JP5325152B2 - 注入可能なデポー組成物およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
生物分解性のポリマーは、長年にわたって医学的用途に使用されている。生物分解性のポリマーを構成するデバイスの例としては、縫合糸、外科用クリップ、ステープル、移植片および薬剤供給システムが挙げられる。これら生物分解性ポリマーの大半は、グリコリド、ラクチド、カプロラクトンおよびこれらのコポリマーに基づく。
生物侵食性の生物学的相容性ポリマー;
25℃にて水混和性7%以下を有し、前記ポリマーを可塑化してそれとゲルを形成するのに有効な量の芳香族アルコール;および、
益剤;
を含み、
その組成物が1価の低級アルカノールを含まない組成物に係る。
ほぼ5重量%〜ほぼ90重量%の重量平均分子量ほぼ、1,000〜ほぼ120,000、好ましくは、ほぼ5,000〜ほぼ50,000、さらに好ましくは、ほぼ8,000〜ほぼ30,000を有する生物分解性の生物学的相容性乳酸基体ポリマー;
25℃にて水混和性5%以下を有し、前記ポリマーを可塑化してそれとゲルを形成するのに有効な量の芳香族アルコールであり、その芳香族アルコールが、構造式(I):
Ar-(L)n-OH (I)
〔式中、Arは、置換または未置換アリールまたはヘテロアリール基であり、nは、0または1であり、Lは、結合部分である。〕
を有する芳香族アルコール;および、
益剤;
を含み、
その組成物が1価の低級アルカノールを含まない組成物に係る。
生物侵食性の生物学的相容性ポリマー;
芳香族酸のエステル類、芳香族ケトン類およびこれらの混合物からなる群より選択される溶剤であり、その溶剤が、25℃にて水混和性7%以下を有し、前記ポリマーを可塑化してそれとゲルを形成するのに有効な量存在する溶剤;
水混和性7%以下を有する有効なチキソトロピー量の芳香族アルコール;および、
益剤;
を含み、
その組成物が1価の低級アルカノールを含まない組成物に係る。
ほぼ5重量%〜ほぼ90重量%の重量平均分子量ほぼ1,000〜ほぼ120,000、好ましくは、ほぼ5,000〜ほぼ50,000、さらに好ましくは、ほぼ8,000〜ほぼ30,000を有する生物分解性の生物学的相容性乳酸基体ポリマー;
芳香族酸のエステルであり、そのエステルが、25℃にて水混和性7%以下を有し、前記ポリマーを可塑化してそれとゲルを形成するのに有効な量存在する芳香族酸のエステル;
水混和性7%以下を有する有効なチキソトロピー量の芳香族アルコールであり、その芳香族アルコールが、構造式(I):〔式中、Ar、nおよびLは、上記定義した通りである。〕
を有する芳香族アルコール;および、
(c) 益剤;
を含み、
その組成物が1価の低級アルカノールを含まない組成物に係る。
本発明は、患者の体内に注入後移植された持続性放出益剤供給システムとして働く注入可能なデポー組成物に係る。本組成物は、生物侵食性の生物学的相容性ポリマー;および、25℃にて7%以下、好ましくは、25℃にて5%以下の水混和性を有する芳香族アルコールより形成されるゲルである。芳香族アルコールは、芳香族酸エステル、芳香族ケトン、または、その両方と組み合わさって存在してもよい。
本明細書で使用する場合、“式を有する”または“構造を有する”という語句は、制限することを意図するものではなく、“含む(comprising)”という用語が一般に使用されるのと同様に使用される。
本発明の方法および組成物に関して有用であるポリマーは、生物侵食性である、すなわち、これらは、患者の体の水性流体内で、徐々に、加水分解し、溶解し、物理的に侵食されるかまたは分解する。概して、ポリマーは、加水分解または物理的侵食の結果として生物侵食されるが、主たる生物侵食プロセスは、典型的には、加水分解である。
第1の実施態様にて、本発明の注入可能なデポー組成物は、生物侵食性ポリマーおよび益剤以外に、水不混和性溶剤を含有する。この実施態様にて、芳香族アルコールは、溶剤およびチキソトロピー剤として働き、生物侵食性のポリマーの溶解を促進し、また、注入の際の剪断減粘性挙動を増進する。本組成物は、1価の低級アルカノールが揮発性であり、製造期間中に益剤と反応性であり、変性させるというような問題を生ずるので、このような溶剤を含まない。好ましくは、本明細書に記載する組成物は、また、25℃にて7重量%より大の水混和性を有する溶剤を含まない。
Ar-(L)n-OH (I)
〔式中、Arは、置換または未置換アリールまたはヘテロアリール基であり、nは、0または1であり、Lは、結合部分である。〕
を有する。好ましくは、Arは、単環式アリールまたはヘテロアリール基であり、1つ以上の非妨害置換基、例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、チオ、アミノ、ハロ等で置換されていてもよい。さらに好ましくは、Arは、未置換の5-または6-員アリールまたはヘテロアリール基、例えば、フェニル、シクロペンタジエニル、ピリジニル、ピリマジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル等である。下付き“n”は、0または1であり、結合部分Lが存在しても存在しなくともよいことを意味する。好ましくは、nは、1であり、Lは、概して、低級アルキレン結合、例えば、メチレンまたはエチレンであり、この結合は、ヘテロ原子、例えば、O、NまたはSを含んでもよい。最も好ましくは、芳香族アルコールがベンジルアルコールとなるように、Arは、フェニルであり、nは1であり、Lは、メチレンである。
益剤は、薬学的に許容可能な担体;および、本発明によって達成される有益な結果に実質的に悪影響を及ぼさないさらなる成分、例えば、抗酸化剤、安定剤、透過促進剤等と組み合わされてもよいいずれかの生理学的または薬理学的に活性な1つまたは複数の物質であってもよい。益剤は、ヒトまたは動物の体内に供給されることが公知であり、ポリマー溶解溶剤よりもむしろより容易に水に溶解性のいずれの薬剤であってもよい。これらの薬剤としては、薬剤(drug agent)、医薬品類、ビタミン類、栄養剤等が挙げられる。本記載に合致する薬剤のタイプのうちには、低分子量化合物、蛋白質、ペプチド、遺伝性物質、栄養剤、ビタミン類、フード補給剤、不妊剤、受精抑制剤および受精促進剤が挙げられる。
その他の成分は、それらが所望され、組成物に有用な特性を付与する限り、ゲル組成物中に存在してもよく、例えば、ポリエチレングリコール、吸湿剤、安定剤(例えば、tween20、tween80等の界面活性剤;糖、例えば、シュクロース、トレホロース等、塩類、抗酸化剤);気孔形成剤;増量剤(例えば、ソルビトール、マンニトール、グリシン等);キレート剤(例えば、2価金属イオン類、具体的には、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、銅等);緩衝剤(例えば、ホスフェート、アセタン、スクシネート、ヒスチジン、TRIS等)およびその他が挙げられる。組成物が水性環境で溶解性または不安定性であるペプチドまたは蛋白質を含む時、例えば、安定剤であるのがよい溶解度調節剤を組成物中に含むことが非常に望ましい。種々の調節剤は、U.S.特許Nos.5,654,010および5,656,297に記載されており、その開示は、本明細書で参考とすることによって組み込む。hGHの場合、例えば、2価金属、好ましくは、亜鉛の塩量を含むことが好ましい。このような調節剤および安定剤の例は、益剤と錯形成または会合してもよく、安定化または調節放出効果を生じ、例えば、金属カチオン、好ましくは、2価であり、組成物中に、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸カルシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、その他の酸中和剤等として存在するのがよい。使用されるこのような薬剤の量は、いずれの場合にも、形成される錯体の性質;または、益剤と薬剤との間の会合の性質に依存するであろう。溶解度調節剤または安定剤対益剤のモル比約100:1〜1:1、好ましくは、10:1〜1:1を、典型的には使用することができる。
