KR20040058100A - 주입가능한 데포 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20040058100A KR10-2003-7009391A KR20037009391A KR20040058100A KR 20040058100 A KR20040058100 A KR 20040058100A KR 20037009391 A KR20037009391 A KR 20037009391A KR 20040058100 A KR20040058100 A KR 20040058100A
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휴스턴폴리키
클레이너로타월터
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Abstract

생체분해가능한((bioerodible) 생체적합성(biocompatible) 폴리머; 폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양의, 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 갖는 방향족 알콜; 및 유익한 제제를 포함하는 주입가능한 데포(depot) 조성물이 제공된다. 조성물은 또한 방향족 산의 에스테르 또는 방향족 케톤을 포함한다. 조성물은 폴리머의 용해를 촉진할 뿐만 아니라 틱소트로피제로 작용하여 조성물의 전단 티닝(shear thinning) 동태를 실질적으로 증가시키는 방향족 알콜로서 주입에 의해 환자의 체표면 아래로 용이하게 삽입된다.

Description

주입가능한 데포 조성물 및 그의 용도{Injectable depot compositions and uses thereof}
생체분해가능한(biodegradable) 고분자는 의학용으로 다년간 사용되어 왔다. 생체분해가능한 폴리머로 이루어진 예시적인 장치로는 봉합사, 외과용 클립, 스테이플, 삽입물 및 약물 전달 시스템이 포함된다. 이들 생체분해가능한 폴리머의 대부분은 글리콜리드, 락티드, 카프로락톤 및 이들의 코폴리머를 기본으로 한다.
생체분해가능한 폴리머는 가열되어 화이버(fiber), 클립, 스테이플, 핀, 필름 등과 같은 다양한 형태로 형성될 수 있음을 의미하는 열가소성 물질일 수 있다. 다르게는, 이들은 고온에서 유동성 액체를 형성하거나 용융되지 않는 고분자량 물질을 만드는 가교결합 반응에 의해 형성된 열경화성 물질일 수 있다.
생체분해가능한 열가소성 및 열경화성 폴리머는 많은 유용한 생체의학적 용용예를 가지나, 사람, 동물, 조류, 어류 및 파충류를 포함한 다양한 동물의 몸에서 사용함에 있어서 몇 가지 중요한 제한점이 있다. 이들 폴리머는 고형이기 때문에, 이 폴리머를 사용하는 대부분의 경우 먼저 체외에 폴리머 구조물을 형성한 다음 고형 구조물을 체내로 삽입할 필요가 있다. 예를 들어, 봉합사, 클립 및 스테이플은 모두 사용하기 전에 생체분해가능한 열가소성 폴리머로부터 형성된다. 체내로 삽입될 때 이들은 본래의 형태를 유지한다. 이러한 특성은 일부 용도에서 필수적이지만, 가장 필요할 수 있는 보이드(void) 또는 캐버티(cavity)를 충전하도록 물질이 흐르는 것이 바람직한 경우 단점이다.
생체분해가능한 열가소성 또는 열경화성 폴리머를 사용하는 약물 전달 시스템은 또한 체외에 형성되어야 한다. 이러한 경우에 있어서, 약물은 폴리머내로 함침되고 혼합물은 실린더형, 디스크형 또는 삽입용 화이버와 같은 특정 형태로 형성된다. 이러한 고형 삽입물의 경우, 약물 전달 시스템은 절개술을 통해 체내로 삽입되어야 한다. 이들 절개부는 간혹 의사가 원하는 것보다 크기 때문에 때때로 환자로 하여금 삽입물 또는 약물 전달 시스템을 수용하는 것을 꺼리게 한다. 그럼에도 불구하고, 생체분해가능한 및 생체분해가능하지 않은 삽입용 약물 전달 시스템 모두 성공적으로 폭넓게 사용되어 왔다.
특히 구강내 삽입을 위해 설계된 약물의 영차방출 및 속도-조절 멤브레인을 가진 하나의 저장 장치가 미국 특허 제 5,085,866호에 개시되어 있다. 이 장치는빠르게 증발하는 저비점 제 1 용매 및 느리게 증발하는 고비점 제 2 용매로 이루어진 용매 및 폴리머를 함유하는 용액으로 분무된 코어(core)로부터 제조된다.
다른 예시적인 삼투압성 전달 시스템으로는 미국 특허 제 3,797,492 호, 제 3,987,790 호, 제 4,008,719 호, 제 4,865,845 호, 제 5,057,318 호, 제 5,059,423 호, 제 5,112,614 호, 제 5,137,727 호, 제 5,151,093 호, 제 5,234,692 호, 제 5,234,693 호, 제 5,279,608 호 및 제 5,336,057 호에 개시된 것들이 포함된다. 미국 특허 제 5,209,746 호, 제 5,308,348 호 및 제 5,456,679 호에 개시된 바와 같이 박동성 방식으로 유익한 제제를 전달하는 박동성 전달 장치가 또한 알려져 있다.
약물 전달 시스템을 삽입하는데 필요한 절개를 피하는 하나의 방법은 이들을 소립자, 미소구체(microsphere) 또는 미소캡슐(microcapsule)로서 주입하는 것이다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,019,400 호에는 극저온 주조법을 통한 방출제어 미소구체의 제조 방법이 기술되어 있다. 이들 물질은 체내로 방출될 수 있는 약물을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 이들 물질은 시린지를 사용하여 체내로 주입될 수 있지만, 생체분해가능한 삽입물에 대한 요구를 항상 충족하는 것은 아니다. 이들은 사실상 입자이기 때문에, 특정 보철술에 필요한 구조적 인테그러티 (integrity)를 가진 연속적인 필름 또는 고형 삽입물를 형성하지 않는다. 유체 흐름이 많은 질, 눈, 치주 포켓 또는 입과 같은 특정 신체 캐버티내로 삽입될 경우, 이들 소립자, 미소구체 또는 미소캡슐은 그의 작은 크기 및 비연속성 성질 때문에 불완전하게 유지된다. 또한, 입자는 응집하려는 경향이 있어 거동을 예측하기 어렵다. 또한, 이들 폴리머로부터 제조되며 체내로 방출하기 위한 약물을 함유하는 미소구체 또는 미소캡슐은 간혹 큰 스케이로 생성하기가 어렵고, 저장 및 주입 특성에 문제가 있다. 또, 미소캡슐 또는 소립자 시스템의 또 다른 주된 제한점은 광도한 외과적 중재없이는 가역성이 부족하다. 즉, 주입된 후 합병증이 있으면 고형 삽입물 보다는 신체로부터 이들을 제거하기가 상당히 더 어렵다. 미소입자 또는 미소캡슐에 대한 추가의 제한점은 온도의 양극단 및 용매에 의해 야기되는 분해없이 단백질 및 DNA를 기본으로 하는 약물을 캡슐화함에 있어서의 어려움이다.
본 기술은 전술한 도전에 답하여 다양한 약물 전달 시스템을 개발하였다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,938,763 호 및 그의 분할된 미국 특허 제 5,278,201 호는 주입가능하고 원위치에 형성하는 고형 생체분해가능한 삽입물를 동물에게 제공하는데 사용하기 위한 생체분해가능한 폴리머에 관한 것이다. 하나의 구체예에서, 비-반응성 폴리머를 생체적합성(biocompatible) 용매에 용해시켜 동물에 위치하는 액체를 형성하며, 용매가 고형 삽입물를 생성하기 위해 방산되는 열가소성 시스템이 사용된다. 다르게는, 유효량의 액체 아크릴산 에스테르-말단의 생체분해가능한 폴리머 및 경화제가 형성되고 액체 혼합물이 동물내에 위치하며 프레폴리머 (prepolymer)가 경화하여 고형 삽입물를 형성하는 열경화성 시스템이 사용된다. 이것은 상기 시스템들이 동물내로 주입하기 전에 액체에 유효 레벨의 생물활성제를 첨가함으로써 주입가능한 고형 생체분해가능한 전달 시스템을 제공한다는 것을 설명한다.
미국 특허 제 5,599,552 호에는 N-메틸-2-피롤리돈과 같이 물에 분산가능하도록 혼화될 수 있는 용매를 이용하여 주위 조직으로부터 물을 빠르게 흡수할 수 있는 폴리머 용액을 생성하는 열가소성 및 열경화성 폴리머 조성물이 개시되어 있다. 이들 용매의 극성은 적어도 약 10 %의 수중 용해도를 제공하기에 유효한 것 으로서 기술되어 있다. 폴리머 매트릭스 시스템은 다공성 피부에 의해 포위된 다공성 코어를 형성하는 것으로써 기술되어 있다.
미국 특허 제 5,242,910 호에는 치주 질환을 치료하기 위한 서방성 조성물이 개시되어 있다. 이 조성물은 구강 질환을 경감시키는 약물 및 트리아세틴(용매/가소제로서), 글리콜라이드 및 락타이드의 코폴리머를 포함한다. 본 조성물은 젤 형태로 복용할 수 있고, 니들(needle) 또는 카테터(catheter)를 사용하여 시린지를 통해 치주 캐버티내로 삽입될 수 있다. 본 조성물은 추가의 임의적인 조성물로서 계면활성제, 향미제, 점도 조절제, 착화제, 항산화제, 다른 폴리머, 검, 왁스/오일 및 착색제를 함유할 수 있다. 실시예중 하나에 기술된 하나의 예시적인 점도 조절제는 폴리에틸렌 글리콜 400이다. 미국 특허 제 5,620,700 호 및 제 5,556,905 호는 용매 및/또는 가소제를 사용하는 주입가능한 삽입물용 폴리머 조성물에 관한 것이다.
선행의 주입가능한 삽입물용 폴리머 조성물은 삽입 부위에서 폴리머의 신속한 고형화를 촉진하고 삽입물로부터 약물의 확산을 촉진하기 위해 수성 체액에 매우 또는 비교적 용해하는 용매/가소제를 사용하였다. 그러나, 본 발명에 이르러 수용성 폴리머 용매를 사용하는 선행의 폴리머 삽입물와 관련된 심각한 문제점은삽입물이 체내에 위치하여 수성 체액에 노출될 경우 폴리머 조성물내로 물이 신속히 이동하는 것임을 발견하였다. 그 특성은 종종 삽입물로부터 방출된 유익한 제제의 "버스트(brust)"에 상응하는, 폴리머 조성물로부터 유익한 제제의 초기 신속한 방출에 의해 명백해지는 유익한 제제의 조절되지 않은 방출을 일으킨다. 모두 그렇지는 않지만 버스트는 종종 유익한 제제의 대부분을 매우 짧은 시간, 예를 들어 수 시간 또는 1-2 일후 방출시킨다. 이러한 효과는 특히 지속적인 전달, 즉 일주일 또는 한 달 이상의 기간에 걸친 유익한 제제의 전달이 요구되거나, 적정약물 농도가 제한되어 과량의 유익한 제제의 방출이 치료할 환자에게 악영향을 끼칠 수 있거나, 치료할 환자의 체내에서 호르몬 등과 같이 유익한 제제의 자연발생적인 일상의 프로필을 모방하는 것이 필요한 상황에서 용인될 수 없다.
버스트를 조절하고 유익한 제제의 전달을 조정하여 안정화시키기 위한 시도로서, 선행 기술은 수성 환경내로의 방출을 지연시켜 시간에 대한 유익한 제제의 방출을 증가시키도록 유익한 약물의 입자의 코팅된 입자를 가진다. 다르게는, 미국 특허 제 5,656,297 호, 제 5,654,010 호, 제 4,985,404 호 및 제 4,853,218 호에 개시된 금속염과 같은 다양한 안정화제 또는 방출 조정제가 사용되었다. 미국 특허 제 3,923,939 호에는 삽입하기 전에 전달 장치의 외면으로부터 및 장치의 외면으로부터 연장하여 전체 신체 두께의 적어도 5%의 층을 통해 활성제를 제거함으로써 전달 장치로부터 활성제의 초기 버스트를 감소시키는 방법이 개시되어 있다.
얼마간의 성공에도 불구하고, 많은 경우 조정 및 안정화 효과가 유익한 제제와 금속 이온의 착체 형성의 결과이기 때문에, 이들 방법은 삽입물에 의해 효과적으로 전달되었을 다수의 유익한 제제에 대하여 전적으로 만족스럽지는 않다. 이러한 착체를 형성하지 않는 경우, 안정화/조정 효과는 삽입 부위내로 도입시 원치않은 유익한 제제의 "버스트"를 방지하기에 충분하지 않을 수 있다.
선행 장치에 의해 나타난 체액내로의 용매 분산액 및 폴리머 삽입물내로의 신속한 물의 흡수는 종종 크기 및 형태가 균일하지 않은 기공 구조를 가진 삽입물을 형성한다. 전형적으로, 표면 기공은 삽입물 표면으로부터 삽입물내로 1/3 밀리미터 이상과 같은 정도로 연장하는 손가락 모양의 기공 구조를 취하며, 이러한 손가락 모양의 기공은 사용 환경에 대하여 삽입물 표면에서 개방되어 있다. 내부 기공은 더 작아지려는 경향이 있어 사용 환경에 존재하는 유체에 대한 접근성이 떨어진다. 따라서, 이러한 장치가 삽입되면 손가락 모양의 기공은 삽입물 내부로 수성 체액을 매우 신속하게 흡수하여 상당한 양의 유익한 제제를 즉시 및 신속하게 용해시키고 유익한 제제를 사용 환경내로 지체하지 않고 확산하여 상술한 버스트 효과를 생성한다.
또한, 신속한 물의 흡수에 의해 경화된 삽입물 또는 경화된 피부를 가진 삽입물을 생성하는 것과 같은 조숙한 폴리머 침전물이 형성된다. 유익한 제제를 함유하는 폴리머의 대부분 및 내부 기공은 체액과의 접촉으로부터 떨어지고, 유익한 제제의 방출의 상당한 감소가 극소 시간 기간("래그 타임(lag time)")에 걸쳐 일어날 수 있다. 이 래그 타임은 치료할 환자에게 유익한 제제의 조절된 지속적인 방출을 제공하는 관점에서 보면 바람직하지 않다. 이어 관찰된 것은 유익한 제제의 버스트가 삽입후 즉시 단시간에 방출되고, 유익한 제제가 거의 또는 매우 조금 방출되는 래그 타임이 존재하며, 유익한 제제의 공급이 고갈될 때까지 유익한 제제의 전달이 지속된다(유익한 제제가 버스트후 남아있는 것으로 추정된다).
용매에 용해된 폴리머로 이루어진 용매-기제 데포 조성물의 경우, 조성물은 용매로서 주입후 고형화되고 데포로부터 확산된다. 이들 조성물은 주입될 수 있도록 비점성일 필요가 있기 때문에, 대부분의 약물은 용매의 확산에 의해 시스템 형태로서 방출된다. 이러한 효과를 "버스트" 효과라 한다. 이 점에 있어서, 조성물에 함유된 약물의 30-75%가 최초 주입의 하루 안에 방출되는 약물 버스트를 갖는 용매-기제 조성물이 전형적이다.
선행의 용매-기제 데포 조성물에서 나타나는 추가의 문제는 주입가능한 조성물의 점도가 특히 고분자량 폴리머가 사용되는 경우 비교적 높고, 따라서 환자 체내에 조성물을 도입하는데 필요한 주입력이 또한 높다는 것이다(참조예, 미국 특허 제 6,130,200). 이러한 문제를 처리하기 위해, 이 분야의 종사자들은 더 낮은 분자량 폴리머 및 상대적으로 휘발성인 수성 용매, 예를 들어 에탄올을 사용하였다. 예를 들어, 던(Dunn) 등의 미국 특허 제 5,733,950 호, 제 5,780,044 호 및 제 5,990,194 호 및 PCT 공보 WO98/27962를 참조하기 바란다. 그러나, 이들 접근법은 약물 입자의 정착(settling) 및/또는 높은 초기 방출 버스트 및/또는 비교적 많은 양의 유화제, 예를 들어 약 조성물 전체 중량의 1/3을 야기한다. 또한, 용매 휘발성이 제조 관점으로부터 문제가 있으며, 에탄올과 같이 일가 저급 알칸올은 단백질 및 펩타이드 약물을 변성시킬 수 있다. 따라서, 생체분해성(bioerodible) 폴리머가 저분자량을 갖는 요건은 제조 관점에서 보면 매우 제한적이다.
