ES2606951T3

ES2606951T3 - Formulaciones de liberación prolongada mejoradas

Info

Publication number: ES2606951T3
Application number: ES08767765.4T
Authority: ES
Inventors: Jeremy C. Wright; Felix Theeuwes; John W. Gibson; Keith E. Branham; Stefania Sjobeck
Original assignee: Durect Corp
Current assignee: Durect Corp
Priority date: 2007-05-18
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2017-03-28
Anticipated expiration: 2028-05-16
Also published as: US20230146925A1; JP2014193880A; US20200101073A1; PL2167039T3; WO2008143992A3; AU2008254538B2; CA2686137C; US20130289053A1; JP6018603B2; JP5599705B2; EP2167039B1; US20160279131A1; US20160045601A1; HUE030789T2; US20190030032A1; CN101677952B; WO2008143992A2; CA2686137A1; EP2167039A2; EP3115038A1

Abstract

Formulación que comprende: (i) acetato isobutirato de sacarosa (SAIB); (ii) de un 15 a un 45% en peso, en base al peso total de la formulación, de un ácido poli(láctico-co-glicólido) lineal que presenta un peso molecular medio menor de o igual a 15.000 Daltons y que posee una relación R de unidades de repetición del láctido con respecto a las unidades de repetición totales, en donde R cumple lo siguiente: 0,55 <= R <= 0,95; y (iii) N-metilpirrolidona, en donde la N-metilpirrolidona se encuentra presente en una cantidad de más del 20% en peso, en base al peso total de la formulación, cuando 0,55 <= R <= 0,85 y en donde la N-metilpirrolidona se encuentra presente en una cantidad mayor de o igual al 10% en peso, en base al peso total de la formulación, cuando 0,85 < R <= 0,95.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

DESCRIPCION

Formulaciones de liberacion prolongada mejoradas

La invencion hace referencia a formulaciones que comprenden materiales de soporte liquidos de elevada viscosidad no solubles en agua y no polimericos, polfmeros lineales y uno o mas disolventes. Mas particularmente, la invencion hace referencia a dichas formulaciones y a su uso en la administracion de sustancias biologicamente activas.

Descripcion del estado del arte relacionado

Se ha realizado una extensa investigacion en el area de sistemas biodegradables de liberacion controlada para compuestos bioactivos. Las matrices biodegradables para la administracion de farmacos resultan utiles porque evitan la necesidad de eliminar el dispositivo una vez agotado el farmaco.

Los materiales mas comunes de las matrices para la administracion de farmacos son polfmeros. El area de polfmeros biodegradables se ha desarrollado rapidamente desde que la sfntesis y biodegradabilidad del acido polilactico fue descrita por Kulkarni et al., en 1966 ("Polylactic acid for surgical implants," Arch. Surg., 93:839). Entre los ejemplos de otros polfmeros que se han sido descrito como utiles para su utilizacion como material de matrices para dispositivos de administracion, se incluyen los polianhfdridos, poliesteres tales como poliglicoles y polilactido- co-glicolidos, acidos poliamino tales como polilisina, polfmeros y copolfmeros de oxido de polietileno, oxido de polietileno con grupos terminales acrflicos, poliamidas, poliuretanos, poliortoesteres, poliacrilonitrilos, y polifosfacenos. Ver, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nos. 4,891,225 y 4,906,474 de Langer (polianhfdridos), la patente de EE.UU. N° 4,767,628 de Hutchinson (polilactido, acido polilactico-co-glicolico), y la patente de EE.UU. N° 4,530,840 de Tice, et al. (polilactido, poliglicolido, y copolfmeros).

Se conocen bien los materiales degradables de origen biologico, por ejemplo, la gelatina reticulada. El acido hialuronico ha sido reticulado y utilizado como un polfmero hinchable degradable para aplicaciones biomedicas (patente de EE.UU. N° 4,957,744 de Della Valle et al.; (1991) "Surface modification of polymeric biomaterials for reduced thrombogenicity," Polym. Mater. Sci. Eng., 62:731-735).

Tambien han sido desarrollados hidrogeles biodegradables para su uso en sistemas de administracion controlada de farmacos como soportes de materiales biologicamente activos tales como hormonas, enzimas, antibioticos, agentes antineoplasicos, y suspensiones celulares. Se ha logrado una conservacion temporal de las propiedades funcionales de una especie portada, ademas de la liberacion controlada de la especie en tejidos locales o en la circulacion sistemica. Ver, por ejemplo, la patente de EE.UU. N° 5,149,543 de Cohen. La eleccion adecuada de macromeros de hidrogel puede producir membranas con un rango de permeabilidad, tamanos de poro y tasas de degradacion adecuadas para una variedad de aplicaciones en cirugfa, diagnostico y tratamiento medico.

Muchos sistemas de dispersion se encuentran actualmente en uso como, o siendo examinados para su uso como soportes de sustancias, en particular compuestos biologicamente activos. Los sistemas de dispersion utilizados para las formulaciones farmaceuticas y cosmeticas pueden ser clasificados bien como suspensiones o bien como emulsiones. Las suspensiones se definen como partfculas solidas que se encuentran en un rango de tamano de unos pocos nanometros hasta cientos de micrones, dispersados en un medio lfquido utilizando agentes de suspension. Las partfculas solidas incluyen microesferas, microcapsulas, y nanoesferas. Las emulsiones se definen como dispersiones de un lfquido en otro, se estabilizan mediante una pelfcula interfacial de emulsionantes tales como tensioactivos y lfpidos. Las formulaciones de emulsiones incluyen emulsiones de agua en aceite y aceite en agua, multiples emulsiones, microemulsiones, microgotas, y liposomas. Las microgotas son vesfculas de fosfolfpidos unilamelares que consisten en una capa lipfdica esferica con una fase oleosa en su interior, tal como se define en las patentes de EE.UU. Nos. 4,622,219 y 4,725,442, concedidas a Haynes. Los liposomas son vesfculas de fosfolfpidos preparadas mezclando lfpidos polares insolubles en agua con una solucion acuosa. La entropfa desfavorable que se genera mezclando el lfpido insoluble en el agua, produce un conjunto sumamente ordenado de membranas cerradas concentricas de fosfolfpidos, con una solucion acuosa atrapada en su interior.

La patente de EE.UU. N° 4,938,763 de Dunn, et al., revela un metodo para la formacion de un implante in situ disolviendo un polfmero termoplastico insoluble en agua y no reactivo en un disolvente soluble en agua biocompatible para formar un lfquido, colocando a continuacion el lfquido en el interior del organismo, y dejando que el disolvente se disipe para producir un implante solido. La solucion polimerica puede introducirse en el organismo a traves de una jeringuilla. El implante puede adoptar la forma de la cavidad que le rodea. En una realizacion alternativa, el implante se forma a partir de polfmeros oligomericos liquidos reactivos que no contienen ningun disolvente y que se endurecen en su lugar para formar solidos, habitualmente con la adicion de un catalizador de curado.

La patente de EE.UU. N° 5,747,058 de Tipton et al., revela una composicion para la liberacion controlada de sustancias que incluye: (i) un material de soporte lfquido (HVLCM, por sus siglas en ingles) no soluble en agua y no

5

10

15

20

25

30

35

40

45

polimerico de una viscosidad de al menos 5.000 cP a 37 grados C que no presenta una cristalizacion pura en condiciones ambiente o fisiologicas; y (ii) una sustancia a ser administrada.

La patente US 2004/0101557 describe compuestos y composiciones no polimericos que forman materiales lfquidos de alta viscosidad para la administracion de sustancias biologicamente activas de forma controlada. Los materiales pueden diluirse opcionalmente con un disolvente.