移植片の投与手段は、注入に限定されるものではないが、その供給モードが好ましいことが多い。移植片が後に残る生成物として投与される場合、手術の完了後存在する体腔に適合するように形成されるか、または、滞留組織または骨上にゲルをブラシするかパレットすることによって流動性ゲルとして施用するのがよい。このような施用は、典型的には、注入可能な組成物で存在する濃度より高い益剤の負荷を許容することができる。
組成物の注入可能なデポーに使用されるゲルビヒクルは、以下のように調製した。ガラス容器をMettler PJ3000上でトップローダー平衡で風袋を測定した。50:50ResomerRRG502(PLGA RG502)として入手可能なポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)をガラス容器に秤量した。PLGAを含有するガラス容器の風袋を秤量し、対応する溶剤を加えた。種々のポリマー/溶剤組み合わせに対してパーセンテージとして表される量を以降の表1に記載する。ポリマー/溶剤混合物をステンレススチールスクエア-チップスパチュラで手動で攪拌すると、白色ポリマー粒子を含有する粘着性の琥珀色ペースト様物質を生成した。ポリマー/溶剤混合物を入れた容器をシールし、39℃に平衡させた温度制御インキュベータに入れた。ポリマー/溶剤混合物は、それが清澄な琥珀色の均質なゲルの概観を有する時、インキュベータから取り出した。インキュベーションの時間間隔は、1〜4日の範囲で、溶剤およびポリマータイプならびに溶剤とポリマーとの比に依存した。その後、混合物を(65℃)のオーブン内に30分間置いた。PLGA-504は、オーブンから取出す際に混合物に溶解していた。
レオロジー挙動を種々の溶剤と配合したデポービヒクルについて試験した。50重量%のポリマー(PLGA RG502)と50重量%の溶剤(ベンジルアルコール)とを含むビヒクルを実施例1に概説した方法に従い調製した。比較目的のために、ベンジルアルコールを含む溶剤(例えば、配合物5)またはエタノールと組み合わせたベンジルベンゾエートを含む溶剤(例えば、配合物7)もまた調製した。表2は、試験で使用した配合物を列挙する。
デポービヒクルを分取するために必要とされる注入力は、実施例2で特定した3つの配合物について評価した。配合物は、室温で、24ゲージの注射針を通して1ml/分で注射した。図2に示すように、それぞれ、ベンジルベンゾエートを使用する配合物(例えば、配合物5)およびチキソトロピー剤としてのエタノールとともにベンジルベンゾエートを使用する配合物(例えば、配合物7)と対照的に、ベンジルアルコールを溶剤として使用する時(例えば、配合物6)、有意な注入力の低下が観測された。注目に値するのは、剪断減粘性挙動により、溶剤としてベンジルアルコールを使用する配合物(例えば、配合物6)およびチキソトロピー剤としてエタノールを含むベンジルベンゾエートを使用する配合物(例えば、配合物7)は、有意な注入力の低下を示し、他方、より低い剪断速度でベンジルベンゾエートを使用する配合物(例えば、配合物5)以上の粘度を維持し;かくして、動物に注入後にデポーを変性することなく維持した。
デポービヒクルを分取するために要求される注入力を一連のビヒクルについて評価した。種々の重量パーセントでPLGA RG502を含有する配合物を各々以下のように溶剤と合わせた:例えば、溶剤45重量%、55重量%で使用する場合、PLGA 502に、100%ベンジルベンゾエート;75重量%ベンジルベンゾエート、25重量%ベンジルアルコール;および、100%ベンジルアルコールを、配合物の総重量が100%となるように、溶剤量加えた。ついで、配合物を1ml/分で24-ゲージの注射針に配合物を通すのに必要な注入力について室温で試験した。図3にみられるように、ベンジルアルコールは、デポービヒクル配合物に柔軟性を与え、それによって、はるかに高いPLGA分子量を有するデポービヒクルの配合を可能としつつ、同様のベンゾイルベンゾエート含有配合物と比較して理にかなって低い注入力を維持する。さらに、配合物中のPLGA-502のいずれの所定のパーセンテージについても、注入力は、図4に示すように、ベンジルアルコールのパーセンテージの増加につれて減少する。
hGH粒子調製
ヒト成長ホルモン(hGH)粒子(酢酸亜鉛を含有してもよい)を以下のように調製した:Concentration/Dialysis Selectorジアフィルターリング装置を使用し、hGH溶液(5mg/ml)の水溶液(BresaGen Corporation, Adelaide, Australia)を10mg/mLまで濃縮した。ジアフィルターリングhGH溶液を5倍体積のトリスまたはホスフェート緩衝溶液(pH7.6)で洗浄した。ついで、慣用的な技術を使用し、噴霧乾燥または凍結乾燥によりhGHの粒子を形成した。hGH(5mg/mL)(およびZn錯体粒子を製造する時、酢酸亜鉛の任意の種々のレベル(0〜30mM))を含有するホスフェート緩衝溶液を、以下のパラメータに設定してYamato Mini Spray dryerを使用して噴霧乾燥した:
HGH-ステアリン酸粒子調製
以下のようにして、ヒト成長ホルモン(hGH)粒子を調製した:凍結乾燥させたhGH(3.22グラム、Pharmacia-Upjohn, Stockholm, Sweden)およびステアリン酸(3.22グラム、95%純度、Sigma-Aldrich Corporation, St. Lois,MO)をブレンドし、粉砕した。10,000ポンドの力で5分間、粉砕した材料を13mm丸形ダイで圧縮した。圧縮した錠剤を粉砕し、70メッシュスクリーンで篩にかけ、続いて、400メッシュスクリーンで篩にかけ、サイズ範囲38〜212ミクロンを有する粒子を得た。
ブピバカイン-ステアリン酸粒子調製
以下のようにして、ブピバカイン粒子を調製した:ブピバカイン塩酸塩(100グラム、Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)を63-125ミクロンの篩に通した。ブピバカイン粒子およびステアリン酸(100グラム、95%純度、Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO)をブレンドし、粉砕した。5,000ポンドの力で5分間、粉砕した材料を13mm丸形ダイで圧縮した。圧縮した錠剤を粉砕し、120メッシュスクリーン、続いて、230メッシュスクリーンの篩にかけ、サイズ範囲63〜125ミクロンを有する粒子を得た。
薬剤負荷
上記のようにして調製した益剤/ステアリン酸を含む圧縮した粒子をゲルビヒクルに10〜20重量%の量加え、乾燥粉末が完全に湿潤するまで手動でブレンドした。ついで、スクエアーチップ金属スパチュラを備えたCaframo機械的攪拌機を使用して慣用的に混合することにより明るい乳黄色の粒子/ゲル混合物を完全にブレンドした。生ずる配合物を以下の表2に示す。最終的に均質なゲル配合物を貯蔵または分取するために3、10または30ccの使い捨てシリンジに移した。
hGHインビボ研究
本発明の移植システムによるhGHの全身投与の際のhGHの血清レベルを測定するためにラットにてインビボ研究を行ない、その実験記録を以下に公表する。デポーゲルhGH配合物を特注の0.5cc使い捨てシリンジに負荷した。使い捨ての16ゲージ“注射針をシリンジに取り付け、循環浴を使用して37℃に加熱した。デポーゲルhGH配合物を免疫抑制したラットに注射し、注射後、特定の時間間隔で、血液を収集した。血清試料は、全て、分析前に4℃で貯蔵した。放射免疫検定法(RIA)を使用し、変性しなかったhGHについて試料を分析した。研究の終わりに、ラットは、肉眼臨床観測のために殺し、変性のないことを観測するためにデポーを取出した。
ブピバカインインビボ研究
