JP2005533081A - 短期間デポ調剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年6月24日に出願された米国暫定出願第60/391,867号の権利を主張する。
Ar−(L)n−OH (I)
[式中、Arは置換されたもしくは未置換のアリールまたはヘテロアリールであり、nは0または1であり、そしてLは結合部分である]
を有する芳香族アルコール、並びに芳香族酸のエステル、芳香族ケトン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒から選択される、上記の注入可能なデポ剤組成物に関する。
(a)低分子量の生腐食性の生体適合性重合体、
(b)重合体を可塑化し且つ粘性ゲルを生成するのに適する、25℃における7%以下の水中混和性を有する溶媒、
(c)有益な薬剤
並びに、下記のもの:
(d)乳化剤、
(e)孔形成剤、
(f)場合により有益な薬剤と会合されていてもよい、有益な薬剤のための溶解度調節剤、および
(g)浸透剤
の1種もしくはそれ以上
を含んでなる、有益な薬剤を被験者に投与するためのキットであって、ここで少なくとも有益な薬剤は、場合により溶解度調節剤と会合されて、被験者に対する有益な薬剤の投与時間までは溶媒から分離されて保たれているようなキットに関する。
本発明は、患者の体内への移植後に移植された持続放出性の有益な薬剤の送達システムとして作用する注入可能なデポ剤組成物に関する。組成物は、低分子量の生腐食性の生体適合性重合体、重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量の25℃における7%以下の水中混和性を有する溶媒、並びにゲル中に溶解または分散した有益な薬剤から製造されるゲルである。本発明はまた、被験者に上記の注入可能なデポ剤組成物を移植することにより有益な薬剤を被験者に全身的にまたは局部的に投与する方法にも関する。溶媒の適切な選択により、移植片システム周囲の水性環境からの水の泳動が制限され、そして有益な薬剤は被験者に対してある期間にわたり放出され、それにより有益な薬剤のバーストが阻害された有益な薬剤の送達およびその後の持続性放出を与える。有益な薬剤の放出の期間および速度は、低分子量の生分解可能な重合体の適切な選択により調節される。移植片システム周囲の水性環境からの水の泳動を制限し、それにより有益な薬剤を短期間、好ましくは2週間以内の期間、好ましくは約24時間〜約2週間、好ましくは約10日間以内、好ましくは約7日間以内、より好ましくは約3日間〜約7日間、にわたり送達させることにより、組成物は有益な薬剤の調節された持続性放出を与える。組成物の重合体が生腐食性であるため、有益な薬剤が移植片から消費された後に移植片システムを外科的に除去しなくてもよい。
定義
本発明の記述および請求の範囲では、下記の用語は以下に示された定義に従い使用されるであろう。
I.注入可能なデポ剤組成物:
上記のように、有益な薬剤の短期間にわたる送達のための注入可能なデポ剤組成物は被験者へのデポ剤の注入前に粘性ゲルとして製造することができる。粘性ゲル担体が有益な薬剤を分散させて適切な送達特徴を与え、それは有益な薬剤がデポ剤から時間が経つにつれて放出されるため、有益な薬剤の低い初期バーストを有する特徴を包含する。
A.生腐食性の生体適合性重合体:
本発明の方法および組成物と組み合わせて使用される重合体は生腐食性であり、すなわちそれらは患者の身体の水性流体内で徐々に例えば酵素により変性または加水分解し、溶解し、物理的に腐食し、或いは他の方法で崩壊する。一般には、重合体は加水分解または物理的腐食の結果として生腐食するが、主な生腐食工程は典型的には加水分解または酵素による変性である。
B.溶媒および剤:
本発明の注入可能なデポ剤組成物は生腐食性重合体および有益な薬剤の他に水−非混和性溶媒を含有する。好ましい態様では、ここに記載される組成物は25℃における7重量%より大きい水中混和性を有する溶媒を含まない。
Ar−(L)n−OH (I)
[式中、Arは置換されたもしくは未置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、nは0または1であり、そしてLは結合部分である]
を有する。好ましくは、Arは場合により1個もしくはそれ以上の非障害置換基、例えばヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロなど、で置換されていてもよい単環式アリールまたはヘテロアリール基である。より好ましくは、Arは未置換の5−もしくは6−員のアリールまたはヘテロアリール基、例えばフェニル、シクロペンタジエニル、ピリジニル、ピリマジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルなど、である。下付き文字「n」は0または1であり、結合部分Lが存在してもまたは存在しなくてもよいことを意味する。好ましくは、nは1でありそしてLは一般的に低級アルキレン結合、例えばメチレンもしくはエチレンであり、ここで結合はヘテロ原子、例えばO、NまたはS、を含んでもよい。最も好ましくは、Arはフェニルであり、nは1でありそしてLはメチレンであり、その結果として、芳香族アルコールはベンジルアルコールである。
有益な薬剤:
有益な薬剤は、場合により製薬学的に許容可能な担体並びに本発明により得られうる有利な結果に実質的に悪影響を与えない追加成分、例えば酸化防止剤、安定剤、透過促進剤などと組み合わされていてもよい、1種もしくは複数の生理学的もしくは薬理学的に活性である物質でありうる。有益な薬剤は、人間または動物の体に送達されることが知られておりそして重合体を溶解する溶媒中より水中に優先的に可溶性であるいずれかの薬剤でありうる。これらの薬剤(agent)は、薬品(drug)、医薬、ビタミン、栄養剤などを包含する。この記述に合致する剤のタイプの中には、低分子量化合物、蛋白質、ペプチド、遺伝物質、栄養剤、ビタミン、食品補助剤、性不能化剤(sex sterilants)、避妊剤および妊娠促進剤が包含される。
場合により存在する追加成分:
他の成分、例えばポリエチレングリコール、ハイドロスコープ剤(hydroscopic agents)、安定剤、孔形成剤など、を注入可能なデポ剤ゲル組成物の中に、それらが所望されるかまたは組成物に有用な性質を与える程度まで、存在しうる。組成物が水性環境中に可溶性であるかもしくはその中で不安定であるペプチドまたは蛋白質を包含する場合には、溶解度調節剤、例えば安定剤、を組成物の中に含むことが非常に望ましい。種々の調節剤は引用することにより本発明の内容となる米国特許第5,654,010号および第5,656,297号明細書に記載されている。例えば、hGHの場合には、ある量の2価金属、好ましくは亜鉛、の塩を含むことが好ましい。有益な薬剤との錯体を生成するかまたは安定性もしくは調節された放出効果を与えるために会合しうるそのような調節剤および安定剤の例は、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カルシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、他の制酸薬などのような組成物中に存在する、好ましくは2価の、金属カチオンを包含する。そのような剤の使用量は、あるとしたら生成する錯体の性質、または有益な薬剤と剤との間の会合の性質に依存するであろう。約100:1〜1:1、好ましくは10:1〜1:1の、溶解度調節剤または安定剤対有益な薬剤のモル比を典型的に利用することができる。
効用および投与:
デポ剤ゲル組成物の投与手段は注入に限定されないが、この送達方式がしばしば好ましい。デポ剤ゲル組成物が残留製品として投与される場合には、それは手術の完了後に存在する体腔内に適合するように製造することができ或いはゲル剤を残存組織もしくは骨の上に塗るかまたは載せることにより流動性ゲル剤として適用することができる。そのような適用は、注入可能な組成物の場合に典型的に存在する濃度より高いゲル中での有益な薬剤の充填を可能にしうる。
実施例
組成物の注入可能なデポ剤中での使用のためのゲル賦形剤は下記の通りにして製造された。ガラス容器をメトラー(Mettler)PJ3000トップ・ローダー・バランス上で風袋を測った。0.15のインヘレント粘度を有する5:50DL−PLG(PLGA−BPI、バーミンガム・ポリマーズ・インコーポレーテッド、バーミンガム、アラバマ州)および50:50レソマー(R)RG502(PLGA RG 502)として入手可能なポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)をガラス容器中で重量測定した。重合体を含有するガラス容器の風袋を測りそして対応する溶媒を加えた。種々の重合体/溶媒組み合わせに関する百分率で表示された量を以下の表1に示す。重合体/溶媒混合物を250±50rpm(IKA電気スタラー、IKH・ウェルケ・GmbH・アンド・カンパニー(IKH Werke GmbH and Co.)、スタフェン、ドイツ)で約5−10分間にわたり攪拌して、重合体粒子を含有する粘性のペースト様物質を生じた。重合体/溶媒混合物を含有する容器を密封しそして37℃に平衡化した温度調節インキュベーターの中に、溶媒および重合体タイプ並びに重合体比により、1〜4日間にわたり、間欠的に攪拌しながら入れた。重合体/溶媒混合物が透明な琥珀色の均質溶液であると見えた時に、それをインキュベーターから除去した。その後、混合物をオーブン(65℃)の中に30分間にわたり入れた。オーブンからの除去時にPLGAが混合物中に溶解していたことが示された。
ヒト成長ホルモン(hGH)粒子(場合により酢酸亜鉛を含有)は下記の通りにして製造された:hGH(5mg/ml)水溶液(ブレサゲン・コーポレーション(BresaGen Corporation)、アデレイド、オーストラリア)を濃度/透析選択ダイアフィルタリング(diafiltering)装置を用いて10mg/mlに濃縮した。ダイアフィルター処理されたhGH溶液を5倍容量のトリスまたはリン酸塩緩衝溶液(pH7.6)で洗浄した。hGHの粒子を次に従来技術を用いる噴霧乾燥または凍結乾燥により製造した。hGH(5mg/ml)を含有するリン酸塩緩衝溶液(5または50mM)(およびZn複合粒子が製造される時には場合により種々の水準の酢酸亜鉛(0〜30mM))を下記のパラメ−ターに設定されたヤマト・ミニ・スプレー(Yamato Mini Spray)乾燥機を用いて噴霧乾燥した。