La patente WO 02/076344 hace referencia a la administracion de farmacos en el corazon o en cardiaca utilizando formas de dosificacion de liberacion controlada completamente implantadas.

Mientras que una cantidad de materiales han sido evaluados para su uso en la administracion sustancias, existe la necesidad de formulaciones y metodos que proporcionen una administracion sustancias biologicamente activas con baja toxicidad.

Breve resumen de la invencion

La presente invencion proporciona una formulacion que comprende:

(i) acetato isobutirato de sacarosa (SAIB);

(ii) de un 15 a un 45% en peso, en base al peso total de la formulacion, de un acido poli(lactico-co-glicolido) lineal que presenta un peso molecular medio menor o igual a 15.000 Daltons y que posee una relacion R de unidades de repeticion del lactido con respecto a las unidades de repeticion totales, en donde R cumple lo siguiente: 0,55 < R < 0,95; y

(iii) N-metilpirrolidona, en donde la N-metilpirrolidona se encuentra presente en una cantidad de mas del 20% en peso, en base al peso total de la formulacion, cuando 0,55 < R < 0,85 y en donde la N- metilpirrolidona se encuentra presente en una cantidad mayor de o igual al 10% en peso, en base al peso total de la formulacion, cuando 0,85 < R < 0,95.

La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende una formulacion de la presente invencion y una sustancia biologicamente activa.

Descripcion detallada de la invencion

Tal como se utiliza en esta especificacion y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un/uno/una” y “el/la” incluyen los referentes en plural, a menos que el contenido indique claramente algo diferente. Por ejemplo, la referencia a “un polfmero” incluye una mezcla de dos o mas de tales moleculas, la referencia a “un disolvente” incluye una mezcla de dos o mas de tales composiciones, la referencia a “un adhesivo” incluye mezclas de dos o mas de tales materiales, y similares.

A. Introduccion

De forma sorprendente, los inventores han observado que los problemas en el arte pueden ser abordados proporcionando formulaciones que comprendan: (i) acetato isobutirato de sacarosa (SAIB); (ii) de un 15 a un 45% en peso, en base al peso total de la formulacion, de un acido poli(lactico-co-glicolido) lineal que presenta un peso molecular medio menor o igual a 15.000 Daltons y que posee una relacion R de unidades de repeticion del lactido con respecto a las unidades de repeticion totales, en donde R cumple lo siguiente: 0,55 < R < 0,95; y (iii) N- metilpirrolidona, en donde la N-metilpirrolidona se encuentra presente en una cantidad de mas del 20% en peso, en base al peso total de la formulacion, cuando 0,55 < R < 0,85, y en donde la N-metilpirrolidona se encuentra presente en una cantidad mayor de o igual al 10% en peso, en base al peso total de la formulacion, cuando 0,85 < R < 0,95.

Los polfmeros lineales de acuerdo a la invencion pueden utilizarse para modificar el perfil de liberacion de la sustancia biologicamente activa a ser administrada, para anadir integridad a la formulacion, o para de otro modo modificar las propiedades de la formulacion. Dichos polfmeros lineales de acuerdo con la invencion comprenden unidades de repeticion del lactido. El polfmero es un acido poli(lactico-co-glicolico). La relacion R, que es la relacion de las unidades de repeticion del lactido con respecto a las unidades de repeticion totales en el polfmero lineal, se proporciona en la “columna R” de la Tabla 1.

Una importante consideracion en el desarrollo de formulaciones de acuerdo con la invencion es la miscibilidad o solubilidad del polfmero en la formulacion con el SAIB. En situaciones en las que el polfmero no es miscible o soluble en la formulacion con el SAIB, puede tener lugar la separacion de fases del polfmero y el SAIB. Una vez que esto ocurre, puede resultar muy diffcil volver a mezclar el polfmero y el SAIB, especialmente en el punto de uso. Si

la vasculatura

controlada de controlada de

tuviera lugar un re-mezclado inadecuado de la formulacion, el farmaco podrfa no liberarse de la forma deseada. Adicionalmente, las formulaciones podrfan ser diffciles de administrar. Por consiguiente, son deseables las formulaciones que presentan una elevada miscibilidad o solubilidad del polfmero en la formulacion con el SAIB.

Las formulaciones de la invencion poseen esta elevada miscibilidad o solubilidad del polfmero lineal en la 5 formulacion con el SAIB. Como puede observarse al revisar la Tabla 1, no todas las formulaciones que comprenden polfmeros lineales, SAIB, y disolventes proporcionan como resultado formulaciones utiles. Las formulaciones detalladas como “Formulaciones comparativas” son ejemplos de formulaciones que no fueron consideradas de utilidad en el contexto de la presente invencion. En contraste, las realizaciones de la invencion, tal como aquellas que figuran como ejemplos en la Tabla 1, resultan utiles y muestran poca o ninguna separacion de fases.

10 El efecto de la capacidad del disolvente puede verse, por ejemplo, examinando la formulacion 2, que muestra un comportamiento de solubilidad aceptable. Esta formulacion comprende un 55% en peso de acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), 25% en peso de NMP, y 20% en peso de un acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA) con una R de 0,65 y un Mw de 5300. La formulacion 2 presenta una capacidad del disolvente del 25% en peso. A modo de comparacion, tambien se presentan las formulaciones C11 y C12. La formulacion C11 comprende un 55% en peso 15 de acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), un 20% en peso de NMP, un 5% en peso de dMsO, y un 20% en peso de un acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA) con una R de 0,65 y un Mw de 5300. De igual manera, la formulacion C12 comprende un 55% en peso de acetato isobutirato de sacarosa (SAIB), un 20% en peso de NMP, un 5% en peso de benzoato de bencilo, y un 20% en peso de un acido poli(lactico-co-glicolico) (PLGA) con una R de 0,65 y un de 5300. Las formulaciones C11 y C12 no comprenden mas de un 20% en peso de NMP, y son inadecuados con 20 respecto a su rendimiento de solubilidad. Por lo tanto, las formulaciones C11 y C12 no cumplen con los requerimientos de capacidad del disolvente y no son por tanto realizaciones inventivas de la presente invencion.

Otra manera de entender la capacidad del disolvente se muestra en los ejemplos 7 y 8. Estos ejemplos muestran como es posible determinar la capacidad del disolvente para las formulaciones. Esto se realiza para dos sistemas de disolventes adicionales, ademas del sistema de disolvente del NMP de referencia, y en dos formulaciones diferentes 25 que contienen NMP.

Los ejemplos 9 y 10 muestran realizaciones de las formulaciones de la invencion que comprenden sustancias biologicamente activas.

La invencion sera descrita a continuacion en mas detalle.

Definiciones

30 Todos los porcentajes son porcentajes en peso a menos que se indique de otro modo.

La presente invencion se entiende mejor en referencia a las siguientes definiciones, dibujos y a un ejemplo de la revelacion proporcionado en la presente patente.

Los terminos “administrar” o “administracion” hacen referencia a proporcionar un farmaco a un sujeto de manera que sea farmacologicamente util.

35 La expresion “sustancia biologicamente activa” hace referencia a una molecula o moleculas que incluyen un

farmaco, peptido, protefna, carbohidrato (incluyendo monosacaridos, oligosacaridos, y polisacaridos), nucleoprotefna, mucoprotefna, lipoprotefna, polipeptido o protefna sintetica, o una pequena molecula ligada a una protefna, glicoprotefna, esteroide, acido nucleico (cualquier forma de ADN, incluyendo ADNc, o ARN, o un fragmento del mismo), nucleotido, nucleosido, oligonucleotidos (incluyendo oligonucleotidos antisentido), gen, lfpido, hormona, 40 suplemento mineral, vitamina incluyendo la vitamina C y la vitamina E, o combinaciones de cualquiera de los

anteriores, que causa o causan un efecto biologico cuando se administran in vivo a un animal, incluyendo, pero sin limitarse a, aves y mamfferos, entre los que se incluyen humanos.