本発明の移植システムによるブピバカインの全身投与の際のブピバカインの血漿レベルを測定するためにラット(4匹/群)にてインビボ研究を行ない、その実験記録を以下に公表する。デポーゲルブピバカイン配合物を特注の0.5cc使い捨てシリンジに負荷した。使い捨ての18ゲージ注射針をシリンジに取り付け、循環浴を使用して37℃に加熱した。デポーゲルブピバカイン配合物をラットに注射し、血液を特定の時間間隔(1時間、4時間、および、1日、2日、5日、7日、9日および14日)で取出し、LC/MS使用してブピバカインについて分析した。研究の終わり(すなわち、14日目)に、ラットは、肉眼臨床観測のために殺し、無変性を観測するためにデポーを取出した。
デポー配合物中のhGHの安定性
デポーゲルhGH配合物を5℃で貯蔵した。予め決められた時点で、デポーゲル配合物(0.3ml)を冷却した有機溶剤(塩化メチレン/アセトンの50/50混合物、5℃、3x3ml)で処理して、デポー配合物からポリマーと溶剤とを抽出した。生ずる残渣hGHをPBS緩衝液(2ml,pH7.4)に溶解させ、hGHの純度を限外クロマトグラフィー(SEC)により分析した。図10は、本発明の配合物を含め、種々のデポーゲルhGH配合物中でのhGHの安定性を5℃で時間の関数として示す。ベンジルアルコールを含むデポー配合物中のhGHの安定性は、ベンジルアルコールを含まない対照配合物に匹敵する。かくして、本発明のデポー配合物は、益剤、例えば、hGHの安定性に関わりなく注入力を有意に低下させる。
薬剤粒子サイズおよびデポー配合物の注入力に及ぼす負荷効果
粒子サイズおよび、益剤、すなわち、薬剤の負荷量は、デポー配合物の注入力に強く影響を及ぼすさらなる因子である。薬剤粒子サイズおよびデポー配合物の注入力に及ぼす負荷効果を測定するためにデポーゲルリソチーム配合物を使用した。リソチームの種々の量(5〜30%負荷)および粒子サイズ(5〜50μm)を含有する本発明の種々のデポーゲルリソチーム配合物を、27ゲージ2“注射針を使用して、注入力について試験した。注入速度は、50μl/分に設定した。試験した配合物を表4にまとめて示す。図11に示すように、デポー配合物の注入力は、薬剤粒子負荷の増大につれて増大する。10重量%の粒子負荷では、ゲル配合物の組成に関わりなく、対応するゲル配合物と比較して、注入力は、約50%増大する。注入力は、ゲル配合物中のベンジルアルコールの量に比例するようであり、さらに、ベンジルアルコールが本発明のデポーゲル配合物の注入力を有意に低下させることを示す。
PDGF前配合物の調製
種々の血小板誘導成長因子(PDGF)前配合物を以下のように調製した:
透析
透析のために、以下の緩衝液を調製した:
(A) ヒスチジン緩衝液(10mM,pH6,2L)を以下のように調製した。L-ヒスチジン(3.10g)をメスフラスコ(2L)で秤量した。Milli-Q水(1800ml)をフラスコに加え、固体が溶解するまで混合物を攪拌した。HCl(0.1N,8ml)を加え、そのpHをチェックし、6に調整した。溶液をmilli-Q水で希釈して2Lの体積とした。
PDGF-BBの種々の前配合物は、種々の賦形剤、例えば、シュクロース、tween 20、酢酸亜鉛またはこれらの組み合わせを上記ジアフィルタリングしたPDGF-BB溶液に加え、その溶液をヒスチジンまたはスクシネートのいずれかで緩衝させて、(表5および6に表記するように)溶液中の最終PDGF-BB濃度ほぼ5mg/mlを得た。これらの溶液を以下に記載する条件下で凍結乾燥して、乾燥PDGF-BB配合物を得た。
凍結乾燥凍結サイクリルは、4℃の保存温度の平衡で2.5℃/分で開始し、この温度に30分間保持した。ついで、温度を−50℃まで2.5℃/分で下げ、3時間保持した。第1の乾燥サイクルの間、減圧を印加し、保存温度を以下のように上昇させた:(i) 0.14℃/分で24時間−20℃に;(ii) 0.14℃/分で24時間−15℃に;および、(iii) 0.14℃/分で12時間0℃に。第2の乾燥サイクルについては、保存温度を以下のように上昇させた:(i) 0.14℃/分で12時間20℃に;および、(ii) 0.14℃/分で4時間30℃に。乾燥後、保存温度を0℃または4℃に下げ、機器から取出すまでその温度に保持した。保存ストッパーを使用して、ガラス瓶に封をし、試験を止め、ガラス瓶を取出した。
PDGF前配合物のゲルビヒクル内での初期安定性
表5および6に列挙するように凍結乾燥させた全ての蛋白質配合物を蛋白質配合物約10重量%の負荷でPLGA RG502/ベンジルベンゾエート(BB)/ベンジルアルコール(BA)40/45/15の組成でゲルビヒクルに混合した。5℃で1日間貯蔵した後、上記実施例15に記載したように、塩化メチレンとアセトン(50/50の比)との有機溶剤混合物でその混合物を抽出した。PDGF-BBの純度を逆相HPLC(rpHPLC)および限外クロマトグラフィー(SEC)により分析した。ゲルビヒクルと混合した後のPDGF-BB配合物の安定性のデータを表5および6にまとめて示す。概して、PDGF-BBの識別可能な分解は、実施例14に記載したように、賦形剤に配合され、本発明のゲルビヒクルと混合されたPDGF-BB配合物中には見出せなかった。
PDGF粒子の調製
ヒスチジン緩衝液中にシュクロースを含み、スクシネート緩衝液中にシュクロースを含まないPDGF-BB配合物は、上記実施例14と同様にして調製した(表7):PDGF-BBバルク溶液を融解させる。溶液を合わせ、計量シリンダー内で体積を測定する。アリコートを取出し、UV吸光度測定のために適当に希釈する。400から250nmまで1cmパス長さキュベット(pathlength cuvette)で吸光度を記録する。吸光度を280nmで記録し、log(吸光度)対log(波長)補外を使用して400から330nmの範囲で光散乱について補正する。消光係数0.574ml/mgxcmを使用して、PDGF-BBの濃度を測定する。100mlの溜めとPellicon XL PLCC 5000 MWCO再生セルロース膜とを有するMillipore Tangential Flow Filtration Systemを使用し、必要な場合には、濃縮し、TFF指針に従い、その蛋白質の半分を10mM のヒスチジンpH6に対してジアフィルタリングし;必要な場合には、濃縮し、他半分を10mLスクシネートpH6に対してジアフィルタリングする。ジアフィルタレーション(diafiltration)後、各々からアリコートを取出し;UV吸光度を測定するために適当に希釈し;逆相および限外HPLCにより分析する。Millipore TFFの指針に従い、TFFシステムから全ての蛋白質溶液を取出す。10mMヒスチジン中のPDGF-BBについて、蛋白質(最終濃度でのPDGF-BB〜5mg/ml)との1:1最終比を与えるまでシュクロースを加える。10mMのスクシネートpH6中のPDGF-BBについて、10mMのスクシネートで希釈して、最終蛋白質濃度ほぼ5mg/mlを与える。アリコート配合物をガラス凍結乾燥瓶に入れ、実施例18に記載した条件下で凍結乾燥して、凍結乾燥させた乾燥PDGF-BB配合物を得た。凍結乾燥させたPDGF配合物を瑪瑙乳鉢中乳棒で粉砕した。粉砕した粒子は、US#230メッシュスクリーン(63μm)を通して篩にかけ、US#500メッシュスクリーン(25μm)上に収集する。
PDGFデポー配合物の調製
PDGFデポー配合物を2工程で調製した。第1の工程は、以下に記載する方法を使用してゲル配合物を調製することであった。適当量の予め照射PLGA RG 502および溶剤をKeyenceハイブリッドミキサーボール(高密度ポリエチレン(HDPE)製)に分取した。混合ボールを密閉し、ハイブリッドミキサー(Model HM-501,Keyence Corp., Japan)に入れ、混合速度(回転数2000rpm,回転800rpm)で(5〜10分)混合した。
デポー配合物中でのPDGFの安定性