발명의 요약
본 발명은 본 기술에 있어서의 전술한 요구에 관한 것이며, 전단 티닝 동태(shear thinning behavior)를 개선시킴으로써 주입력을 감소시켜 소 직경(예, 16 게이지 이상)의 니들을 사용할 수 있는 주입가능한 데포 조성물을 제공한다. 본 조성물은 초기 버스트 효과를 제한하면서 유익한 제제의 서방성을 제공하고, 생분해성 폴리머의 분자량 및 폴리머/용매 비율에 대해 제제 유연성(formulation flexibility)을 증가시킨다.
또한, 본 발명은 에탄올과 같은 휘발 및/또는 변성 가능성이 있는 용매를 함유하지 않는다.
한 측면으로, 본 발명은
생체분해가능한 생체적합성(bioerodible, biocompatible) 폴리머;
폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양의, 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 갖는 방향족 알콜; 및
유익한 제제를 포함하며,
일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포(depot) 조성물에 관한 것이다.
다른 측면으로, 본 발명은
중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000, 보다 바람직하게는 약 8,000 내지 약 30,000인 락트산을 기본으로 하는 생체분해가능한 생체적합성 폴리머 약 5 내지 90 중량%;
폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양의, 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 갖는 구조식 (I)의 방향족 알콜; 및
유익한 제제를 포함하며,
일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포 조성물에 관한 것이다:
Ar-(L)n-OH (I)
상기 식에서,
Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
n은 0 또는 1이며,
L은 연결 부분이다.
또 다른 측면으로, 본 발명은
생체분해가능한 생체적합성 폴리머;
방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물중에서 선택되고 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 가지며 폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양으로 존재하는 용매;
7% 이하의 수혼화도를 갖는 틱소트로피적으로 유효한(effective thixotropic) 양의 방향족 알콜; 및
유익한 제제를 포함하며,
일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포 조성물에 관한 것이다.
그밖의 또 다른 측면으로, 본 발명은
중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000, 보다 바람직하게는 약 8,000 내지 약 30,000인 락트산을 기본으로 하는 생체분해가능한 생체적합성 폴리머 약 5 내지 약 90 중량%;
폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양으로 존재하며, 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 갖는 방향족 산의 에스테르;
7% 이하의 수혼화도를 갖는 화학식 (I)(여기에서, Ar, n 및 L은 상기 정의된 바와 같다)의 틱소트로피적으로 유효한 양의 방향족 알콜; 및
유익한 제제를 포함하며,
일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포 조성물에 관한 것이다.
바람직한 조성물은 일가 저급 알콜을 함유하지 않을 뿐만 아니라 25 ℃에서 7 중량% 보다 큰 수혼화도를 갖는 용매를 함유하지 않는다.
다른 측면으로, 본 발명은 유익한 제제, 생체분해가능한 생체적합성 폴리머 및 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 갖는 방향족 알콜을 함유하는 조성물을 치료대상의 체 표면 밑으로 삽입하는 것을 특징으로 하여, 유익한 제제를 치료대상에 국소적으로 또는 전신적으로 투여하는 방법을 포함하며, 이때 방향족 알콜은 조성물중에 폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양으로 존재한다. 바람직하게, 시스템은 점성 젤중에 존재하는 유익한 제제를 치료대상에 삽입후 최초 24 시간내에 40% 이하로 방출한다. 보다 바람직하게, 유익한 제제의 30 중량% 이하가 삽입후 최초 24 시간내에 방출될 것이며, 삽입된 조성물은 12 이하, 바람직하게는 8 이하의 버스트 인덱스(burst index)를 갖는다.
다른 측면으로, 본 발명은 생체분해가능한 생체적합성 폴리머, 용매 및 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 갖는 틱소트로피적으로 유효한 양의 방향족 알콜을 함유하는 조성물을 환자의 체 표면 밑으로 삽입하는 것을 특징으로 하여, 유익한 제제를 치료대상에 국소적으로 또는 전신적으로 투여하는 방법을 포함한다. 용매는 방향족 산 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물중에서 선택되며, 이들 용매는 25 ℃에서 수혼화도가 7% 이하이며 폴리머를 가소화시켜 이와 젤을 형성하기에 유효한 양으로 존재한다.
다른 측면으로, 본 발명은 점성 젤이 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리(카프로락톤), 폴리언하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테라마이드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로즈, 폴리포스포에스테르, 폴리사카라이드, 키틴, 키토산, 히알루론산, 및 이들의 코폴리머, 터폴리머 및 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택된 폴리머를 추가로 포함하는 상기 개시된 주입가능한 데포 조성물 및 이들 조성물의 투여방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예로, 폴리머는 락트산을 기본으로 하는 폴리머이다. 바람직하게, 폴리락트산 폴리머는 약 1,000 내지 약 120,000, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000 및 보다 바람직하게는 약 8,000 내지 약 30,000의 중량 평균 분자량을 갖는다.
바람직한 구체예로, 용매는 방향족 알콜, 저급 알킬 및 아릴 산의 아르알킬에스테르; 아릴, 아르알킬 및 저급 알킬케톤; 및 시트르산의 저급 알킬 에스테르중에서 선택된다. 바람직하게, 용매는 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트 및 에틸 벤조에이트중에서 선택된다. 바람직한 구체예로, 조성물은 25 ℃에서 수혼화도가 7 중량 보다 큰 용매는 함유하지 않는다. 바람직하게, 용매는 7 중량% 미만, 바람직하게 5 중량% 미만, 및 보다 바람직하게는 3 중량% 미만의 수혼화도를 갖는다.
다른 측면으로, 본 발명은 유익한 제제가 약제, 프로테인, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 뉴클레오프로테인, 폴리사카라이드, 글리코프로테인, 리포프로테인, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학요법제, 면역억제제, 항염증제, 항증식제, 항유사분열제, 혈관신생제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약, 및 이들 종의 대사산물, 유사체, 유도체, 단편, 및 정제, 분리, 재조합 및 화학적으로 합성된 변형체중에서 선택되는 상기 개시된 주입가능한 데포 조성물 및 이들 조성물의 투여방법에 관한 것이다. 바람직한 구체예로, 유익한 제제는 인간 성장 호르몬, 메티오닌-인간 성장 호르몬; 데스페닐알라닌 인간 성장 호르몬, 알파-, 베타- 또는 감마-인터페론, 에리스로포이에틴, 글루카콘, 칼시토닌, 헤파린, 인터류킨-1, 인터류킨-2, 팩터(Factor) VIII, 팩터 IX, 황체형성호르몬, 이완제, 난포자극호르몬, 심방나트륨이뇨인자, 과립구집락자극인자 표피 성장인자(EGFs), 혈소판-유도 성장 인자(PDGFs), 인슐린성 성장 인자(IGFs), 섬유모세포 성장 인자(FGFs), 전환 성장 인자(TGFs), 인터류킨(ILS), 콜로니-자극 인자(CSFs, MCFs, GCSFs, GMCSFs), 인터페론(IFNs), 내피 성장 인자(VEGF, EGFs), 에리스포포이에틴(EPOs), 안지오포이에틴(ANGs), 태반 유래 성장 인자(PIGFs), 및저산소증 유도 전사 조절제(HIFs)이다. 바람직하게, 유익한 제제는 폴리머, 용매 및 유익한 제제의 배합양의 0.1 내지 50 중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 구체예로, 유익한 제제는 점성 제에 분산 또는 용해된 입자의 형태로 존재하며, 이때 유익한 제제는 평균 입자 크기가 0.1 내지 250 마이크론인 입자 형태이다. 특정의 바람직한 구체예로, 유익한 제제는 안정화제, 벌크제, 킬레이트제 및 완충제로 구성된 그룹중에서 선택된 성분을 추가로 포함하는 입자의 형태이다.
관련 출원의 상호참조
본 출원은 2001년 11월 14일 출원된 미국 가출원 제 60/336,307호의 이점을 주장한다.
본 발명은 환자 체내의 목적하는 부위에 주입되어 삽입물를 형성할 수 있고 유익한 제제의 서방성을 제공하는 데포 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유익한 제제를 환자에게 투여하기 위한 데포 조성물의 사용법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 다른 목적, 일면 및 이점이 도면과 관련하여 이후 상세한 설명을 숙독함으로써 보다 용이하게 이해될 것이다.
도 1은 상이한 용매로 제제화된 데포 비히클, 즉 제제 5, 6 및 7의 혈류학적(rheological) 동태를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실온에서 24-게이지 니들로부터 제제 5, 6 및 7을 1 ㎖/분으로 분배시키는데 필요한 주입력을 나타내는 그래프이다.
도 3은 실온에서 24-게이지 니들로부터 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알콜과 배합된 다양한 중량 평균 분자량의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)로 제제화된 주입가능한 데포 조성물을 1 ㎖/분으로 분배시키는데 필요한 주입력을 나타내는 그래프이다.
도 4는 실온에서 24-게이지 니들로부터 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알콜 또는 이들의 혼합물과 배합된 다양한 중량 평균 분자량의 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)로 제제화된 데포 조성물을 1 ㎖/분으로 분배시키는데 필요한 주입력을 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 것(제제 8-10)을 포함하여, 다양한 데포 제제로부터 수득한 인간 성장 호르몬의 생체내 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 6은 다양한 데포 제제(제제 10 및 11)로부터 수득한 인간 성장 호르몬의 생체내 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 것(제제 12 및 13)을 포함하여, 다양한 데포 제제로부터 수득한 부피바카인의 생체내 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 8은 다양한 데포 제제(제제 13 및 14)로부터 수득한 부피바카인의 생체내 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 9는 본 발명의 것(제제 15 및 16)을 포함하여, 다양한 데포 제제로부터 수득한 부피바카인의 생체내 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 10은 본 발명의 것을 포함하여, 다양한 데포 제제에서 hGH의 안정성을 5 ℃에서 시간의 함수로 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명의 것(제제 8-10 및 17)을 포함하여, 다양한 데포 제제의 주입력을 나타낸 도면이다.
도 12는 본 발명의 것을 포함하여, 다양한 데포 제제에서 PDGF의 안정성을 5 ℃에서 시간의 함수로 나타낸 도면이다(제제 36-39).
도 13은 본 발명의 것을 포함하여, 다양한 데포 제제에서 PDGF의 안정성을 25 ℃에서 시간의 함수로 나타낸 도면이다(제제 36-39).
도 14는 본 발명의 것을 포함하여, 다양한 데포 제제에서 PDGF의 안정성을 40 ℃에서 시간의 함수로 나타낸 도면이다(제제 36-39).
도 15는 본 발명의 것을 포함하여, 다양한 데포 조성물로부터 수득한 PDGF의 생체내 방출 프로파일을 나타내는 그래프이다(제제 36-39).
개요 및 정의:
본 발명은 환자의 몸체에 주입후 삽입된 유익한 제제 전달 시스템을 서방적으로 방출하는 주입가능한 데포 조성물에 관한 것이다. 조성물은 생체분해가능한 생체적합성 폴리머 및 25 ℃에서 7% 이하, 바람직하게는 25 ℃에서 5% 이하의 수혼화도를 갖는 방향족 알콜로부터 형성된 젤이다. 방향족 알콜은 방향족 산 에스테르, 방향족 케톤 또는 이 둘다와 배합하여 존재할 수 있다.
조성물은 삽입 시스템의 주변 수성 환경으로부터 수분의 이동을 제한하여 유익한 제제를 장기간 전달함으로써 유익한 제제를 서방적으로 방출한다. 수분 흡수는 수혼화성 방향족 알콜에 의해 조절된다. 조성물의 폴리머는 생체분해가능하기 때문에 삽입 시스템은 유익한 제제가 삽입물로부터 고갈된 후 외과적으로 제거되지 않아도 된다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 삽입물의 삽입시 및 약물 전달 동안 경화되어도 실질적으로 균질한 비다공성 구조를 갖는 젤형이다.
또한, 폴리머 젤 삽입물은 수성 환경에 노출시 서서히 경화될 것이며, 경화된 삽입물은 유리 전이 온도 Tg가 37 ℃ 미만으로 탄력적인(비경성) 조성물을 유지할 수 있다.
이들 조성물중의 방향족 알콜은 그 자체가 틱소트로피제(thixotropic agent)로 작용하며, 따라서 조성물 균질성 뿐만 아니라 전단 티닝(shear thinning)를 실질적으로 증가시키기 때문에 보통 추가의 틱소트로피제를 필요로 하지 않는다. 그러나, 특정 구체예로, 전단 티닝 및/또는 균질성은 추가의 틱소트로피제를 혼입시킴으로써 추가로 향상될 수 있다(따라서 방출성을 향상시킨다). 또한, 삽입 시스템으로부터 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 유익한 제제의 기공 형성제 및 용해도 조절제가 전형적인 약제학적 부형제 및 본 발명의 유익한 측면을 변화시키지 않는 다른 첨가제와 함께, 삽입 시스템에 첨가될 수 있다.
본 원에서 바람직한 조성물은 유익한 제제를 폴리머의 내부에 유익한 제제를 물에 포화시키기에 필요한 것 이상의 수준으로 적재하여 유익한 제제의 0차 방출을 조장한다. 또한, 바람직한 조성물은 유리 전이 온도가 37 ℃ 미만인 점성 젤을 제공하여 젤을 삽입하고 24 시간 또는 그 시간 이상후에도 젤이 비경질성으로 남아 있도록 할 수 있다.
본 발명을 설명하고 청구하는데 있어서, 이후 용어는 하기 설명된 정의에 따라 사용될 것이다.
단수 형태는 다른 언급이 없으면 복수 대상을 포함한다. 즉, 예를 들어 "용매"는 단일 용매뿐 아니라 둘 이상의 상이한 용매의 혼합물도 포함하며, "유익한제제"는 단일 유익한 제제뿐 아니라 둘 이상의 유익한 제제의 배합물도 포함하고, "방향족 알콜"은 단일 방향족 알콜뿐 아니라 둘 이상의 상이한 방향족 알콜의 혼합물도 포함하며, 그밖의 다른 것에 대해서도 동일하게 적용된다.
용어 "유익한 제제"는 단독으로 또는 다른 약제학적 부형제 또는 불활성 성분과 배합하여 인간 또는 동물에 투여시 목적하는 유익한, 종종 약리학적 효과를 제공하는 제제를 의미한다.
본 원에서 사용된 용어 "폴리뉴클레오타이드"는 모든 길이의 뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드의 폴리머 형태를 의미하며, 이중 또는 단일 가닥 DNA 및 RNA를 포함한다. 또한 당업계에 알려진 공지된 타입의 변형체, 치환체 및 인터뉴클레오타이드 변형체를 포함한다.
본 원에서 사용된 용어 "재조합 폴리뉴클레오타이드"는 그의 기원 또는 조작에 의해 자연적으로 결합된 폴리뉴클레오타이드의 전부 또는 일부와 결합하지 않고; 자연적으로 결합된 것 이외의 폴리뉴클레오타이드에 결합되거나; 자연적으로 발생되지 않는 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오타이드를 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "폴리펩타이드"는 예를 들어 자연적이거나 비자연적인 펩타이드, 올리고펩타이드 및 프로테인 및 그의 유도체, 유사체 및 단편뿐 아니라 당업계에 공지된 다른 변형태를 포함하여 아미노산의 폴리머를 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "정제된" 및 "분리된" 이란 폴리펩타이드 또는 뉴클레오타이드 서열에 대해 언급되는 경우 지시된 분자가 동일한 타입의 다른 생물학적거대분자가 실질적으로 부재하면서 존재함을 의미한다. 본 원에 사용된 용어 "정제된"은 바람직하게는 동일한 타입의 거대분자가 적어도 75 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 85 중량%, 보다 더 바람직하게는 적어도 95 중량% 및 가장 바람직하게는 적어도 98 중량% 존재함을 의미한다.
용어 "AUC"는 삽입후 시간을 "t"로 하여 조성물의 삽입 시간으로부터 측정된 것으로, 치료대상내 유익한 제제의 혈장 농도를 시간에 대해 플롯팅하여 치료대상에서 생체내 분석으로 부터 수득된 곡선 아래의 영역을 의미한다. 시간 t는 치료대상에 대한 유익한 제제의 전달 시간에 해당할 것이다.