ヒト成長ホルモン(hGH)粒子は下記の通りにして製造された:凍結乾燥されたhGH(3.22グラム、ファーマシア−アップジョン(Pharmacia−Upjohn)、ストックホルム、スウェーデン)およびステアリン酸(3.22グラム、95%純度、シグマ−アルドリッヒ・コーポレーション(Sigma−Aldrich Corporation)、セントルイス、ミズーリ州)を配合しそして粉砕した。粉砕された物質を13mm丸型ダイの中で、10,000ポンドの力で5分間にわたり、圧縮した。圧縮錠剤を粉砕しそして70メッシュスクリーンを通して、引き続き400メッシュスクリーンを通して、ふるいかけして、38−212ミクロンの間の寸法範囲を有する粒子を得た。
ブピバカイン塩酸塩(シグマ−アルドリッヒ・コーポレーション、セントルイス、ミズーリ州)を脱イオン(DI)水の中に40mg/mlの濃度(飽和)で溶解させた。計算された量の水酸化ナトリウム(1N溶液)を溶液に加えそして最終混合物のpHを10に調節してBP塩基を沈殿させた。沈殿した生成物を濾過し、そしてDI水で少なくとも3回洗浄した。沈殿した生成物を約40℃で真空中で24時間にわたり乾燥した。
ブピバカイン塩酸塩(シグマ−アルドリッヒ・コーポレーション、セントルイス、ミズーリ州)または実施例4に従い製造されたブピバカイン塩基および塩酸塩を使用するブピバカイン薬品粒子は下記の通りにして製造された。ブピビカインを粉砕しそして次に3”ステンレス鋼ふるいを用いてふるいかけして一定範囲とした。典型的範囲は、25μm〜38μm、38μm〜63μm、および63μm〜125μmを包含する。
ブピバカイン粒子は下記の通りにして製造された:ブピバカイン塩酸塩(100g、シグマ−アルドリッヒ・コーポレーション、セントルイス、ミズーリ州)を粉砕しそして63−125ミクロンふるいを通してふるいかけした。ブピバカイン粒子およびステアリン酸(100g、95%純度、シグマ−アルドリッヒ・コーポレーション、セントルイス、ミズーリ州)を配合しそして粉砕した。粉砕された物質を13mm丸型ダイの中で、5,000ポンドの力で5分間にわたり、圧縮した。圧縮錠剤を粉砕しそして120メッシュスクリーンを通して、引き続き230メッシュスクリーンを通して、ふるいかけして、63−125ミクロンの間の寸法範囲を有する粒子を得た。
有益な薬剤を上記の通りにして製造されたステアリン酸と共にまたはなしに含んでなる粒子を賦形剤に10−30重量%の量で加えそして乾燥粉末が完全に湿るまで手動的に配合した。次に、乳状の淡黄色粒子/ゲル混合物を四角い先端の金属スパチュラを装備したカフラモ(Caframo)機械的スタラーを用いて従来法で混合することにより充分に配合した。生じた調剤を以下の表1、2および3に示す。
ラットにおけるインビボ試験(1群当り4または5)を本発明の移植片システムによるブピバカインの全身的投与時のブピバカインの血漿水準を測定するためのオープン・プロトコル(open protocol)に従い行った。デポ剤ゲルブピバカイン調剤を注文製作した0.5ccの使い捨て注入器に充填した。使い捨て18ゲージ針を注入器に取り付けそして循環浴を用いて37℃に加熱した。デポ剤ゲルブピバカイン調剤をラットに注入しそして血液を指定された時間間隔(1時間、4時間並びに1、2、5、7、9、14、21および28日)で吸引しそしてLC/MSを用いてブピバカインに関して分析した。
ラットにおけるインビボhGH試験を本発明の移植片システムによるhGHの全身的投与時のhGHの血清水準を測定するためのオープン・プロトコルに従い行った。デポ剤ゲルhGH調剤を注文製作した0.5ccの使い捨て注入器に充填した。使い捨て16ゲージ針を注入器に取り付けそして循環浴を用いて37℃に加熱した。デポ剤ゲルhGH調剤を免疫阻害されたラットに注入しそして血液を指定された時間間隔で吸引した。全ての血清試料を分析前に4℃で貯蔵した。試料を放射免疫検定(RIA)を用いて無傷のhGH含有量に関して分析した。
表3に示されているように、種々のデポ調剤はエステル末端基またはカルボキシル末端基のいずれかを有する低分子量PLGAから例えば安息香酸ベンジル(BB)、ベンジルアルコール(BA)、安息香酸エチル(EB)、BB/エタノール、BB/BA、BB/EBなどの混合物の如き種々の溶媒を、種々の重合体/溶媒比で、用いて製造することができる。薬品粒子は例えばステアリン酸(SA)の如き疎水性賦形剤を用いてまたはなしのいずれかで製造することができる。
本発明で使用される種々の低分子量PLGA重合体のガラス転移温度を示差走査熱量計(DSC)(パーキン・エルマー・ピリス(Perkin Elmer Pyris)1、シェルトン、コネチカット州)を用いて測定した。DSC試料パンをメトラーPJ3000トップ・ローダー・バランス上で風袋を測った。少なくとも20mgの重合体試料をパンの中に入れた。試料の重量を記録した。DSCパンの蓋をパンの上に置きそしてプレッサーを用いてパンを密封した。温度を10℃増分で−50℃から90℃に走査させた。
