JP2007511516A - 薬品送達ビヒクル中の賦形剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般的に、有益薬剤の持続放出を与える持続放出デポ剤組成物およびキットに関する。本発明はまた、組成物を製造および投与する方法にも関する。
生分解性重合体は長年にわたり医学用途で使用されてきた。生分解性重合体より構成される例示装置は縫合糸、手術クリップ、ステープル、移植片、および薬品送達システムを包含する。これらの生分解性重合体の大半はグリコリド、ラクチド、カプロラクトン、およびそれらの共重合体をベースとしていた。
連続的送達(有益薬剤は噴出後に残存すると仮定する)である。
有益薬剤を短期間および長期間の両方にわたり放出する注射可能なデポ剤ゲル組成物およびキットが本発明により提供される。そのような組成物を投与および製造する方法も提供される。本発明に従う組成物は、ゲルビヒクル、ゲルビヒクル中に溶解または分散させた有益薬剤、および賦形剤を包含する。ゲルビヒクルは、生侵食性(bioerodible)の生相容性(biocompatible)重合体および重合体を可塑化しそしてそれとのゲルを生成するのに有効な量の水−非混和性溶媒を含んでなる。ある場合には、成分溶媒が水−非混和性溶媒と共に使用される。放出特徴を調整しそして有益薬剤を安定化させるために本発明の組成物は賦形剤を使用する。例えば、ある種の賦形剤は重合体の分解の影響を相殺しうる。他の賦形剤は体液からの過酸化物および/またはフリーラジカルの影響を相殺しうる。
コール、安息香酸ベンジル、安息香酸エチル、およびトリアセチンである。
本発明の以上のおよび他の目的、特徴並びに利点は以下の詳細な記述を下記の図面と共に読むとさらに容易に理解されるであろう。
ある種のシステムでは、注射可能なデポ剤組成物の有益薬剤は賦形剤の存在下で安定化されそしてそれらの放出が調整されうる。
本発明を記載しそして請求する際に、下記の用語を以下に示された定義に従い使用する。
される組成物を意味する。
これまでの重合体をベースとした注射可能なデポ剤とは対照的に、本発明のデポ剤は放出割合を調整しそして重合体の分解の影響を相殺することにより有益薬剤を安定化させる賦形剤を使用する。長期間にわたる有益薬剤の送達用の注射可能なデポ剤組成物は患者内へのデポ剤の注射前に粘着性ゲルとして形成されうる。粘着性ゲルは分散された有益薬剤を維持して、有益薬剤が時間にわたりデポ剤から放出されるにつれて、少ない初期の噴出を有するものを包含する適切な送達特徴を与える。
以上で論じたように、放出割合を調整しそして有益薬剤を安定化させるために有用な賦形剤は、有益薬剤またはゲルビヒクルを形成するために使用される物質とは別に、調合物中にいずれかの有用な成分を包含する。放出割合を調整しそして有益薬剤を安定化させるために有用な賦形剤は、例えば、pH変更剤、還元剤、酸化防止剤、およびフリーラジカルスカベンジャーを包含する。
本発明の方法および組成物に関連して有用である重合体は生侵食性であり、すなわち、それらは徐々に分解し、溶解し、物理的に腐食しおよび/または患者の身体の水性流体内でその他の方法で崩壊する。一般的に、重合体は加水分解または物理的腐食の結果として生腐食するが、主要な生腐食工程は典型的には加水分解である。
本発明の注射可能なデポ剤組成物は25℃における7重量%より低い水中混和度を有する水−非混和性溶媒を、生侵食性重合体、賦形剤、および有益薬剤の他に含有することができる。溶媒は生相容性でなければならず、重合体とのゲル、好ましくは粘着性ゲルを生成しなければならず、そして移植片中への水吸収を制限しなければならない。適する溶媒は移植片による水の吸収を実質的に制限し、そして以上で述べたように、水中に非混和性である、すなわち多くとも7重量%の水中溶解度または混和度を有すると特徴づけることができる。好ましくは、芳香族アルコールの水溶解度は5重量%もしくはそれより低く、より好ましくは3重量%もしくはそれより低く、そしてさらにより好ましくは1重量%もしくはそれより低い。最も好ましくは、芳香族アルコールの水中溶解度は0.5重量パーセントに等しいかもしくはそれより低い。好ましい態様では、溶媒は芳香族アルコール、芳香族酸類のエステル類、芳香族ケトン類、およびそれらの混合物よりなる群から選択される。