용어 "버스트 인덱스"는 유익한 제제를 전신적으로 전달하고자 하는 특정 조성물에 대해, (i) 조성물을 치료대상에 삽입후 최초 시간 기간을 최초 시간 기간내의 시간수로 나누어 산정된 AUC(t1)를 (ii) 유익한 제제의 전달 시간을 전달 총 시간의 시간수로 나누어 산정된 AUC(t2)로 나누어 형성된 지수를 의미한다. 예를 들어, 24 시간에서의 버스트 인덱스는 (i) 조성물을 치료대상에 삽입후 최초 24 시간을 24 로 나누어 산정된 AUC를 (ii) 유익한 제제의 전달 시간을 전달 총 시간의 시간수로 나누어 산정된 AUC로 나누어 형성된 지수를 의미한다.
"용해 또는 분산" 문구는 젤 조성물내 유익한 제제의 존재를 확고히 하는 모든 수단을 포함하고자 하며, 용해, 분산 및 현탁 등을 포함한다.
용어 "전신적"이란 치료대상에 유익한 제제를 전달 또는 투여하는 것에 대해, 유익한 제제가 치료대상의 혈장중에 생물학적으로 상당한 수준으로 검출가능한것을 의미한다.
용어 "국소적"은 치료대상에 유익한 제제를 전달 또는 투여하는 것에 대해, 유익한 제제가 치료대상의 국부적인 부분에 전달되지만 치료대상의 혈장중에 생물학적으로 상당한 수준으로는 검출되지 않는 것을 의미한다.
용어 "젤 비히클"은 유익한 제제의 부재하에 폴리머 및 용매의 혼합물에 의해 형성된 조성물을 의미한다.
용어 "장기간"은 본 발명의 삽입물로부터 유익한 제제의 방출이 일반적으로 약 1 주 또는 그 이상, 바람직하게는 약 30 일 또는 그 이상으로 일어날 시간의 기간을 의미한다.
용어 "초기 버스트"는 본 발명의 특정 조성물에 대해, (i) 삽입후 미리결정된 초기 기간내에 조성물로부터 방출된 유익한 제제의 중량을 (ii) 삽입된 조성물로부터 전달될 유익한 제제의 총양으로 나누어 얻은 지수를 의미한다. 초기 버스트는 삽입물의 표면적 및 형태에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 원에 개시된 초기 버스트와 관련한 퍼센트 및 버스트 인덱스는 표준 시리지로부터 조성물을 분배하여 나타난 형태로 시험되는 조성물에 적용하고자 한다.
용어 "용해도 조절제"는 유익한 제제에 대해, 조절제 부재하에 유익한 제제의 용해도로부터 폴리머 용매 또는 물에 대한 유익한 제제의 용해도를 변경시키는 제제를 의미한다. 조절제는 용매 또는 물중의 유익한 제제의 용해도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 그러나, 수 용해도가 매우 높은 유익한 제제의 경우, 용해도 조절제는 일반적으로 유익한 제제의 수용해도를 저지할 제제일 것이다. 유익한 제제의 용해도 조절제의 효과는 용해도 조절제와 용매, 또는 유익한 제제 자체, (예를 들어, 콤플렉스 형성에 의해), 또는 이 둘다와의 상호작용에 기인할 수 있다. 그의 목적을 위해, 용해도 조절제가 유익한 제제와 연루되는 경우, 일어날 수 있는 상기와 같은 모든 상호작용 또는 제제가 의도된다. 용해도 조절제는 점설 제과 배합전에 유익한 제제와 혼합될 수 있거나, 적합하다면, 유익한 제제의 첨가전에 점성 젤에 첨가될 수 있다.
용어 "치료대상" 및 "환자"는 본 발명의 조성물이 투여되는 동물 또는 인간을 의미한다.
적어도 분자 수준상의 모든 용매는 물에 매우 제한적인 정도로 용해(즉, 물과 혼화)될 것이기 때문에, 본 원에 사용된 용어 "혼화"는 용매의 7 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하가 물에 용해되거나 물과 혼화됨을 의미한다. 그의 설명을 위해, 수중 용매의 용해도 값은 25 ℃에서 측정된 것으로 고려된다. 보고된 바와 같이 용해도 값은 항상 동일한 조건에 수행되지 않을 것이기 때문에, 상한선 또는 범위의 일부로서 물과 혼화 또는 용해되는 중량%로서 본 원에 인용된 용해도 제한은 절대적이지 않다. 예를 들어, 용매의 수용해도에 대한 상한선이 본 원에 "7 중량%"로 인용되었고, 용매에 대한 추가의 제한이 없다면, 수용해도가 물 100 ㎖중에서 7.17 g으로 보고된 용매 "트리아세틴"은 7% 제한 범위내에 포함되는 것으로 고려된다. 본 원에 사용된 7 중량% 미만의 수용해도 제한은 트리아세틴과 동일하거나 그보다 큰 용해도를 가지는 용매 또는 용매 트리아세틴을 포함하지 않는다.
용어 "생체분해성"은 동일계에서 서서히 분해, 용해, 가수분해 및/또는 침식되는 물질을 의미한다. 일반적으로, 본 원에서 생체분해성 폴리머는 일차적으로 가수분해를 통해 동일계에서 가수분해 및 침식되는 폴리머이다.
용어 "틱소트로피"는 전단력과 같은 기계적 힘의 적용시 액화 또는 외관 점도를 적어도 감소시킬 수 있는 젤 조성물을 언급하기 위해 그의 통상적인 의미로 사용된다. 감소도는 일부분 전단력에 적용될 때 젤의 전단 속도의 함수이다. 전단력이 제거되면 틱소트로피 젤의 점도는 전단력 적용전에 나타내었던 점도 또는 그 부근으로 되돌아간다. 따라서, 틱소트로피 젤은 시린지로부터 주입될 때 주입 과정동안 그의 점도를 일시적으로 감소시키는 전단력에 적용될 수 있다. 주입 과정이 완료되면, 전단력은 제거되고 젤은 그의 예전 상태로 매우 가깝게 돌아온다.
본 원에 사용된 "틱소트로피 젤"은 함유된 조성물의 틱소트로피를 증가시켜 전단 티닝을 촉진하고 감소된 주입력을 사용토록 할 수 있는 것이다.
본 발명의 폴리머, 용매 및 다른 제제는 "생체적합"하여야 하며; 즉, 이들은 사용 환경에 자극, 염증 또는 괴사를 일으키지 않아야 한다. 사용 환경은 유체 환경이며, 인간 또는 동물의 경피, 근육내, 혈관내(고/저 유입), 심근내, 외진피, 종양내 또는 뇌내 부분, 상처 부위, 치밀이음 공간 또는 체강을 포함할 수 있다.
하기 정의가 본 원에 개시된 분자 구조에 적용된다:
본 원에 사용된 문구 "화학식을 가지는" 또는 "구조를 가지는"은 제한적인 의도는 없으며, 용어 "포함"이 일반적으로 사용되는 것과 동일한 방식으로 사용된다.
본 원에 사용된 용어 "알킬"은 전형적이지만 필수적이지는 않은 것으로 1 내지 약 30개의 탄소원자를 가지는 포화 탄화수소 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 옥틸, 데실 등 및 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 일반적으로, 필수적이지 않더라도, 알킬은 1 내지 약 12개의 탄소원자를 함유한다. 용어 "저급 알킬"은 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 알킬 그룹을 의미한다. "치환된 알킬"은 하나 이상의 치환 그룹으로 치환된 알킬을 의미하며, 용어 "헤테로원자를 함유하는 알킬" 및 "헤테로알킬"은 적어도 하나의 탄소원자가 헤테로원자에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 달리 제시되지 않으면, 용어 "알킬" 및 "저급 알킬"은 선형, 측쇄, 사이클릭, 치환, 비치환 및/또는 헤테로원자-함유 알킬 또는 저급 알킬을 포함한다.
본 원에 사용된 용어 "아릴"은 달리 특정되지 않는한, 메틸렌 또는 에틸렌 부분과 같은 공유 그룹에 융합, 공유결합 또는 연결된 단일 방향족 환 또는 다중 방향족 환을 함유하는 방향족 치환체를 의미한다. 바람직한 아릴 그룹은 방향족 환 또는 두개의 융합 또는 연결 방향족 환, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민, 벤조페논 등을 함유하며, 가장 바람직한 아릴 그룹은 모노사이클릭이다. "치환된 아릴"은 하나 이상의 치환체 그룹에 의해 치환된 아릴 부분을 의미하며, 용어 "헤테로원자-함유 아릴" 및 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 탄소원자가 헤테로원자로 대체된 아릴을 의미한다. 달리 언급이 없으면, 용어 "아릴"은 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴 그룹을 포함한다.
"용어 "아르알킬"은 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하며, 여기에서 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 달리 언급되지 않으면, 용어 "아르알킬"은 헤테로아르알킬 및 치환된 아르알킬 그룹뿐 아니라 비치환된 아르알킬 그룹을 포함한다. 일반적으로, 본 원에서 용어 "아르알킬"은 아릴-치환된 저급 알킬 그룹, 바람직하게는 페닐 치환된 저급 알킬 그룹, 예를 들어 벤질, 펜에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필 등을 의미한다.
"헤테로원자-함유 하이드로카빌 그룹"에서 용어 "헤테로원자-함유"는 하나 이상의 탄소원자가 탄소이외의 원자, 예를 들어 질소, 산소, 황, 인 또는 실리콘에 의해 대체된 분자 또는 분자 단편을 의미한다. 유사하게, 용어 "헤테로사이클릭"은 헤테로원자를 함유하는 사이클릭 치환체를 의미하며, 용어 "헤테로아릴"은 헤테로원자를 함유하는 아릴 치환체 등을 의미한다.
"치환된 알킬", "치환된 아릴" 등에서 "치환된"이란 상기 언급된 정의의 일부에서 시사한 바와 같이, 각각 알킬 또는 아릴 부분에서 탄소원자에 결합된 적어도 하나의 수소원자가 하이드록실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭 치환체에 의해 대체된 것을 의미한다.
생체분해가능한 생체적합성 폴리머:
본 발명의 방법과 조성물과 관련하여 유용한 폴리머들은 생체분해성이다. 즉, 그들은 서서히 가수분해, 용해, 물리적으로 부식 또는 환자의 체내의 수성 유체내에서 붕괴된다. 일반적으로, 초기의 생체분해 과정은 전형적으로 가수분해이지만, 일반적으로 폴리머들은 가수분해 또는 물리적 부식의 결과 생체분해된다.
이러한 폴리머들은 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리헌하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테라미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리하이드록시셀룰로스, 키틴, 키토산, 히알루론산 및 이들의 코폴리머, 삼량체 및 혼합물이지만 이들에 제한되는 것은 아니다.
현재 바람직한 폴리머들은 락트산을 단독으로 기본으로 할 수 있거나, 락트산, 글리콜산 및/또는 카프로락탐에 기초한 코폴리머를 기본으로 할 수 있는 락트산에 기초한 폴리머인 폴리락타이드이며, 이는 본 발명에 따라 달성하려는 유리한 효과에 본질적인 영향을 주지 않는 소량의 다른 코모노머를 포함할 수 있다. 본 원에서 사용된 "락트산"이란 용어는 이소머 L-락트산, D-락트산, DL-락트산 및 락타이드를 포함하고, 용어 "글리콜산"은 글리콜라이드를 포함한다. 가장 바람직한 폴리머는 일반적으로 PLGA로 불리는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)코폴리머이다. 이 폴리머는약 100:0 내지 약 15:85, 바람직하게는 약 75:25 내지 약 30:70, 더욱 바람직하게는 60:40 내지 40:60의 락트산/글리콜산의 단량체 비율을 가질수 있으며, 특히 유용한 코폴리머는 50:5의 락트산/글리콜산의 단량체 비율을 가질 수 있다.
폴리(카프로락톤-코-락트산)(PCL-co-LA) 폴리머는 약 10:90 내지 약 90:10,약 50:50 내지, 바람직하게는 약 35:65 내지 65:35, 더욱 바람직하게는 약 25:75 내지 75:35의 카프로락톤/락트산의 코모노모 비율을 가진다. 어떤 실시예에서는 락트산에 기초한 폴리머는 약 0%에서 약 90%의 카프로락톤, 약 0%에서 100%의 락트산, 및 약 0%에서 약 60%의 글리콜산의 혼합물로 구성되어 있다.
락트산에 기초한 폴리머는 젤 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 결과, 약 1,000 내지 약 120,000, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000, 더욱 바람직하게는 약 8,000 내지 약 30,000의 수 평균분자량을 가진다. 선행 폴리머에 기초한 주입가능한 데포제에 비하여 본 발명은 조성물의 방향족 알콜에 관한한 분자량이 더 큰 폴리머의 사용이 가능하고, 고분자량 폴리머임에도 불구하고 뛰어나 전단 티닝(shear thinning)을 제공한다. 이 폴리머는 이전에 언급한 미국 특허 제 5,249,910호에서 지적한 바와 같이, 미국 특허 번호 제 4,443,340호에서 지시하고 있는 바에 따라 제조될 수 있다. 택일적으로, 락트산에 기초한 폴리머는 락트산으로 부터 직접 또는 락트산 및 글리콜산의 혼합(다른 코모노머와 함께 또는 제외하고)에 의해 미국 특허 제5,310,865호에서 발표한 기술에 따라 제조될 수 있다. 이들 모두의 특허의 내용은 참고로 기재되었다. 적당한 락트산에 기초한 폴리머는 상업적으로 통용되고 있다. 예를 들어, 8,000, 10,000, 30,000 및 1000,000의 분자량을 갖는 50:50 락트산:글리콜산 코폴리머는 아래에 기술한 바와 같이 Boehringer Lingelheim(Petersburg, VA), Medisorb Technologies International L.P(Cicinatti, OH) 및 Birmingham Polymer, Inc.(Birmingham, AL)를 통해 구입할 수 있다.
폴리머의 예는 폴리(D,L-락타이드) ReasomerRL104, PLA-L104, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 ReasomerRRG502, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 ReasomerRRG502H, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 ReasomerRRG503, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 ReasomerRRG506, 폴리 L-락타이드 MW 2,000(ReasomerRL 206, ReasomerRL 207, ReasomerRL 209, ReasomerRL 214); 폴리 D,L 락타이드(ReasomerRR 104, ReasomerRR 202,ReasomerRR 203, ReasomerRR 206, ReasomerRR 207, ReasomerRR 208); 폴리 L-락타이드-코-D,L-락타이드 90:10(ReasomerRLR 209); 폴리 글리콜라이드 ReasomerRG 205); 폴리 D, L-락타이드-코-글리콜라이드 50:50(ReasomerRRG 504 H, ReasomerRRG504, ReasomerRRG 505); 폴리 D-L-락타이드-코-글리콜라이드 75:25(ReasomerRRG 752, ReasomerRRG 755, RG756); 폴리 D, L-락타이드-코-글리콜라이드 85:15(ReasomerRRG 858); 폴리 L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트 70:30(ReasomerRLT 706); 폴리디옥사논 (ReasomerRX 210)(Boehringer Lingelheim Chemicals, Inc., Petersburg,VA)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
추가적인 예는 DL-락타이드/글리콜라이드 100:0(MEDISORBRPolymers 100 DLHigh, MEDISORBRPolymers 100 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 85/15(MEDISORBRPolymers 8515 DL High, MEDISORBRPolymers 8515 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 75/25(MEDISORBRPolymers 7525 DL High, MEDISORBRPolymers 7525 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 65/35(MEDISORBRPolymers 6535 DL High, MEDISORBRPolymers 6535 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORBRPolymers 5050 DL High, MEDISORBRPolymers 5050 DL Low); 및 DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORBRPolymers 5050 DL 2A(3), MEDISORBRPolymers 5050 DL3A(3), MEDISORBRPolymers 5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L.P, Cicinatti, OH); 및 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 50:50; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 65:35; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 75:25; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 85:15; 폴리 D,L-락타이드; 폴리 글리콜라이드; 폴리-카프로락톤; 폴리 DL-락타이드-코-글리콜라이드 25:75; 및 폴리 DL-락타이드-코-카프로락톤 75:25(Birmingham Polymer, Inc.Birmingham, AL)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
생체적합성 폴리머는 젤 조성내에 생체적합성 폴리머 및 방향족 알콜의 배합량을 포함하는 점성 젤에 대해 약 5 내지 약 90% 중량, 바람직하게 약 10 내지 약 85% 중량, 바람직하게 약 15 내지 약 80% 중량, 바람직하게 약 20 내지 약 75% 중량, 바람직하게 약 30 내지 약 70 % 중량 및 전형적으로 약 35 내지 약 65%의 범위로 존재한다. 용매를 아래에 기술하는 양으로 폴리머에 부가하여 삽입가능하거나 점성 젤을 제공한다. 방향족 알콜은 기존에 얻을 수 있었던 것 보다 훨씬 넓은 다양한 폴리머/용매 비율의 범위를 가능하게 할 수 있다.