デポーゲルPDGF配合物を、それぞれ、5、25および40℃で、異なる時間貯蔵した。予め決められた時点で、デポーゲルPDGF-BB配合物(0.3ml)を冷却した有機溶剤(塩化メチレン/アセトンの50/50混合物、5℃で、3x3.0ml)で処理した。生ずる残渣PDGF-BBをPBS緩衝液(2ml,pH7.4)に溶解させ、PDGFの純度を逆相HPLC(rpHPLC)および限外クロマトグラフィー(SEC)HPLCの両方により分析した。図12〜14は、それぞれ、5℃(図12)、25℃(図13)および40℃(図14)での時間の関数としての、本発明の配合物を含め、種々のデポー配合物中でのPDGFの安定性を示す。表9は、それぞれ、5℃、25℃および40℃での時間の関数としての、本発明の配合物を含め、種々のデポー配合物でrpHPLCにより試験したPDGFの化学的安定性をまとめて示す。図12〜14に示したように、シュクロースを含有するデポーゲルPDGF配合物は、測定したあらゆる温度で、シュクロースを含まないデポーゲルPDGF配合物と比較して、最少量のモノマー含量の喪失で、驚くほど良好な安定性を示した。
デポー配合物からのPDGFのインビトロ放出
本発明のデポーゲルPDGF配合物からのPDGFのインビトロ放出は、以下のように行った。デポーゲルPDGF配合物(80〜120mg)をティーバッグに入れ、20mLシンチレーションバイアルに入れ、そのバイアルに、放出媒体(5mL,ホスフェート緩衝サリン(PBS)+0.1%Tween 20,pH7.4)を加えた。バイアルを、緩やかに攪拌しつつ、37℃水浴でインキュベートした。最初の5日間、媒体を毎日取り換え、ついで、その後、放出期間の終了まで週に2回取り換えた。デポーから放出されるPDGFの量は、限外クロマトグラフィー(SEC)HPLCにより測定した。図15に示すように、本発明のデポー配合物からのPDGFの持続的な放出が1ヶ月にわたって達成された。
Claims (12)
- 注入可能なデポー組成物であって、
生物侵食性の生物学的相容性ポリマー、ここで、該ポリマーは、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである;
前記ポリマーを可塑化してそれとゲルを形成するのに有効な量のベンジルアルコール;および、
益剤;
を含み、
その組成物が1価の低級アルカノールを含まない組成物。 - 注入可能なデポー組成物であって、
5重量%〜90重量%の重量平均分子量5,000〜50,000を有する生物分解性の生物学的相容性乳酸基体ポリマー、ここで、該ポリマーは、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである;
前記ポリマーを可塑化してそれとゲルを形成するのに有効な量のベンジルアルコール;および、
益剤;
を含み、
その組成物が1価の低級アルカノールを含まない組成物。 - ポリマーが、組成物の25重量%〜80重量%を占める、請求項2に記載の組成物。
- ポリマーが、組成物の35重量%〜75重量%を占める、請求項3に記載の組成物。
- 注入可能なデポー組成物であって、
生物侵食性の生物学的相容性ポリマー、ここで、該ポリマーは、乳酸とグリコール酸とのコポリマーである;
前記ポリマーを可塑化してそれとゲルを形成するのに有効な量のベンジルベンゾエート;
有効なチキソトロピー量のベンジルアルコール;および、
益剤;
を含み、
その組成物が1価の低級アルカノールを含まない組成物。 - ベンジルアルコール対ベンジルベンゾエートの比が、10%〜99重量%の範囲である、請求項5に記載の組成物。
- ベンジルアルコール対ベンジルベンゾエートの比が、20%〜80重量%の範囲である、請求項6に記載の組成物。
- さらに、以下の:気孔形成剤;益剤のための溶解度調節剤;および、浸透圧剤の少なくとも1つを含む、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が、25℃にて水混和性7重量%より大を有する溶剤を含まない、請求項1〜請求項8のいずれか1項に記載の組成物。
- 益剤が、薬剤、蛋白質類、酵素類、ホルモン類、ポリヌクレオチド類、核蛋白質類、ポリサッカライド類、グリコ蛋白質類、リポ蛋白質類、ポリペプチド類、ステロイド類、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗生物質、化学療法剤、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗増殖剤、抗有糸分裂剤、血管形成剤、抗凝血剤、線維芽溶解剤、成長因子、抗体、眼薬および代謝物質;ならびに、それらの類縁体、誘導体およびフラグメントから選択される、請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の組成物。
- 益剤が、粘性ゲルに分散または溶解された粒子の形である、請求項10に記載の組成物。
- 益剤が、粒子の形であり、その粒子が、さらに、安定剤、増量剤、キレート剤および緩衝剤からなる群より選択される成分を含む、請求項11に記載の組成物。
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US20060166879A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-07-27 | Chakshu Research Inc | Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders |
WO2004058289A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Chakshu Research, Inc. | Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions |
US20060172972A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-08-03 | Chakshu Research Inc | Formulation and method for administration of ophthalmologically active agents |
US20060177430A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-08-10 | Chakshu Research Inc | Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer |
FR2850282B1 (fr) | 2003-01-27 | 2007-04-06 | Jerome Asius | Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation |
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CN1822816A (zh) * | 2003-05-30 | 2006-08-23 | 阿尔萨公司 | 可植入的弹性体储库组合物、其用途以及制备方法 |
US20050118206A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-06-02 | Luk Andrew S. | Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle |
US20050281879A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-12-22 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
US20050106214A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-19 | Guohua Chen | Excipients in drug delivery vehicles |