有益薬剤は、製薬学的に許容可能な担体および本発明により得られうる有利な結果に実質的に悪影響を与えない追加成分、例えば酸化防止剤、安定剤、透過促進剤などと場合により組み合わされていてもよい。1種もしくは複数の生理学的または薬理学的に活性な物質でありうる。有益薬剤は、人間または動物の身体に送達されることが知られておりそして重合体を溶解させる溶媒中よりもむしろ水中に優先的に可溶性であるいずれかの剤でありうる。これらの剤は薬剤、薬物、ビタミン、栄養素などを包含する。この記述に合致するタイプの剤の中には、比較的低分子量の化合物、蛋白質、ペプチド、遺伝物質、栄養素、ビタミン、食品補足剤、性器殺菌剤、受精抑制剤および受精促進剤を包含する。
性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、ニューロエフェクター結合部位、内分泌およびホルモン系、免疫系、再生系、骨格系、オータコイド系、栄養および排泄系、ヒスタミン系および中枢神経系に作用する薬品を包含する。適する剤は、例えば、蛋白質類、酵素類、ホルモン類、ポリヌクレオチド類、ヌクレオ蛋白質類、多糖類、オリゴ蛋白質類、リポ蛋白質類、ポリペプチド類、ステロイド類、麻酔薬、局所麻酔薬、抗生物質剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗−炎症性コルチコステロイド類を包含する抗−炎症剤、抗増殖剤、抗有糸分裂剤、血管形成剤、抗精神病薬、中枢神経系(CNS)剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、成長因子、抗体、眼薬、および代謝産物、同族体(合成および置換された同族体を包含する)、誘導体(他の分子との集合共役体/縮合体および当該技術で既知の手段による関連のない化学部分との共有共役体を包含する)断片、および精製され単離された組み換え体、並びにこれらの種の化学的に合成された変種から選択することができる。
い期間にわたり起きる場合には、それより多い量を送達することができる。一般的に、より多い噴出が耐えられうる場合には比較的高い放出割合が可能である。ゲル組成物が手術で移植されるか、または疾病状態もしくは他の症状を処置するための手術が同時に行われる場合には、移植片が注射された場合に通常投与されるであろう比較的高い服用量を提供することが可能である。さらに、移植されたゲルまたは注射された注射可能なゲルの容量を調節することにより有益薬剤の服用量を調節することもできる。好ましくは、システムは粘着性ゲル中に存在する有益薬剤の重量の40%もしくはそれより少ない量を患者への移植後の最初の24時間以内に放出する。より好ましくは、有益薬剤の重量の30%もしくはそれより少ない量が移植後の最初の24時間以内に放出され、そして移植された組成物は12もしくはそれより低い、好ましくは8もしくはそれより低い、噴出指数を有するであろう。
他の成分、例えばポリエチレングリコール、吸湿剤、安定剤、孔形成剤、チキソトロピー剤などがゲル組成物中にそれらが所望されるかまたは組成物に有用な性質を与える程度まで存在できる。組成物が水性環境中で可溶性であるかまたは不安定であるペプチドまたは蛋白質を包含する時には、例えば安定剤でありうる溶解度調整剤を組成物中に含むことが非常に望ましい。種々の調整剤は米国特許第5,654,010号明細書および第5,656,297号明細書に記載されており、それらの開示は引用することにより本発明の内容となる。例えば、hGHの場合には、ある量の2価金属、好ましくは亜鉛の塩を含むことが好ましい。有益薬剤との複合体を形成するかまたは会合して安定化用のまたは調整された放出効果を与えうるそのような調整剤および安定剤の例は、組成物中に炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カルシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、他の制酸類などとして存在する好ましくは2価の金属カチオンを包含する。使用されるそのような剤の量は、もし存在するなら、形成される複合体の性質にまたは有益薬剤および剤の間の会合の性質に依存するであろう。約100:1〜1:1、好ましくは10:1〜1:1の溶解度調節剤または安定剤対有益薬剤のモル比を典型的に使用することができる。
好ましくは8もしくはそれより低い、噴出指数を有する。
