갖는 방법.
  73. 제68항 내지 제72항 중의 어느 한 항에 있어서, 저분자량 중합체가 약 3000 내지 약 8,000 범위의 분자량을 갖는 방법.
  74. 제68항 내지 제73항 중의 어느 한 항에 있어서, 저분자량 중합체가 약 4000 내지 약 6,000 범위의 분자량을 갖는 방법.
  75. 제68항 내지 제74항 중의 어느 한 항에 있어서, 저분자량 중합체가 약 5000의 분자량을 갖는 방법.
  76. 제68항 내지 제75항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리안하이드리드, 폴리아민, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 석시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 하일라우론산 및 공중합체, 삼원공중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  77. 제68항 내지 제76항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 락트산계 중합체인 방법.
  78. 제68항 내지 제77항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 락트산 및 글리콜산의 공중합체인 방법.
  79. 제68항 내지 제78항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 조성물의 약 5 wt.% 내지 약 90 wt.%를 나타내는 방법.
  80. 제68항 내지 제79항 중의 어느 한 항에 있어서, 중합체가 조성물의 약 10 wt.% 내지 약 85 wt.%를 나타내는 방법.
  81. 제68항 내지 제80항 중의 어느 한 항에 있어서, 세공 형성제; 유용제에 대한 가용성 조절제; 및 삼투압제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 방법.
  82. 제68항 내지 제81항 중의 어느 한 항에 있어서, 유용제가 약물, 단백질, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학치료요법제, 면역억제제, 소염제, 항증식제, 항유사분열제, 혈관형성제, 항정신병제, 중추신경계(CNS) 제제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약, 및 이의 대사물질, 유사제, 유도체 및 단편 중에서 선택된 방법.
  83. 제82항에 있어서, 유용제가 진통제, 국소 마취제, 항생제, 소염제, 항정신병제, 항응고제 및 이의 대사물질, 유사제, 유도체 및 단편 중에서 선택되는 방법.
  84. 제68항 내지 제83항 중의 어느 한 항에 있어서, 유용제가 중합체, 용매 및 유용제의 배합된 양의 0.1 내지 50중량%의 양으로 존재하는 방법.
  85. 제68항 내지 제84항 중의 어느 한 항에 있어서, 유용제가 점성 겔에 분산되거나 용해된 입자 형태인 방법.
  86. 제85항에 있어서, 유용제가 0.1 내지 250미크론의 평균 입자 크기를 갖는 입자 형태인 방법.
  87. 제85항 또는 제86항에 있어서, 유용제가 안정화제, 증량제, 킬레이트화제 및 완충제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 성분을 추가로 포함하는 입자 형태인 방법.
  88. (a) 저분자량의 생침식성, 생혼화성 중합체;
    (b) 25℃에서 7% 이하의 수혼화성을 가지며, 중합체를 가소화시키고 이와 함께 겔을 형성하기 위한 유효량으로 존재하는, 방향족 알콜, 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매; 및
    (c) 유용제; 및 임의로
    (d) 유화제;
    (e) 세공 형성제;
    (f) 임의로는 유용제와 결합되는 유용제에 대한 가용성 조절제; 및
    (g) 삼투압제 중 하나 이상을 포함하며, 가용성 조절제와 임의로 결합되는 유용제가 최소한 피검체에 대한 유용제의 투여 시간까지 용매로부터 분리시켜 유지되는, 피검체에 대한 유용제 투여용 킷트.
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