CN102883752B - 用于制备临时肠道堵塞的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可凝固的组合物在形成哺乳动物的肠道中的临时堵塞中的用途，该组合物是可流动的和可凝固的，以在该肠道内部在所期望的位置上形成固体堵塞物，所述堵塞物的结构是可改变的，以允许随后至少部分除去堵塞。

Description

用于制备临时肠道堵塞的组合物

技术领域

本发明涉及医学上的内窥镜检查（endoscopy）以及内窥镜外科手术（endo-surgery）领域，更具体地，本发明涉及肠镜检查（enteroscopy）以及肠外科手术领域（entero-surgery）。

背景技术

许多年来，内窥镜检查已成为用于人类以及兽医学的已被广泛接受的诊断程序。用于这种程序的内窥镜检查经过不断的发展，以及今天它们不但可以用于身体内部照明或造像（例如使用光学纤维），而且也用于进行最低限度地侵入手术做准备。除了光纤之外，现代内窥镜检查包括例如空气吹药器（airinsufflators）或气泵、冲洗器、吸扬式泵以及可弯曲的工具例如用于注射、夹住的套管或切割工具，或使用电流方法获得凝结的电极丝（wireelectrodes）。该内窥镜检查有几个用于引入各个外科手术所需要的医学工具的导管。

尤其是在人类和动物的肠道方面的肠镜检查外科手术中，由于排泄物经过手术中检查和/或处理的位置经常发生并发症，尽管先前通便剂给药，但该通便剂不但使手术过程更困难且漫长，而且在外科手术过程中，例如，为了获得组织样本或去除组织，也给病人造成传染的危险。因而，期望在肠镜检查外科手术期间将肠道密封起来成为可能。

在文献中，本发明人仅发现了WO2008/103891，其主要的权利要求大体上涵盖了在人体温度下通过粘性聚合物组合物固化来在“在哺乳动物的某处”形成聚合物堵塞物（polymerplug），然而，该申请的剩余部分所描述的唯一目的由动脉关闭组成，即止血。其中，这种公开是以反热敏性聚合物为基础，例如，以在室温下是水溶性的，但是在体温下从该溶液中沉淀出来的聚合物为基础。实例包括例如由巴斯夫（BASF）以商品名出售的泊洛沙姆（poloxamers）。

其它参考文献使用天然聚合物和合成聚合物处理止血，在某些方面同时利用了随着温度变化诱导该聚合物溶液胶化，该聚合物包括：G.M.Stiel等，Z.Kardiol.81(10),543-545(1992)（使用胶原蛋白作为聚合物）以及J.Raymond等，Biomaterials25,3983(2005)（泊洛沙姆）；CN1273860(泊洛沙姆407)；KR2002/023441(N-异丙基丙烯酰胺共聚物)以及US5,894,022(清蛋白)。这些材料用于肠道关闭的用途在所引用的任何参考文献中即没有涉及也没有建议。在WO2008/103891中也引用了前两篇参考文献，而其提到的是在胶化的影响下密封血管的堵塞物的形成是没有优势的，因为在堵塞物破裂之后，这种堵塞物使人承受密封更狭窄血管的危险（参考Stiel等人这篇中的胶原蛋白）或几分钟后不期望地破裂（参考Raymond等人这篇中的泊洛沙姆）。

为了本发明的目的，能够促进其状态随着温度的改变而变化的这种材料仅仅适合于保留，因为，在肠道内腔中，在手术之前已经基本上清空，与在血管上的用途相反，其不可能使粘性聚合物溶液足够快地热起来以便在大量的溶液流经堵塞的位置之前形成聚合物堵塞物。

与背景技术相反，本发明的目的在于提供了一种用于形成肠道中的临时堵塞的适合材料。

发明内容

因而，一方面，本发明涉及可凝固的组合物在形成哺乳动物的肠道中的临时堵塞中的用途，所述组合物是可流动且在肠道内部在所期望的位置上凝固以形成固体堵塞物，该堵塞物结构随后至少部分变化用于除去该堵塞，以及，另一方面，本发明涉及这种组合物。例如，可以将本发明的这种组合物通过一个或多个普通内窥镜检查的导管泵给到所期望的位置上，然后可以在位凝固，其中，在完成介入之后，该组合物在位凝固以及该堵塞物在位除去，不受任何具体的限定，下面将更加详细地描述。唯一必要的方面是该堵塞物在足够长期间内是足够稳定的，以便形成用于阻止排泄物到达出问题的部位的屏障，从而确保内科医生在该堵塞物的下游没有任何干扰下，进行内窥镜介入。

该堵塞物没有必要形成肠道的完全的堵塞（100%），但必须至少阻碍半固体排泄物或固体排泄物经过介入位置，其意味着该堵塞物例如也可以具有多孔结构。优选地，然而，也阻碍了更多可流动的排泄物经过，这需要堵塞物有更紧密的一致性。由于被堵塞的肠道内腔的宽度范围变化大（例如，小肠的宽度约2.5cm，结肠的宽度约6cm），本发明的组合物在该肠道中的内部凝固之后取决于所期望的需求以及在该肠道中用途的目标位置，可以具有一种或多种可能的结构；所述结构将在下面进一步详细地描述。

该组合物优选为至少一种天然聚合物或合成聚合物的可流动的溶液、悬浮液或分散液，以及优选地，可以根据选自由膨胀、凝固、聚合以及交联组成的组中的一种或多种方法，将该组合物凝固以形成一种固体堵塞物。在这种方式上，一方面，通过普通的内窥镜检查可能会将该组合物输送到该肠道中所期望用途的位置上，另一方面，在该位置上该组合物快速凝固以形成堵塞物，该堵塞物确保能够有效地阻碍排泄物到达各自位置上。

在水中或另外溶剂中或一种混合溶剂中的膨胀形成了一种病人也易于耐受的组合物凝固的简单方法；使用的一些有机溶剂应该是生理上安全的以便大大地阻碍了对肠黏膜的刺激。优选地，使用水或混合的水溶性溶剂。在某些优选实施方式中，该组合物可以进一步为凝固型以形成固体泡状物或胶体，由于这些能够被快速制备且易于去除。本发明也包括由聚合方式的凝固或交联方式的凝固，还包括本发明适合组合物的溶液、悬浮液或分散液的凝聚这种方式。

本发明中“凝聚”或“絮凝”指来自天然聚合物或合成聚合物的胶状溶液、悬浮液的沉淀，或天然聚合物或合成聚合物的分散液的沉淀。为了本发明的目的，在沉淀过程中膨胀，因而形成堵塞该肠的胶体的聚合物是特别关注的，原因是为了本发明的目的，所述术语“凝聚”以及“絮凝”包含同时发生的膨胀。

形成胶体的聚合物实例包括明胶、果胶以及其它多肽、多糖类例如淀粉、纤维素、琼脂糖、黄芪胶或刺梧桐树胶（gumkaraya）和其它的胶，由多肽和多糖类组成的混合化合物例如蛋白聚糖和糖蛋白类（如酪蛋白），以及核蛋白、脂蛋白、以及多肽和非蛋白组合物的其它混合（例如合成聚合物）等等。所谓“超级吸收剂”例如聚丙烯酸酯和聚乙二醇，例如上面提到的泊洛沙姆，以及上面提到的化合物的衍生物。

尤其优选为聚合物，该聚合物的溶液、悬浮液或分散液有时显示出兼具粘附性与伸缩性的或触变性行为（thixotropicbehavior），例如，当供给热能时，该聚合物是可流动的，但是当该热能撤消时，该聚合物再凝固以形成固体胶体例如堵塞物。已知的实例中该种聚合物包括液体配方的聚乙二醇(PEG)、多糖类例如藻蛋白酸盐、葡萄聚糖或纤维素醚例如羧甲基纤维素衍生物，还有上述如形成胶体的聚合物中列举的一些化合物。