移植片の投与手段は注射に限定されないが、この送達方式がしばしば好ましい。移植片を残留製品として投与する場合には、それを手術の完了後に存在する体腔内に適合するように形成することができ、またはゲルを残存組織もしくは骨にブラシ塗りするかもしくは載せることによりそれを流動性ゲルとして適用することもできる。そのような適用は、注射可能な組成物で典型的に存在する濃度より高いゲル中への有益薬剤の充填を可能にする。
デポ剤ゲル製造
組成物の注射可能なデポ剤中での使用のためのゲルビヒクルを下記の通りにして製造した。ガラス容器をメトラー(Mettler)PJ3000トップ・ローダー秤の上で風袋を量った。0.15のインヘレント粘度を有する50:50DL−PLGとして入手可能なポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)(PLGA)(PLGA−BPI、バーミンガム・ポリマーズ・インコーポレーテッド、バーミンガム、アラバマ州)および50:50レソマー(R)RG502(PLGA RG 502)をガラス容器の中に重量測定添加した。重合体を含有するガラス容器の風袋を量りそして対応する溶媒を加えた。種々の重合体/溶媒組み合わせに関して百分率として表示される量が以下の表1に示されている。重合体/溶媒混合物を250±50rpmにおいて約5−10分間にわたり撹拌し(IKA電気スタラー、IKH−ウェルケ・GmbH・アンド・カンパニー(IKH−Werke GmbH and Co.)、スタンフェン、ドイツ)、重合体粒子を含有する粘着性ペースト状物質を生じた。重合体/溶媒混合物を含有する容器を密封しそして37℃に平衡化された温度調節されたインキュベーターの中に、溶媒および重合体タイプ並びに溶媒および重合体比によって、1〜4日間にわたり、間欠的に撹拌しながら、入れる。重合体/溶媒混合物を、それが透明な琥珀色の均質溶液であるようになった時に、インキュベーターから除去する。その後、混合物をオーブン(65℃)の中に30分間にわたり入れた。オーブンからの除去時にPLGAが混合物中に溶解したことが見られた。
ソマー(R)R208);ポリL−ラクチド−コ−D,L−ラクチド90:10(レソマー(R)LR209);ポリD−L−ラクチド−コ−グリコリド75:25(レソマー(R)RG752、レソマー(R)RG756);ポリD,L−ラクチド−コ−グリコリド85:15(レソマー(R)RG858);ポリL−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート70:30(レソマー(R)LT706);ポリジオキサノン(レソマー(R)X210)(ベーリンゲル・インゲルハイム・ケミカルズ・インコーポレーテッド、ピータースブルグ、バージニア州);DL−ラクチド/グリコリド100:0(メジソルブ(R)ポリマー100DL・ハイ(High)、メジソルブ(R)ポリマー100DL・ロウ(Low));DL−ラクチド/グリコリド85/15(メジソルブ(R)ポリマー8515DL・ハイ、メジソルブ(R)ポリマー8515DL・ロウ);DL−ラクチド/グリコリド75/25(メジソルブ(R)ポリマー7525DL・ハイ、メジソルブ(R)ポリマー7525DL・ロウ);DL−ラクチド/グリコリド65/35(メジソルブ(R)ポリマー6535DL・ハイ、メジソルブ(R)ポリマー6535DL・ロウ);DL−ラクチド/グリコリド54/46(メジソルブ(R)ポリマー5050DL・ハイ、メジソルブ(R)ポリマー5050DL・ロウ);およびDL−ラクチド/グリコリド54/46(メジソルブ(R)ポリマー5050DL2A(3)、メジソルブ(R)ポリマー5050DL3A(3)、メジソルブ(R)ポリマー5050DL4A(3))(メジソルブ・テクノロジーズ・インターナショナル・L.P.、シンシナティ、オハイオ州);並びにポリD,L−ラクチド−コ−グリコリド50:50;ポリD,L−ラクチド−コ−グリコリド65:35;ポリD,L−ラクチド−コ−グリコリド75:25;ポリD,L−ラクチド−コ−グリコリド85:15;ポリDL−ラクチド;ポリL−ラクチド;ポリグリコリド;ポリε−カプロラクトン;ポリDL−ラクチド−コ−カプロラクトン25:75;およびポリDL−ラクチド−コ−カプロラクトン75:25(バーミンガム・ポリマーズ・インコーポレーテッド、バーミンガム、アラバマ州)。
ブピバカイン塩基製造
ブピバカイン塩酸塩(シグマ−アルドリッヒ・コーポレーション(Sigma−Aldrich Corporation)、セントルイス、ミズーリ州)を脱イオン(DI)水中に40mg/mlの濃度(飽和)で溶解させた。計算された量の水酸化ナトリウム(1N溶液)を溶液に加えそして最終的混合物のpHを10に調節してBP塩基を沈殿させた。沈殿した生成物を濾過しそしてDI水で少なくとも3回さらに洗浄した。沈殿した生成物を約40℃において真空中で24時間にわたり乾燥した。