용매 및 틱소트로피제:
제 1 구체예에 있어서, 본 발명의 주입가능한 데포 조성물은 생체분해성 폴리머 및 유익한 제제 이외에 물과 혼화성이 없는 방향족 알콜을 함유한다. 본 구체예에서, 방향족 알콜은 생체분해성 폴리머의 용해를 조장하고 또한 주입시 전단 티닝 동태를 촉진하는 용매 및 틱소트로피제 구실을 한다. 제조동안 문제를 유발하는 이러한 용매는 유익한 제제를 잠재적으로 변성시키거나 그렇지 않으면 유익한 제제와 반응성이 있기 때문에, 본 조성물은 일가 저급 알칸올을 함유하지 않는다. 바람직하게도, 본원에 기술된 조성물은 또한 물과의 혼화도가 25℃에서 7 중량% 보다 큰 용매를 함유하지 않는다.
방향족 알콜은 반드시 생체적합성이어야 하고, 폴리머와 점성 젤을 형성하여야 하며, 삽입물내로 물의 흡수를 제한한다. 적절한 용매는 실질적으로 삽입에 의한 물의 흡수를 제한할 것이며, 상기한 바와 같이 물과 혼화성이 없는 것, 즉 물에 대한 용해도 또는 혼화도가 많아야 7 중량% 정도인 것을 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는 방향족 알콜의 물의 용해도는 5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3 중량%이하, 보다 더욱 바람직하게는 1 중량% 이하이다. 가장 바람직하게는 방향족알콜의 물에 대한 용해도는 0.5 중량%와 같거나 그 이하이다.
수혼화도는 실험적으로 다음과 같이 측정될 수 있다: 물(1~5g)을 제어된 온도 약 25℃에서 투명한 태어드(tared) 용기에 위치시키고 무게를 측정하고 후보 용매를 적가한다. 용액을 회전시켜 층 분리를 관찰한다. 층 분리의 관찰에 의하여 측정된 포화점에 도달한 때, 용액을 밤새 방치시켜 놓고 다음 날에 다시 확인한다. 만일 용액이 층 분리의 관찰에 의하여 측정된 것처럼 여전히 포화되어있다면, 첨가된 용매의 퍼센트(w/w)를 측정한다. 그렇지 않으면 용매를 더 첨가하고 이 과정을 반복한다. 용해도 또는 혼화도는 첨가된 용매의 총 중량을 용매/물 혼합물의 최종 중량으로 나누어서 결정한다. 용매 혼합물을 사용할 경우, 물에 첨가하기 전에 미리 혼합시킨다.
방향족 알콜은 구조식 (Ⅰ)을 가진다.
Ar-(L)n-OH (Ⅰ)
상기 식에서,
Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며,
n은 0 또는 1이고,
L은 연결 부분이다.
바람직하게는, Ar은 하이드록실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 더욱 바람직하게는, Ar은 페닐, 사이클로펜타디에닐, 피리디닐, 피리마디닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴 등과 같은 비치환된 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이다. 아래 첨자 "n"이 0 또는 1이라는 것은 결합 부분 L은 존재할 수 있거나 존재할 수 없다는 것을 의미한다. 바람직하게는 n은 1이고 L은 일반적으로 메틸렌 또는 에틸렌과 같은 저급알킬렌 결합체(linkage)이고, 여기서 결합체는 O, N 또는 S와 같은 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, Ar은 페닐이고, n은 1이며 L은 메틸렌이며, 즉 방향족 알콜은 벤질 알콜이다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명의 주입가능한 데포 조성물은 생체적합성이자 생체분해성인 폴리머 및 유익한 제제 이외에, (1) 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 물과의 혼화도가 25℃에서 7 중량% 보다 적거나 같으며, 폴리머를 가소화시켜 그것과 젤을 형성하기에 유효한 양으로 존재하는 용매, 및 (2) 상기한 바와 같은 유효한 틱소트로피 양의 방향족 알콜을 함유한다. 일반적으로, 에스테르 또는 케톤에 대한 방향족 알콜의 중량비는 약 1% 내지 약 99%의 범위, 바람직하게는 약 10% 내지 약 90%의 범위, 바람직하게는 약 20% 내지 약 80%의 범위, 바람직하게는 약 25% 내지 약 75%의 범위, 종종 약 25% 내지 약 50%의 범위이다. 이 경우, 방향족 알콜은 우선적으로 틱소트리피제 구실을 하지만, 생체분해성 폴리머에 대한 공용매로서도 작용한다. 제 1 구체예의 주입가능한 조성물과 마찬가지로, 본 조성물은 또한 일가 알칸올을 함유하지 않는다.
방향족 산 에스테르 또는 케톤은 반드시 생체적합성이어야 하고, 폴리머와점성 젤을 형성하여야 하고, 삽입물내로의 물의 흡수를 제한한다. 방향족 알콜과 마찬가지로, 적절한 방향족 산 에스테르 및 케톤은 실질적으로 삽입에 의한 물의 흡수를 제한할 것이며, 상기한 바와 같이 물과 혼화성이 없는 것, 즉 물에 대한 용해도 또는 혼화도가 많아야 7 중량% 정도인 것을 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는 용매 알콜의 물에 대한 용해도는 5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3 중량%이하, 보다 더욱 바람직하게는 1 중량% 이하이다. 가장 바람직하게는, 물에 대한 용매의 용해도는 0.5 중량%와 같거나 그 이하이다.
방향족 산 에스테르 또는 케톤은 저급 알킬 및 방향족 산의 아르알킬에스테르, 및 아릴 및 아르알킬케톤으로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 비록 필수적인 것은 아니지만, 방향족 산 에스테르 또는 케톤은 각각 구조식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)을 가질 것이다.
화학식 (Ⅱ)의 에스테르에서, R1은 치환되거나 비치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 바람직하게는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로 아릴, 더욱 바람직하게는 하이드록실, 카복실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴, 더욱더 바람직하게는 페닐, 사이클로펜타디에닐, 피리디닐, 피리마디닐, 피라질릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴과 같은 5- 또는 6-원 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 가장 바람직하게는 5- 또는 6-원 아릴이다. R2는 하이드로카빌 또는 헤테로원자-치환된 하이드로카빌, 대표적으로 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬, 바람직하게는 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 더욱 바람직하게는 저급 알킬, 또는 하이드록실, 카르복실, 알콕시, 티오, 아미노, 할로 등과 같은 하나 이상의 비간섭 치환체로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 더욱더 바람직하게는 저급 알킬 또는 5- 또는 6-원 아르알킬 또는 헤테로아르알킬, 가장 바람직하게는 저급 알킬 또는 -O-(CO)-R1구조를 갖는 하나 이상의 추가의 에스테르 그룹으로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 아릴이다. 가장 바람직한 에스테르는 벤조산 및 프탈산 유도체이다.
화학식 (Ⅲ)의 케톤에 있어서, R3및 R4는 상기에서 정의한 R1및 R2기중 어느 것으로부터라도 선택될 수 있다.
필요한 용해도를 갖는 용매로부터 선택될 수 있는 당업계에서 인식되는 벤조산 유도체는 1,4-사이클로헥산 디메탄올 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 디벤조에이트, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 폴리프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 디에틸렌 글리콜 벤조에이트 및 디프로필렌 글리콜 벤조에이트 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜(200) 디벤조에이트, 이소데실 벤조에이트, 네오펜틸 글리콜 디벤조에이트, 글리세릴 트리벤조에이트, 펜타에리트리톨 테트라벤조에이트, 큐밀페닐 벤조에이트, 트리메틸 펜탄디올 디벤조에이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
필요한 용해도를 갖는 용매로부터 선택될 수 있는 당업계에서 인식되는 프탈산 유도체는 알킬벤질 프탈레이트, 비스-큐밀-페닐 이소프탈레이트, 디부톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소부틸 프탈레이트, 부틸옥틸 프탈레이트, 디이소헵틸 프탈레이트, 부틸옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 노닐운데실 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 디-이소옥틸 프탈레이트, 디카프릴 프탈레이트, 혼합 알콜 프탈레이트, 디-(2-에틸헥실) 프탈레이트, 선형 헵틸, 노닐, 프탈레이트, 선형 헵틸, 노닐, 운데실 프탈레이트, 선형 노닐 프탈레이트, 선형 노닐 운데실 프탈레이트, 선형 디노닐, 디데실 프탈레이트(디이소데실 프탈레이트), 디운데실 프탈레이트, 디트리데실 프탈레이트, 운데실도데실 프탈레이트, 데실트리데실 프탈레이트, 디옥틸 및 디데실 프탈레이트의 혼합물(50/50), 부틸벤질 프탈레이트 및 디사이클로헥실 프탈레이트를 포함한다.
가장 바람직한 용매는 벤조산 유도체이고, 메틸 벤조에이트, 에틸 벤조에이트, n-프로필 벤조에이트, 이소프로필 벤조에이트, 부틸 벤조에이트, 이소부틸 벤조에이트, sec-부틸 벤조에이트, t-부틸 벤조에이트, 이소아밀 벤조에이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나 이들에 한정되지 않고, 벤질 벤조에이트가 특히 가장 바람직하다.
본 조성물은 또한 물과 혼화성이 없는 용매(들) 이외에, 추가의 용매가 저급 알칸올이 아니라면 하나 이상의 추가의 혼화성 용매("구성 용매(component solvent)")를 포함할 수 있다. 기본 용매(들)과 융화성 및 혼화성이 있는 구성 용매는 물과 높은 혼화도를 가질 수 있고, 생성되는 혼합물은 삽입물내로의 물의 흡수를 상당히 억제할 수 있다. 이러한 혼합물은 "구성 용매 혼합물"로 불린다. 유용한 구성 용매 혼합물은 본 발명의 삽입에 의해 나타나는 물 흡수의 억제에 악영향을 미치지 않으면서 기본 용매들 보다도 더 높은 물에 대한 용해도, 대표적으로 0.1 중량 퍼센트 내지 50 중량 퍼센트 이하, 바람직하게는 30 중량 퍼센트 이하, 가장 바람직하게는 10 중량 퍼센트 이하를 나타낼 수 있다.
구성 용매 혼합물내에서 유용한 구성 용매는 기본 용매 또는 용매 혼합물과 혼화성이 있는 용매들로서, 트리아세틴, 디아세틴, 트리부티린, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸글리세라이드, 트리에틸 포스페이트, 디에틸 프탈레이트, 디에틸 타르트레이트, 미네랄 오일, 폴리부텐, 실리콘 유체, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 옥탄올, 에틸 락테이트, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 부티로락톤, 에틸렌 옥사이드, 프롤필렌 옥사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 디메틸포름아미드, 글리코푸롤, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 카프로락탐, 데실메틸설폭사이드, 올레산, 및 1-도데실아자사이클로-헵탄-2-온, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특히 바람직한 구체예에 있어서, 용매는 저급 알킬 및 벤조산의 아르알킬 에스테르로부터 선택되고, 틱소트로피제 구실을 하는 방향족 알콜이 존재하며, 폴리머는 락트산 기제 폴리머, 가장 바람직하게는 수평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 50,000, 더욱 바람직하게는 약 8,000 내지 30,000인 PLGA이다. 현재, 가장 바람직한 용매는 벤질 벤조에이트 및 벤조산의 저급 알킬 에스테르이고, 가장 바람직한 틱소트로피제는 본원에 앞서 언급한 벤질 알콜이다.
용매 또는 용매 혼합물은 폴리머를 용해시켜 용해 또는 분산되고 방출되기 전의 사용 환경으로 부터 격리된 유익한 제제의 입자를 유지할 수 있는 점성 젤을 형성할 수 있다. 본 발명의 조성물은 낮은 버스트 인덱스를 가지는 삽입물을 제공한다. 물 흡수는 폴리머를 용해시키거나 가소시키지만 실질적으로 삽입물내로의 물 흡수를 억제하는 용매 또는 구성 용매 혼합물의 사용으로 조절된다.
용매 또는 용매 혼합물은 전형적으로 점성 젤의 약 95 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 75 내지 약 15 중량%, 가장 바람직하게는 약 65 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다. 폴리머와 용매의 혼합에 의해 형성된 점성 젤은 혼합이 끝난 후 약 1-2 일에 하케 레오미터(Hakke Rheometer)를 사용하여 1 sec-1전단속도 (shear rate) 및 25℃에서 측정하면 전형적으로 약 100 내지 200,000 포아즈, 바람직하게는 약 500 내지 약 50,000 포아즈, 종종 약 1,000 내지 50,000 포아즈의 점도를 나타낸다. 비록 준비된 조성물의 특정 물리적 성질에 따라 당업자가 더 짧고 긴 기간을 선택할 수 있지만, 약 10 분 내지 약 1 시간 동안 로스 더블 플라네터리 믹서(Ross double planetary mixer)와 같은 통상의 낮은 전단 장비(shear equipment)를 사용하여 폴리머와 용매를 혼합시킬 수 있다. 삽입물을 주입가능한 조성물로서 투여하는 것이 종종 바람직하기 때문에, 점성 젤인 삽입물을 형성하는 경우 상쇄 고려사항은 폴리머/용매/유익한 제제 조성물이 작은 직경, 예를 들어 16 게이지 이상, 바람직하게는 20 게이지 이상, 더욱 바람직하게는 22 게이지 이상, 더욱 바람직하게는 24 게이지 이상의 니들을 통과하도록 충분히 낮은 점도를 갖는다는 것이다. 필요에 따라, 본원에 기술된 유화제를 사용하여 주입용 젤의 점도를 조절할 수 있다. 그러나, 이러한 조성물은 국소적으로 위치되어 필요에 따라 제거될 수 있도록 알맞은 치수 안정성을 가져야 한다. 본 발명의 특정 젤 또는 젤과 같은 조성물은 이러한 요건을 충족시킨다.
유익한 제제:
유익한 제제는 본 발명에 의해 달성될 수 있는 유리한 결과에 실질적으로 악영향을 미치지 않는 항산화제, 안정화제, 침투향상제 등과 같은 추가의 성분 및 약제학적으로 허용되는 담체와 임의로 조합된 생리학적으로 또는 약물학적으로 활성인 물질 또는 물질들일 수 있다. 유익한 제제는 사람 또는 동물의 몸에 전달되며 폴리머를 용해시키는 용매보다 물에서 우선적으로 용해하는 것으로 알려진 임의의 제제일 수 있다. 이들 제제는 약물, 약제, 비타민, 영양제 등을 포함한다. 본 설명을 만족하는 제제의 형태들 중에는 저분자량 화합물, 프로테인, 펩타이드, 유전물질, 영양제, 비타민, 식품 보충제, 피임제, 수정 억제제 및 수정 촉진제가 포함된다.