本発明で使用される低分子量PLGA重合体の変性特徴をインビトロで37℃においてPBS緩衝液の中で行ってPLGA重合体の質量損失速度を時間の関数として測定した。共重合体の各々は1つの試料セットを含んでなっていた。約25ディスク(それぞれ100±5mg)を13mmステンレス鋼ダイを用いて圧縮した。試料を10トンの力で約10分間にわたりカルバー・プレス(Carver Press)を用いて圧縮した。ディスクを真空オーブン内のガラス瓶の中に周囲温度および25mmHgにおいて、変性浴の中で使用できるようになるまで保った。この工程は試験した各重合体に関して繰り返された。ナトリウムアジド(0.1N)を有するリン酸塩緩衝食塩水(PBS)溶液(50mM、pH7.4)を製造した。1個の試料ディスクを風袋測定された瓶の中で重量測定しそして初期重量(Minitial)として記録した。PBS(10mL)をピペットで各瓶に加えた。瓶に確実に蓋をしそして37℃の揺動水浴の中に入れた。緩衝液を週に2回交換し、その前に溶液のpHを記録した。予め指定された時点で、試料を緩衝浴から取り出し、脱イオン化されたミリ−Q(Milli−Q)水ですすぎ、表面的に乾燥し、そして重量測定した。試料重量を湿潤重量(Mwet)として記録した。試料を10mLの凍結乾燥瓶に入れそして凍結乾燥前に冷凍機(−20℃)に入れた。凍結乾燥後に、試料を再び重量測定しそして乾燥重量(Mlyophilized)として記録した。質量損失率は{(Mlyophilized−Minitial)/Minitial}×100として定義された。
Claims (88)
- (a)低分子量の生腐食性の生体適合性重合体、
(b)重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量の、芳香族アルコールである25℃における7%以下の水中混和性を有する溶媒、並びに
(c)有益な薬剤(beneficial agent)
を含んでなる、注入可能なデポ剤組成物。 - (a)低分子量の生腐食性の生体適合性重合体、
(b)25℃における7%以下の水中混和性を有し、そして重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量で存在する、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒、並びに
(c)有益な薬剤
を含んでなる、注入可能なデポ剤組成物。 - 芳香族アルコールが構造式(I)
Ar−(L)n−OH
[式中、Arはアリールまたはヘテロアリールであり、nは0または1であり、そしてLは結合部分である]
を有する、請求項1または請求項2の注入可能なデポ剤組成物。 - Arが単環式アリールまたはヘテロアリールであり、nが1であり、そしてLが場合により少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよい低級アルキレンである、請求項3の注入可能なデポ剤組成物。
- Arが単環式アリールでありそしてLが低級アルキレンである、請求項4の注入可能なデポ剤組成物。
- ArがフェニルでありそしてLがメチレンである、請求項5の注入可能なデポ剤組成物。
- 溶媒が芳香族アルコールおよび芳香族酸のエステルの混合物である、前記請求項2−6のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 芳香族アルコールがベンジルアルコールでありそして芳香族酸のエステルが安息香酸の低級アルキルエステルまたはアラルキルエステルである、請求項7の注入可能なデポ剤組成物。
- 芳香族酸のエステルが安息香酸ベンジルでありそして芳香族酸の低級アルキルエステルが安息香酸エチルである、請求項8の注入可能なデポ剤組成物。
- 低分子量重合体が約3000〜約10,000の範囲にわたる分子量を有する、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 重合体が、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリ無水物、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカーボネート類、ポリホスホエステル類、ポリオルトカーボネート類、ポリホスファゼン類、スクシネート類、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)類、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにそれらの共重合体、三元共重合体および混合物よりなる群から選択される、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 重合体が乳酸−ベース重合体である、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 重合体が乳酸およびグリコール酸の共重合体である、請求項12の注入可能なデポ剤組成物。
- 約5重量%〜約90重量%の生腐食性の生体適合性の乳酸−ベース重合体を含んでなる、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- (a)約5重量%〜約90重量%の、約3,000〜約10,000の範囲内の重量平均分子量を有する低分子量の生腐食性の生体適合性の乳酸−ベース重合体、
(b)重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量の、構造式(I)
Ar−(L)n−OH (I)
[式中、Arは置換されたもしくは未置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、nは0または1であり、そしてLは結合部分である]