ブピバカイン粒子製造
ブピバカイン塩酸塩(シグマ−アルドリッヒ・コーポレーション、セントルイス、ミズーリ州)を用いるブピバカイン薬品粒子または実施例2に従い製造されたブピバカイン塩基および塩酸塩を下記の通りにして製造した。ブピバカインを粉砕しそして次に3”ステンレス鋼ふるいを用いるふるいにかけて一定範囲とした。代表的な範囲は25μm〜38μm、38μm〜63μm、および63μm〜125μmを包含した。
HGH/Zn複合体製造
hGH溶液(5mg/ml)水溶液(ブレサゲン・コーポレーション(BresaGen Corporation)、アデレイド、オーストラリア)を濃縮/透析セレクター透析濾過装置を用いて10mg/mLに濃縮した。透析濾過されたhGH溶液を5倍容量のトリス(pH7.6)で洗浄しそして5mMトリス緩衝液中でhGHの40mg/ml溶液にさらに濃縮した。5mMトリス緩衝溶液中の等部の27.2mM亜鉛(酢酸亜鉛から)を加えて15:1の亜鉛:hGHモル比を有する最終的混合物を生成した。この複合
体を次に−70℃に予備冷却しそしてジュラストップ(Durastop)μP凍結乾燥機を用いて下記の通りの凍結および乾燥サイクルに従い凍結乾燥した。
hGH/Zn複合体の粒子製造
hGH/Zn複合体の種々の粒子を実施例4で製造された凍結乾燥されたhGH/Zn複合体から、圧縮なしにまたは圧縮して、製造した:1)凍結乾燥されたhGH/Zn複合体を圧縮なしにワリング(Waring)配合器を用いて粉砕した。粒子を120−メッシュ(125μm)〜400−メッシュ(38μm)ふるいの間で集めた。凍結乾燥されたhGH/Zn複合体を13mmの丸い圧縮ダイに移しそして5トンで5分間にわたり圧縮してペレットを形成した。ペレットをワリング配合器を用いて粉砕した。粒子を120−メッシュ(125μm)〜400−メッシュ(38μm)ふるいの間で集めた。
炭酸亜鉛粒子製造
15−38μmの寸法を有する炭酸亜鉛水酸化物水和物(ZnCO3 2Zn(OH)2 XH2O)の粒子(アルドリッヒ(Aldrich)、ミルウォーキー、ワイオミング州、米国)を、3”ステンレス鋼ふるいを用いて38μmを通してふるいにかけそして15μm内に保持することにより、製造した。
薬品充填
上記の通りにして製造された粒子をゲルビヒクルに10−30重量%の量で加えそして乾燥粉末が完全に湿るまで手で配合した。次に、乳状の薄黄色粒子/ゲル混合物を四角い先端の金属スパチュラが連結されたカフラモ(Caframo)機械的スタラーを用いて普通に混合することにより充分に配合した。生じた調合物を表1、2、および3に示す。
ブピバカイン粒子と炭酸亜鉛の同時充填
実施例3で製造された薬品粒子を実施例6で製造された炭酸亜鉛粒子と予め決められた比で予備混合しそして薬品の粒子および炭酸亜鉛の混合物をゲルビヒクルに実施例7に記載された通りの方法で加えた。生じた調合物を表1および2に示す。
hGH/Zn複合体粒子と炭酸亜鉛の同時充填
実施例5で製造されたhGH/Znの粒子および実施例6で製造された炭酸亜鉛粒子を別個にゲルビヒクルに予め決められた比で加えそしてhGH/Zn複合体の粒子および炭酸亜鉛をゲルビヒクル中に実施例7に記載された通りの方法で混入した。生じた調合物を表3に示す。
ブピバカインインビボ試験
ラット(1群当たり4または5匹)におけるインビボ試験を本発明の移植システムを介するブピバカインの全身的投与時のブピバカインの血漿水準を測定するための周知の観察記録に従い行った。デポ剤ゲルブピバカイン調合物を注文製作された0.5ccの使い捨て注射器に充填した。使い捨ての18ゲージ針を注射器に連結しそして循環浴を用いて37℃に加熱した。デポ剤ゲルブピバカイン調合物をラットに注射しそして指定された時間間隔(1時間、4時間、並びに1日、2日、5日、7日、9日、14日、21日および28日)で採血しそしてLC/MSを用いてブピバカインに関して分析した。