该凝聚可以自发地发生，例如当液体组合物暴露于某种条件下，例如当各自的值超过或下降低于特定的临界浓度、温度、pH值或离子浓度时，或可以由治疗的内科医生有意地诱导。这种凝聚的诱导可以为例如使用下面定义的“胶凝剂”来实施，以及可以包含在本发明的组合物中或各自输送（例如由另一种可流动的配方形成）到堵塞的位置上。在第一种情况下，其中，该胶凝剂已包含在（唯一）可流动的组合物中，需牢记可使用的时间，即在添加该粘胶剂后，在该胶凝剂发生作用之前这段期间。在第二种情况下，其中，分开供给该胶凝剂，本发明的组合物形成两种组成体系，一方面，由溶液、悬浮液或天然聚合物或合成聚合物分散液组成，以及另一方面，由该胶凝剂的可流动配方组成。

本发明中所使用的“胶凝剂”具有其最广泛的意义，指的是导致本发明的组合物凝聚的任何药剂。其既包括最窄定义的胶凝剂例如形成胶体的聚合物本身以及其它通常被称为“增稠剂”的大分子，以及凝固、絮凝或沉淀药剂，例如有效改变离子浓度或聚合物溶液或zeta电位势以促使聚合物的凝固以及同时凝胶化的盐溶液。如上所述，两种成分体系有时也可以由两种配方（即（胶状）溶液、悬浮液或分散液）组成，其具有不同浓度的将要凝固的聚合物，以及当混合时，在堵塞位置提供了一种浓度以便将该聚合物凝固、沉淀以及在同一时间内凝固以形成所期望的堵塞物。

本发明中所使用的所述“堵塞位置”指的是肠道被临时堵塞的位置。由于本发明的组合物的可流动性，有时需将该组合物输送到位于后续的固体堵塞物位置的稍稍上面的位置，这就是为什么所定义的堵塞位置包括一个可变动的范围，例如，约10cm。此外，对本领域技术人员而言是清楚的，本发明所涵盖的所有情况，该组合物应该尽可能快地变为固体，以便极大地阻止了其流动离开所期望的位置。因而，本发明的许多组合物应该具有使自身刚刚可流动的粘度，以能将该组合物泵给到肠道，但是这样会使该组合物在位快速变为固体，优选为在几秒内。例外包括，例如，粘弹性或触变性的组合物，粘弹性或触变性的组合物在可流动状态下的粘度取决于供给的能量的数量。

在特别优选的具体实施方式中，在第一次膨胀过程中为了起始胶化以形成胶体堵塞物，使用在其凝聚或“无限地”膨胀之后进一步膨胀的聚合物，该胶体堵塞物在添加额外的膨胀剂（优选为水）的情况下溶解并且由此除去该堵塞。适合的实例包括明胶、琼脂（-琼脂）、角叉菜胶（carrageen）、叉红藻胶（furcellaran）以及类似的化合物及它们的衍生物。下面将进一步详细描述由膨胀方法（有时重复）破坏该堵塞物。

本发明所使用的“聚合”指的是形成聚合单体或预聚体的大分子链的任何反应，“交联”指的是这种聚合反应中两种或多种聚合物链交联以形成三维聚合网状物的特殊情况。能够用于这种目的的单体以及预聚体没有任何特殊的限定，但为了显而易见的原因，生理学上的安全性形成一种确定的标准。首先，它们不应该对肠黏膜造成刺激以及不应该被其吸收。在聚合物的降解过程中，单体或预聚体产生用于营养物的代谢物以及在这方面对所期望的等同于异常情况的再吸收，其中，该聚合物从甚至可以是期望的或故意诱导的这些单体或预聚体中获得。有许多包括脂、蛋白质以及碳水化合物的实例，通过先前带有可聚合的基团例如烯基双键结合改形的方法可以将它们转换为所期望的单体或聚合物。由于大量的可能化合物中，仅仅在实施例提到了单糖或多糖的碳酸乙烯酯，它在当乙烯基团被聚合时，得到能够易于裂解产生聚乙烯醇衍生物。由碳酸酯的裂解得到的聚乙烯醇是代谢惰性的，而多糖则酶解消化为能够由身体利用以及在肠道内再吸收的单糖。

为了更好地适合被堵塞的肠道内腔的宽度，如果需要，优选使用可聚合的可在肠黏膜的肠道分泌物中、在水中或在可能使用的溶剂中膨胀的聚合物单体或预聚体。

由于肠道分泌物的肠内菌丛以及化学组合物在各自的肠道分泌物（小肠、结肠）以及小部分（十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠）中的变化相当大，实现聚合的方式以及由肠道内的组合物产生的堵塞物的破裂的方式显著地取决于使用的位置。因此，本发明的组合物一定要于各自化学环境使用的特殊区域相适合。

进行聚合的方式没有具体限定于此。因此，通常可以应用阴离子聚合、阳离子聚合以及自由基聚合、缩聚、加成聚合、开环聚合等等。由于期望聚合速率尽可能高，重要的是，自由基聚合为所选择的方法并且是根据本发明所优选的。可以热引发或光化学引发该自由基聚合，其中，在这两种方法中，可以通过传统内窥镜的光学纤维通过照射的方法进行诱导。足够地粘性可聚合组合物的足够量可以例如通过内窥镜的导管泵给到所期望的位置，然后，可以立即用光，例如用于热引发的红外线辐射或用于许多普通光引发的UV/VIS辐射，来引发。优选地，在这方面，使用的自由基引发剂大体上可以选自I型引发剂，即α-裂解引发剂，如安息香（benzoine）、乙酰苯（acetophenon）、苯偶酰酮缩醇（benzilketal）和酰基氧化膦衍生物（acylphosphineoxidederivatives）；以及II型引发剂，即氢吸收体（hydrogenabstractor），如苯甲酮（benzophenon）、醌类（quinone）、二元酮（diketone）和噻吨酮衍生物（thioxanthonederivatives）。

必须考虑通常辐射穿透到可聚合的组合物中的深度相对浅；因此，使用UV活性光敏引发剂在聚合这种情况中该层的厚度应该例如不超过2cm。为此，在相对宽的肠道内腔例如结肠区域内并不优选使用红外线辐射引发剂的光致聚合作用或热聚合。

只要可聚合的组合物的所有成分在其聚合之前对其所接触的组织是无害的即可，该聚合反应的持续时间仅仅是第二重要的。由于该组合物是可流动的是必需的，并且正如上述所述由于部分组合物可能会流走而产生的问题，该组合物应该在几秒钟内发挥作用以确保已聚合的部分组合物能够在预定堵塞位置保留原有的组合物直到聚合基本上完成。

该可聚合的组合物可以含有溶剂，该溶剂优选为水或身体耐受的有机溶剂或它们的混合物。然而，由于粘度应该尽可能的高，而该组合物也应该是可流动的且具有尽可能高的聚合速率，该组合物有时是无溶剂（solvent-free）的。在这种情况下，所有的或部分单体可以作为反应稀释剂（reactivediluents），该反应稀释剂与在聚合过程中形成的聚合物结合在一起，因而形成的聚合物应该是因包含于肠道分泌物中的水（至少在该堵塞物的周边区域）而可膨胀的。

根据本发明，本发明的组合物优选为单体或预聚体，该单体或预聚体不但在其聚合之前，而且在它们的结构已经变化之后或在该聚合物堵塞物被再次破坏之后都是良好耐受的。尤其优选为该组合物是化合物，其中，该化合物在某种可能情况下是惰性的，或所期望的在肠道内部该聚合物分解，或作为营养物能够被黏膜再吸收。第一种情况的实例包括在聚合后形成作为副产物的聚乙烯醇的乙烯基酯聚合物以及该结合的酯基的裂解，所述聚乙烯醇，由于它的惰性，作为多种药物的成分（例如，作为保护性胶体）。第二种情况的实例可以选自广泛的各种多糖、多肽以及脂，以至于本发明将仅涉及糖原和明胶作为多糖和多肽的可能的实例。