US20050208095A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
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US20060141040A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
US7655254B2 (en) * | 2005-02-03 | 2010-02-02 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implantable device for continuous delivery of interferon |
WO2006083761A2 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
US20070021411A1 (en) * | 2005-05-11 | 2007-01-25 | Cloyd James C | Supersaturated benzodiazepine solutions and their delivery |
AU2006270094A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Chakshu Research Inc. | Prevention and treatment of ophthalmic complications of diabetes |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
US7754679B2 (en) * | 2005-11-16 | 2010-07-13 | Idexx Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions for the administration of aptamers |
US8114440B2 (en) * | 2005-11-16 | 2012-02-14 | Idexx Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions for the administration of aptamers |
US20070178159A1 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-02 | Alza Corporation | In-Situ Forming Porous Scaffold |
ES2351527T3 (es) | 2006-05-30 | 2011-02-07 | Intarcia Therapeutics, Inc | Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración. |
EP2359808B1 (en) | 2006-08-09 | 2013-05-22 | Intarcia Therapeutics, Inc | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
AU2007325918B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-10-17 | Durect Corporation | Transdermal delivery systems comprising bupivacaine |
EP2157967B1 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
US11078262B2 (en) | 2007-04-30 | 2021-08-03 | Allergan, Inc. | High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions |
HUE030789T2 (en) | 2007-05-18 | 2017-06-28 | Durect Corp | Improved depot formulation |
BRPI0811319A2 (pt) | 2007-05-25 | 2015-02-10 | Tolmar Therapeutics Inc | Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento |
US20090181068A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
CA2726861C (en) | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
US9072727B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-07-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease |
US8557273B2 (en) * | 2008-04-18 | 2013-10-15 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein |
EP3323423B1 (en) | 2009-09-28 | 2020-06-17 | Intarcia Therapeutics, Inc | Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery |
CN102883752B (zh) * | 2010-01-13 | 2016-03-02 | G·比索夫 | 用于制备临时肠道堵塞的组合物 |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
GB2513060B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US20120046225A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-23 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia |
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CN105853348B (zh) | 2011-03-10 | 2019-08-30 | Xeris药物公司 | 肠胃外注射用稳定溶液 |
JOP20200043A1 (ar) * | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
WO2013067022A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for the treatment of diabetes |
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US11752099B2 (en) * | 2017-03-27 | 2023-09-12 | W. L. Gore & Associates, Inc. | Injectable and biodegradable polymer formulations for controlled release of bioactive agents |
EP4378463A2 (en) | 2017-06-02 | 2024-06-05 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Precipitation resistant small molecule drug formulations |