El termino farmaco hace referencia a cualquier sustancia utilizada interna o externamente como un medicamento para el tratamiento, cura, o prevencion de una enfermedad o trastorno, e incluye, pero no esta limitado a, 45 inmunosupresores, antioxidantes, anestesicos, agentes quimioterapeuticos, esteroides (incluyendo retinoides),

hormonas, antibioticos, antivirales, antifungicos, antiproliferativos, antihistamfnicos, anticoagulantes, agentes anti- fotoenvejecimiento, peptidos melanotropicos, compuestos antiinflamatorios no estoroideos y esteroideos, antipsicoticos, y absorbedores de radiacion, incluyendo absorbedores de UV.

El termino sustancia biologicamente activa tambien incluye agentes tales como insecticidas, pesticidas, fungicidas, 50 rodenticidas, y nutrientes y promotores del crecimiento de plantas.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

En una realizacion, la formulacion es una vacuna y la sustancia a ser administrada es un antfgeno. El antfgeno puede obtenerse a partir de una celula, bacteria, o partfcula vfrica, o de una parte de las mismas. Tal como se define en la presente patente, un antfgeno puede ser una protefna, peptido, polisacarido, glicolfpido, acido nucleico, o una combinacion de los mismos, lo que provoca una respuesta inmunogenica en un animal, por ejemplo, un mamffero, ave, o pez. Tal como se define en la presente patente la respuesta inmunogenica puede ser humoral o mediada por celulas. En el caso de que el material al que la respuesta inmunogenica esta dirigida se poco antigenico, puede conjugarse con un soporte tal como la albumina o con un hapteno, utilizando tecnicas estandar de realizacion de enlaces covalentes, por ejemplo uno de los kits de reactivos disponibles en el mercado.

Entre los ejemplos de antfgenos preferidos se incluyen protefnas vfricas tales como protefnas de la gripe, protefnas del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y protefnas de la hepatitis A, B, o C, y protefnas bacterianas, lipopolisacaridos tales como paredes celulares de bacterias Gram-negativas y protefnas de Neisseria gonorrheae, y parvovirus.

Entre los ejemplos no limitativos de materiales farmacologicos se incluyen agentes anti-infecciosos tales como nitrofurazona, propianato de sodio, antibioticos, incluyendo penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clorotetraciclina, bacitracina, nistatina, estreptomicina, neomicina, polimixina, gramicidina, cloranfenicol, eritromicina, y azitromicina; sulfonamidas, incluyendo sulfacetamida, sulfametizol, sulfametazina, sulfadiazina, sulfamerazina, y sulfisoxazol, y antivfricos incluyendo idoxuridina; antialergicos tales como antazolina, metapirileno, clorfeniramina, pirilamina, profenpiridamina, hidrocortisona, cortisona, acetato de hidrocortisona, dexametasona, dexametasona 21-fosfato, fluocinolona, triamcinolona, medrisona, prednisolona, prednisolona 21-succinato de sodio, y acetato de prednisolona; agentes desensibilizantes tales como antfgenos de polen de artemisa, antfgenos del polen de fiebre del heno, antfgeno del polvo y antfgeno de la leche; vacunas tales como vacuna de la viruela, fiebre amarilla, moquillo, peste porcina, varicela, antiveneno, varicela, antiveneno, fiebre escarlatina, toxoide difterico, toxoide tetanico, viruela de la paloma, tosferina, gripe, rabia, paperas, sarampion, poliomielitis y enfermedad de Newcastle; descongestionantes tales como fenilefrina, nafazolina, y tetrahidrazolina; mioticos y anticolinesterasas tales como pilocarpina, salicilato de esperina, carbacol, fluorofosfato de diisopropilo, yoduro de fosfolina, y bromuro de demecario; parasimpatolfticos tales como sulfato de atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina, e hidroxianfetamina; simpatomimeticos tales como epinefrina; sedantes e hipnoticos tales como pentobarbital sodico, fenobarbital, secobarbital sodico, codefna, (a-bromoisovaleril) urea, carbromal; psicotonicos tales como 3- (aminopropil)indol acetato y 3-(2-aminobutil)indol acetato; tranquilizantes tales como reserpina, clorpromailina, y tiopropazato; esteroides androgenicos tales como metil-testosterona y fluoximesterona; estrogenos tales como estrona, 17-beta-estradiol, etinilestradiol y dietilestilbestrol; agentes progestacionales tales como progesterona, megestrol, melengestrol, clormadinona, etisterona, noretinodrel, 19-norprogesterona, noretindrona, medroxiprogesterona y 17-beta-hidroxiprogesterona; agentes humorales tales como las prostaglandinas, por ejemplo PGE1, PGE2 y PGF2; antipireticos tales como aspirina, salicilato sodico y salicilamida; antiespasmodicos tales como atropina, metantelina, papaverina y bromuro de metaescopolamina; antimalaricos tales como las 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas, cloroquina y pirimetamina, antihistamfnicos tales como difenilhidramina, dimenhidrinato, tripelenamina, perfenazina y clorfenazina; agentes cardioactivos tales como dibenzo-hidroflumetiazida, flumetiazida, clorotiazida y aminotrato; agentes psicoticos incluyendo antipsicoticos tfpicos y atfpicos, en donde los antipsicoticos atfpicos comprenden risperidona, paliperidona, u olanzapina; agentes nutricionales tales como vitaminas, protefnas y peptidos bioactivos naturales y sinteticos, incluyendo factores de crecimiento, factores de adhesion celular, citoquinas, y modificadores de la respuesta biologica; junto con sales y polimorfos farmaceuticamente aceptables de los anteriores.

La sustancia biologicamente activa se incluye en la composicion en una cantidad suficiente para administrar al animal o planta huesped una cantidad efectiva para lograr un efecto deseado. La cantidad de sustancia biologicamente activa incorporada en la composicion depende del perfil de liberacion deseado, la concentracion de sustancia biologicamente activa requerida para un efecto biologico, y el periodo de liberacion deseado de la sustancia biologicamente activa.

La concentracion de la sustancia biologicamente activa en la composicion dependera tambien de la tasa de absorcion, inactivacion, y excrecion de la sustancia biologicamente activa ademas de otros factores conocidos para los expertos en el arte. Ha de senalarse que los valores de dosificacion tambien variaran con la gravedad de la condicion a ser aliviada. Ha de entenderse ademas que para cualquier sujeto en particular, los regfmenes de dosificacion especfficos deberfan ajustarse con el tiempo segun la necesidad del individuo y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administracion de las formulaciones de la invencion, y que los rangos de concentracion expuestos en la presente patente son unicamente ejemplos y no tienen la intencion de limitar el alcance o la practica de la invencion reivindicada. Las formulaciones pueden ser administradas en una dosis, o pueden dividirse en una cantidad de dosis mas pequenas a ser administradas en diversos intervalos de tiempo.

La sustancia biologicamente activa se encuentra habitualmente presente en las formulaciones en un rango desde aproximadamente 0,5 por ciento a aproximadamente un 30 por ciento en peso, en relacion al peso total de las formulaciones, y mas habitualmente, entre aproximadamente un 1 por ciento hasta aproximadamente un 20 por ciento en peso, y mas. Otro rango preferido es desde aproximadamente un 2 por ciento hasta aproximadamente un

10 por ciento en peso. Para sustancias biologicamente muy activas, tales como los factores de crecimiento, los rangos preferidos son menores al 1% en peso, y menores al 0,0001%.