を有する25℃における7%以下の水中混和性を有する芳香族アルコール、並びに
(c)有益な薬剤
を含んでなる、注入可能なデポ剤組成物。 - (a)約5重量%〜約90重量%の、約3,000〜約10,000の範囲内の重量平均分子量を有する低分子量の生腐食性の生体適合性の乳酸−ベース重合体、
(b)25℃における7%以下の水中混和性を有し、そして重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量で存在する、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒であって、芳香族アルコールが構造式(I)
Ar−(L)n−OH (I)
[式中、Arは置換されたもしくは未置換のアリールまたはヘテロアリール基であり、nは0または1であり、そしてLは結合部分である]
を有する溶媒、並びに
(c)有益な薬剤
を含んでなる、注入可能なデポ剤組成物。 - 重合体が乳酸−ベース重合体である、請求項15または請求項16の注入可能なデポ剤組成物。
- 重合体が乳酸およびグリコール酸の共重合体である、請求項17の注入可能なデポ剤組成物。
- Arが単環式アリールまたはヘテロアリールであり、nが1であり、そしてLが場合により少なくとも1個のヘテロ原子を含有してもよい低級アルキレンである、請求項15−18のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- Arが単環式アリールでありそしてLが低級アルキレンである、請求項19の注入可能なデポ剤組成物。
- ArがフェニルでありそしてLがメチレンである、請求項20の注入可能なデポ剤組成物。
- 芳香族アルコールがベンジルアルコールである、請求項15−21のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 溶媒が芳香族アルコールおよび芳香族酸のエステルの混合物である、前記請求項16−22のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 芳香族アルコールがベンジルアルコールでありそして芳香族酸のエステルが安息香酸の低級アルキルエステルまたはアラルキルエステルである、請求項23の注入可能なデポ剤組成物。
- 芳香族酸のエステルが安息香酸ベンジルでありそして芳香族酸の低級アルキルエステルが安息香酸エチルである、請求項24の注入可能なデポ剤組成物。
- 芳香族アルコール対芳香族酸のエステルの比が約1重量%〜約99重量%の範囲内である、請求項24または請求項25の注入可能なデポ剤組成物。
- 芳香族アルコール対芳香族酸のエステルの比が約20重量%〜約80重量%の範囲内である、請求項26の注入可能なデポ剤組成物。
- (a)約5重量%〜約90重量%の、約3,000〜約10,000の範囲内の重量平均分子量を有する低分子量ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)共重合体、
(b)重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量の、約5重量%〜約90重量%の25℃における7%以下の水中混和性を有する芳香族アルコール溶媒、並びに
(c)有益な薬剤
を含んでなる、注入可能なデポ剤組成物。 - 芳香族アルコールがベンジルアルコールである、請求項28の注入可能なデポ剤組成物。
- (a)約5重量%〜約90重量%の、約3,000〜約10,000の範囲内の重量平均分子量を有する低分子量ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)共重合体、
(b)25℃における7%以下の水中混和性を有し、そして重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量で存在する、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒、並びに
(c)有益な薬剤
を含んでなる、注入可能なデポ剤組成物。 - 芳香族アルコールがベンジルアルコールでありそして芳香族酸のエステルが安息香酸ベンジルである、請求項30の注入可能なデポ剤組成物。
- 低分子量重合体が約3000〜約8,000の範囲にわたる分子量を有する、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 低分子量重合体が約4000〜約6,000の範囲にわたる分子量を有する、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 低分子量重合体が約5000の分子量を有する、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 重合体が組成物の約10重量%〜約85重量%に相当する、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 重合体が組成物の約35重量%〜約65重量%に相当する、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 