如上所述，该组合物必须是可固化的以形成堵塞物，该堵塞物的结构是可变化的，以随后至少部分除去该堵塞，所述的结构变化是至少部分机械的、物理的和/或化学的破坏。在本文中，在最广泛的意义上，该结构的至少部分破坏指的是该堵塞物的任何的结构变化，在所述位置肠道堵塞形成之后，该结构变化能够使更多的排泄物立即通过该位置。这种结构的变化可以自发地和/或有外部影响的诱导来发生；所述“自发地”发生变化可以由肠道内部的条件例如由肠黏膜的pH值或分泌到肠道中的酶来引发。

“该堵塞物结构的机械破坏”包括由处理的内科医生使用适合的工具进行的任何测量，使用该适合的工具至少部分除去肠道堵塞以及使用该适合的工具优选影响或破坏该堵塞物的结构完整性。最后，可以以上述已描述的方式使用普通内窥镜通常装备或可装备的不同的抓取或切割工具，或可以为这种目的可装备特殊的工具。因而，取决于它的结构，该堵塞物可以用钳或解剖刀切断，可以用夹子撕开或用针刺穿以至少部分除去肠道中的堵塞。

本发明也包含在内窥镜手术之后用安装在内窥镜的一端的抓取工具来抓取堵塞物，以及随后通过肛门从肠道中拉拖出（有时基本上完整无缺的）该堵塞物。在这种情况下，上述所需要的可变化的该堵塞物的结构以便至少部分除去该堵塞意味着该堵塞物的材料应该具有弹性柔韧性，以及同时，应该足够一致以允许堵塞的堵塞物从肠道壁中除去且通过该肠道运输，没有对黏膜造成任何损伤。本发明也包括用工具抓取堵塞物且从肠道壁中除去，然后通过随后的排泄物的压力施加给堵塞物而将该堵塞物运输到肛门，而不是手动运输。尽管如此，这种具体实施方式不是优选的，因为在到达肛门的路程中产生肠道的新的不期望的堵塞。

该堵塞物的机械破坏，随后该堵塞物裂解也是可能的；该裂解可以同时发生或可以由处理的内科医生引发且可以时快时慢地进行。优选的实例提供了形成的堵塞物由于它的黏弹性或触变性行为，通过将机械能量以剪切力的形式供应给该堵塞物而再转变为自身的可流动状态，例如，渗透到该堵塞物之中且形成湍流，部分对肠道壁施加低压导致至少部分该堵塞物材料从堵塞位置流走，因而除去了该堵塞，该堵塞物材料随后由于肠分泌物而逐渐裂解且最终通过肛门除去或通过肠黏膜再吸收。至少部分再吸收形成了除去该堵塞物的所有情况中的优选类型。

该堵塞物物理结构变化包括所有的方法，该方法不使用任何工具，有效改变了该结构以至少部分除去肠道堵塞，该堵塞物材料没有任何实质性的化学变化。例如，这包括由于温度的上升或下降的结构变化。为了本发明的目的，膨胀以及意味着膨胀的相反过程的收缩也都包含在限定的最广泛定义，即使这些过程不可避免地在该堵塞物材料内部导致化学键的状态的明显变化。

由处理内科医生引起的温度变化例如可以由红外线光，再使用适合的光源辐射该堵塞物来引起，可以使用现代内窥镜中装备的光学纤维来达到这种目的，当使用与红外线区域相适合的特殊光学纤维电缆时，甚至能达到更好的效果。

尽管由于肠道内部的条件例如由于到达该堵塞物的排泄物的影响，自发产生的膨胀/收缩没有排除，这些方法通常需要定向供给反应同伴（reactionpartner），即膨胀剂（水或溶剂）或收缩剂或“抗膨胀剂”，即一种使膨胀的聚合物（如水凝胶）降低它自身的膨胀浓度，因而降低了它自身体积的药剂。盐溶液或其它溶液或离子溶解物（ionicsolutes）的悬浮液进入到该膨胀的聚合物中且使它的第二效价（secondaryvalences）饱和，以便它们不能在任何水或溶剂中结合较长时间，其会导致膨胀浓度的降低且造成该堵塞物收缩，例如，可以被用作收缩剂。

优选地，该堵塞物的结构可以由于膨胀至少部分损坏或者进一步膨胀（如果本发明的组合物为了形成堵塞物由于膨胀已经完全固化），以便膨胀剂或额外的膨胀剂的供给足够引发所期望的结构变化。该额外的膨胀剂可以是与第一次膨胀过程中使用的相同的药剂或另一种药剂。为了固化本发明的组合物的第一次膨胀可以例如使用水来实施，同时形成堵塞物的结构通过使用作为第二次膨胀溶剂的水溶性混合溶剂再次破坏（至少部分），或反之亦然。

由膨胀引起的结构变化可以包括堵塞物材料的完全或不完全的溶解和它自身的软化，以便可以容易（或更容易）地机械破坏该（再次）膨胀、软化的堵塞物，或者该堵塞物材料可以被软化到由到达该位置的排泄物的压力的方法自发地从肠道中运输该堵塞物的程度，没有在通往肛门的过程中产生肠道的新的堵塞的危险。因此，后面的变化形成了包括物理破坏或物理化学破坏和机械去除法（mechanicalremoval）相结合的结构变化的一种实例。

上述所描述的膨胀备选地或附加地，该堵塞物的结构也可以用电磁辐射辐射破坏至少部分。本发明的组合物可以包括例如当用一定波长的光辐射时，含有释放酸的光酸产生剂（photoacidgenerator）的聚合物，该组合物包括所期望的堵塞物的结构变化。当辐射时，该聚合物例如也可以含有诱导聚合或该堵塞物材料内部交联的光敏引发剂，因而造成所述材料的结构变化。该结构变化例如可以存在于（多个）孔的生成，因此多个的可渗透聚合网状物或显示的材料通过该堵塞物材料的这种光聚合方法提高了膨胀能力。后者这种情况是一种通过辐射以及膨胀相结合的方法引发的结构变化的实例。

膨胀以及辐射备选地或附加地，通过将化学键裂解的方法该堵塞物的结构也可以至少是部分可破坏的；在本发明中，为了将这种限定与上述限定的物理结构变化相区分开来，术语“裂解的化学键”主要指的是共价键，由此，在膨胀或收缩过程中，但也指凝结过程，次级键例如配位键（coordinativebond）如氢键或离子键被“裂解”。

为了将这样的化学键裂解，本发明的组合物优选含有一种或多种聚合物和/或一种或多种含有不稳定键的单体，当通过聚合或交联将该组合物固化时，将该单体聚合以形成聚合网状物。本发明中使用的“不稳定键”在最广泛的意义上指的是能够以相对简单的方式且优选为在温和条件下化学裂解的键。不稳定键优选选自水解敏感的键、光照敏感的键以及温度敏感的键，优选为由缩醛、缩酮、酯、原酸酯、偶氮、醚以及酐键（anhydridebonds）组成的组。也优选为酶促裂解键，以及通过在身体中产生且尤其优选在肠道中的分泌的的消化酶裂解的键，这种键的类型又取决于手术中的也因此是堵塞的目标位置。

例如，可以通过辐射上述提到的在该堵塞物中造成酸-不稳定键裂解的光酸产生剂中的一种来产生酸，因此，形成了一种由辐射和化学键裂解相结合引发的结构变化的实例。为了对生理上无害的原因，由光酸产生剂在辐射或自由添加的例如试剂（溶液）的影响下释放的任何酸应该不太强，这就是为什么不稳定键（在这种情况：酸-不稳定）应该在微酸介质中裂解的原因。这也大概支持了这个事实：当使用碱使碱-不稳定键裂解时，也形成了水解-敏感型键的实例。