El termino "formulacion" significa una composicion farmaceutica de utilidad en la practica de esta invencion.

El termino "lineal" hace referencia a un polfmero en el que las moleculas forman cadenas largas sustancialmente sin 5 ramificaciones o estructuras reticuladas.

El acetato isobutirato de sacarosa (“SAIB”) es una molecula de sacarosa nominalmente esterificada preferiblemente con dos fracciones de acido acetico y seis de acido isobutfrico.

El SAIB no es toxico por via oral y se utiliza actualmente para estabilizar emulsiones en la industria alimenticia. Es un lfquido muy viscoso y tiene una propiedad inusual que consiste en que se produce un cambio drastico en la 10 viscosidad con pequenas adiciones de calor o con la adicion de disolventes. Es soluble en una gran cantidad de disolventes biocompatibles. Cuando se encuentra en solucion o en una emulsion, el SAIB puede ser aplicado mediante inyeccion o un pulverizador en aerosol. El SAIB es compatible con esteres de celulosa y otros polfmeros que pueden afectar a la tasa de administracion de la sustancia.

La cantidad de SAIB en una formulacion dependera de las propiedades deseadas de una formulacion.

15 Un “polfmero” es un compuesto de origen natural o sintetico que consiste en una serie de unidades de repeticion ligadas. Un polfmero o polfmeros incluyen, pero no se limitan a, polfmeros termoplasticos y polfmeros termoendurecibles. El polfmero o polfmeros pueden comprender polfmeros lineales y/o polfmeros ramificados. Los polfmeros pueden sintetizarse a partir de una unica especie de monomeros, o pueden ser copolfmeros que pueden sintetizarse a partir de mas de una especie de monomeros. Los polfmeros utilizados en la presente invencion 20 comprenden polfmeros que comprenden unidades de repeticion de lactidos y glicolidos. Los polfmeros de acuerdo con la invencion pueden ademas comprender unidades de repeticion de otros materiales adecuados, que incluyen, pero no se limitan a, unidades de repeticion de polietilenglicol, unidades de repeticion de caprolactona, unidades de repeticion de valerolactona, y similares. Los iniciadores para tales polfmeros incluyen, pero no se limitan a, iniciadores a base de diol que incluyen 1,6-hexanodiol, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol y similares; 25 iniciadores a base de diol que incluyen poli(etilenglicol)es (PEGs) difuncionales; iniciadores monofuncionales a base de alcohol que incluyen 1-dodecanol, lactato de metilo, lactato de etilo y similares; PEGs monofuncionales, incluyendo metoxi(polietilenglicol) (mPEG); y otros iniciadores, incluyendo agua, acido glicolico, acido lactico, acido cftrico, y similares. En realizaciones preferidas, el polfmero comprende un polfmero biodegradable. En realizaciones preferidas adicionales, el polfmero comprende un polfmero biocompatible. El polfmero esta presente en una cantidad 30 que se encuentra en un rango de un 15% en peso a un 45% en peso; preferiblemente, el polfmero puede estar presente en cantidades que se encuentran en un rango de un 15% en peso a un 35% en peso, todo basado en el peso total de la formulacion.

La expresion “unidades de repeticion” hace referencia a residuos de monomeros que se incorporan de forma covalente a un polfmero. En unas realizaciones, las unidades de repeticion del lactido comprenden residuos de 35 lactido. En determinadas realizaciones, las unidades de repeticion del glicolido comprenden residuos de glicolido. Los rangos de R de particular interes se encuentran entre aproximadamente 0,55 hasta 0,85, y de mas de 0,85 hasta aproximadamente 0,95. La R puede determinarse de forma experimental o analftica para cada polfmero mediante RMN de protones o tecnicas similares.

“Disolvente” o “disolventes” son materiales que son capaces de disolver otros materiales.

40 La expresion “capacidad de disolvente” hace referencia a una cantidad o cantidades de uno o mas disolventes que disuelven el SAIB y el polfmero lineal en la formulacion en el mismo grado que lo harfa una hipotetica cantidad de N- metilpirrolidona en la formulacion. La capacidad del disolvente se expresa como el porcentaje en peso hipotetico de N-metilpirrolidona en la formulacion, en base al peso total de la formulacion hipotetica que contendrfa la N- metilpirrolidona.

45 Por tanto, una formulacion con una capacidad del disolvente de aproximadamente un 20% tendrfa cantidades suficientes de uno o mas disolventes para disolver el SAIB y el polfmero lineal en el mismo grado que si se anadiera un 20% en peso de NMP a la formulacion en lugar de uno o mas disolventes. Si el NMP estuviera presente como dicho uno o mas disolventes, estarfa presente en una cantidad de aproximadamente un 20% en peso, en base al peso total de la formulacion. Si dicho uno o mas disolventes fueran disolventes mas pobres para el SAIB y el 50 polfmero lineal, entonces dicho uno o mas disolventes estarfa presente en una cantidad mayor del 20% en peso, en base al peso total de la formulacion. Esto se ilustra en mas detalle en los Ejemplos 10 y 11.

En determinadas realizaciones, cuando la R (la relacion de las unidades de repeticion del lactido con respecto al polfmero lineal total) se encuentra entre 0,55 a 0,85, la cantidad de N-metilpirrolidona es mayor que o igual a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

aproximadamente un 35% en peso, mas preferiblemente mayor que o igual a aproximadamente un 25% en peso (debe ser mayor de un 20% en peso). De igual manera, en determinadas realizaciones, cuando la R se encuentre en un rango que va desde mas de 0,85 hasta aproximadamente 0,95, la cantidad de N-metilpirrolidona es mayor que o igual a aproximadamente un 25% en peso, mas preferiblemente mayor que o igual a aproximadamente un 15% en peso (debe ser mayor que o igual a un 10% en peso).

El termino “sujeto” se utiliza de manera intercambiable con “individuo” y significa cualquier humano o animal con el que se desea practicar la presente invencion. El termino “sujeto” no indica una edad en particular, y los presentes sistemas son por tanto adecuados para su uso con sujeto de cualquier edad, tal como sujetos en edad infantil, adolescentes, adultos y ancianos. En determinadas realizaciones, un sujeto comprende un paciente.

“Peso molecular promedio en peso” o “Mw” hace referencia al peso molecular promedio ponderado de los polfmeros de interes. Puede ser expresado en el primer momento de un grafico del peso de un polfmero en cada rango de peso molecular contra el peso molecular. En determinadas realizaciones, el peso molecular promedio en peso, el peso molecular promedio en numero (Mn), y la distribucion del peso molecular (MWD = Mw/Mn) puede medirse mediante cromatograffa de filtracion en gel (GPC, por sus siglas en ingles). La GPC es un metodo de fraccionamiento en columna en donde las moleculas polimericas en las soluciones se separan en base a sus tamanos. Las moleculas polimericas separadas se observan mediante un detector para generar el cromatograma GPC, que es un grafico del volumen o tiempo de elucion (relacionado con el tamano molecular) contra la abundancia. El cromatograma GPC puede integrarse para determinar el Mw, Mn, y MWD.