US10646484B2 (en) | 2017-06-16 | 2020-05-12 | Indivior Uk Limited | Methods to treat opioid use disorder |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US55607A (en) * | 1866-06-19 | Improvement in cotton-cultivators | ||
US16338A (en) * | 1857-01-06 | Evan morris | ||
US28181A (en) * | 1860-05-08 | Machine fob burnishing the edges of boot and shoe soles | ||
US61326A (en) * | 1867-01-22 | G-eorge w | ||
US613200A (en) * | 1898-10-25 | Adam heller | ||
US37358A (en) * | 1863-01-06 | Improvement in coffee and spice mills | ||
US4644A (en) * | 1846-07-20 | Carpet-loom | ||
US86971A (en) * | 1869-02-16 | Improvement in breech-loading- fire-arms | ||
US46518A (en) * | 1865-02-21 | Henry wurtz | ||
US1608A (en) * | 1840-05-19 | Machine for cleaning grain | ||
US28243A (en) * | 1860-05-08 | williams | ||
US54915A (en) * | 1866-05-22 | Improved attachment to gas-fixtures | ||
US4063A (en) * | 1845-05-29 | Improvement in self-acting presses for cheese | ||
US39594A (en) * | 1863-08-18 | Stiffening for heels of boots and shoes | ||
US15712A (en) * | 1856-09-09 | Mode of suspending hydbaulic puppet-valves | ||
US3797492A (en) * | 1972-12-27 | 1974-03-19 | Alza Corp | Device for dispensing product with directional guidance member |
US4008719A (en) * | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
LU83485A1 (fr) * | 1981-07-09 | 1983-02-04 | Metallurgie Hoboken | Procede et installation pour couler une bande a oreilles en saillie laterale |
US4443340A (en) * | 1981-10-09 | 1984-04-17 | Betz Laboratories, Inc. | Control of iron induced fouling in water systems |
US6217911B1 (en) * | 1995-05-22 | 2001-04-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres |
US4985404A (en) * | 1984-10-04 | 1991-01-15 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active polypeptides |
US4931279A (en) * | 1985-08-16 | 1990-06-05 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained release formulation containing an ion-exchange resin |
US4668506A (en) * | 1985-08-16 | 1987-05-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing and amino acid polymer |
US4865845A (en) * | 1986-03-21 | 1989-09-12 | Alza Corporation | Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices |
US4853218A (en) * | 1987-02-24 | 1989-08-01 | Schering Corporation | Zinc-protamine-alpha interferon complex |
US5181914A (en) * | 1988-08-22 | 1993-01-26 | Zook Gerald P | Medicating device for nails and adjacent tissue |
US4938763B1 (en) * | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5085866A (en) * | 1988-12-02 | 1992-02-04 | Southern Research Institute | Method of producing zero-order controlled-released devices |
US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
US5487897A (en) * | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
US5324519A (en) * | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US5112614A (en) * | 1989-09-14 | 1992-05-12 | Alza Corporation | Implantable delivery dispenser |
US5300295A (en) * | 1990-05-01 | 1994-04-05 | Mediventures, Inc. | Ophthalmic drug delivery with thermoreversible polyoxyalkylene gels adjustable for pH |
US5252318A (en) * | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
US5234693A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
US5234692A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
AU8935591A (en) * | 1990-10-30 | 1992-05-26 | Alza Corporation | Drug delivery system and method |
US5620700A (en) * | 1990-10-30 | 1997-04-15 | Alza Corporation | Injectable drug delivery system and method |
GB9027422D0 (en) * | 1990-12-18 | 1991-02-06 | Scras | Osmotically driven infusion device |