본 발명에 의해 전달될 수 있는 약제는 말초신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈류계, 시놉틱 사이트(synoptic sites), 뉴로이펙터 정션날 사이트(neuroeffector junctional site), 내분비 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드계, 소화 및 배설계, 히스타민계 및 중추신경계에 작용하는 약제를 포함한다. 적절한 제제는, 예를 들어, 약제, 프로테인, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 뉴클레오프로테인, 폴리사카라이드, 글리코프로테인, 리포프로테인, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소마취제, 항생제, 화학요법제, 면역억제제, 항염증 코르티코스테로이드를 포함하는 항염증제, 항증식제, 유사분열억제제, 혈관신생제(angiogenic agent), 항응고제, 섬유용해제, 성장인자, 항제, 안약, 및 이들 종의 대사물, 유사체(합성 및 치환 유사체를 포함), 유도체(다른 거대분자와의 응집(aggregative) 콘쥬게이트/퓨전(fusion) 및 당업계에서 평균적으로 알려진 관련없는 화학부분과의 공유 콘쥬게이트를 포함), 단편, 및 정제, 분리, 재조합 및 화학적으로 합성된 것에서 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 전달될 수 있는 약물의 예는, 프로카인, 프로카인 하이드로클로라이드, 테트라카인, 테트라카인 하이드로클로라이드, 코카인, 코카인 하이드로클로라이드, 클로로프로카인, 클로로프로카인 하이드로클로라이드, 프로파라카인, 프로파라카인 하이드로클로라이드, 피페로카인, 피페로카인 하이드로클로라이드, 헥실카인, 헥실카인 하이드로클로라이드, 네파인, 네파인 하이드로클로라이드, 벤족시네이트, 벤족시네이트 하이드로클로라이드, 사이클로메틸카인, 사이클로메틸카인 하이드로클로라이드, 사이클로메틸카인 설페이트, 리도카인, 리도카인 하이드로클로라이드, 부피비카인, 부피비카인 하이드로클로라이드, 메피비카인, 메피비카인 하이드로클로라이드, 프릴로카인, 프릴로카인 하이드로클로라이드, 디부케인 및 디부케인 하이드로클로라이드, 에티도카인, 벤조카인, 프로폭시카인, 디클로닌, 프라목신, 옥시부프로카인, 프로클로페르진 에디실레이트, 페러스 설페이트, 아미노카프로산, 메카밀아민 하이드로클로라이드, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 암페타민 설페이트, 메타암페타민 하이드로클로라이드, 벤즈암페타민 하이드로클로라이드, 이소프로테레놀 설페이트, 펜메트라진 하이드로클로라이드, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카핀 하이드로클로라이드, 아트로핀 설페이트, 스코폴아민 브로마이드, 이소프로파미드 이오다이드, 트리디헥실 클로라이드, 펜포르민 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 하이드로클로라이드, 디페니돌, 메크리진 하이드로클로라이드, 프로클로페라진 말레이트, 페녹시벤자민, 티에틸페르진 말레이트, 아니신돈, 이페나디온 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, 벤드로플루메티아졸, 클로로프로마이드, 톨라자미드, 클로마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 설피속사졸, 에르스로마이신, 하이드로코르티손, 하이드로코리티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손 및 그의 유도체, 예를 들어 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-S-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올,에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17α-하이드록시프로게스테론 아세테이트, 19-nor-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 설린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소비드 디니트레이트, 프로판올올, 티몰올, 아테놀올, 알프레놀올, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로프로마진, 메틸도파, 디하이드록시페닐알라닌, 테오피린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리스로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 페러스 락테이트, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤자민, 딜티아젬, 밀리논, 만돌, 콴벤즈, 하이드로클로로티아자이드, 래니티딘, 프루비프로펜, 페누펜, 프루프로펜, 톨메틴, 알크로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디푸이날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카디핀, 펠로디핀, 리도프라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오프라진, 리시놀프릴, 에날라프릴, 카프토프릴, 라미프릴, 파모티딘, 니자티딘, 서크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨올, 미녹시딜, 클로디아제폭사이드, 디아제팜, 아미트립틸린, 및 이미프라민이다. 추가의 일예는 골형태발생 프로테인, 인슐린, 콜치신, 글루카곤, 갑상선 자극 호르몬, 부갑상선 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프롤락틴, 코르티코트로핀, 갑상선자극 호르몬, 난포 자극 호르몬, 융모성 성선자극호르몬, 성선자극호르몬 유리 호르몬, 소 소마토트로핀, 돼지 소마토트로핀, 옥시토신, 바소프레신, GRF, 소마토스타틴, 리프레신, 판크레오지민, 황체형성 호르몬, LHRH, LHRH 길항제 및 길항제, 류프롤리드, 인테페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 및 교감 인터페론과 같은 인터페론, 인터루킨, 상피 성장인자(EGF)와 같은 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 형질전환 성장 인자-α(TGF-α), 형질전환 성장 인자-β(TGF-β), 에리스로포이에틴 (EPO), 인슐린 성장 인자-I(IGF-I), 인슐린 성장 인자-II(IGF-II), 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-6, 인터루킨-8, 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 종양 괴사 인자-β(TNF-β), 인터페론-α(INF-α), 인터페론-β(INF-β), 인터페론-γ(INF-γ), 인터페론-ω (INF-ω), 집락형성 촉진 인자(CGF), 혈관세포 성장 인자(VEGF), 트롬보포이에틴 (TPO), 간질세포-유래 인자(SDF), 태반 성장 인자(PIGF), 간세포 성장 인자(HGF), 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF), 신경교-유래 뉴로트로핀 인자(GDNF), 과립구 집락 자극 인자(G-CSF), 모양체 향신경성 인자(CNTF), 골 형태형성 프로테인(BMP), 응고 인자, 인간 췌장 호르몬 방출 인자, 이들 화합물의 유사체와 유도체, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 유사체 또는 유도체를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 프로테인과 펩타이드이다.
본 발명의 조성물에 의해 전달될 수 있는 추가의 예로는 천연 산물, 예를 들어 빈카 알칼로이드(즉, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신(즉, 에토포사이드, 테니포사이드), 항생제(닥티노마이신, 액티노마이신 D, 다우노루비신, 독소루비신 및 이다루비신), 안트라실린, 미토크산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신) 및 미토마이신, 효소(L-아스파라긴을 전신적으로 대사시키는 L-아스파라기나제 및 아스파라긴 자신을 합성할 능력을 갖지않는 첫젖 세포); 항혈소판제, 예를 들어 G(GP)IIbIIIa억제제 및 비트로넥틴 수용체 길항제를 포함하는 항증식성/항유사분열제; 항증식성/항유사분열 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드(메클로르에타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소우레아스(카르무스틴(BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카바지닌(DTIC); 항증식성/항유사분열 항대사제, 예를 들어 폴릭산 유사체(메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(플루오로우라실, 플록수리딘 및 사이타라빈), 퓨린 유사체 및 관련 억제제(머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로네옥시아데노신(클라드리빈)); 백금 배위 착물(시스플라틴, 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드; 호르몬(즉, 에스트로겐); 항응고제(헤파린, 합성 헤파린 염 및 트롬빈의 다른 억제제); 섬유소용해제(예를 들어 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나제 및 유로키나제), 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 아브식시마브; 항이동제; 항분비제(브레벨딘); 항염증제: 예를 들어 부신피질 스테로이드(코르티솔, 코르티손, 플루드로코르티손, 프레드니솔, 프레드니솔론, 6α-메틸프로드니솔론, 트리아시놀론, 베타메타손, 및 뎃사메타손), 비스테로이드성 제제(살리실산 유도체, 즉 아스피린; 파라-아미노페놀 유도체, 즉 아세토미노펜); 인돌 및 인덴 아세트산(인도메타신, 술린닥 및 에토달락), 헤테로아릴 아세트산(톨메틴, 디클로페낙, 및 케토롤락), 아릴프로피온산(이부프로펜 및 유도체), 안트라닐산(메페남산 및 메클로페남산), 에놀산(피록시캄, 테녹시캄, 페닐부타존 및 옥시펜타트라존), 나부메톤, 금 화합물(아우라노핀, 아우로티오글루코스, 금 소듐 티오말레이트); 면역억제제: (사이클로스포린, 타클로리무스(FK-506), 시롤리무스(라파마이신), 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸); 혈관신생제; 혈관 내피성장 인자(VEGF), 섬유모세포 성장인자(FGF); 안지오텐신 수용체 봉쇄제; 니트릭 옥사이드 수여제; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 이들의 배합체; 세포 사이클 억제제, mTOR 억제제 및 성장 인자 신호 변환 키나제 억제제, 이들 화합물의 유사체 및 유도체, 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들의 유사체 또는 유사체가 포함되나, 이들로만 제한되지 않는다.
툭정 바람직한 구체예로, 유익한 제제는 다음 성장 인자 패밀리의 유전자, 전구체, 전사후 변이체, 대사산물, 결합-프로테인, 수용체, 수용체 작용제 및 길항제를 비롯하여 화학주성 성장 인자, 증식성 성장 인자, 자극 성장 인자, 및 형질전환 펩타이드 성장 인자를 포함한다: 표피 성장 인자(EGFs), 혈소판-유래 성장 인자(PDGFs), 인슐린 성장 인자(IGFs), 섬유아세포 성장 인자(FGFs), 형질전환-성장 인자(TGFs), 인터루킨(ILs), 집락형성 촉진 인자(CSFs, MCFs, GCSFs, GMCSFs), 인터페론(IFNs), 내피세포 성장 인자(VEGF, EGFs), 에리스로포이에틴(EPOs), 안지오포이에틴(ANGs), 태반-유래 성장 인자(PIGFs), 및 저산소증 유발 전사 조절제(HIFs).
본 발명은 또한 화학요법제의 국소 적용에 대해 전신적 부작용을 저지하거나 최소화하기 위한 적용을 발견하였다. 화학요법제를 함유하는 본 발명의 젤은 화학요법제를 경시적으로 지속적으로 전달하기 위해 종양 조직에 직접 주입될 수 있다. 일부 경우, 특히 종양의 재절개후, 젤은 생성된 공동내로 직접 삽입될 수 있거나, 코팅으로서 잔류하는 조직에 적용될 수 있다. 젤이 수술후 삽입되는 경우, 소직경 니들을 통과하지 못하기 때문에 보다 높은 점도를 가지는 젤을 이용하는 것이 가능할 수 있다. 본 발명을 실시함에 따라 전달될 수 있는 대표적인 화학요법제는 예를 들어 카보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, BCNU, 비크리스틴, 캄프토테신, 에톱사이드, 사이토킨, 리보자임, 인터페론, 올리고뉴클레오타이드 및 종양 유전자의 해독 또는 전사를 억제하는 올리고뉴클레오타이드 서열, 전술한 작용성 유도체 및 미국 특허 제 5,651,986호에 기술된 바와 같은 일반적으로 알려진 화학요법제를 포함한다. 본 발명은 수용성 화학요법제, 예를 들어 시스플라틴 및 카보플라틴 및 파클리탁셀의 수용성 유도체를 지속적으로 전달하는 특별한 유용성을 갖는다. 버스트 효과를 최소화하는 본 발명의 특성은 모든 종류의 수용성 유익한 제제, 특히 임상적으로 유용하고 효과적이나 부작용을 수반할 수 있는 화합물을 투여하는 경우 특히 유리하다.
이전 단락에서 언급되지 않은 내용으로서는, 이전에 언급된 미국 특허 제 5,242,910 호에 기재된 유익한 제제도 사용될 수 있다는 것이다. 본 발명의 구체적인 장점중 하나는 마이크로캡슐화되거나 마이크로스페어로 처리되기 어려운, 엔자임 리소자임으로 예시되는 프로테인, 및 cDNA, 및 바이러스성과 비바이러스성이 모두 있는 벡터로 합체된 DNA와 같은 물질이 다른 처리 기술에 빈번히 존재하는 용매 변성 및 고온 노출시 분해 없이 본 발명의 조성물에 혼합될 수 있다는 사실이다.
바람직하게는, 유익한 약제는 평균 입자크기가 전형적으로 약 0.1 내지 약 250 마이크론, 바람직하게는 약 1 내지 약 200 마이크론 및 때로 30 내지 125 마이크론인 입자의 형태로 폴리머와 용매로부터 형성된 점성 젤에 혼합된다. 예를 들어, 평균 입자 크기가 약 5 마이크론인 입자는 50% 수크로스 및 50% 치킨 리소자임(건조 중량 대비)을 함유하는 수성 혼합물 및 10-20% hGF 및 15-30 mM 아연 아세테이트의 혼합물을 분무 건조하거나, 동결건조시킴으로써 제조된다. 이러한 입자는 도면에 실시된 특정 예에 사용된다. 적절한 냉동 및 건조 사이클을 이용하여 다양한 크기의 유익한 제제 입자를 형성하기 위해 통상적인 동결건조 공정이 또한 사용될 수 있다.
폴리머와 용매로부터 형성된 점성 젤에서 유익한 제제의 입자 현탁액을 형성하기 위해, 종래의 낮은 전단 장치, 이를테면 로스 이중 플레인터리 믹서를 주변 조건에서 사용할 수 있다. 이러한 방식에서, 유익한 제제를 실질적으로 분해하지 않고서 유익한 제제의 효율적인 분포를 성취할 수 있다.
유익한 약제는 전형적으로 폴리머, 용매, 시약 및 유익한 제제의 결합 양의 약 0.1 내지 약 50중량%의 양으로, 바람직하게는 약 1 내지 약 40중량%의 양으로, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 30중량%의 양으로, 때로 2 내지 20중량%의 양으로 조성물에 용해되거나 분산된다. 조성물에 존재하는 유익한 제제의 양에 따라, 서로 다른 방출 프로파일을 얻을 수 있다. 보다 구체적으로는, 제공된 폴리머와 용매에 대해, 이들 성분의 양과 유익한 제제의 양을 조절함으로써, 조성물로부터 유익한 제제의 확산에 좌우되기 보다는 폴리머의 분해에 좌우되거나 이와 반대 경향의 방출 프로파일을 얻을 수 있다. 이와 관련하여, 보다 낮은 유익한 제제의 적재 속도(loading rate)에서, 일반적으로 방출율이 시간에 따라 증가하는 폴리머의 분해를 반영하는 방출 프로파일이 얻어진다. 보다 높은 적재율에서, 일반적으로 방출율이 시간에 따라 감소하는 유익한 제제의 확산에 의해 야기된 방출 프로파일을 얻는다. 중간 적재율에서, 원한다면, 실질적으로 일정한 방출율이 얻어질 수 있도록 결합된 방출 프로파일을 얻는다. 버스트 효과를 최소화하기 위하여, 유익한 제제를 총 젤 조성물, 즉 폴리머, 용매 및 유익한 제제의 중량에 대해 30% 또는 그 미만으로 적재하는 것이 바람직하며, 20% 이하의 적재량이 보다 바람직하다.
유익한 제제의 방출 속도 및 적재량은 유익한 제제를 의도하는 지속적 전달 기간에 걸쳐 치료적으로 유효하게 전달하도록 조정될 것이다. 바람직하게, 유익한 제제는 유익한 제제가 분배되는 약물 저장소를 제공하기 위해 물중에 유익한 제제의 포화 농도 보다 높은 농도로 폴리머 젤중에 존재할 것이다. 유익한 제제의 방출 속도는 특정 여건, 예를 들어 투여될 유익한 제제에 따라 달라지나, 약 24 시간 내지 약 180 일, 바람직하게는 24 시간 내지 약 120 일, 보다 바람직하게는 24 시간 내지 약 90 일, 종종 3 내지 약 90 일동안 약 0.1 μg 내지 약 30 mg/일, 바람직하게는 약 1 μg 내지 약 20 mg/일, 보다 바람직하게는 약 10 μg 내지 약 10 mg/일의 방출 속도가 얻어질 수 있다. 또한, 유익한 제제의 투여량은 주입되는 데포 젤의 양을 조정함으로써 조절될 수 있다. 전달이 보다 짧은 기간에 걸쳐 일어난다면 보다 많은 양이 전달될 수 있다. 일반적으로, 보다 많은 버스트가 허용될 수 있다면 방출 속도가 더 빨라질 수 있다. 젤 조성물이 외과적으로 삽입되는경우나, 질병 상태 또는 다른 증상을 치료하기 위해 수술이 동시에 수반될 때 "후에 남는(leave behind)" 데포로서 사용되는 경우, 삽입물이 주입되는 경우 통상 투여될 수 있는 것 보다 높은 투여량이 제공될 수 있다. 또한, 유익한 제제의 투여량은 주입되는 주입젤 또는 삽입되는 젤의 부피를 조정하여 조절될 수 있다. 바람직하게, 시스템은 치료대상에 삽입후 최초 24 시간애네 점성 젤에 존재하는 유익한 제제를 40 중량% 이하로 방출한다. 보다 바람직하게, 유익한 제제의 30 중량% 이하가 삽입후 최초 24 시간내에 방출될 것이며, 삽입된 조성물은 버스트 인덱스가 12 이하, 바람직하게는 8 이하이다.