Las muestras de GPC del polfmero o polfmeros de interes, aproximadamente 50 mg en 10 mL de disolvente, se filtran a traves de un filtro de Teflon de 0,2 mm antes de su inyeccion en el instrumento. Se realizan inyecciones de 50-200 mL para generar cromatogramas. Los cromatogramas pueden ser generados utilizando diversos sistemas. En una realizacion, un sistema comprende un aparato Agilent LC 1100 que utiliza el software Chemstation. En otra realizacion, un sistema comprende una bomba Waters 510, un horno de columna Shimadzu CTO-10A, y un refractometro diferencial Waters 410. Los datos pueden ser grabados directamente en un PC mediante una unidad de captura de datos Polymer Labs que utiliza el sofware Caliber®. Puede generarse una curva de calibracion utilizando estandares de poliestirenos. Se calculan el Mw, el Mn, y la MWD en relacion al poliestireno. Los disolventes preferidos para su uso en la GPC comprenden: cloroformo, diclorometano (cloruro de metileno), y tetrahidrofurano (THF). Diferentes conjuntos de columnas preferidos comprenden: (1) dos columnas en serie Mixed C de Polymer Labs, (2) dos columnas en serie Mixed D de Polymer Labs, o (3) dos columnas en series Mesopore de Polymer Labs. Los calibradores de poliestireno preferidos comprenden: kit Easical PS1 de Polymer Labs, kit Easical PS2 de Polymer Labs, kit S-L-10 de Polymer Labs.

El peso molecular promedio en peso de los polfmeros de utilidad en la practica de la presente invencion es menor que o igual a 15.000 Daltons, preferiblemente menor que o igual a aproximadamente 12.500 Daltons, y mas preferiblemente menor que o igual a aproximadamente 10.000 Daltons.

Formulaciones

Tal como se ha senalado anteriormente, una importante consideracion en el desarrollo de las formulaciones de acuerdo a la invencion es la miscibilidad o solubilidad del polfmero en la formulacion con el SAIB. En situaciones en las que el polfmero no es miscible o soluble en la formulacion con el SAIB, puede ocurrir una separacion de fases del polfmero y el SAIB en la formulacion. Una vez que esto ocurre, puede resultar muy diffcil volver a mezclar el polfmero y el SAIB, especialmente en el punto de uso. Si ocurriera un re-mezclado inadecuado, podrfa producirse amplias variaciones no deseables en el rendimiento de la liberacion. Por consiguiente, son deseables formulaciones que presentan una elevada miscibilidad o solubilidad del polfmero en la formulacion con el SAIB.

Las formulaciones de la invencion poseen esta elevada miscibilidad o solubilidad del polfmero en la formulacion con el SAIB. Entre otros puntos que pueden resultar utiles de considerar, en terminos de estrategia de formulacion, pueden incluirse los siguientes. Minimizar el contenido total del disolvente de las formulaciones es, en general, biologicamente deseable, por ejemplo en una realizacion con un contenido de disolvente en un rango de hasta aproximadamente un 35% en peso del disolvente, preferiblemente en un rango de hasta aproximadamente un 30% en peso, y aun de mayor preferencia en un rango de hasta aproximadamente un 25% en peso, en base al peso total de la formulacion. En contraste, aumentar el contenido del disolvente puede desplazar una composicion de SAIB /polfmero lineal/ disolvente de un comportamiento de separacion de fases a uno de fase unica.

La solubilidad y la separacion de fases de diversas formulaciones de SAIB /polfmero lineal/ disolvente pueden ser investigadas mediante tecnicas visuales bien conocidas para los expertos en el arte. Para las formulaciones con una inestabilidad o tendencia significativa a la separacion de fases, el polfmero lineal puede absorber el disolvente pero permanecer como una fase o capa muy viscosa separada en la formulacion. Otras formulaciones podrfan convertirse en una solucion transparente uniforme mediante el suficiente calentamiento y mezclado. Sin embargo, cuando se enfrfan a temperatura ambiente, pueden formarse dos fases lfquidas transparentes. Algunas veces, las dos capas transparentes pueden no resultar faciles de detectar, requiriendo por tanto una fuerte iluminacion y una inspeccion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

exhaustiva de la formulacion para discernir la frontera entre las dos fases. En una cantidad de casos, las formulaciones pueden aparecer como transparentes y uniformes en un enfriamiento inicial a temperatura ambiente, pero cuando se dejan quiescentes a temperatura ambiente durante un periodo de varios dfas o mas, las formulaciones pueden separarse en dos fases. Para las formulaciones que se encuentran en la frontera de la separacion de fases, la formulacion puede volverse turbia y en algunas ocasiones separarse lentamente en dos fases.

Una variedad de aditivos puede ser incluido de manera opcional en las formulaciones de la invencion para modificar las propiedades de las formulaciones segun se desea. Los aditivos pueden estar presentes en cualquier cantidad que sea suficiente para impartir las propiedades deseadas a las formulaciones. La cantidad de aditivo utilizado sera en general en funcion de la naturaleza del aditivo y del efecto a ser logrado, y puede ser determinado facilmente por un experto en el arte.

Cuando se encuentra presente, un aditivo o aditivos estan habitualmente presentes en las formulaciones en una cantidad en el rango desde aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 20 por ciento en peso, en relacion al peso total de la formulacion, y mas habitualmente, se encuentra presente en la composicion en una cantidad en el rango de aproximadamente un 1, 2, o 5 por ciento hasta aproximadamente un 10 por ciento en peso, en relacion al peso total de la formulacion. Determinados aditivos, tales como tampones, pueden estar presentes unicamente en pequenas cantidades en relacion al peso total de la formulacion.

Otro aditivo para su uso con las presentes composiciones son polfmeros no biodegradables. Ejemplos no limitativos de polfmeros no erosionables que pueden ser utilizados como aditivos incluyen: poliacrilatos, polfmeros de etilvinilacetato, celulosa y derivados de la celulosa, acetatos de celulosa sustituidos con acilo y derivados de los mismos, poliuretanos no erosionables, poliestirenos, cloruro de polivinilo, fluoruro de polivinilo, poli(vinil imidazol), poliolefinas clorosulfonadas, y oxido de polietileno.

Entre los polfmeros no biodegradables preferidos se incluyen el polietileno, polivinilo, pirrolidona, etilvinilacetato, polietilenglicol, acetobutirato de celulosa (“CAB”) y aceto-propianato de celulosa ("CAP").

Una clase adicional de aditivos que pueden ser utilizados en las formulaciones de la invencion son aceites y grasas naturales y sinteticos. Los aceites derivados de animales o de semillas de plantas de frutos secos incluyen habitualmente gliceridos de los acidos grasos, principalmente oleico, palmftico, estearico y linoleico. Por regla general, cuanto mayor es la cantidad de hidrogeno que contiene la molecula, mas espeso resulta el aceite.

Ejemplos no limitativos de aceites naturales y sinteticos adecuados incluyen aceite vegetal, aceite de cacahuete, trigliceridos de cadena media, aceite de soja, aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de cacahuete, aceite de hinojo, aceite de camelia, aceite de mafz, aceite de ricino, aceite de semillas de algodon, y aceite de soja, ya sean crudos o refinados, y trigliceridos de acidos grasos de cadena media.

Las grasas son habitualmente esteres de glicerilo de acidos grasos superiores tales como el estearico y el palmftico. Tales esteres y sus mezclas son solidos a temperaturas ambiente y muestran una estructura cristalina. La manteca de cerdo y el sebo son ejemplos de ello. En general los aceites y las grasas aumentan la hidrofobicidad de la formulacion, ralentizando la degradacion y la captacion de agua.

Otra clase de aditivos que pueden ser utilizados en las formulaciones de la invencion comprenden carbohidratos y derivados de carbohidratos. Ejemplos no limitativos de estos compuestos incluyen monosacaridos (azucares simples tales como fructosa y su isomero de la glucosa (dextrosa); disacaridos tales como sacarosa, maltosa, celobiosa, y lactosa; y polisacaridos.