わち、第一段階(<1−2週間の期間)では放出割合は時間につれて(主として拡散により調節されて)減少したがその後の段階(1−2週間後)では放出は平坦になるかまたは時間につれて(重合体分解および拡散の寄与により)増加した。ZnCO3が同時充填されなかったデポ剤調合物(調合物2)は典型的な二相放出特徴を示さなかったが、その代わりに初期の噴出放出後のはるかにより平坦な放出特徴(ZnCO3なしのものに近い、調合物1)および短い放出期間を示した。この発見は、デポ剤調合物中へのZnCO3の添加が放出割合特徴を典型的な二相から0近い桁の放出割合特徴に変更し且つ放出期間を調整しうることを明らかに示している。
hGHインビボ試験
ラットにおけるインビボ試験を本発明の移植システムを介するhGHの全身的投与時のhGHの血漿水準を測定するための周知の観察記録に従い行った。デポ剤ゲルhGH調合物を注文製作された0.5ccの使い捨て注射器に充填した。使い捨ての18ゲージ1”針を注射器に連結しそして循環浴を用いて37℃に加熱した。デポ剤ゲルhGH調合物を免疫抑制されたラットに注射しそして血清試料を注射後1時間、4時間、1日、2日、4日、7日、10日、14日、21日および28日に収集した。全ての血清試料を分析前に4℃において貯蔵した。試料を放射免疫検定(RIA)を用いて無傷のhGH含有量に関して分析した。試験の終了時に、ラットを肉眼による臨床的観察のために安楽死させそしてデポ剤を影響観察のために回収した。
還元剤の粒子製造
還元剤である15−38μmの寸法を有するメチオニンの粒子(シグマ、セントルイス、ミズーリ州、米国)を、3”ステンレス鋼ふるいを用いて38μmを通してふるいにか
けそして15μm内に保持することにより、製造する。
デポ剤中へのhGHおよびメチオニンの充填並びにインビボ試験
実施例12の還元剤であるメチオニンをゲルビヒクルに0.1−20重量%の量で加えそして乾燥粉末が完全に湿るまで手により配合する。次に、乳状の薄黄色粒子/ゲル混合物を四角い先端の金属スパチュラが連結されたカフラモ機械的スタラーを用いて普通に混合することにより充分に配合する。治療剤である例えばhGHの如き蛋白質または例えばブピバカインの如き小分子、をゲルビヒクル中に充填する。メチオニン対治療剤の比は約0.1:99.9〜約70:30の間である。インビボ試験を行って放出割合特徴を作成する。
酸化防止剤の粒子製造
15−38μmの寸法を有する酸化防止剤であるビタミンE酸スクシネートの粒子(シグマ、セントルイス、ミズーリ州、米国)を、3”ステンレス鋼ふるいを用いて38μmを通してふるいにかけそして15μm内に保持することにより、製造する。
薬品充填およびインビボ試験
実施例14の酸化防止剤であるビタミンEをゲルビヒクルに0.1−20重量%の量で加えそして乾燥粉末が完全に湿るまで手により配合する。次に、乳状の薄黄色粒子/ゲル混合物を四角い先端の金属スパチュラが連結されたカフラモ機械的スタラーを用いて普通に混合することにより充分に配合する。ビタミンEの量が低い(約0.1〜約5重量%)時には、それをゲルビヒクル中に溶解させる。治療剤、例えばhGHの如き蛋白質または例えばブピバカインの如き小分子薬品、をゲルビヒクル中に充填する。ビタミンE対治療剤の比は約0.1:99.9〜約70:30の間である。インビボ試験を行って放出割合特徴を作成する。
Claims (72)
- 生侵食性の生相容性重合体および重合体を可塑化しそしてそれとゲルを形成するのに有効な量の水−非混和性溶媒を含んでなるゲルビヒクル、
ゲルビヒクル中に溶解または分散させた有益薬剤、並びに
重合体の分解の影響を相殺することにより有益薬剤を安定化させる、放出割合を調整するための賦形剤
を含んでなる有益薬剤の持続送達のための注射可能なデポ剤ゲル組成物であって、持続送達が投与後約24時間ないし約12ヶ月の間の期間中に生ずる組成物。 - 賦形剤が重合体分解の影響を相殺しそしてpH変更剤を含んでなる請求項1の組成物。
- pH変更剤が無機塩、有機塩、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される請求項2の組成物。
- pH変更剤が炭酸亜鉛、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、燐酸水素カルシウム、酢酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、マレイン酸カルシウム、オレイン酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、燐酸カルシウム、酢酸マグネシウム、燐酸水素マグネシウム、燐酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、マレイン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム、シュウ酸マグネシウム、酢酸亜鉛、燐酸水素亜鉛、燐酸亜鉛、乳酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される請求項3の組成物。