IE920040A1 (en) * | 1991-01-09 | 1992-07-15 | Alza Corp | Bioerodible devices and compositions for diffusional release¹of agents |
DE69232555T2 (de) * | 1991-02-01 | 2002-10-31 | Massachusetts Inst Technology | Biologisch abbaubare Polymermischungen zur Arzneistoffabgabe |
US5137727A (en) * | 1991-06-12 | 1992-08-11 | Alza Corporation | Delivery device providing beneficial agent stability |
US5288214A (en) * | 1991-09-30 | 1994-02-22 | Toshio Fukuda | Micropump |
ES2083074T3 (es) * | 1991-11-13 | 1996-04-01 | Glaxo Canada | Dispositivo de liberacion controlada. |
EP0572675B1 (en) * | 1991-12-19 | 1999-09-22 | Mitsui Chemicals, Inc. | Polyhydroxy carboxylic acid and production thereof |
US5308348A (en) * | 1992-02-18 | 1994-05-03 | Alza Corporation | Delivery devices with pulsatile effect |
US5209746A (en) * | 1992-02-18 | 1993-05-11 | Alza Corporation | Osmotically driven delivery devices with pulsatile effect |
US5656297A (en) * | 1992-03-12 | 1997-08-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated | Modulated release from biocompatible polymers |
AU3941493A (en) * | 1992-03-30 | 1993-11-08 | Alza Corporation | Viscous suspensions of controlled-release drug particles |
GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
US5700485A (en) * | 1992-09-10 | 1997-12-23 | Children's Medical Center Corporation | Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid |
US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
EP1132080A3 (en) * | 1992-09-10 | 2001-10-17 | Children's Medical Center Corporation | Biodegradable polymer matrices for sustained delivery of local anesthetic agents |
ES2151541T3 (es) * | 1992-12-02 | 2001-01-01 | Alkermes Inc | Microesferas que contienen hormona del crecimiento de liberacion prolongada. |
MY113268A (en) * | 1992-12-29 | 2002-01-31 | Insite Vision Incorporated | Plasticized bioerodible controlled delivery system |
US5340614A (en) * | 1993-02-11 | 1994-08-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Methods of polymer impregnation |
US5330452A (en) * | 1993-06-01 | 1994-07-19 | Zook Gerald P | Topical medicating device |
US5415866A (en) * | 1993-07-12 | 1995-05-16 | Zook; Gerald P. | Topical drug delivery system |
US5849763A (en) * | 1993-10-13 | 1998-12-15 | Darwin Discovery Limited | Use of levobupivacaine as an anesthetic agent |
JPH09503778A (ja) * | 1993-10-13 | 1997-04-15 | カイロサイエンス・リミテッド | 鎮痛剤およびその使用 |
CA2176716C (en) * | 1993-11-19 | 2009-04-07 | Ramstack, J. Michael | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
US5760077A (en) * | 1994-01-14 | 1998-06-02 | Shahinian, Jr.; Lee | Topical ophthalmic analgesic preparations for sustained and extended corneal analgesia |
AU1567795A (en) * | 1994-01-14 | 1995-08-01 | Lee Shahinian Jr. | A method for sustained and extended corneal analgesia |
ATE209907T1 (de) * | 1994-04-08 | 2001-12-15 | Atrix Lab Inc | Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe |
US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
US5599534A (en) * | 1994-08-09 | 1997-02-04 | University Of Nebraska | Reversible gel-forming composition for sustained delivery of bio-affecting substances, and method of use |
US5660817A (en) * | 1994-11-09 | 1997-08-26 | Gillette Canada, Inc. | Desensitizing teeth with degradable particles |
US6333021B1 (en) * | 1994-11-22 | 2001-12-25 | Bracco Research S.A. | Microcapsules, method of making and their use |
US5585341A (en) * | 1995-02-27 | 1996-12-17 | Buckeye International, Inc. | Cleaner/degreaser concentrate compositions |