下記のもの:孔形成剤、有益な薬剤のための溶解度調節剤、および浸透剤、の少なくとも1種をさらに包含する、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が、薬品、蛋白質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核蛋白質、多糖類、糖蛋白質、リポ蛋白質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛薬、局部麻酔薬、抗生物質剤、化学療法剤、免疫阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗有糸分裂剤、脈管形成剤、抗精神病薬、中枢神経系(CNS)剤、抗凝血剤、フィブリン溶解剤、成長因子、抗体、目薬、並びにそれらの代謝産物、同族体、誘導体、および断片から選択される、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が、鎮痛薬、局部麻酔薬、抗生物質剤、抗炎症剤、抗精神病薬、抗凝血剤、並びにそれらの代謝産物、同族体、誘導体、および断片から選択される、請求項38の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が、重合体、溶媒および有益な薬剤の合計量の0.1〜50重量%の量で存在する、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が粘性ゲル中に分散または溶解した粒子の形態である、前記請求項のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が0.1〜250ミクロンの平均粒子径を有する粒子の形態である、請求項41の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が、粒子が安定剤、増量剤、キレート化剤および緩衝剤よりなる群から選択される成分をさらに含んでなる粒子の形態である、請求項41または請求項42の注入可能なデポ剤組成物。
- (a)低分子量の生腐食性の生体適合性重合体、
(b)25℃における7%以下の水中混和性を有し、そして重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量で存在する、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒、並びに
(c)有益な薬剤
を含んでなる、被験者への有益な薬剤の持続性送達用の注入可能なデポ剤組成物であって、有益な薬剤が調節された方法で2週間以内の期間にわたり全身的に送達されるような組成物。 - (a)低分子量の生腐食性の生体適合性重合体、
(b)25℃における7%以下の水中混和性を有し、そして重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量で存在する、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒、並びに
(c)有益な薬剤
を含んでなる、被験者への有益な薬剤の持続性送達用の注入可能なデポ剤組成物であって、有益な薬剤が調節された方法で2週間以内の期間にわたり局部的に送達される組成物。 - 低分子量重合体が約3000〜約10,000の範囲にわたる分子量を有する、請求項44または請求項45の注入可能なデポ剤組成物。
- 低分子量重合体が約3000〜約8,000の範囲にわたる分子量を有する、前記請求項44−46のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 低分子量重合体が約4000〜約6,000の範囲にわたる分子量を有する、前記請求項44−47のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 低分子量重合体が約5000の分子量を有する、前記請求項44−48のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 重合体が、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリ無水物、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカーボネート類、ポリホスホエステル類、ポリオルトカーボネート類、ポリホスファゼン類、スクシネート類、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)類、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにそれらの共重合体、三元共重合体および混合物よりなる群から選択される、前記請求項44−49のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 重合体が乳酸−ベース重合体である、前記請求項44−50のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 重合体が乳酸およびグリコール酸の共重合体である、請求項51の注入可能なデポ剤組成物。