- 賦形剤が過酸化物もしくはフリーラジカルまたは両者の影響を相殺しそして酸化防止剤を含んでなる請求項1の組成物。
- 酸化防止剤がシステインまたはメチオニンを含んでなる還元剤を含んでなる請求項5の組成物。
- 酸化防止剤がフリーラジカルスカベンジャーを含んでなる請求項5の組成物。
- 酸化防止剤がd−アルファトコフェロールアセテート、dl−アルファトコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニドール、アスコルビン酸、ブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシクマリン、ブチル化されたヒドロキシトルエン、セファルム(cephalm)、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸オクチル、没食子酸ラウリル、プロピルヒドロキシベンゾエート、トリヒドロキシブチロフェノン、ジメチルフェノール、ジtertブチルフェノール、ビタミンE、レシチン、エタノールアミン、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される請求項5の組成物。
- 重量により約0.01%〜約50%の間の賦形剤を含んでなる請求項1の組成物。
- 重量により約0.05%〜約40%の間の賦形剤を含んでなる請求項9の組成物。
- 重量により約0.1%〜約30%の間の賦形剤を含んでなる請求項10の組成物。
- 賦形剤および有益薬剤の間の比が約0.1:99.9〜約99:1の間である請求項1の組成物。
- 比が約1:99〜約60:40の間である請求項12の組成物。
- 溶媒が25℃における約7重量%より低いかまたはそれに等しい水中混和度を有する請求項1の組成物。
- 組成物が25℃における約7重量%より高い水中混和度を有する溶媒を含まない請求項1の組成物。
- 溶媒が芳香族アルコール、アリール酸類の低級アルキルエステル類、アリール酸類の低級アラルキルエステル類、アリールケトン類、アラルキルケトン類、低級アルキルケトン類、クエン酸の低級アルキルエステル類、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される請求項1の組成物。
- 溶媒がベンジルアルコールを含んでなる請求項1の組成物。
- 溶媒が安息香酸ベンジルを含んでなる請求項1の組成物。
- 溶媒が安息香酸エチルを含んでなる請求項1の組成物。
- 溶媒がトリアセチンを含んでなる請求項1の組成物。
- 溶媒がトリアセチン、ジアセチン、トリブチリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルトリエチルサイトレート、アセチルトリブチルサイトレート、トリエチルグリセリド類、燐酸トリエチル、フタル酸ジエチル、酒石酸ジエチル、鉱油、ポリブテン、シリコーン流体、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、オクタノール、乳酸エチル、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、ブチロラクトン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、N−メチル−2−ピロリドン、2−ピロリドン、グリセロールホルマル、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、デシルメチルスルホキシド、オレイン酸、および1−ドデシルアザシクロ−ヘプタン−2−オン、並びにそれらの組み合わせよりなる群から選択される成分溶媒を含んでなる請求項1の組成物。
- 重合体が乳酸をベースとした重合体を含んでなる請求項1の組成物。
- 重合体が乳酸およびグリコール酸の共重合体(PLGA)を含んでなる請求項22の組成物。
- 重合体が約3,000〜約120,000の間の重量平均分子量を有しそして共重合体が約50:50〜約100:0の間の乳酸対グリコール酸の単量体比を有する請求項23の組成物。