US5747058A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
EP0778768B1 (en) * | 1995-06-09 | 2004-05-26 | Euroceltique S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5787175A (en) * | 1995-10-23 | 1998-07-28 | Novell, Inc. | Method and apparatus for collaborative document control |
US5747060A (en) * | 1996-03-26 | 1998-05-05 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged local anesthesia with colchicine |
AU713276B2 (en) * | 1996-05-23 | 1999-11-25 | Samyang Corporation | Locally administrable, biodegradable and sustained-release pharmaceutical composition for periodontitis and process for preparation thereof |
US6190684B1 (en) * | 1996-05-30 | 2001-02-20 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Injectable bio-active glass in a dextran suspension |
CA2180601C (en) * | 1996-07-05 | 2007-12-18 | Chun Keung Mak | Heated nozzle manifolds in a common plane interconnected through connector manifolds |
EP1024833A1 (en) * | 1996-07-11 | 2000-08-09 | Farmarc Nederland B.V. | Pharmaceutical composition containing acid addition salt of basic drug |
AU4249597A (en) * | 1996-09-04 | 1998-03-26 | Ht Medical Systems, Inc. | Interventional radiology interface apparatus and method |
US6046187A (en) * | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5766637A (en) * | 1996-10-08 | 1998-06-16 | University Of Delaware | Microencapsulation process using supercritical fluids |
ATE318580T1 (de) * | 1996-12-20 | 2006-03-15 | Alza Corp | Gelzusammensetzungen und verfahren |
GB9704351D0 (en) * | 1997-03-03 | 1997-04-23 | Chiroscience Ltd | Levobupivacaine and its use |
US6197327B1 (en) * | 1997-06-11 | 2001-03-06 | Umd, Inc. | Device and method for treatment of dysmenorrhea |
IL129951A0 (en) * | 1997-07-02 | 2000-02-29 | Euro Celtique Sa | Prolonged anesthesia in joints and body spaces |
US6193991B1 (en) * | 1997-10-29 | 2001-02-27 | Atul J. Shukla | Biodegradable delivery systems of biologically active substances |
US6050986A (en) * | 1997-12-01 | 2000-04-18 | Scimed Life Systems, Inc. | Catheter system for the delivery of a low volume liquid bolus |
IT1298574B1 (it) * | 1998-02-06 | 2000-01-12 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di microparticelle a base polimerica ottenute mediante estrusione e sferonizzazione |
US6261547B1 (en) * | 1998-04-07 | 2001-07-17 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
US6103266A (en) * | 1998-04-22 | 2000-08-15 | Tapolsky; Gilles H. | Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues |
WO2000074650A2 (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-14 | Alza Corporation | Implantable gel compositions and method of manufacture |
US6423818B1 (en) * | 1999-07-30 | 2002-07-23 | Takehisa Matsuda | Coumarin endcapped absorbable polymers |
US6352667B1 (en) * | 1999-08-24 | 2002-03-05 | Absorbable Polymer Technologies, Inc. | Method of making biodegradable polymeric implants |
US6432415B1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-08-13 | Axrix Laboratories, Inc. | Pharmaceutical gel and aerosol formulations and methods to administer the same to skin and mucosal surfaces |
US6543081B1 (en) * | 2000-08-15 | 2003-04-08 | Sheldon C. Cohen | Flip-up wringer sponge mop |
US6375659B1 (en) * | 2001-02-20 | 2002-04-23 | Vita Licensing, Inc. | Method for delivery of biocompatible material |
DE60231862D1 (de) * | 2001-02-23 | 2009-05-20 | Genentech Inc | Erodierbare polymere zur injektion |
-
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