- 約5重量%〜約90重量%の、約3,000〜約10,000の範囲内の重量平均分子量を有す生腐食性の生体適合性の乳酸−ベース重合体を含んでなる、前記請求項44−52のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 重合体が組成物の約10重量%〜約85重量%に相当する、前記請求項44−53のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 重合体が組成物の約35重量%〜約65重量%に相当する、前記請求項44−54のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 芳香族アルコールがベンジルアルコールでありそして芳香族酸のエステルが安息香酸の低級アルキルエステルまたはアラルキルエステルである、前記請求項44−55のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 芳香族酸のエステルが安息香酸ベンジルでありそして芳香族酸の低級アルキルエステルが安息香酸エチルである、請求項56の注入可能なデポ剤組成物。
- 溶媒が芳香族アルコールおよび芳香族酸のエステルの混合物である、前記請求項44−57のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 芳香族アルコール対芳香族酸のエステルの比が約1重量%〜約99重量%の範囲内である、請求項58の注入可能なデポ剤組成物。
- 芳香族アルコール対芳香族酸のエステルの比が約20重量%〜約80重量%の範囲内である、請求項60の注入可能なデポ剤組成物。
- 下記のもの:孔形成剤、有益な薬剤のための溶解度調節剤、および浸透剤、の少なくとも1種をさらに包含する、前記請求項44−60のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が、薬品、蛋白質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核蛋白質、多糖類、糖蛋白質、リポ蛋白質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛薬、局部麻酔薬、抗生物質剤、化学療法剤、免疫阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗有糸分裂剤、脈管形成剤、抗精神病薬、中枢神経系(CNS)剤、抗凝血剤、フィブリン溶解剤、成長因子、抗体、目薬、並びにそれらの代謝産物、同族体、誘導体、および断片から選択される、前記請求項44−61のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が、鎮痛薬、局部麻酔薬、抗生物質剤、抗炎症剤、抗精神病薬、抗凝血剤、並びにそれらの代謝産物、同族体、誘導体、および断片から選択される、請求項79の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が、重合体、溶媒および有益な薬剤の合計量の0.1〜50重量%の量で存在する、前記請求項44−62のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が粘性ゲル中に分散または溶解した粒子の形態である、前記請求項44−64のいずれか1項の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が0.1〜250ミクロンの平均粒子径を有する粒子の形態である、請求項65の注入可能なデポ剤組成物。
- 有益な薬剤が、粒子が安定剤、増量剤、キレート化剤および緩衝剤よりなる群から選択される成分をさらに含んでなる粒子の形態である、請求項65の注入可能なデポ剤組成物。
- (a)低分子量の生腐食性の生体適合性重合体、
(b)25℃における7%以下の水中混和性を有し、そして重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量で存在する、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒、並びに
(c)有益な薬剤
を含んでなる注入可能なデポ剤組成物を投与することを含んでなる、有益な薬剤を被験者に対して調節された方法で2週間以内の期間にわたり投与する方法。 - (a)低分子量の生腐食性の生体適合性重合体、
(b)25℃における7%以下の水中混和性を有し、そして重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量で存在する、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒、並びに
(c)有益な薬剤
を含んでなる注入可能なデポ剤組成物を投与することを含んでなる、有益な薬剤を被験者に投与する方法であって、有益な薬剤が調節された方法で2週間以内の期間にわたり全身的に送達される方法。 - (a)低分子量の生腐食性の生体適合性重合体、
(b)25℃における7%以下の水中混和性を有し、そして重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量で存在する、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒、並びに