- 重合体がポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)を含んでなる請求項23の組成物。
- 重合体がポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)を含んでなる請求項23の組成物。
- 重合体がカプロラクトンをベースとした重合体を含んでなる請求項1の組成物。
- 重合体がポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリ(カプロラクトン)、ポリ無水物類、ポリアミン類、ポリエステルアミド類、ポリオルトエステル類、ポリジオキサノン類、ポリアセタール類、ポリケタール類、ポリカーボネート類、ポリホスホエステル類、ポリエステル類、ポリブチレンテレフタレート、ポリオルトカーボネート類、ポリホスファゼン類、スクシネート類、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)類、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、並びにそれらの共重合体、三元共重合体および混合物よりなる群から選択される請求項1の組成物。
- 約5重量%〜約90重量%の間の重合体を含んでなる請求項1の組成物。
- 約25重量%〜約80重量%の間の重合体を含んでなる請求項29の組成物。
- 約35重量%〜約75重量%の間の重合体を含んでなる請求項30の組成物。
- 組成物が重量により約0.1%〜約50%の有益薬剤を含んでなる請求項1の組成物。
- 組成物が重量により約0.5%〜約40%の有益薬剤を含んでなる請求項32の組成物。
- 重量により約1%〜約30%の有益薬剤を含んでなる請求項33の組成物。
- 重合体および溶媒の間の比が約5:95〜約90:10の間である請求項1の組成物。
- 重合体および溶媒の間の比が約20:80〜約80:20の間である請求項35の組成物。
- 重合体および溶媒の間の比が約30:70〜約75:25の間である請求項36の組成物。
- 下記のもの:乳化剤、孔形成剤、麻酔薬用の溶解度調整剤、および浸透剤の少なくとも1種をさらに含んでなる請求項1の組成物。
- 有益薬剤が約250μmより小さい平均粒子寸法を有する粒子を含んでなる請求項1の組成物。
- 平均粒子寸法が約5μm〜約250μmの間である請求項39の組成物。
- 平均粒子寸法が約20μm〜約125μmの間である請求項40の組成物。
- 平均粒子寸法が約38μm〜約63μmの間である請求項41の組成物。
- 有益薬剤が蛋白質、ペプチド、薬品、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される請求項1の組成物。
- 有益薬剤がヒト成長ホルモン、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、EPO、メチオニン−ヒト成長ホルモン、デス−フェニルアラニンヒト成長ホルモン、交感インターフェロン、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される蛋白質を含んでなる請求項43の組成物。
- 有益薬剤がブピバカイン(bupivacaine)またはプラクリタキシル(praclitaxil)を含んでなる薬品を含んでなる請求項43の組成物。
- 有益薬剤がロイプロリド(leuprolide)またはデスモプレッシン(desmopressin)を含んでなるペプチドを含んでなる請求項43の組成物。
- 生侵食性の生相容性重合体およびゲルビヒクルを形成するのに有効な可塑化量の水−非混和性溶媒を混合し、
有益薬剤をゲルビヒクル中に溶解または分散させ、
放出割合を調整するための賦形剤をゲルビヒクル中に混入し、そして
有益薬剤を安定化させる
ことを含んでなり、賦形剤の存在が重合体の分解の影響を相殺する、約24時間ないし約12ヶ月の間の期間にわたる患者に対する有益薬剤の持続送達のための注射可能なデポ剤ゲル組成物の製造方法。 - 賦形剤および有益薬剤をゲルビヒクル中に混入する前に賦形剤を有益薬剤と予備混合することをさらに含んでなる請求項47の方法。
- 賦形剤および有益薬剤を別個にゲルビヒクル中に充填することをさらに含んでなる請求項47の方法。
- 賦形剤をゲルビヒクル中に溶解または分散させる請求項47の方法。