Otros aditivos, tales como conservantes, estabilizantes, anti-oxidantes, agentes colorantes, agentes isotonicos, humectantes, secuestrantes, vitaminas y precursores de vitaminas, tensioactivos y similares, pueden anadirse segun sea necesario. Como ejemplos preferidos de conservantes, se proporcionan derivados de parabenos, donde el parabeno de metilo y el parabeno de propilo se proporcionan como los conservantes de mayor preferencia. Como ejemplos preferidos de anti-oxidantes, se proporcionan butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo, acetato de vitamina E e hidroquinona purificada, donde el acetato de vitamina E y el butilidroxitolueno se proporcionan como los anti-oxidantes de mayor preferencia. Como ejemplo preferido de humectante se proporciona el sorbitol. Como ejemplo preferido de secuestrante se proporciona el acido cftrico.

Las formulaciones de la invencion pueden realizarse de acuerdo a una cantidad de metodos. En determinadas realizaciones, se combinan en primer lugar un disolvente o disolventes a temperatura ambiente, un polfmero lineal a temperatura ambiente y el SAIB calentado a 80°C. A continuacion, se mezclan a 60 - 80 °C durante un periodo de varias horas hasta toda la noche (8-16 horas) hasta que la formulacion queda bien mezclada. En otras realizaciones, se disuelve el polfmero lineal en todo el disolvente o disolventes. Se anade el SAIB caliente (calentado a hasta 80°C). A continuacion, se mezcla a temperatura ambiente hasta 80°C durante 1 hora hasta toda la noche (8 -

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

16 horas), hasta que la formulacion se mezcla bien. En aun otras realizaciones, se disuelve el polfmero lineal en parte del disolvente o disolventes. Se mezcla el resto del disolvente o disolventes con el SAIB. Se anade una mezcla de SAIB caliente/disolvente (calentada a hasta 80°C) a la mezcla de polfmero lineal/disolvente o disolventes. A continuacion, se mezclan a temperaturas que pueden encontrarse en cualquier rango desde temperatura ambiente hasta 80°C durante 1 hora hasta toda la noche (8 - 16 horas), hasta que la formulacion queda bien mezclada.

Las formulaciones de la invencion se preparan preferiblemente a temperaturas por encima de la temperatura ambiente. Una vez mezcladas, las formulaciones pueden enfriarse nuevamente a temperatura ambiente y se observa inicialmente para determinar si hay turbidez (indicacion de una separacion de fases incipiente), la presencia de dos capas lfquidas (habitualmente de baja a moderada viscosidad) o la presencia de una capa viscosa por debajo de una capa menos viscosa. Las formulaciones pueden entonces dejarse a temperatura ambiente durante un periodo significativo (habitualmente una semana o mas) y se observan nuevamente para determinar si existe turbidez, separacion en dos capas de viscosidad moderada o la presencia de una capa viscosa.

Las formulaciones de la invencion pueden ser administradas a individuos que utilizan vfas de administracion convencionales, tales como la inyeccion. Pueden incorporarse cantidades efectivas de sustancias biologicamente activas en las formulaciones de la invencion para lograr un efecto farmacologico deseado.

Ejemplos

Ejemplo 1: Ejemplos de formulaciones

Se prepararon diversos ejemplos de formulaciones de acuerdo con la invencion, junto con diversos ejemplos de formulaciones de referencia (R) y comparativos (C). La informacion en referencia a estos ejemplos se expone en la Tabla 1. Las tecnicas de sfntesis de polfmeros y de formulaciones para diversos ejemplos representativos se han expuesto mas adelante. El resto de ejemplos no representativos se preparo utilizando dichas tecnicas representativas, y con modificaciones de las tecnicas representativas que pueden obtenerse de forma convencional.

Ejemplo 2

Un matraz de 500 mL de fondo redondo de tres bocas, un soporte de agitador de vidrio, una junta de gas, y un eje agitador de vidrio se secaron en un horno de secado para vidrio a 100°C para eliminar todas las trazas de humedad. Los siguientes materiales fueron transferidos al matraz: 179,00 g de DL-lactido, 71,00 g de glicolido, y 13,75 g de 1,6-hexanediol. El matraz se equipo con el eje agitador con una paleta de Teflon, el soporte del agitador, y una junta para el gas conectada a un colector con vacfo y un suministro de gas nitrogeno. El eje/soporte del agitador se cerro hermeticamente con un balon de caucho y la mezcla de reaccion se evacuo durante varios minutos y el matraz se relleno con gas nitrogeno. El matraz se sumergio en un bano de aceite mantenido a 150°C y se agito utilizando un agitador superior acoplado al conjunto de eje/paleta. Una vez que todo el monomero se haya fundido, se anadio una carga de 2-etilhexanoato de estano, 0,075 g en una solucion de tolueno (559 mL de una solucion con una concentracion de 0,13416 g/mL) se anadio a la fusion. La agitacion continuo durante 4 horas. A continuacion, la temperatura del bano de aceite se redujo a 115°C, la agitacion se detuvo, y el eje/soporte del agitador se cerro hermeticamente con un globo de caucho y la mezcla de reaccion se evacuo bajo vacfo completo durante 1 hora. El polfmero se vertio entonces en una pieza de pelfcula de Teflon en una placa de cristal y se dejo enfriar. El polfmero terminado se almaceno protegido de la humedad ambiente en un horno de vacfo y/o en bolsas de plastico. El polfmero resultante presento un Mw de 5300 Da segun se determino aproximadamente mediante GPC, y una relacion R de 0,65.

Ejemplo 3: Formulacion 2

El polfmero PLGA producido segun el Ejemplo 2 se retiro de un almacenaje frfo y se dejo calentar a temperatura ambiente. El SAIB (en un frasco de cristal) se calento a 80°C durante diversas horas. 5,69 gramos de SAIB caliente se vertieron en un frasco de cristal. A continuacion, 2,59 gramos de NMP se dispensaron en el interior del frasco de cristal. A continuacion, se dispensaron 2,05 gramos de polfmero PLGA 65/35 en el interior del frasco de cristal. El frasco se cerro hermeticamente y se sujeto a una rueda mezcladora giratoria. La rueda mezcladora se coloco en un horno a 80°C y se encendio para que el frasco rotara en el exterior de una trayectoria circular a una velocidad suficiente para lograr el mezclado. Despues de dos horas de mezclado a 80°C, el frasco se elimino de la rueda mezcladora y se dejo enfriar a temperatura ambiente. La composicion de la formulacion era de un 55% de SAIB, un 25% de NMP y un 20% de PLGA. Al reposar, la formulacion permanecio transparente y no mostro ninguna evidencia de separacion de fases.

Ejemplo 4:

Un matraz de 1 L de fondo redondo de tres bocas, un soporte de agitador de vidrio, una junta de gas, y un eje agitador se secaron en un horno de secado para vidrio a 100°C para eliminar todas las trazas de humedad. Los

siguientes materiales fueron transferidos al matraz: 179,00 g de DL-lactido, 71,00 g de glicolido, y 2,1 g de agua. El matraz se equipo con el eje agitador con una paleta de Teflon, el soporte del agitador, y una junta para el gas conectada a un colector con vacfo y un suministro de gas nitrogeno. El eje/soporte del agitador se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se evacuo durante varios minutos y el matraz se relleno con gas nitrogeno.