为此，尤其优选甚至在稀释的酸或碱的存在下裂解的具有酸-不稳定键或碱-不稳定键的化合物，这些化合物包括碳酸酯（carbonates）、缩醛、酐以及原酸酯。凭借这种方式，人们能够获得堵塞物材料，其中，该堵塞物材料在微酸或微碱pH值下由食糜或排泄物裂解，它取决于哺乳动物代谢的食物组合物以及在肠道内部手术位置的区域；随后，该堵塞物逐渐裂解，至少部分，甚至没有外部干涉下。例如，在十二指肠中，pH值在约5至8之间变化而在结肠中在5.5至6.8之间变化。实际上，在介入之前的某一段时间，通过病人每日的给药明确地与这个目的相适合，可以将堵塞的目标位置上的肠道中的pH值控制到某种程度。

与例如偶氮以及二氮基团结合的对光敏感或对温度敏感的化合物也优选用于光解的或热解的变化或由本发明的组合物形成的堵塞物的结构破坏中。在这两种情况中，通过内窥镜的光学纤维辐射可以再次引发该种变化/破坏。

本发明的组合物的显著优势在于可以经由肛门将该组合物提供至所期望的位置，例如通过普通内窥镜的导管泵给到应用的位置上，在该位置上该组合物以适当的方式固化以形成所述堵塞物。因此，使用本发明的组合物要求肠道壁没有外伤到达肠道的堵塞处。可以以没有创伤的或最小创伤的方式（取决于应用限定）以及在治疗情况下以病人较好耐受的方式到达肠道的堵塞处。

优选地，可选地在部分，至少部分自身结构的破坏之后，也可以通过肛门除去本发明的组合物形成的固化堵塞物，。如果所述至少部分该堵塞物的结构的破坏包含化学的或生物降解，通过病人肠道壁的再吸收至少部分也可能发生，优选地或附加地通过肛门除去。

另外，用于形成该堵塞物所需要的组成成分，本发明的组合物可以进一步含有组成成分，只要该组成成分不使应用到哺乳动物的肠道上变得不可能以及不影响本发明的效果即可。本发明中明确的具体的实例包括粘性改性剂，如增稠剂或流动剂、增溶剂或可溶性促进剂如表面活性剂和乳化剂、胶凝剂、泡沫稳定剂以及粘着剂。后者起着促进提高肠道壁中的堵塞物粘性的目的，为此，例如，可以使用强烈的粘性天然聚合物，例如上述所提到的黄芪胶和刺梧桐树胶。它们可以仅仅混合到该组合物中，例如，如果由于膨胀仅仅形成该堵塞物，或可以以某种方式修饰，以便于它们参加可能的聚合反应。在这种情况下，该种衍生物可以代表唯一的可聚合的化合物以及可以被聚合为均聚物以形成所述堵塞物，或它们可以同该组合物的其它可聚合的组成成分一起形成共聚物。

将本发明的组合物给药给的受试者并不受一些具体的限定，并且可以为宠物或家养动物。然而，尤其是因为内窥镜介入的费用相当昂贵，该受试者通常为人类。

附图说明

图1至图3是应用在猪天然肠上的本发明的具体实施方式的模拟实验的照片。

下面，参考附图将通过非限定性实施例的方式以及参考猪肠部分的实际模拟实验更详细地描述本发明。

实施例

本发明的组合物的成分以及特性显著地受形成堵塞以及除去所述堵塞物的方法的影响，根据程序方面将下面的实施例分成组。实施例1至13描述了用于形成堵塞物的的凝固不同方式，而随后的实施例14至28列举了堵塞的除去；实际上，尽管在下面的实施例中每个实施例中以及每种情况中没有明确地表明，形成以及除去该堵塞物的方法的任何组合都是可能的。在所有的实施例中，通过内窥镜的导管以简单的方式将本发明的组合物供给到堵塞的位置上，尽管，至少在理论上，有其它的选项用于将各自的组合物运送到堵塞的位置上，例如通过散管或导管，或例如通过肠道壁注射的方式。由于由此导致的复杂现象，这些介入实际上很难在实际中使用。

如上所述，本发明的组合物可以含有一些附加成分，医药化学领域的普通技术人员能够易于系统地阐述合适的配方，该组合物的成分能够彼此相容，因而与其接触的肠黏膜能够耐受。

A）肠道堵塞形成的不同方式

A1.通过胶化/凝聚固化该组合物。

实施例1和2-两种成分体系

浓度接近于胶凝点的膨胀聚合物的水性胶体溶液或悬浮液，称为配方A，通过传统内窥镜泵给到所期望的堵塞位置上。将足够量的可流动配方B的胶凝剂通过所述内窥镜的相同的或第二导管分配给肠道内部相同位置上。选择粘性和泵压力的方式为：一方面，可以将这两种配方快速运输到目标位置上以防止在导管内各自配方的温度变化太强烈，以及另一方面，能够确保该两种配方的快速混合以防止大量的这两种液体从堵塞位置上流走。

实施例1：聚合物本身作为胶凝剂

该配方A和B是琼脂（agar-agar）、明胶、角叉菜胶（carrageen）等等的胶体溶液，其中，可选择性地，进行化学变形，所述随意的变形例如加速完成温度的变化，在此温度变化中发生胶体到溶胶的过渡，以下被称为“胶凝剂温度”，所述温度通常在明胶这种情况中相当于35℃以及在琼脂这种情况中相当于45℃，或者为了提高溶解度，另外可以先形成1%溶液的固体胶体。备选地或附加地，可以添加表明活性剂例如非离子表面活性剂如环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，或可以添加另一种适合的溶剂作为助溶剂（solubilitypromoters），该助溶剂具有仅在较高浓度下发生胶凝的作用。

如果不添加这种助溶剂，配方A在浓度刚刚低于胶凝点例如最大约为0.9%溶液时可以为水性溶液，而配方B在高于上述胶凝温度的温度时的较高浓度时可以为水性溶液，所述较高温度取决于这两种成分的量以及混合速率。例如，将100ml浓度为0.9%配方A和10ml热的15%配方B同时施加给堵塞位置。如在本连接中所使用的“热的”指的是温度是足够高的以便确保：在该内窥镜的导管内部尽管可能会冷却，但是当从内窥镜中排泄到肠道内腔时，该溶液的温度高于胶凝温度，以便防止在该导管内胶凝。取决于流动速率、流经路径的长度，以及在运送的溶液和导管的材质之间的热交换的程度，进入导管中的位置处的温度50℃至60℃应该是充分的。优选地，该温度仅仅有轻微偏差，例如<5℃，高于在交换位置处的胶凝温度，这样可以足够快的发生冷却以便形成堵塞物，并且也是为了防止过多量的溶液进一步向下流。

在高于胶凝浓度的浓度下以及在低于胶凝温度的温度下，这两种溶液产生一种混合物，这样，该聚合物立即形成直径约为4至5cm固体胶体堵塞物，在各自的位置上堵塞了肠道。

备选地，可以使用水或生理盐水作为配方B。在这种情况下，通过在显著高于胶凝值例如5%溶液的浓度下，以及在高于胶凝温度的温度下，通过将作为配方A的聚合物溶液泵给到堵塞位置上，以及通过在常温或较低温度例如10至15℃下供给水以便在低于胶凝温度的温度下快速形成混合物，来引发胶凝。

实施例2：添加胶凝剂

如在实施例1中所描述的，配方A是一种明胶、琼脂或类似可选地修饰的多肽或多糖的约0.9%溶液，以及配方B是一种独立的胶凝剂，例如饱和盐水。将这两种成分混合，该聚合物的溶解度低于在盐中的溶解度，这样该聚合物凝结且凝结以形成所期望的堵塞物。