(c)有益な薬剤
を含んでなる注入可能なデポ剤組成物を投与することを含んでなる、有益な薬剤を被験者に調節された方法で2週間以内の期間にわたり局部的に投与する方法であって、システムが移植後24時間以内に有益な薬剤の量の20重量%以下を送達期間にわたり送達させ、ここで送達期間が2週間である方法。 - (a)低分子量の生腐食性の生体適合性重合体、
(b)25℃における7%以下の水中混和性を有し、そして重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量で存在する、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒、並びに
(c)有益な薬剤
を含んでなる注入可能なデポ剤組成物を投与することを含んでなる、有益な薬剤を被験者に投与する方法であって、有益な薬剤が調節された方法で2週間以内の期間にわたり局部的に送達される方法。 - 低分子量重合体が約3000〜約10,000の範囲にわたる分子量を有する、前記請求項68−71のいずれか1項の方法。
- 低分子量重合体が約3000〜約8,000の範囲にわたる分子量を有する、前記請求項68−72のいずれか1項の方法。
- 低分子量重合体が約4000〜約6,000の範囲にわたる分子量を有する、前記請求項68−73のいずれか1項の方法。
- 低分子量重合体が約5000の分子量を有する、前記請求項68−74のいずれか1項の方法。
- 重合体が、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリ無水物、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカーボネート類、ポリホスホエステル類、ポリオルトカーボネート類、ポリホスファゼン類、スクシネート類、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)類、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにそれらの共重合体、三元共重合体および混合物よりなる群から選択される、前記請求項68−75のいずれか1項の方法。
- 重合体が乳酸−ベース重合体である、前記請求項68−76のいずれか1項の方法。
- 重合体が乳酸およびグリコール酸の共重合体である、請求項68−77のいずれか1項の方法。
- 重合体が組成物の約5重量%〜約90重量%に相当する、前記請求項68−78のいずれか1項の方法。
- 重合体が組成物の約10重量%〜約85重量%に相当する、前記請求項68−79のいずれか1項の方法。
- 下記のもの:孔形成剤、有益な薬剤のための溶解度調節剤、および浸透剤、の少なくとも1種をさらに包含する、前記請求項68−80のいずれか1項の方法。
- 有益な薬剤が、薬品、蛋白質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核蛋白質、多糖類、糖蛋白質、リポ蛋白質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛薬、局部麻酔薬、抗生物質剤、化学療法剤、免疫阻害剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗有糸分裂剤、脈管形成剤、抗精神病薬、中枢神経系(CNS)剤、抗凝血剤、フィブリン溶解剤、成長因子、抗体、目薬、並びにそれらの代謝産物、同族体、誘導体、および断片から選択される、前記請求項68−81のいずれか1項の方法。
- 有益な薬剤が、鎮痛薬、局部麻酔薬、抗生物質剤、抗炎症剤、抗精神病薬、抗凝血剤、並びにそれらの代謝産物、同族体、誘導体、および断片から選択される、請求項82の方法。
- 有益な薬剤が、重合体、溶媒および有益な薬剤の合計量の0.1〜50重量%の量で存在する、前記請求項68−83のいずれか1項の方法。
- 有益な薬剤が粘性ゲル中に分散または溶解した粒子の形態である、前記請求項68−84のいずれか1項の方法。
- 有益な薬剤が0.1〜250ミクロンの平均粒子径を有する粒子の形態である、請求項85の方法。
- 有益な薬剤が、粒子が安定剤、増量剤、キレート化剤および緩衝剤よりなる群から選択される成分をさらに含んでなる粒子の形態である、請求項85または請求項86の方法。
- (a)低分子量の生腐食性の生体適合性重合体、
(b)25℃における7%以下の水中混和性を有し、そして重合体を可塑化し且つそれと共にゲルを生成するのに有効な量で存在する、芳香族アルコール、芳香族酸のエステル、芳香族ケトン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される溶媒、および
(c)有益な薬剤、
並びに、下記のもの:
(d)乳化剤、
(e)孔形成剤、
(f)場合により有益な薬剤と会合されていてもよい、有益な薬剤のための溶解度調節剤、および
(g)浸透剤
の1種もしくはそれ以上
を含んでなる、有益な薬剤を被験者に投与するためのキットであって、ここで少なくとも有益な薬剤は、場合により溶解度調節剤と会合されて、被験者に対する有益な薬剤の投与時間までは溶媒から分離されて保たれているようなキット。
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