임의적인 추가 성분:
다른 성분, 이를테면 폴리에틸렌 글리콜, 흡습제, 안정화제(예를 들어 트윈 20, 트윈 80, 등과 같은 계면활성제, 수크로스, 트레홀로스 등과 같은 당, 염, 항산화제), 기공형성제, 벌크화제(예를 들어 소르비톨, 만니톨, 글리신 등), 킬레이트화제(예를 들어 아연, 마그네슘, 칼슘, 구리 등을 비롯한 2가 금속 이온), 완충제(예를 들어 포스페이트, 아세탄, 숙시네이트, 히스티딘, TRIS 등) 등은 이들이 유용하거나 조성물에 유용한 특성을 제공한다는 점에서, 젤 조성물에 존재할 수 있다. 조성물이 펩타이드 또는 수용성 환경에서 수용성이거나 불안정한 프로테인을 포함할 때, 예를 들어 안정화제일 수 있는 용해도 조절제를 조성물에 포함하는 것이 매우 바람직할 수 있다. 다양한 조절제가 미국 특허 제 5,654,010호 및 5,656,297호에 기재되어 있으며, 이들 특허의 개시 내용은 본 발명에 참고로 포함된다. 예를 들어, hGH의 경우에, 2가 금속, 바람직하게는 아연의 염의 일정량을 포함하는 것이 바람직하다. 유익한 제제와 착체를 형성하거나 연합하여 안정화 또는 조절된 방출 효과를 제공할 수 있는, 조절제와 안정화제의 일예는 조성물중에 바람직하게는 2가로 존재하는 금속 양이온, 예를 들어 마그네슘 카보네이트, 아연 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 설페이트, 아연 아세테이트, 아연 설페이트, 아연 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 다른 안트애시드(antacid) 등을 포함한다. 이러한 시약의 사용량은 존재한다면, 형성된 착체의 특성, 또는 유익한 제제와 시약 사이의 조합 특성에 좌우될 것이다. 약 100:1 내지 1:1, 바람직하게는 10:1 내지 1:1의 용해도 조절제 또는 안정화제 대 유익한 제제의 몰비가 전형적으로 이용될 수 있다.
기공 형성제는 체액과 접촉시 용해, 분산 또는 분해되어 폴리머 매트릭내에 기공 또는 채널을 형성하는 생체적합성 물질을 포함한다. 전형적으로, 수용성 유기 및 비유기 물질, 예컨대 당(예: 수크로스, 덱스트로스), 수용성 염(예: 염화나트륨, 인산나트륨, 염화칼륨 및 탄산나트륨), 수용성 용매, 예를 들어 N-메틸-2-피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜 및 수용성 폴리머(예: 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등)이 편리하게 기공 형성제로 사용될 수 있다. 이러한 물질은 폴리머의 약 0.1 내지 약 100 중량%의 다양한 양으로 존재할 수 있으나, 전형적으로는 폴리머의 50 중량% 미만 및 보다 전형적으로는 10-20 중량% 미만으로 존재할 것이다.
유용성 및 투여:
삽입물의 투여 수단은 주입의 전달 형태가 종종 바람직할 수 있으나, 이로만 한정되지 않는다. 삽입이 후에 남는(leave behind) 제품으로서 투여될 경우, 수술 완료후 존재하는 체강에 꼭 맞게 형성될 수 있거나, 젤을 잔류 조직 또는 뼈에 브러싱하거나 펠렛팅함으로써 유동제로서 적용될 수 있다. 이러한 적용은, 전형적으로 주입가능한 조성물과 함께 존재하는 농도보다 높은 농도로 유익한 제제를 젤에 적재될 수 있게끔 한다.
유익한 제제를 함유하지 않는 본 발명의 조성물은 상처 치유, 골 복구 및 다른 구조의 지지 목적에 유용하다.
본 발명의 다양한 측면을 보다 상세히 이해하기 위해, 상술된 도면에 언급된 결과를 하기 실시예에 따라 수득하였다.
실시예 1
조성물의 주입가능한 데포에 사용하기 위한 젤 비히클을 하기와 같이 제조하였다. 유리 용기의 중량을 Metler PJ3000 탑 로더 밸런스(top loader balance)상에서 측정하였다. 50:50 ResomerRRG502(PLGA RG 502)로서 이용가능한 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드)(PLGA)를 유리 용기에 적재하였다(weight). PLGA를 포함하는 유리 용기의 중량을 측정하고 상응하는 용매를 가하였다. 다양한 폴리머/용매 배합물에 대한 양(퍼세트로 표기)을 하기 표 1에 기재한다. 폴리머/용매 혼합물을 스테인레스 스틸 사각-팁 주걱을 사용하여 손으로 교반하여, 백색 폴리머 입자를 포함하는 점성을 띤 호박색 페이스트성 물질을 수득하였다. 폴리머/용매 혼합물을 포함하는 용기을 봉입하고 39℃로 평형화된 온도 조절 인큐베이터에 놓았다. 호박색의 투명한 균질성 젤이 보일때까지 폴리머/용매 혼합물을 인큐베이터로부터 제거하였다. 용매 및 폴리머 타입 및 용매 및 폴리머 비율에 따라 인큐베이션 시간 간격을 1 내지 4일 범위로 하였다. 이후, 혼합물을 30분동안 오븐(65℃)에 놓아 두었다. 오븐으로부터 제거할 때 혼합물에 PLGA-504를 용해시켰다.
추가의 데포 젤 비히클을 하기 용매 또는 혼합물: 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 및 에탄올, 및 하기 폴리머를 사용하여 제조할 수 있다: 폴리(D,L-락타이드) ResomerRL104, PLA-L104, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 ResomerRRG502, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 ResomerRRG502H, PLGA-502H, 폴리(D,L-락타이드-코-글리콜라이드) 50:50 ResomerRRG503, 폴리 L-락타이드 MW2,000(ResomerRL206, ResomerRL207, ResomerRL209, ResomerRL214); 폴리 D,L-락타이드(ResomerRR104, ResomerRR202, ResomerRR203, ResomerRR206, ResomerRR207, ResomerRR208); 폴리 L-락타이드-코-D,L-락타이드 90:10(ResomerRLG209); 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 75:25(ResomerRRG752, ResomerRRG755, ResomerRRG756); 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드85:15(ResomerRRG858); 폴리 L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트 70:30(ResomerRLT706); 폴리 디옥산((ResomerRX210)(Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA); DL-락타이드/글리콜라이드 100:0(MEDISORBRPolymer 100 DL High, MEDISORBRPolymer 100 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 85/15(MEDISORBRPolymer 8515 DL High, MEDISORBRPolymer 8515 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 75/25(MEDISORBRPolymer 7525 DL High, MEDISORBRPolymer 7525 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 65/35(MEDISORBRPolymer 65/35 DL High, MEDISORBRPolymer 65/35 DL Low); DL-락타이드/글리콜라이드 54/46(MEDISORBRPolymer 5050 DL High, MEDISORBRPolymer 5050 DL Low); 및 DL-락타이드/글리콜라이드54/46(MEDISORBRPolymer 5050 DL 2A(3) High, MEDISORBRPolymer 5050 DL3A(3), MEDISORBRPolymer 5050 DL4A(3))(Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); 및 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜리드 50:50; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 65:35; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 75:25; 폴리 D,L-락타이드-코-글리콜라이드 85:15; 폴리 D,L-락타이드; 폴리 L-락타이드; 폴리 글리콜라이드; 폴리 ε-카프로락톤; 폴리 DL-락타이드-코-카프로락톤 25;75; 및 폴리 DL-락타이드-코-카프로락톤 75:25(Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL). 대표적인 젤 비히클을하기 표 1에 기재하였다.
표 1
실시예 2
상이한 용매를 사용하여 제형화된 데포 비히클에 대한 혈류학적 행동을 시험하였다. 50중량%의 폴리머(PLGA RG502) 및 50중량%의 옹매(벤질 알콜)을 포함하는 비히클을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 비교하기 위하여 벤질 벤조에이트(예: 제제 5) 또는 에탄올과 배합된 벤질 벤조에이트(예: 제제 7)을 포함하는 용매를 또한 제조하였다. 표 2에 시험에서 사용된 제제를 열거하였다.
표 2
제제 5, 6 및 7의 점성을 다양한 절단 속도하에서 시험하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 각각 틱소트로피제로서 벤질 벤조에이트(예: 제제 5) 및 에탄올과배합된 벤질 벤조에이트(예: 제제 7)를 사용한 제제와 비교하여 벤질 알콜을 용매(예: 제제 6)로서 사용하였을 때 현저한 절단 타이닝(thinning) 행동이 관찰되었다.
실시예 3
데포 비히클을 투여하기 위한 주입력을 실시예 2에서 확인된 3개의 제제에 대하여 평가하였다. 실온에서 1ml/분으로 24-게이지 니들을 통해 제제를 투여하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 틱소트로피제로서 각각 벤질 벤조에이트(예: 제제 5) 및 에탄올과 배합된 벤질 벤조에이트(예: 제제 7)를 사용한 제제와 비교하여 벤질 알콜을 용매(예: 제제 6)로서 사용하였을 때 주입력이 현저히 감소되었음이 관찰되었다. 특히, 보다 낮은 절단 속도에서 벤질 벤조에이트(예: 제제 5)를 사용한 제제와 동일하거나 그 이상으로 점도를 유지하면서, 절단 타이닝 행동에 기인하여 용매로서 벤질 알콜(예: 제제 6), 및 틱소트로피제로서 에탄올과 배합된 벤질 벤조에이트(예: 제제 7)를 사용한 제제는 주입력을 상당히 감소시켜 동물내로 주입한 후 데포을 손상시키지 않는 것으로 나타났다.
실시예 4
데포 비히클을 분배하는데 필요한 주입력을 일련의 비히클에 대하여 평가하였다. 다양한 중량 퍼센트로 PLGA RG502를 포함하는 제제를 각각 하기와 같은 용매와 배합하였다: 100% 벤질 벤조에이트; 75중량% 벤질 벤조에이트, 25중량% 벤질 벤질알콜; 및 100% 벤질 알콜. 상기 양의 용매를 가하여 제제의 총 양이 100%가되도록 하였다(예를 들면, PLGA-502를 45중량%로 사용하는 경우 55중량%의 용매를 사용하였다). 이어서 제제를 실온에서 1ml/분으로 24-게이지 니들을 통해 제제를 주입하는데 필요한 주입력에 대하여 시험하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 벤질 알콜은 데포 비히클 제제에 가요성을 제공하여, 유사한 벤조일 벤조에이트-함유 제제와 비교하여 적절히 낮은 주입력을 유지하면서 보다 고분자의 PLGA을 사용하여 데포 비히클을 제형화할 수 있도록 하였다. 추가로, 도 4에 나타낸 바와 같이 제제에서 PLGA-502에 대한 주어진 퍼센트에 대하여 벤질 알콜의 퍼센트를 증가시킴에 따라 주입력은 감소하였다.
실시예 5
hGH 입자 제조
인간 성장 호르몬(hGH) 입자(임의로 아세테이트 아연 포함)를 하기와 같이 제조하였다:
물중 hGH 용액(5mg/ml)을 Concentration/Dialysis Selector diafiltering 기기(BresaGen Corportation, Adeaide, Australia)를 사용하여 10mg/ml로 농축시켰다. 정용여과된(diafiltered) hGH 용액을 5회 분량의 트리스 또는 포스페이트 완충 용액(pH 7.6)으로 세척하였다. 이어서 통상의 기술을 사용하여 동결 또는 분무 건조 하여 hGH 입자를 형성하였다. hGH(5mg/ml)(및 임의로 Zn 착화된 입자를 제조할 때 다양한 수준의 아세테이트아연(0 내지 30mM))를 포함하는 포스페이트 완충 용액(5 또는 50mM)을 하기 파라미터로 세팅하여 Yamato Mini Spray 건조기를 사용하여 분무건조하였다.
분무건조 파라미터 세팅
분사 공기 2 psi
주입 온도 120 ℃
아스피레이터 다이얼 7.5
용액 펌프 2-4
주 공기 밸브 40-45 psi
하기 냉동 및 건조 사이클에 따라 Durastop μP 동결기를 사용하여 hGH(5mg/ml)을 포함하는 트리스 완충 용액(5 또는 50mM; pH 7.6)으로부터 동결된 입자를 제조하였다.
동결 사이클 2.5 ℃/분으로 -30 ℃로 감소시키고 30분동안 유지
2.5 ℃/분으로 -30 ℃로 감소시키고 30분동안 유지
건조 사이클 0.5 ℃/분으로 10 ℃로 상승시키고 960분동안 유지
0.5 ℃/분으로 20 ℃로 상승시키고 480분동안 유지
0.5 ℃/분으로 25 ℃로 상승시키고 300분동안 유지
0.5 ℃/분으로 30 ℃로 상승시키고 300분동안 유지
0.5 ℃/분으로 5 ℃로 상승시키고 5000분동안 유지
실시예 6
HGH-스테아르산 입자 제조
인간 성장 호르몬(hGH) 입자를 하기와 같이 제조하였다: 동결된 hGH(3.22그램, Pharmacia-Upjohn, Stockholm, Sweden) 및 스테아르산(3.22그램, 순도 95%, Sigma-Aldrich Corporation, St, Louis, MO)를 혼화시키고 분쇄하였다. 분쇄된 물질을 5분동안 10,000 파운드의 힘으로 13mm 원형 다이 모형으로 압착시켰다. 압착된 정제를 분쇄하고 70 메쉬 스크린 이어서 400 메쉬 스크린을 통해 체질하여 38 - 212 마이크론 범위의 크기를 갖는 입자를 수득하였다.
실시예 7
부피바카인-스테아르산 입자 제조
부피바카인 입자를 하기와 같이 제조하였다: 부피바카인 하이드로클로라이드 (100그램, Sigma-Aldrich Corporation, St, Louis, MO)를 63-125 마이크론 시브를 통해 체질하였다. 부피바카인 입자 및 스테아르산(100그램, 순도 95%, Sigma-Aldrich Corporation, St, Louis, MO)을 혼화하고 분쇄하였다. 분쇄된 물질을 5분동안 5,000 파운드의 힘으로 13mm 원형 다이 모형으로 압착시켰다. 압착된 정제를 분쇄하고 120 메쉬 스크린 이어서 230 메쉬 스크린을 통해 시빙하여 63 - 125 마이크론 범위의 크기를 갖는 입자를 수득하였다.
실시예 8
약물 적재
상기와 같이 제조된 유익한 약제/스테아르산을 포함하는 압착된 입자를 10-20중량%의 양으로 젤 비히클에 가하고 건조 분말이 완전하게 습윤화될 때까지 손으로 혼화시켰다. 이어서 부착된 스테인레스 스틸 사각-팁 주걱을 구비한 Caframo 교반 기기를 사용하여 통상의 혼합에 의해 완전하게 혼화시켰다. 생성된 제제를 하기 표 2에 나타낸다. 최종 균질화 젤 제제를 저장 또는 투약용의 3, 10 또는 30cc 일회용 주입기에 옮겼다.
표 2
대표적인 다수의 삽입형 젤을 선행 방법에 따라 제조하고 시험관내에서 시간 함수에 따른 유익한 약제의 방출 및 래트에서 생체내 연구를 시험하여 시간 함수에 따른 유익한 약제의 혈청 또는 혈장 농도로 측정되는 것으로 유익한 약제의 방출을 결정하였다.
실시예 9
hGH의 생체내 연구
본 발명의 이식 시스템을 통한 hGH의 전신 투여시 hGH의 혈청 수준을 측정하는 개방 프로토콜에 따라 래트에서 생체내 연구를 수행하였다. 데포 젤 hGH 제제를 상용화된 0.5cc 일회용 주입기에 적재하였다. 일회용 16 게이지 니들을 주입기에 부착시키고 순환기 배쓰를 사용하여 37℃로 가열하였다. 데포 젤 hGH 제제를 면역성이 억제된 래트에 주입하고 특정 시간 간격으로 혈액을 채취하였다. 모든 혈청 샘플을 분석하기 전에 4℃에서 저장하였다. 샘플을 방사면역측정법 (Radio Immuno Assay(RIA)을 사용하여 손상되지 않은 hGH 함량에 대하여 분석하였다. 연구 종결시에는 전체적인 임상적 관찰을 위해 래트를 안락사시키고 무손상 관찰을 위해 데포를 제거하였다.