实施例3至6-一种成分体系

使用与上述所描述的两种成分体系相类似的机理和/或流变学效应，也可以以单独的可流动的组合物的形式来实施本发明。

实施例3：由于温度上的自发改变而胶凝

将高于胶凝值的浓度上述提到一种多肽或多糖的溶液供应给加热状态下的肠道，例如，在温度是足够高下，这样，到达该堵塞位置的溶液的温度稍微高于胶凝温度。在冷却过程中，该组合物胶凝且形成该堵塞。

然而，备选地地，可以使用聚合物的溶液或悬浮液，其中，在温度相反方向变化的情况下发生从溶胶状态变为胶体状态，即，当将其加热时，它们胶凝。根据本技术领域所熟知的含有泊洛沙姆的实例已在开始时提到，所述泊洛沙姆以冷溶液的形式供应，例如，在温度约为15℃时，以及当将其加热到各自胶凝的温度例如20℃时胶凝。然而，必须考虑的是加热下发生胶凝通常比在冷却下发生胶凝明显变慢，因此，根据本发明并不优选这种差异。

实施例4：由于目标加热而胶凝

与温度上升聚合物胶凝有关的上述所述的问题可以通过在位将溶液额外加热来解决。如在实施例3中所提到的，在温度约为15℃时可以将溶液泵给堵塞位置且立即通过内窥镜的光学纤维用红外光辐射以便足够快速地加热，因此将该溶液胶凝。结果表明通过胶凝和辐射结合来形成该堵塞物。

实施例5：由于脱水而胶凝

如在实施例1中所描述的，将约0.9%明胶溶液或类似溶液泵给到所堵塞位置上，其中，已将该溶液通过添加增稠剂例如纤维素醚（如羟乙基纤维素），或聚乙烯醇，可选地校正到在常温下仍可刚刚流动这种粘度。优选地，在将该组合物引入到内窥镜的导管之前，将该组合物预加热到室温。由于在肠道内部该组合物中的水的再吸收，该组合物的粘度进一步提高直到它的浓度超过胶凝临界值且该组合物胶凝形成该堵塞物。

实施例6：由于粘弹性或触变性而胶凝

在这种情况下，使用一种身体很好耐受的且表现出粘弹性或触变性行为的天然聚合物或合成聚合物的胶体溶液，悬浮液或分散液。优选地，该配方含有一种或多种适合的聚合物例如聚乙二醇、多糖（如藻蛋白酸盐、葡萄聚糖）或纤维素醚（如羧甲基纤维素衍生物），如果没有能量供给的情况下，在该配方不流动的这样的浓度下，但是当供给少量能量的时候可以通过内窥镜的导管泵给。附加地或备选地，该配方可以含有一定数量的（进一步）生理安全的触变性药剂。

实际上，通过搅拌将胶体形式的适合的聚合物的溶液、悬浮液或分散液液化，以及在那样的压力下通过内窥镜的导管泵给到该堵塞位置，且导致剪切力的流速提供了足够的能量以便维持该配方的可流动性。从该导管中排泄之后，不再供给能量且该配方快速地固化以形成堵塞该肠道内腔的固体胶体。

A2.通过聚合方式来固化该组合物

实施例7至10-一种成分体系

在这些情况中，将本发明的组合物作为配方泵给所堵塞的位置且通过聚合而固化形成固体堵塞物。在所有的情况中，该聚合基本上仅仅在位发生，即，在所堵塞的位置上，但在该组合物输送经由该导管的过程中可以将其先设定，只要该组合物保持可流动的即可。总之，对于所有的聚合实施例中（包括一种成分体系和两种成分体系）不得不再次陈述该组合物，由聚合形成的聚合物应该是具有可选的现有溶剂的或具有肠道分泌物中的水的膨胀物。

实施例7：在室温下聚合

通过将带有在室温下是活性的引发剂的适合的单体或预聚体和可选的溶剂（优选为水）混合来形成可聚合的配方。在这种情况下，适合的引发剂主要含有自由基聚合的氧化还原引发剂例如Fe²⁺/H₂O₂体系、过硫酸盐/偏亚硫酸盐体系、过氧化氢/硫代硫酸盐体系或过硫酸盐/硫代硫酸盐体系，所有的这些体系都是水溶性的。不同的多糖衍生物例如修饰纤维素的接枝聚合，例如，铈（IV）盐的使用是充分的，因为该多糖本身作为还原性氧化还原反应同伴。也可以使用阴离子以及阳离子引发剂，但并不是优选的，由于离子聚合的反应速率慢。

可聚合单体或预聚体没有任何限定。优选地，水溶性的，反应生成可与水膨胀的聚合物的生理安全的化合物，更优选地，具有烯双键的化合物，以及尤其是选自可以将该化合物的聚合物降解为在肠道内部作为营养物被在吸收的化合物的化合物，例如脂肪酸的乙烯酯类、氨基酸类或果酸如乳酸、柠檬酸或酒石酸。当聚合时，在酸胡碱和/或酯酶的影响下，这些化合物产生裂解为聚乙烯醇和相对应的酸的聚乙烯醇的衍生物。如果使用天冬氨酸或柠檬酸或酒石酸或类似多元羧酸时，在它们自身或除了乙烯基之外，可以使用它们的二乙烯基酯或三乙烯基酯作为交联剂。介于单体和三酯单体之间的比率控制着交联的程度以及该聚合物的膨胀度。因此，由于上述所提到的原因，通常不期望该聚合物膨胀的太快，优选该交联剂的量不超过约10mol%，更优选为不超过5mol%。

当使用预聚体而不是单体或除了单体之外，也要考虑它们的耐药性和降解度。优选实例包括修饰的有代表性的天然聚合物例如多肽、多糖等等，如上述已经提到的，尤其是明胶、透明质酸或糖原的乙烯基氧基甲酰氧基（vinyl-oxycarbonyloxy）衍生物，即，含碳一乙烯基酯-如在预聚体的中的OH-、NH-或NH₂-官能团-预聚体易于裂解为PVAL和相应的去碳酸基天然聚合物。

在任何情况下，当将成分混合时，在常温下有效的引发剂的聚合已经设定，但可以将该成分压缩到最小程度，例如，通过在将其泵给到内窥镜的导管之前通过将配方冷却或添加少量的稳定剂。然而，供给到堵塞位置必须尽可能快地发生，即，为了防止将导管塞满，在相对高的压力下且在高流速下。由于在体内将该组合物加热，聚合反应加快且快速进行直至完成。该聚合产物随后与水一起膨胀以形成替代该堵塞的堵塞物。

实施例8：热引发聚合

一种类似于实施例7中所描述的以及使用的组合物，即，乙烯基酯（vinylester）或作为单体或预聚体的乙烯基碳酸盐衍生物，但是与热聚合引发剂例如有机过氧化物如过氧化双苯甲酰（dibenzoylperoxide）或过氧化二叔丁基（di-tert-butylperoxide）或偶氮化合物一起结合。在堵塞位置上，通过位于内窥镜第二导管上的光学纤维用红外光立即引发该组合物，理想上从第一导管与配方一起排出，以便在大量的组合物已经进一步向下流走之前引发该聚合。为了防止将肠粘膜烧伤必须小心谨慎以避免肠黏膜的辐射。

实施例9：光聚合

使用光引发剂以及部分附加的感光剂或复合引发剂制备一种与先前两种实施例中所描述的相似的组合物。在所堵塞位置，再次立即引发该配方。在具有UV/VIS范围适合的波长的光的情况下，通常由传统光引发剂吸收。处理的内科医生不得不再次小心谨慎以避免周边肠黏膜的辐射以防止任何辐射。

阐述性地，使用简单的能够赋予非常高反应速率的羟基烃基酰苯（hydroxyalkylphenone）例如2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮（在Ciba处以1173出售）作为引发剂且在介于200至340nm之间的光波辐射。

该精确的波长取决于引发剂的浓度，该浓度优选为介于0.001%至0.1%之间，优选在水与有机溶剂的混合物中，例如水/乙醇或水/乙二醇（乙醚）。在几秒钟内，多数聚合基团起反应，且得到膨胀的形成所期望的堵塞物的聚合物。