5 Esta accion se repitio 4 veces mas. El matraz se sumergio en un bano de aceite mantenido a 159°C y se agito utilizando un agitador superior acoplado al conjunto de eje/paleta. Una vez que todo el monomero se hubo fundido, se anadio a la fusion una carga de 2-etilhexanoato de estano, 0,1125 g en una solucion de tolueno. La agitacion continuo durante 15 horas. A continuacion, la temperatura del bano de aceite se redujo a 115°C, la agitacion se detuvo, y el eje/soporte del agitador se cerro hermeticamente y la mezcla de reaccion se evacuo bajo vacfo completo 10 durante 1 hora. El polfmero se vertio entonces en una pieza de pelfcula de Teflon en una placa de cristal y se dejo enfriar. El polfmero terminado se almaceno protegido de la humedad ambiente en un horno de vacfo y/o en bolsas de plastico. El polfmero resultante presento un Mw de 7200 Da segun se determino aproximadamente mediante GPC, y una relacion R de 0,65.

Ejemplo 5: Formulacion comparativa C3

15 3,28 gramos del polfmero PLGA realizado de acuerdo con el Ejemplo 4 se disolvieron en una mezcla de 1,55

gramos de DMSO y 1,55 gramos de etanol. Se anadieron 24,98 gramos de SAIB caliente, con una formulacion nominal resultante de 10,5% del PLGA, 4,9% de DMSO, 4,9% de etanol y 79,7% de SAIB. La formulacion se separo en dos fases a temperatura ambiente. Se anadio DMSO adicional (3,90 gramos) y etanol adicional (2,25 gramos) para producir una formulacion nominal de un 8,8% de PLGA, 14,5% de DMSO, 10,1% de etanol y 66,6% de SAIB. 20 La formulacion permanecio separada en dos fases.

Ejemplo 6: Formulacion 2 (metodologfa alternativa de la formulacion)

El polfmero PLGA producido segun el Ejemplo 2 se retiro del almacenamiento frfo y se dejo calentar a temperatura ambiente. Se dispensaron 20,36 gramos de polfmero PLGA 65/35 en un frasco de cristal. 25,45 gramos de NMP se anadieron al frasco y el frasco se cerro hermeticamente. El frasco se sujeto a una rueda mezcladora giratoria (Glas 25 Col, Terre Haute, IN). La rueda mezcladora se encendio de manera que el frasco rotara en el exterior de un trayecto circular, con calentamiento a aproximadamente 80°C hasta que el polfmero se disolvio en el NMP. Se anadieron 55,49 gramos de SAIB (caliente) a la solucion de polfmero/NMP. El frasco se cerro hermeticamente y se sujeto a una rueda mezcladora giratoria (Glas Col, Terre Haute, IN). La rueda mezcladora se encendio para que el frasco girara en el exterior de un trayecto circular a una velocidad suficiente para lograr el mezclado. La solucion se mezclo 30 hasta que se logro una preparacion uniforme. La composicion de la formulacion fue un 55% de SAIB, un 25% de NMP y un 20% de PLGA, todo expresado como % en peso en base al peso total de la formulacion. Al reposar, el vehfculo permanecio transparente y no mostro ninguna evidencia de separacion de fases.

Ejemplo 7: Experimentos de la capacidad del disolvente

Aproximadamente 2,5 g de PLGA con un peso molecular de 4700 Da, una relacion de lactido/glicolido de 65/35, e 35 iniciados mediante hexanodiol; y se anadieron 6,855g de SAIB a un vial (es decir, una relacion en peso fija del polfmero con respecto al SAIB). Los disolventes, tal como se muestra en la Tabla 2 mas adelante, se anadieron lentamente y la formulacion se mezclo a 60°C en un horno Unitherm® de Emprotech hasta que se formo una solucion de fase unica. La solucion se elimino a continuacion del horno y se dejo reposar sobre un banco a mas o menos temperatura ambiente durante aproximadamente una semana. En caso de que la solucion se separara en 40 fases, se anadfa mas disolvente y la formulacion se mezclo a 60°C hasta que una solucion de fase unica se formo y permanecio como fase unica durante una semana mientras que reposaba sobre el banco a aproximadamente temperatura ambiente. Las composiciones finales se muestran en la Tabla segun se muestra en la Tabla 2 a continuacion. La capacidad del disolvente de este vehfculo fue del 25,61t% en peso. Fueron necesarios un 26,44% en peso de BA o 42,64% en peso de DMSO para lograr esa capacidad de disolvente.

45 Tabla 2 (las cifras son el porcentaje en peso del peso final total)

Material: Ensayo A (Comparativo) Ensayo B (Comparativo) Ensayo C (Invencion)

SAIB: 53,86 41,99 54,55

PLGA: 19,70 15;37 19,84

NMP: 25,61

BA: 26,44

DMSO: 42,64

Ejemplo 8: Experimentos de capacidad del disolvente (Referencia/solo comparativo)

Aproximadamente 2,5 g de PLGA con un peso molecular de 6600 Da, una relacion de lactido/glicolido de 65/35, e iniciado con dodecanol; y 6,855g de SAIB se anadieron a un vial. Los disolventes, segun se muestra en la Tabla 3 a continuacion, se anadieron lentamente y la formulacion se mezclo a 60°C en un horno Unitherm® de Emprotech hasta que una se formo una solucion en fase unica. La solucion se elimino entonces del horno y se dejo reposar 5 sobre un banco a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente una semana. En caso de que la solucion se separara en fases, se anadfa mas disolvente y la formulacion se mezclo a 60°C hasta que una solucion de fase unica se formo y permanecio como fase unica durante una semana mientras que reposaba sobre el banco a aproximadamente temperatura ambiente. Las composiciones finales se muestran en la Tabla 3 a continuacion. La capacidad del disolvente de este vehfculo fue del 17,36% en peso. Fueron necesarios un 19,70% 10 en peso de BA o 31,22% en peso de DMSO para lograr esa capacidad de disolvente.

Tabla 3 (las cifras son el porcentaje en peso del peso final total)

Material: Ensayo D (Comparativo) Ensayo E (Comparativo) Ensayo F (Referencia)

SAIB: 58,83 50,37 60,58

PLGA: 21,47 18,41 22,06

NMP: 17,36

BA: 19,70

DMSO: 31,22

Ejemplo 9: Formulacion de Naltrexona (Referencia/Comparativo unicamente)

Se mezclo 0,555 gramos de PLGA (65/35 L/G, iniciado con 1-dodecanol, MW de 6400 Daltons por GPC, de

15 DURECT®, Birmingham) con 3,620 gramos de alcohol bencflico (de J.T.Baker) en una botella cerrada

hermeticamente, mediante inversion moderada en el interior de un horno Lindberg/Blue M a 60°C durante 35 minutos, lo que da como resultado una solucion homogenea. A esta mezcla se anadio 6,094 gramos de SAIB caliente (de Eastman Chemicals). El vehfculo se mezclo mediante inversion moderada durante aproximadamente 65 horas a temperatura ambiente. Se obtuvo como resultado un vehfculo uniforme (SAIB/alcohol bencflico/PLGA

20 59,34/35,25/5,40). Se anadio 0,118 gramos de una base de naltrexona (Mallinckrodt) a una botella diferente. Se

anadieron 4,205 gramos del vehfculo a esta botella. La naltrexona se disolvio en el vehfculo mediante inversion moderada durante aproximadamente 3 horas, lo que da como resultado una solucion transparente uniforme que tenia un color amarillo palido. La composicion de la formulacion de naltrexona (en % en peso en base al peso total de la formulacion) era:

25 PLGA: 5.3%

Alcohol bencflico 34.3%

SAIB 57.7%

Naltrexona 2.7%

Ejemplo 10: Formulacion de risperidona

30 El atfpico farmaco antipsicotico risperidona se anadio a la formulacion del Ejemplo 3 (Formulacion 2) como sigue a continuacion:

A 7,33 gramos de la Formulacion 2, se anadieron 1,095 gramos de risperidona (de Kemprotec). El vial se coloco en una rueda giratoria de Glas-Col ajustada a un 30% durante aproximadamente dos horas hasta que se obtuvo una suspension homogenea. La formulacion resultante presentaba la composicion de un 48% de SAIB, 22% de NMP, 35 17% de PLGA y un 13% Risperidona, con porcentajes expresados como porcentaje en peso en base al peso total de

la formulacion. El vehfculo resultante fue una suspension estable homogenea.