도 5 및 6은 래트에서 수득한 인간 성장 호르몬("hGH")의 본 발명의 것을 포함하는 다양한 데포 조성물로부터의 생체내 방출 프로파일을 나타낸다. 벤질 알콜을 포함하는 데포 제제의 생체내 방출 프로파일은 대조군 제제(벤질 알콜을 포함하지 않음)와 거의 유사하였다. 따라서, 본 발명의 데포 조성물은 유익한 제제의 생체내 방출 프로파일을 손상시키지 않고 주입력을 현저하게 감소시킨다.
연구 종결시(즉, 28일째)에 데포를 래트로부터 제거하였다. 일반적으로, 동물에서 각각 주입된 데포와 일치하는 원-피스 무손상 라운드형 데포가 회수되었다.
실시예 10
부피바카인의 생체내 연구
본 발명의 이식 시스템을 통한 부피바카인의 전신 투여시 부피바카인의 혈청 수준을 측정하는 개방 프로토콜에 따라 래트(그룹당 4마리)에서 생체내 연구를 수행하였다. 데포 젤 부피바카인 제제를 상용화된 0.5cc 일회용 주입기에 적재하였다. 일회용 18 게이지 니들을 주입기에 부착시키고 순환기 배쓰를 사용하여 37℃로 가열하였다. 데포 젤 부피바카인 제제를 래트에 주입하고 지정된 시간 간격(1시간, 4시간 및 1, 2, 5, 7, 9 및 14일)으로 혈액을 채취하고 LC/MS를 사용하여 부피바카인을 분석하였다. 연구 종결시(즉, 14일째)에는 전체적인 임상적 관찰을 위해 래트를 안락사시키고 무손상 관찰을 위해 데포를 제거하였다.
도 7, 8 및 9는 래트에서 수득한 부피바카인의 본 발명의 것을 포함하는 다양한 데포 조성물로부터의 생체내 방출 프로파일을 나타낸다. 벤질 알콜을 포함하는 데포 제제(제제 13-16)의 생체내 방출 프로파일은 대조군 제제(벤질 알콜을 포함하지 않음, 예컨대 제제 12)와 거의 유사하였다. 따라서, 본 발명의 데포 제제는 유익한 제제의 생체내 방출 프로파일을 손상시키지 않고 주입력을 현저하게 감소시킨다.
연구 종결시(즉, 14일째)에 데포를 래트로부터 제거하였다. 일반적으로, 동물에서 각각 주입된 데포와 일치하는 원-피스 무손상 라운드형 데포가 회수되었다.
실시예 11
데포 제제내 hGH의 안정성
데포 젤 hGH 제제를 5℃에서 저장하였다. 미리 예정된 시점에, 데포 젤 hGH 제제(0.3ml)을 냉각 유기 용매(메틸렌 클로라이드/아세톤의 50/50 혼합물, 5℃, 3x3 ml)로 처리하여 데포 제제로부터 폴리머 및 용매를 추출하였다. 생성된 잔류성 hGH를 PBS 완충액(2ml, pH 7.4)에 용해시키고 크기 배제크로마토그래피(SEC)에 의해 hGH의 순도를 분석하였다. 도 10은 5℃에서 시간 함수에 따른 본 발명의 것을 포함하는 다양한 데포 젤 hGH 제제에서 hGH의 안정성을 나타낸다. 벤질 알콜을 포함하는 데포 제제에서 hGH의 안정성은 대조군 제제(벤질 알콜을 포함하지 않음)와 거의 유사하였다. 따라서, 본 발명의 데포 조성물은 유익한 제제, 예로서 hGH의 안정성을 손상시키지 않고 주입력을 현저하게 감소시킨다.
실시예 12
주입력에 작용하는 파라미터
하기 파라미터가 미리 세팅된 온도에서 투여된 제제에 대한 주입에 작용한다: 주입기의 반지름(r); 니들의 내부 반지름(R); 니들 길이(L); 주입 속도(Q). 확인을 위해 하나의 근접한 중앙점으로 일부 시험 계획 접근법(8회 시험)을 사용하여 주입력에 대한 이들 4개 파라미터의 효과를 측정하였다. 시험계획의 세부사항은 표 3에 요약한다(시험 1-9). 하기 제제(n=3)을 사용하여 주입력을 시험하였다: 리소자임 입자(10중량% 30㎛)와 함께 적재된, PLGA RG502/BB/BA(40/45/15 중량%)을 포함하는 비히클). 주입력과 시험 파라미터사이의 상관 관계를 하기와 같이 JMP 소프트웨어(Power Law 예보와 매우 유사하다)를 사용하여 확인하였다:
표 3
a하기 게이지를 갖는 니들을 사용하였다: 24G(ID=0.292mm), 24G(ID=0.241mm) 및 27G(ID=0.191mm)
b하기 길이를 갖는 니들을 사용하였다: 0.5 인치(12.7mm), 1인치(25.4mm), 2인치(50.8mm)
c 두개의 상이한 주입기(Hamilton): 250㎕(ID=2.30mm);500㎕(ID=3.25mm).
실시예 13
데포 제제의 주입력에 대한 약물 입자 크기 및 적재 효과
유익한 약제, 즉 약물의 적재량 및 입자 크기가 데포 제제의 주입력에 강력히 작용하는 추가의 요소이다. 데포 젤 리소자임 제제를 사용하여 데포 제제의 주입력에 대한 약물 입자 크기 및 적재의 효과를 측정하였다. 상이한 양(5-30중량%) 및 입자 크기(5-50㎛)의 리조자임을 포함하는 본 발명의 다양한 데포 젤 리소자임 제제를 27 게이지, 2" 니들을 사용하여 주입력에 대하여 시험하였다. 주입속도는 50 /분으로 세팅되었다. 시험한 제제를 표 4에 요약한다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 데포 제제의 주입력은 약물 입자 적재의 증가에 따라 함께 증가한다. 10 중량% 입자 적재로 젤 제제의 조성과 상관없이 주입력은 상응하는 젤 제제와 비교하여 약 50% 증가하였다. 주입력은 젤 제제중 벤질 알콜의 양에 비례하는 것으로 나타났고, 추가로 벤질 알콜이 본 발명의 젤 데포 제제의 주입력을 현저하게 감소시킨다는 것을 나타낸다.
표 4
실시예 14
PDGF 프리포뮬레이션(preformulation) 제조
다양한 혈소판 유도 성장 인자(PDGF) 프리포뮬레이션을 하기와 같이 제조하였다:
투석
투석을 위해 하기 완충액을 제조하였다:
(A) 히스티딘 완충액(10mM, pH 6.2L)을 하기와 같이 제조하였다. L-히스티딘(3.10g)의 중량을 용적플라스크(2L)에서 측정하였다. Milli-Q 물(1800ml)을 플라스크에 가하고 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. HCl(0.1N, 8ml)을 가하고 pH를 체크하고 6으로 조절하였다. 용액을 Milli-Q 물을 사용하여 2L 부피로 희석시켰다.
(B) 숙시네이트(10mM, pH 6.2L)를 하기와 같이 제조하였다. 숙신산(5.91g)을 눈금 플라스크(250mL)에서 측정하고 Milli-Q 물(250ml)을 플라스크에 가하여 숙신산 용액(0.2M)을 수득하였다. NaOH 용액(4g, 50% w/w)을 눈금 플라스크(250ml)에서 측정하고 Milli-Q 물을 사용하여 NaOH 용액(0.2M)을 수득하였다. 숙신산 용액(0.2M, 100ml)을 눈금 플라스크(2L)에서 NaOH 용액(0.2M, 165ml) 및 milli-Q 물(1600mL)과 함께 혼합하고 pH를 체크하고 6으로 조절하였다. 용액을 Milli-Q 물을 사용하여 2L 부피로 희석시켰다.
PDGF-BB 벌크 용액, 즉 아세테이트 완충액중 PDGF 수용액을 실온으로 해동시켰다. 통로 길이가 1cm인 큐벳을 사용하여 400 내지 250nm에서 UV 흡광도를 측정하기 위하여 다양한 분취량의 PDGF-BB 용액을 적절하게 희석시켰다. 280nm에서 흡광도를 기록하고 로그(흡광도) 대 로그(파장) 외삽법(extrapolation)을 사용하여 400 내지 330nm 범위에서 산란광에 대하여 보정하였다. 0.574ml/mg x cm의 흡광 계수를 사용하여 PDGF-BB의 농도를 측정하였다. Millipore Tangential FlowFiltration System(저장소(100ml) 및 Pellicon XL PLCCC 5000 MWCO 재생 셀룰로즈 막을 가짐)을 사용하여 PDGF-BB 용액을 농축시키고, 프로테인을 2부로 나누었다. 1/2의 프로테인을 히스티딘 완충액(10mM, pH 6)에 대하여 정용여과시키고; 나머지 다른 1/2의 프로테인을 제조사의 지시에 따라 숙시네이트 완충액(10mM, pH 6)에 대하여 정용여과시켰다. 정용여과후, 각 부로부터의 분취량을 상기 기술된 바와 같이 흡광도 측정을 위해 희석하고, 역상 및 크기 배제 고압 액상 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였다. 프로테인 용액을 Millipre TFF 지시에 따라 TFF 시스템으로부터 제거하였다.
PDGF-BB 프리포뮬레이션
상이한 부형제, 예로서 수크로오스, 트윈 20, Zn 아세테이트 또는 그의 배합물을 상기 정용여과된 PDGF-BB 용액에 가하여 PDGF-BB의 다양한 프리포뮬레이션을 제조하고; 용액을 히스티딘 또는 숙시네이트로 완충처리하여 대략 5mg/ml의 용액중 최종 PDGF-BB 농축물을 수득하였다(표 5 및 6에 기재). 하기 기술하는 조건하에 이들 용액을 동결시켜 건성의 PDGF-BB 제제를 수득하였다.
동결화
동결 냉동 사이클을 2.5℃/분으로 4℃의 저장 온도로 평형화시키면서 개시하고 이 온도에서 30분동안 유지시켰다. 이어서 온도를 2.5℃/분으로 -50℃으로 낮추고 3시간동안 유지시켰다. 1차 건조 사이클을 위해, 진공 상태를 적용시키고 저장 온도를 하기와 같이 증가시켰다: (i) 24시간동안 0.14℃/분으로 -20℃; (ii) 24시간동안 0.14℃/분으로 -15℃; (iii) 12시간동안 0.14℃/분으로 0℃. 2차 건조 사이클을 위해, 저장 온도를 하기와 같이 증가시켰다: (i) 12시간동안 0.14℃/분으로 20℃; (ii) 4시간동안 0.14℃/분으로 30℃. 건조시킨 후, 저장 온도를 0℃ 또는 4℃로 감소시키고 장치로부터 제거될 때까지 상기 온도를 유지시켰다. 저장 정지 장치를 사용하여 바이알을 캐핑하고 진행을 종결하고 바이알을 제거하였다.
실시예 15
젤 비히클중 PDGF 프리포뮬레이션의 초기 안정성
표 5 및 6에 열거한 바와 같은 모든 동결된 프로테인 제제를 젤 비히클내로 약 10중량%의 프로테인 제제가 적재된 40/45/15의 PLGA RG502/벤질 벤조에이트(BB)/벤질 알콜(BA)의 조성물과 함께 혼합하였다. 1일동안 5℃에서 저장한 후, 상기 실시예 15에 기술된 바와 같이 메틸렌 클로라이드 및 아세톤(비 50/50)의 유기 용매 혼합물로 추출하였다. 역상 HPLC(rpHPLC) 및 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 PDGF-BB의 순도를 분석하였다. 젤 비히클과 혼합한 후 PDGF-BB 제제의 안정성 데이타를 표 5 및 6에 요약하였다. 일반적으로, 실시예 14에 기술된 바와 같이 부형제와 함께 혼입되고 본 발명의 젤 비히클과 혼합된 PDGF-BB 제제에서 PDGF-BB의 식별가능한 분해가 발견되지 않았다.
표 5
표 6
실시예 16
PDGF 입자의 제조
히스티딘 완충액중 수크로오스를 포함하는 PDGF-BB 제제 및 히스티딘 완충액중 수크로오스를 포함하지 않는 PDGF-BB 제제를 상기 실시예 14와 유사한 방법으로 제조하였다(표 7): PGDF-BB 벌크 용액을 해동시켰다. 용액을 배합하고 눈금 실린더에서 부피를 측정하였다. 분취량을 취하고 UV 흡광도 측정을 위해 적절하게 희석하였다. 통로 길이가 1cm인 큐벳을 사용하여 400 내지 250nm에서 UV 흡광도 기록하였다. 280nm에서 흡광도를 기록하고 로그(흡광도) 대 로그(파장) 외삽법을 사용하여 400 내지 330nm 범위에서 확산되는 빛에 대하여 보정하였다. 0.574ml/mg x cm의 흡광 계수를 사용하여 PDGF-BB의 농도를 측정하였다. Millipore Tangential Flow Filtration System(저장소(100ml) 및 Pellicon XL PLCCC 5000 MWCO 재생 셀룰로즈 막을 가짐)을 사용하여 필요한 경우 농축시키고, 프로테인 1/2을 히스티딘 완충액(10mM, pH 6)에 대하여 정용여과시키고; 필요한 경우 농축시키고 나머지 다른 1/2의 프로테인을 TFF 지시에 따라 숙시네이트 완충액(10mM, pH 6)에 대하여 정용여과시켰다. 정용여과후, 각 부로부터의 분취량을 상기 기술된 바와 같이 흡광도 측정을 위해 희석하고, 역상 및 크기 배제 고압 액상 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였다. 프로테인을 용액을 Millipre TFF 지시에 따라 TFF 시스템으로부터 제거하였다. 10mM 히스티딘중 PDGF-BB를 수크로오스에 가하여 최종적으로 프로테인과 1:1이 되도록 하였다(PDGF-BB의 최종 농도 ~5mg/ml). 10mM 숙시네이트 pH 6중 PDGF-BB를 10mM 숙시네이트에 가하여 최종적으로 프로테인의 농도가 대략 5mg/ml이 되도록 하였다. 분취량의 제제를 유리 동결 바이알에 넣고 실시예 18에 기술된 바와 같은 조건하에서 동결시켜 동결된 건성 PDGF-BB 제제를 수득하였다. 분쇄된 PDGF 제제를 마노 모르타르 및 막자로 분쇄하였다. 분쇄된 입자를 US #230 Mesh Screen(63㎛)을 통해 체질하고 US #500 Mesh Screen(25㎛)상에서 회수하였다.
표 7
실시예 17
PDGF 데포 제제의 제조
PDGF 데포 제제를 2단계로 제조하였다. 제 1단계는 하기 기술하는 바와 같은 방법을 사용하여 젤 제제를 제조하는 것이다. 적당량의 예비-조사된(pre-irradiated) PLGA RG 502 및 용매를 Keyence 하이브리드 믹서 보울(고밀도 폴리에틸렌(HDPE)로부터 제조)내로 분배하였다. 혼합 보울을 단단히 봉입하고, 하이브리드 믹서(Model HM-501, Keyence Corp., Japan)에 놓고 혼합 속도(회전(revolution) 2000rpm, 회전(rotation) 800rpm)로 혼합하였다.
실온에서 유리 주입기(10ml 또는 25ml)중에서 젤내 입자를 혼합하였다. PGDF 입자 및 젤을 먼저 측량하고 주입기내로 옮겼다. 이어서, PGDF 입자 및 젤 혼합물을 첨부된 사각-팁 금속 주걱을 구비한 Caframo 교반 기기를 사용하여 통상의 혼합에 의해 혼화시켰다. 생성된 제제를 하기 표 8에 나타내었다.
표 8
실시예 18
데포 제제중 PDGF의 안정성
데포 젤 PDGF 제제를 각각 5, 25 및 40℃에서 상이한 기간동안 저장하였다. 미리 예정된 시점에, 데포 젤 PDGF-BB 제제(0.3ml)을 냉각 유기 용매(메틸렌 클로라이드/아세톤의 50/50 혼합물, 5℃, 3x3.0 ml)로 처리하였다. 생성된 잔류성 PDGF-BB를 PBS 완충액(2ml, pH 7.4)에 용해시키고 역상 HPLC(rpHPLC) 및 크기 배제 크로마토그래피(SEC) HPLC에 의해 PDGF의 순도를 분석하였다. 도 12-14는 5℃(도 12), 25℃(도 13) 및 40℃(도 14)에서 각각 시간 함수에 따른 본 발명의 것을 포함하는 다양한 데포 젤 제제에서 PDGF(SEC에 의한 모노머(%))의 안정성을 나타낸다. 표 9는 5℃, 25℃ 및 40℃에서 각각 시간 함수에 따른 본 발명의 것을 포함하는 다양한 데포 젤 제제에서 rpHPLC에 의해 시험된 PDGF의 화학적 안정성을 요약한다. 도 12-14에 나타낸 바와 같이, 수크로오스를 포함하는 데포 젤 PDGF 제제는 놀랍게도 측정된 모든 온도에서 수크로오스를 포함하지 않는 데포 젤 PDGF 제제와 비교하여 모노머의 함량을 최소로 손실시키면서 안정하였다.