实施例10：在泡沫下聚合

一种如在实施例7至9中所描述的额外地含有发泡剂的组合物，尽管该组合物在所堵塞位置聚合，但是所述发泡剂促使所形成的聚合物发泡，因而堵塞了肠道内腔。如果使用一种偶氮化合物作为引发剂，该引发剂本身可以作为发泡剂，和/或一种或多种单体或预聚体含有在聚合过程在释放气体的功能性官能团，例如，例如在热量的影响下，当脱去羧基（decarboxylated）时，碳酸盐或聚氨酯释放CO₂，所以将该聚合物吹胀以形成泡沫。附加地，该组合物可以含有泡沫稳定剂以提高稳定性以及聚合物泡沫的弹性。实例包括脂肪酸链烷醇酰胺（alkanolamide）或乙氧基聚硅氧烷（ethoxylatedpolysiloxanes）。

实施例11至13-两种成分体系

本发明的采用聚合法可治愈的组合物也可以为由两种配方A和B组成的两种成分体系，优选第二种成分含有聚合引发剂，尽管该聚合引发剂没有必须得（仅一种成分）包含于所述第二种配方中。不是引发剂或除了引发剂之外，第二种成分可以含有例如膨胀剂、还有一种或多种单体或预聚体、用于阻止聚合的聚合抑制剂、用于采用聚合体系接触的肠道壁的保护溶液等等。下面将描述三种优选的具体实施方式来阐述该目的。

实施例11：第二种成分含有聚合引发剂

在本发明中，可聚合的组合物如在实施例7中所描述的，在两种成分体系形成中使用的在常温下是活性的引发剂如氧化还原引发剂Fe²⁺/H₂O₂，配方B含有溶解于最小量的溶剂中的引发剂，优选为水，以及配方A含有组合物中所有其它的成分。在与实施例1和实施例2中所描述的方法相似，将该两种配方分别通过内窥镜的两个导管泵给堵塞位置，在堵塞位置该两种配方混合，开始聚合。与一种成分体系相对比，很明显，该优势在于在导管内有效阻止了聚合，这就意味着可以使用更多活性的引发剂而不需要通过冷却或抑制剂方式提供的组合物抑制剂。本发明也包含两种配方含有一定量的相同引发剂或两种不同的引发剂这种情况，例如，氧化还原引发剂和光引发剂。

实施例12：第二种成分含有膨胀剂

一种与在实施例9中所描述的相类似的可聚合组合物，即，该可聚合组合物含有光引发剂例如2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，但也含有最小量的溶剂-优选为用于溶解所有成分的水/乙二醇醚，将该可聚合组合物作为配方A泵给到堵塞位置且使用UV辐射在该堵塞位置聚合。在同一时间或迟后几秒钟如2或3秒钟内，将纯水或水/溶剂的混合物如也可以为水/乙二醇醚作为配方B泵给到堵塞位置以确保在此形成的聚合物足够膨胀。所述第二配方B可以通过内窥镜的各个导管或通过如先前配方A中（例如，如果内窥镜没有三个可使用的导管时）相同的导管泵给。这种体系的优势在于配方A的聚合发生的甚至比实施例9中更快。

实施例13：第二种成分含有保护剂

将一种如在实施例7至11中的任何一种中所描述的可聚合配方泵给到堵塞位置，其中，该可聚合配方在该堵塞位置处聚合。在聚合之前，然而，该堵塞位置周围肠黏膜的区域如在口（oral）方向和离口（aboral）方向之间为5-10cm，分别地涂覆一层保护剂薄膜以保护黏膜不接触堵塞物材料以及任何辐射。附加地，该保护剂可以作为胶粘剂以提高该堵塞物与肠道壁的粘着力。用作说明的实施例也包括上述提到的树胶如黄芪胶以及刺梧桐树胶（karaya），也包括其它不同的溶液、悬浮液以及黏膜很好耐受的胶体如明胶、糖原等等，优选天然的聚合物。也可以与本发明的其它具体实施方式相结合开展黏膜的原始内膜（previouslining）。

下面，将描述在完成内窥镜介入之后除去该堵塞物的不同变化，下述实施例的所有可能的结合以及更多的上述所描述的普通测量都包括在本发明的范围内。

B）除去堵塞的不同方法

B1.堵塞的机械去除

实施例14和15-堵塞物的机械分离

这些实施例用于说明将聚合物堵塞物从肠黏膜上脱离，而随后从肠道上最终除去可以原则上以任何适合的方法进行。

实施例14：拉出堵塞物

使用在内窥镜末端的抓取工具将一种足够稳定的堵塞物，例如通过膨胀或聚合明胶或改性明胶或使用泡沫稳定剂赋予弹性的聚合泡沫而得到的粘胶，在离口方向上把堵塞位置上拉扯下来，这样该堵塞物不再粘附在肠道壁上；其足够应用于堵塞位置初步地与胶粘涂层排成一直线以及没有所述胶粘涂层该堵塞物材料最大程度上不再粘附在黏膜上这种情况。随后伴随着排泄物的压力下和/或通过肠道分泌物（可选地与至少部分再吸收相连）的溶解从肛门将其从肠道上除去。

实施例15：剪切压力的用途

在每一个优选情况下，该堵塞物由于自身粘弹性或触变性行为已在堵塞位置上形成，处理的内科医生优选适合的方案，将内窥镜引入到该堵塞物中且进行刺激性的移动，在肠道壁上局部施加轻微的压力，以产生用于除去该堵塞物的剪切作用。由于所施加的剪切力，该粘弹性/触变性堵塞物材料转变回它自身的可流动状态，至少部分从堵塞位置上流走，除去堵塞。这种流动-脱离可以有内科医生通过用内窥镜的刮擦移动来进行。从肠道中的最终除去可以如实施例14中进行的，通过自发的排泄和/或至少部分溶解以及部分再吸收。精确地，本实施例建立了一种机械和物理除去堵塞相结合的方法。

实施例16至19-堵塞物的机械破坏

与上述实施例14和15相反，其中，通过机械方法将该堵塞物的结构完整性完全破坏或根本没有破坏，下面的实施例描述了采用机械方法将该堵塞物的结构部分破坏的具体实施方式。

实施例16：刺破堵塞物

尤其是在该堵塞物由泡沫塑料或在肠道内部可以讲解的材料制备的胶体组成的这种情况下，如上述所描述的多肽或多糖基，在内窥镜的末端通过用针刺破或类似方案该堵塞物将堵塞损坏，足以除去堵塞且确保将排泄物再次经过相应的位置。随后，该堵塞材料逐渐化学降解，例如，酶解或消化。

实施例17：撕裂堵塞物

与实施例14相对比，该堵塞物的材料是结构上不稳定，但是，与实施例15相类似，该堵塞物在肠道内部是降解的，以及与肠道壁的粘附力非常强这种情况，例如，在施加胶粘剂之后，胶体或泡沫的情况下，用安装在内窥镜上的适合的工具紧握该堵塞物也可以将该堵塞物撕裂。这意味着在除去堵塞之后，更多的或大块堵塞仍粘附在肠道壁上且将随后被化学降解（如消化）。

实施例18：切割堵塞物

如与实施例15相类似的方法，但是尤其是在更多的粘的和/或弹性的情况下，使用生物降解堵塞物材料，用安装在内窥镜上的解剖刀或类是切割工具将该堵塞物破坏。现代内窥镜通常都安装这种工具。然后，优选采用酶促降解方法进行去除。

B2：堵塞的物理去除

实施例19和20-采用温度增加来除去堵塞物

如实施例4和实施例8中关于堵塞物的形成中相类似的方法，也可以使用红外光辐射除去该堵塞物由此导致材料的加热。

实施例19：采用溶胶/胶体转变来除去堵塞物

通过红外光辐射将由组合物制备的与实施例1中所描述的相类似的堵塞物-天然聚合物如琼脂的胶体加热到高于胶凝剂温度例如加热到45℃，这将导致材料的液化，且由此除去该堵塞。也可以采用天然的将材料排泄或优选采用其自身酶促降解再从肠道中最终除去。