- 賦形剤が重合体の分解の影響を相殺しそしてpH変更剤を含んでなる請求項47の方法。
- pH変更剤が無機塩、有機塩、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される請求項51の方法。
- pH変更剤が炭酸亜鉛、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、燐酸水素カルシウム、酢酸カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、マレイン酸カルシウム、オレイン酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、燐酸カルシウム、酢酸マグネシウム、燐酸水素マグネシウム、燐酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、マレイン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム、シュウ酸マグネシウム、酢酸亜鉛、燐酸水素亜鉛、燐酸亜鉛、乳酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される請求項52の方法。
- 重量により約0.01%〜約50%の間の賦形剤を有する組成物を充填することをさらに含んでなる請求項47の方法。
- 賦形剤および有益薬剤を約0.1:99.9〜約99:1の間の比で充填することをさらに含んでなる請求項47の方法。
- 比が約1:99〜約60:40の間である請求項55の方法。
- 溶媒が25℃における約7重量%より低いかまたはそれに等しい水中混和度を有する請求項47の方法。
- 組成物が25℃における約7重量%より高い水中混和度を有する溶媒を含まない請求項47の方法。
- 重合体が乳酸をベースとした重合体を含んでなる請求項47の方法。
- 重合体が乳酸およびグリコール酸の共重合体(PLGA)を含んでなる請求項59の方法。
- 重合体が約3,000〜約120,000の間の重量平均分子量を有しそして共重合体が約100:0〜約15:85の間の乳酸対グリコール酸の単量体比を有する請求項60の方法。
- 重合体がポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)を含んでなる請求項60の組成物。
- 重合体がポリ(L−ラクチド−コ−グリコリド)を含んでなる請求項60の組成物。
- 約5重量%〜約90重量%の間の重合体を有する組成物を充填することをさらに含んでなる請求項47の方法。
- 約0.1重量%〜約50重量%の間の有益薬剤を有する組成物を充填することをさらに含んでなる請求項47の方法。
- 生侵食性の生相容性重合体およびゲルビヒクルを生成するのに有効な可塑化量の水−非混和性溶媒を含んでなるゲルビヒクル、ゲルビヒクル中に溶解または分散された有益薬剤、並びに放出割合を調整しそして重合体の分解の影響を相殺することにより有益薬剤を安定化するための賦形剤を含んでなる組成物を投与することを含んでなる、約24時間ないし約12ヶ月の間の期間にわたる有益薬剤の持続放出のための注射可能なデポ剤組成物を投与する方法。
- 組成物を1回投与することをさらに含んでなる請求項66の方法。
- 組成物を局所的に送達することをさらに含んでなる請求項66の方法。
- 組成物を全身的に送達することをさらに含んでなる請求項66の方法。
- 組成物を複数部位に送達することをさらに含んでなる請求項66の方法。
- 組成物の投与を繰り返すことをさらに含んでなる請求項66の方法。
- 生侵食性の生相容性重合体および重合体を可塑化しそしてそれとのゲルを形成するのに有効な量の水−非混和性溶媒を含んでなるゲルビヒクル、
ゲルビヒクル中に溶解または分散された有益薬剤、
放出割合を調整するためおよび有益薬剤を安定化させるための賦形剤、
並びに場合により、下記のもの:
乳化剤、
孔形成剤、
場合により有益薬剤と会合された麻酔薬用の溶解度調整剤、および
浸透剤
の1種もしくはそれ以上
を含んでなる、投与後約24時間ないし約12ヶ月の間の期間にわたる有益薬剤の持続送達の投与用キットであって、ここで場合により溶解度調整剤と会合された少なくとも1種の麻酔薬が麻酔薬の患者への投与時まで溶媒とは別個に維持されるキット。
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