표 9
실시예 19
데포 제제로부터의 PDGF의 시험관내 방출
본 발명의 데포 젤 PDGF 제제로부터의 PDGF의 시험관내 방출을 하기와 같이수행하였다. 데포 젤 PDGF 제제(80-120mg)를 티 백에 적제하고 20mL 섬광 바이알에 놓고 방출 매질(5ml, 인산 완충 염수(PBS) + 0.1% Tween 20, pH 7.4)를 바이알에 가하였다. 바이알을 온화하게 교반하면서 37℃의 물 배쓰에서 인큐베이션시켰다. 처음 5일동안 매일 매질을 교체한 후 그 이후로 방출 기간이 종결될 때까지 1주에 2회 교체하였다. 데포로부터의 PDGF 방출량을 크기 배제 크로마토그래프 (SEC) HPLC에 의해 측정하였다. 도 15에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 데포 제제로부터의 PDGF의 지속성 방출은 1개월 이상이었다.
상기 기술된 실례는 본 발명을 한정하기 보다는 모든 면을 설명하기 위함이다. 따라서 본 발명은 상세한 실행을 위하여 당업계의 숙련자에 의해 본 원에 포함된 상세한 설명으로부터 유래될 수 있도록 다양하게 변형될 수 있다. 이러한 모든 변형 및 수정은 본 발명의 범위 및 정신내에 포함되는 것으로 판단된다.

Claims (88)

  1. 생체분해가능한((bioerodible) 생체적합성(biocompatible) 폴리머;
    폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양의, 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 갖는 방향족 알콜; 및
    유익한 제제를 포함하며,
    일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포(depot) 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 방향족 알콜이 구조식 (I)을 갖는 조성물:
    Ar-(L)n-OH (I)
    상기 식에서,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    n은 0 또는 1이며,
    L은 연결 부분이다.
  3. 제 2 항에 있어서, Ar은 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 1이며, L은 임의로 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 저급 알킬렌인 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, Ar은 모노사이클릭 아릴이고, L은 저급 알킬렌인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, Ar은 페닐이고, L은 메틸렌인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 폴리머가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리언하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테라마이드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로즈, 키틴, 키토산, 히알루론산, 및 이들의 코폴리머, 터폴리머 및 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 폴리머가 락트산을 기본으로 한 폴리머인 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 폴리머가 락트산과 글리콜산의 코폴리머인 조성물.
  9. 중량 평균 분자량이 약 5,000 내지 약 50,000인 락트산을 기본으로 하는 생체분해가능한 생체적합성 폴리머 약 5 내지 약 90 중량%;
    폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양의, 25 ℃에서 5% 이하의 수혼화도를 갖는 구조식 (I)의 방향족 알콜; 및
    유익한 제제를 포함하며,
    일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포 조성물:
    Ar-(L)n-OH (I)
    상기 식에서,
    Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n은 0 또는 1이며,
    L은 연결 부분이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 폴리머가 조성물의 약 25 내지 약 80 중량%로 존재하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 폴리머가 조성물의 약 35 내지 약 75 중량%로 존재하는 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서, 폴리머가 락트산과 글리콜산의 코폴리머인 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜인 조성물.
  14. 생체분해가능한 생체적합성 폴리머;
    방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹중에서선택되고 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 가지며 폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양으로 존재하는 용매;
    7% 이하의 수혼화도를 갖는 틱소트로피적으로 유효한(effective thixotropic) 양의 방향족 알콜; 및
    유익한 제제를 포함하며,
    일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 용매가 방향족 산의 에스테르인 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 용매가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서, Ar은 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 1이며, L은 임의로 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 저급 알킬렌인 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, Ar은 모노사이클릭 아릴이고, L은 저급 알킬렌인 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, Ar은 페닐이고, L은 메틸렌인 조성물.
  20. 제 14 항에 있어서, 방향족 알콜 대 용매의 비가 약 10 내지 약 99 중량% 범위인 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 방향족 알콜 대 용매의 비가 약 20 내지 약 80 중량% 범위인 조성물.
  22. 제 14 항에 있어서, 폴리머가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리언하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테라마이드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로즈, 키틴, 키토산, 히알루론산, 및 이들의 코폴리머, 터폴리머 및 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 조성물.
  23. 제 14 항에 있어서, 폴리머가 락트산을 기본으로 한 폴리머인 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 폴리머가 락트산과 글리콜산의 코폴리머인 조성물.
  25. 중량 평균 분자량이 약 5,000 내지 약 50,000인 락트산을 기본으로 하는 생체분해가능한 생체적합성 폴리머 약 5 내지 약 90 중량%;
    폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양으로 존재하며, 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 갖는 방향족 산의 에스테르;
    7% 이하의 수혼화도를 갖는 틱소트로피적으로 유효한 양의 구조식 (I)의 방향족 알콜; 및
    유익한 제제를 포함하며,
    일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포 조성물:
    Ar-(L)n-OH (I)
    상기 식에서,
    Ar은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    n은 0 또는 1이며,
    L은 연결 부분이다.
  26. 제 25 항에 있어서, 폴리머가 조성물의 약 25 내지 약 80 중량%로 존재하는 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 폴리머가 조성물의 약 35 내지 약 75 중량%로 존재하는 조성물.
  28. 제 25 항에 있어서, 폴리머가 락트산과 글리콜산의 코폴리머인 조성물.
  29. 제 25 항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜인 조성물.
  30. 제 25 항에 있어서, 용매가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 용매가 벤질 벤조에이트인 조성물.
  32. 제 29 항에 있어서, 용매가 벤질 벤조에이트인 조성물.
  33. 제 25 항에 있어서, 방향족 알콜 대 용매의 비가 약 10 내지 약 99 중량% 범위인 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서, 벤질 알콜 대 벤질 벤조에이트의 비가 약 20 내지 약 80 중량% 범위인 조성물.
  35. 제 1 항 내지 34 항중 어느 한항에 있어서, 방향족 알콜의 수혼화도가 25 ℃에서 5 중량% 이하인 조성물.
  36. 제 1 항 내지 35 항중 어느 한항에 있어서, 방향족 알콜의 수혼화도가 25 ℃에서 3 중량% 이하인 조성물.
  37. 제 1 항 내지 36 항중 어느 한항에 있어서, 방향족 알콜의 수혼화도가 25 ℃에서 1 중량% 이하인 조성물.
  38. 제 1 항 내지 37 항중 어느 한항에 있어서, 방향족 알콜의 수혼화도가 25 ℃에서 0.5 중량% 이하인 조성물.
  39. 제 1 항 내지 38 항중 어느 한항에 있어서, 기공 형성제, 유익한 제제의 용해도 조절제 및 삼투제중 적어도 하나를 추가로 포함하는 조성물.
  40. 제 1 항 내지 39 항중 어느 한항에 있어서, 25 ℃에서 수혼화도가 7 중량% 보다 큰 용매를 함유하지 않는 조성물.
  41. 제 1 항 내지 40 항중 어느 한항에 있어서, 유익한 제제가 약제, 프로테인, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 뉴클레오프로테인, 폴리사카라이드, 글리코프로테인, 리포프로테인, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학요법제, 면역억제제, 항염증제, 항증식제, 항유사분열제, 혈관신생제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약, 및 이들의 대사산물, 유사체, 유도체 및 단편중에서 선택되는 조성물.
  42. 제 41 항에 있어서, 유익한 제제가 폴리머, 용매 및 유익한 제제의 배합량에 대해 0.1 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 조성물.
  43. 제 41 항에 있어서, 유익한 제제가 점성 젤중에 분산 또는 용해된 입자 형태인 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서, 유익한 제제가 안정화제, 벌크제, 킬레이트제 및 완충제로 구성된 그룹중에서 선택된 성분을 추가로 포함하는 입자 형태인 조성물.
  45. (1) (a) 생체분해가능한 생체적합성 폴리머;
    (b) 폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양의, 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 갖는 방향족 알콜; 및
    (c) 유익한 제제를 포함하며,
    일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포 조성물을 치료대상내 한 부위에 투여하고;
    (2) 삽입물이 유익한 제제를 서서히 방출하는 부위에 삽입물을 형성하는 단계를 특징으로 하여, 치료대상에 유익한 제제를 투여하는 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 방향족 알콜이 구조식 (I)을 갖는 방법:
    Ar-(L)n-OH (I)
    상기 식에서,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    n은 0 또는 1이며,
    L은 연결 부분이다.
  47. 제 46 항에 있어서, Ar은 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 1이며, L은 임의로 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 저급 알킬렌인 방법.
  48. 제 46 항에 있어서, Ar은 모노사이클릭 아릴이고, L은 저급 알킬렌인 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, Ar은 페닐이고, L은 메틸렌인 방법.
  50. 제 45 항에 있어서, 폴리머가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리언하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테라마이드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리포스포에스테르, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로즈, 키틴, 키토산, 히알루론산, 및 이들의 코폴리머, 터폴리머 및 혼합물로 구성된 그룹중에서선택되는 방법.
  51. 제 45 항에 있어서, 폴리머가 락트산을 기본으로 한 폴리머인 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 폴리머가 락트산과 글리콜산의 코폴리머인 방법.
  53. (1) (a) 생체분해가능한 생체적합성 폴리머;
    (b) 방향족 산의 에스테르, 방향족 케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택되고 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 가지며 폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양으로 존재하는 용매;
    (c) 7% 이하의 수혼화도를 갖는 틱소트로피적으로 유효한 양의 방향족 알콜; 및
    유익한 제제를 포함하며,
    일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포 조성물을 치료대상내 한 부위에 투여하고;
    (2) 삽입물이 유익한 제제를 서서히 방출하는 부위에 삽입물을 형성하는 단계를 특징으로 하여, 치료대상에 유익한 제제를 투여하는 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, 폴리머가 조성물의 약 25 내지 약 80 중량%로 존재하는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 폴리머가 조성물의 약 35 내지 약 75 중량%로 존재하는 방법.
  56. 제 53 항에 있어서, 폴리머가 락트산과 글리콜산의 코폴리머인 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜인 방법.
  58. (1) (a) 중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000인 락트산을 기본으로 하는 생체분해가능한 생체적합성 폴리머 약 5 내지 약 90 중량%;
    (b) 폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양의, 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 가지는 구조식 (I)의 방향족 알콜; 및
    (c) 유익한 제제를 포함하며,
    일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포 조성물을 치료대상내 한 부위에 투여하고;
    (2) 삽입물이 유익한 제제를 서서히 방출하는 부위에 삽입물을 형성하는 단계를 특징으로 하여, 치료대상에 유익한 제제를 투여하는 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, 용매가 방향족 산의 에스테르인 방법.
  60. 제 59 항에 있어서, 용매가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 방법.
  61. 제 58 항에 있어서, Ar은 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, n은 1이며, L은 임의로 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 저급 알킬렌인 방법.
  62. 제 61 항에 있어서, Ar은 모노사이클릭 아릴이고, L은 저급 알킬렌인 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, Ar은 페닐이고, L은 메틸렌인 방법.
  64. 제 58 항에 있어서, 방향족 알콜 대 용매의 비가 약 10 내지 약 99 중량% 범위인 방법.
  65. 제 64 항에 있어서, 방향족 알콜 대 용매의 비가 약 20 내지 약 80 중량% 범위인 방법.
  66. 제 58 항에 있어서, 폴리머가 폴리락타이드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리언하이드라이드, 폴리아민, 폴리우레탄, 폴리에스테라마이드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시셀룰로즈, 키틴, 키토산, 히알루론산, 및 이들의 코폴리머, 터폴리머 및 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
  67. 제 58 항에 있어서, 폴리머가 락트산을 기본으로 한 폴리머인 방법.
  68. 제 67 항에 있어서, 폴리머가 락트산과 글리콜산의 코폴리머인 방법.
  69. (1) (a) 중량 평균 분자량이 약 1,000 내지 약 120,000인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA) 코폴리머 약 5 내지 약 90 중량%;
    (b) 폴리머를 가소화시켜 그와 젤을 형성하기에 유효한 양의, 25 ℃에서 7% 이하의 수혼화도를 가지는 방향족 알콜 용매 약 5 내지 약 90 중량%; 및
    (c) 유익한 제제를 포함하며,
    일가 저급 알칸올을 함유하지 않는 주입가능한 데포 조성물을 치료대상내 한 부위에 투여하고;
    (2) 삽입물이 유익한 제제를 서서히 방출하는 부위에 삽입물을 형성하는 단계를 특징으로 하여, 치료대상에 유익한 제제를 투여하는 방법.
  70. 제 69 항에 있어서, 폴리머가 조성물의 약 25 내지 약 80 중량%로 존재하는 방법.
  71. 제 70 항에 있어서, 폴리머가 조성물의 약 35 내지 약 75 중량%로 존재하는 방법.
  72. 제 69 항에 있어서, 폴리머가 락트산과 글리콜산의 코폴리머인 방법.
  73. 제 69 항에 있어서, 방향족 알콜이 벤질 알콜인 방법.
  74. 제 69 항에 있어서, 용매가 벤조산의 저급 알킬 에스테르 또는 아르알킬 에스테르인 방법.
  75. 제 74 항에 있어서, 용매가 벤질 벤조에이트인 방법.
  76. 제 73 항에 있어서, 용매가 벤질 벤조에이트인 방법.
  77. 제 69 항에 있어서, 방향족 알콜 대 용매의 비가 약 10 내지 약 99 중량% 범위인 방법.
  78. 제 77 항에 있어서, 벤질 알콜 대 벤질 벤조에이트의 비가 약 20 내지 약 80 중량% 범위인 방법.
  79. 제 1 항 내지 78 항중 어느 한항에 있어서, 방향족 알콜의 수혼화도가 25 ℃에서 5 중량% 이하인 방법.
  80. 제 1 항 내지 79 항중 어느 한항에 있어서, 방향족 알콜의 수혼화도가 25 ℃에서 3 중량% 이하인 방법.
  81. 제 1 항 내지 80 항중 어느 한항에 있어서, 방향족 알콜의 수혼화도가 25 ℃에서 1 중량% 이하인 방법.
  82. 제 1 항 내지 81 항중 어느 한항에 있어서, 방향족 알콜의 수혼화도가 25 ℃에서 0.5 중량% 이하인 방법.
  83. 제 1 항 내지 82 항중 어느 한항에 있어서, 기공 형성제, 유익한 제제의 용해도 조절제 및 삼투제중 적어도 하나를 추가로 포함하는 방법.
  84. 제 1 항 내지 83 항중 어느 한항에 있어서, 조성물이 25 ℃에서 수혼화도가 7 중량% 보다 큰 용매를 함유하지 않는 방법.
  85. 제 1 항 내지 84 항중 어느 한항에 있어서, 유익한 제제가 약제, 프로테인, 효소, 호르몬, 폴리뉴클레오타이드, 뉴클레오프로테인, 폴리사카라이드, 글리코프로테인, 리포프로테인, 폴리펩타이드, 스테로이드, 진통제, 국소 마취제, 항생제, 화학요법제, 면역억제제, 항염증제, 항증식제, 항유사분열제, 혈관신생제, 항응고제, 섬유소용해제, 성장 인자, 항체, 안약, 및 이들의 대사산물, 유사체, 유도체 및 단편중에서 선택되는 방법.
  86. 제 85 항에 있어서, 유익한 제제가 폴리머, 용매 및 유익한 제제의 배합량에 대해 0.1 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 방법.
  87. 제 85 항에 있어서, 유익한 제제가 점성 젤중에 분산 또는 용해된 입자 형태인 방법.
  88. 제 87 항에 있어서, 유익한 제제가 안정화제, 벌크제, 킬레이트제 및 완충제로 구성된 그룹중에서 선택된 성분을 추가로 포함하는 입자 형태인 방법.
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