实施例20：采用热收缩除去堵塞物

用红外光辐射将由聚合从热敏性水凝胶（thermoresponsivehydrogel）例如聚-N-异丙基丙烯酰胺（poly-N-isopropylacrylamide）中得到的堵塞物加热，会促进水凝胶缩小，释放出水，且收缩得相当剧烈，例如20-30%其自身原始体积，而该材料可以以自发方式除去，因为没有足够的水用于该材料再膨胀。

实施例21至23-采用膨胀或溶解除去堵塞物

如上述已解释的，采用附加剂或附加的膨胀剂、电解质溶液或溶剂可以将胶体的结构显著变化。

实施例21：进一步膨胀

通过内窥镜导管，将附加的水，优选原始堵塞物体积的几倍例如2至3倍以上（如200-300ml）泵给由无限的可膨胀的水凝胶（例如明胶、琼脂）或其它如在实施例1中所描述的那些多肽或多糖组成的堵塞物，这将使胶体的浓度最后低于凝胶需要的最低水平，例如1%，且由此胶体水解。

实施例22：收缩

用电解质溶液例如饱和盐水的或生理盐水处理一种如在实施例1中的明胶，通过内窥镜导管将该水凝胶泵给到该堵塞物，这将导致聚合物内的粘结位置用盐粒子充满，使胶体缩小以及收缩，反过来，以自发方式和/或采用消化以及再吸收而从肠道内除去是可能的。

实施例23：溶剂的添加

用溶剂将如在实施例1中的明胶处理，在明胶这种情况下，例如用浓稀释过的乙酸或二羟基醇（例如乙二醇），通过内窥镜的导管将其泵给到该堵塞物，这会导致明胶溶解且从堵塞位置处流走。

B3：采用使化学键裂解来除去堵塞

实施例24和25-采用辐射使键裂解

下面两个实施例用于说明物理-化学结合的方法来使堵塞物材料中的键裂解。

实施例24：用红外光辐射

在本实施例中，与实施例20相反，红外辐射的使用没有将整个堵塞物加热的目的，且由此达到该堵塞物自身结构的变化，而是为了使对温度敏感的化学键例如聚合物状网状物中的偶氮键裂解。为了形成该堵塞，一种偶氮化合物，作为双广能的单体，如作为交联剂，使用光化学引发剂（例如使用1173），可以同单官能“主要”聚合物如乙烯基酯（vinylester）单体或改性明胶或改性琼脂一起聚合。如果在内窥镜介入后形成的堵塞物暴露给红外辐射，那么该偶氮键在交联位置处以目标方式裂解，其会释放N2且导致该堵塞物结构的完整性实质性的改变。

一方面，可能会造成裂解的材料不再足够膨胀且由于水的存在或任何其它的溶剂而水解，另一方面，该材料可能由于交联的降解度而不再膨胀，例如，如果交联度高且导致网状物的韧性在键裂解之前具有足够限定的膨胀度。在这两种情况下，随后可以与实施例21中的类似方式供给膨胀剂例如水，促使该堵塞物材料溶解。如在上述某些实施例中已描述过的，该堵塞物材料可以进一步采用酶解裂解且部分再吸收。

实施例25：采用UV/VIS光辐射

本实施例描述了通过UV或可见光光酸产生剂可裂解的情况，例如，包含于该堵塞物的聚合物网状物中的硝基苄基酯（nitrobenzylester）或锍（sulfonium）鎓盐或碘鎓盐（iodoniumsale）。所述光酸产生剂可以存在于添加剂的形成如共聚合中。乙烯基酯或改性明胶或琼脂例如可以再次作为（其它的）单体；然而，在这种情况下，必须存在着共聚用单体与不稳定酸的键例如缩醛或酐键，优选作为交联剂的共聚用单体，例如，甲基丙烯酸，或优选为二乙烯碳酸酯（divinylcarbonate）。用于形成该堵塞物的聚合可以热进行或使用氧化还原引发剂或光引发剂在波长完全不同于光酸产生剂下吸收光。

在内窥镜介入之后，用光在光酸产生剂可吸收波长内辐射该堵塞物以破坏该堵塞物的结构；因此，释放出酸，促使不稳定键裂解，这取决于交联度，随后可以与上述实施例24中所描述的相类似。

实施例26至28-使用酸、碱或酶使键裂解

没有使用光酸产生剂辐射来在该堵塞物材料中产生酸，一种酸也可以从外部供给。以相类似的方法，也适用（holdtrue）于其它类型化学不稳定键例如可采用碱或酶裂解的键。

实施例26：稀释酸或碱的添加

用优选为弱酸或身体可耐受的碱处理一种如在实施例25中所描述的相类似的材料组成的堵塞物，其中，通过内窥镜的导管将溶液泵给到堵塞位置。由于酸或碱的作用，优选为在交联位置裂解的那些各自不稳定键，这可能再次导致膨胀度的提高或降低，或更受随后的酶促裂解的影响。

实施例27：酶溶液的添加

不是或除了如在实施例25中的酸或碱之外，该堵塞物可以用对聚合物网状物起作用的酶溶液处理。在明胶水凝胶这种情况下，可以使用肽酶（peptidases）或肽水解酶（peptidehydrolases）如氨基或羧基肽酶；在琼脂或其它多糖胶体情况下，可以使用相应的糖苷酶（glycosidases）例如用于琼脂的半乳糖苷酶；以及对于糖蛋白（glycoproteins）和蛋白聚糖（proteoglycans），含有两种酶类型的混合物。优选为各自病人物种的自体的酶，其中，尤其是使用人体内的内源的酶。

实施例28：采用肠分泌使堵塞物裂解

因为已提到过几次，尤其是优选的本发明的组合物的具体实施方式中产生一种堵塞物，在先前的外部影响下，尤其是在肠道分泌物的影响下，在肠道的自发环境里将部分堵塞物排泄。该条件即包括可以导致酸性不稳定键，通常也有少量碱性不稳定键裂解的肠道体液的pH值，同时也包括在可以导致该堵塞物酶促降解的各自肠道区域内的酶解环境。优选地，将该堵塞物材料降解为病人的营养物的成分，其可以通过肠道壁再吸收。

肠道内的自发降解的另一种变化存在于周边的降解中，其中，在与肠黏膜相接触的区域该堵塞物材料的降解和部分溶解中，一方面，将该堵塞物的粘附力上升到肠道壁，但是另一方面，也逐渐减少了体积-在随后的运输过程中在出口方向上由于排泄物施加的压力-该压力达到该堵塞物可以安全地通过肛门来排泄。在这种情况下，主要可以使用已在本发明中描述多次的天然聚合物以及它们的衍生物。

实施例29至31-在猪内脏中的模拟实验

目前，尤其优选本发明的具体实施方式含有如在实施例1和实施例2中所描述的多肽和多糖的凝胶溶液，因为它们确保堵塞物形成的方式是被处理的病人最易耐受的且在同一时间内确保使用专门的天然成分，尤其是众所公认的作为添加剂的成分。尤其是，优选根据实施例2具有各自胶凝剂的两种成分体系，因为允许凝胶最易耐受-关于在肠道内堵塞的位置以及堵塞物形成时刻的具体时间。