Tabla 1:

Formulacion #:: Polfmero R Mw (GPC) Composicion de la Formulacion Comportamiento de solubilidad

R1: PLGA 65/35 -COOH 0,65 7200 SAIB/N M P/EtOH/PLGA-COOH: 68,4/13,2/9,2/9,3 Soluble

R2: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/PLGA: 70/25/5 Soluble

R3: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/PLGA: 70,3/20,3/9,4 Soluble

R4: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/PLGA: 59,7/26,5/13,8 Soluble

1: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/PLGA: 65/30/15 Soluble

2: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/PLGA: 55/25/20 Soluble

R5: PLGA 65/35 0,65 5300 SAI B/N M P/EtOH/PLGA: 58,6/14,0/9,4/18,0 Turbio pero de fase unica

R6: PLGA 65/35 0,65 5300 SAI B/N M P/EtOH/PLGA: 55,0/15,1/10,0/20,0 Soluble

R7: PLGA 65/35 0,65 5300 SAI B/N M P/EtOH/PLGA: 55,1/19,9/5,0/20,0 Soluble

R8: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/DMSO/PLGA: 54,1/19,8/6,0/20,1 Soluble

R9: PLGA 65/35 0,65 5300 SAI B/N M P/BA/PLGA: 55/20/5/20 Soluble

R10: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/DMSO/EtOH/PLGA: 65/25/5/5 Soluble

R11: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/DMSO/BA/PLGA: 65/25/5/5 Soluble

R12: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/DMSO/NMP/PLGA: 65/25/5/5 Soluble

3: PLGA 65/35 0,65 4100 SAIB/NMP/PLGA: 53,1/21,9/25,0 Soluble

4: PLGA 65/35 0,65 4100 SAIB/NMP/PLGA: 49,2/22,6/28,2 Soluble

5: PLGA 65/35 0,65 4100 SAIB/NMP/PLGA: 29,7/33,9/36,4 Soluble

R13: PLGA 65/35 0,65 3200 SAIB/NMP/PLGA: 70,0/20,0/10,0 Soluble

6: PLGA 65/35 0,65 4700 SAIB/NMP/PLGA: 55/25/20 Soluble

7: PLGA 65/35 0,65 6600 SAIB/NMP/PLGA: 55/25/20 Soluble

R14: PLGA 65/35 0,65 6600 SAI B/N M P/EtOH/PLGA: 55/15/10/20 Soluble

R15: PLGA 65/40 0,6 3200 SAIB/NMP/PLGA: 70,0/20,0/10,0 Soluble

R16: PLGA 55/45 0,55 3200 SAIB/NMP/PLGA: 65/25/10 Soluble

C1: PLGA 65/35- COOH 0,65 7200 SAI B/N M P/PLGA-COOH: 70/25/5 No soluble

C2: PLGA 65/35- COOH 0,65 7200 SAI B/BA/EtOH/PLGA-COOH: 65,3/14,1/11,1/9,5 No soluble

C3: PLGA 65/35- COOH 0,65 7200 SAI B/BA/EtOH/PLGA-COOH: 66,3/14,5/10,1/8,8 No soluble

C4: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/PLGA: 75/15/10 No soluble

C5: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/PLGA: 65/20/15 No soluble

C6: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/PLGA: 60/20/20 No soluble

C7: PLGA 65/35 0,65 5300 SAI B/N M P/EtOH/PLGA: 72,9/8,8/8,6/9,6 No soluble

C8: PLGA 65/35 0,65 5300 SAI B/N M P/EtOH/PLGA: 62,0/17,2/4,6/16,2 Se separa a largo plazo

C9: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/DMSO/PLGA: 53,8/15,4/10,8/20,1 Se separa a largo plazo

Tabla 1 (continuacion)

C10: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/DMSO/PLGA: 54,9/15,0/9,8/20,1 Se separa a largo plazo

C11: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/NMP/DMSO/PLGA: 55/20/5/20 Se separa a largo plazo

C12: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/N M P/BB/PLGA: 55/20/5/20 No soluble

C13: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/DMSO/PLGA: 70/25/5 No soluble

C14: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/DMSO/PLGA: 60/30/5 No soluble

C15: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/DMSO/EtOH/PLGA: 71,7/10,0/8,7/9,7 No soluble

C16: PLGA 65/35 0,65 5300 SAIB/DMSO/BB/PLGA: 65/25/5/5 No soluble

C17: PLGA 65/35 0,65 5300 SAI B/BA/EtOH/PLGA: 69,8/11,8/8,8/9,5 No soluble

C18: PLGA 50/50- COOH 0,50 5500 SAI B/N M P/PLGA-COOOH: 70/25/5 Se separa a Ta y a 37°C

R = Solo referencia C = Ejemplo comparativo

Claims

5

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1. Formulacion que comprende:

(i) acetato isobutirato de sacarosa (SAIB);

(ii) de un 15 a un 45% en peso, en base al peso total de la formulacion, de un acido poli(lactico-co-glicolido) lineal que presenta un peso molecular medio menor de o igual a 15.000 Daltons y que posee una relacion R de unidades de repeticion del lactido con respecto a las unidades de repeticion totales, en donde R cumple lo siguiente: 0,55 < R < 0,95; y

(iii) N-metilpirrolidona, en donde la N-metilpirrolidona se encuentra presente en una cantidad de mas del 20% en peso, en base al peso total de la formulacion, cuando 0,55 < R < 0,85 y en donde la N- metilpirrolidona se encuentra presente en una cantidad mayor de o igual al 10% en peso, en base al peso total de la formulacion, cuando 0,85 < R < 0,95.
2. Formulacion segun la reivindicacion 1, en donde el acido poli(lactico-co-glicolico) se encuentra presente en una cantidad del 15 al 35% en pero en base al peso total de la formulacion.
3. Formulacion segun la reivindicacion 1 o 2, en donde R es de 0,55 a 0,85.
4. Formulacion segun la reivindicacion 1 o 2, en donde R es de mas de 0,85 hasta 0,95.
5. Formulacion segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la N-metilpirrolidona esta presente en una cantidad de mas de o igual al 25% en peso en base al peso total de la formulacion.
6. Formulacion segun la reivindicacion 3, en donde la N-metilpirrolidona esta presente en una cantidad de mas de o igual al 35% en peso en base al peso total de la formulacion.
7. Composicion farmaceutica que comprende una formulacion segun se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y una sustancia biologicamente activa.
8. Composicion segun la reivindicacion 7, en donde la sustancia biologicamente activa comprende un antipsicotico atfpico.
9. Composicion segun la reivindicacion 8, en donde el antipsicotico atfpico comprende risperidona o una sal o polimorfo farmaceuticamente aceptable de la misma.
10. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la sustancia biologicamente activa se encuentra presente en una cantidad en un rango del 1% en peso al 20% en peso en base al peso total de la formulacion.
11. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde la sustancia biologicamente activa se encuentra presente en una cantidad en un rango del 2% al 20% en base al peso total de la formulacion.
12. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde la sustancia biologicamente activa se encuentra presente en una cantidad en un rango del 2% al 10% en base al peso total de la formulacion.