可使用的多肽以及多糖的列表很长。众所公认的用于食物的产品的实施例是动物蛋白多肽明胶、酪蛋白（乳蛋白质）和多糖藻蛋白酸盐（E400-405）、琼脂（E406）、角叉菜胶（E407）、加勒比素（carobin，刺槐豆胶，locustbeangum）,（E410）、瓜胶（guargum）（瓜豆粉；E412）、黄芪胶（E413）、阿拉伯树胶（gumarabic）（E414）、生物胶（xanthangum）（E415）、刺梧桐树胶（E416）以及果胶（E440），括号中提供的为欧洲联盟登记（EuropeanUnionregistration）的数字。这些产品是生理安全的，连同在肠道中使用的蛋白质-取决于它们停留的时间-部分降解且再吸收，同时该多糖不能由身体再吸收的被排泄掉。

开展了大量的用明胶以及角叉菜胶和海藻酸钠（sodiumalginate）、从藻类（redalgae）提取的多糖的实验，在实验中，将溶液浓度调整为接近凝胶点，将溶液引入到从屠杀场得到的猪的天然肠的一段（每段的长度为50cm）中且在此与作为胶凝剂的第二溶液混合以自发地形成胶体堵塞物。

实施例29-海藻酸钠

在钙离子的存在下，海藻酸钠的水溶液也自发地胶凝。该钙离子扩散通过自发形成的仅仅高达限定的胶体层厚度的原始胶体膜。低于这个胶体层的海藻酸钠没有胶凝且仍为液体。因此，当将水溶性海藻酸钠适当地引入到钙离子水溶液中时，其内部泡状物含有不胶凝的海藻酸钠，形成了稳定的胶体泡状物。该胶体膜的厚度由最原始的海藻酸钠溶液的浓度以及钙溶液的浓度决定。一种适当的钙盐为氯化钙，与海藻酸钠类似，在药店可以购买到。为了交联反应的100%转换，将0.5mol的钙离子与1当量的藻蛋白酸盐（alginate）反应。因而，为了达到至少20%的转换，通常，可以将水中的足量钙盐溶液以足够高浓度的剂量通过内窥镜的套管注入到所期望的处理位置上面的肠道的所期望的区域中，以便在那个点上形成充满液体的区域。

例如，将优选的浓度介于0.1和5wt%之间的海藻酸钠溶液给药给充满液体的区域，导致胶体泡状物的形成，该胶体泡状物由自发胶凝的海藻酸钠组成，该海藻酸钠充满不胶凝的藻蛋白酸盐溶液的。然后，将藻蛋白酸盐溶液注入到该胶体泡状物中直到它到达所期望的位置上的所期望的堵塞处如形成的胶体堵塞物。

产生的胶体泡状物具有导致肠道临时性完全关闭的尺寸。该胶体泡状物与周边肠道壁接触且机械地堵塞肠道。该胶体泡状物的所期望的尺寸以及这两种溶液所需要的量取决于在肠道的目标区域中各自的位置。

为了更容易形成充满液体的区域，可以用适当的增稠剂例如淀粉衍生物将该钙溶液调整为高粘度。为了增加该胶体泡状物与肠道壁的粘附力，可以将用于增加肠道壁（黏膜）的一种添加剂添加到藻蛋白酸盐溶液例如可溶性蛋白质如酪蛋白中。另外，可以将稳定剂例如山梨酸钾添加到两种溶液中以增加贮藏稳定性。

只要在该胶体泡状物邻近范围内的钙的浓度足够高，对该胶体泡状物的胶体膜的任何损坏会（有时由于错误以及不期望的）导致不胶化的藻蛋白酸盐溶液排泄，以及立即有新形成的胶体膜来修补对胶体泡状物的损坏处。内窥镜套管的释放端优选为具有有利于形成胶体泡状物的形状，例如漏斗形状或凸缘形状。

具体地，将100ml的1%两水氯化钙水溶液（CaCl₂·2H₂O）引入到一端打有蝴蝶结的猪肠中。然后，通过套管将50ml的2%海藻酸钠水溶液引入到氯化钙溶液中，该套管将液体引入到形体中。两种溶液在常温下如21℃，以及为了可视化该藻蛋白酸盐溶液是黑色的（蓝色染料）。从最先引入处自发形成的海藻酸钙在氯化钙溶液的液体形体中形成了固体膜，该膜膨胀以形成胶体泡状物，该胶体泡状物完全堵塞住该肠道中的一段。在图1中，该黑色胶体泡状物以及该氯化钙溶液的周围是清晰可见的。当将该肠道完全颠倒时，该胶体泡状物紧紧地粘附在该肠道壁上，如图2所示，且在贮藏几个小时后仍稳定。

为了除去形成的堵塞物，首先，将该堵塞物周边的氯化钙溶液用200ml的去离子水冲洗。然后，用针将该堵塞物刺破以便将不胶化的藻蛋白酸盐溶液从该胶体泡状物中排泄掉。随后，用手指将该胶体泡状物抓住，以及能够易于从肠道壁上分离，以及从肠道的一段中拉出来。图3表明在肠道的一段中切割长度上空着的胶体泡状物，其中，该胶体膜的一部分已经与肠道分离没有撕扯。因而，本实施例是上述实施例2、14以及16的结合。

实施例30-角叉菜胶

角叉菜胶易于溶解在热水中，但冷却后从浓度约为2wt%时开始胶凝以形成水凝胶，这就是为什么该角叉菜胶会更适合如在实施例1中所描述的一种成分体系。与藻蛋白酸盐溶液相类似，在水中稀释、冷却该角叉菜胶溶液、在钙离子存在下自发交联且形成胶体。在角叉菜胶这种情况下，这种交联也可以用钾离子实现。

为了说明本发明的一种具体实施方式的采用凝胶堵塞物形成的原理的一般效果，以与实施例29相反的方式为基准使用角叉菜胶，其意味着首先将多糖溶液引入到猪肠中，随后采用注射金属离子溶液来形成该胶体泡状物。这种顺序颠倒（当然也会在实施例29中进行）的优势在于为了保持第一次引入到从堵塞位置处流走的肠道中的溶液，将明胶剂溶液，例如多糖以及蛋白质，调整为稍低于凝胶点，可能会增加粘性以便在某种情况下不需要添加增稠剂。

实际上，将100ml浓度为1wt%的粘性角叉菜胶水溶液引入到猪肠中，随后通过套管将50ml的1%两水氯化钙溶液（CaCl₂·2H₂O）引入到该交叉菜胶溶液中，该套管进入到液体躯干的中心。在分界处交叉菜胶也自发交联且形成一种软的、弹性的胶体，该胶体与添加的氯化钙溶液再次膨胀以形成胶体泡状物，该胶体泡状物完全占据了肠道。在将该肠道颠倒之后，该胶体也紧紧地粘附在肠道壁上且在贮藏几个小时之间仍然稳定。

然后，将没有交联的交叉菜胶用去离子水冲洗掉，用手指将形成的胶体堵塞物抓住，且从肠道壁上拉下来，其导致胶体膜的破裂，以及将没有交联的氯化钙溶液排泄掉。因而，本实施例是上述实施例2和实施例17的结合。

实施例31-明胶

浓度接近于1wt%以上的明胶水溶液在温度低于35℃时自发胶化。通过将溶解度降低而增加该明胶溶液的离子强力可能会达到相同的凝胶效果。因为名教师无限膨胀的，这种水凝胶可以进一步通过添加水来再溶解。

因而，将100ml溶解于冷却到室温（21℃）下的水中的浓度接近于0.9wt%的粘性明胶溶液引入到猪内脏中，随后在35℃下通过套管将50ml的饱和盐水引入到明胶溶液中，该套管进入到液体躯干的中心。该明胶自发胶化且形成软胶体。再者，在将该肠道颠倒之后，该胶体紧紧地粘附在肠道壁上且在贮藏几个小时之间仍然稳定。

因而，通过引入预热到40℃（总共740ml）的去离子水将形成的堵塞物引入以进一步膨胀，在此过程中再水解，以及冲洗该肠道。因而，本实施例是上述实施例2和实施例21的结合。

作为上述模拟实验的结果，使用海藻酸钠的实施例29已经证明最有前途的。通过形成胶体泡状物使两种多糖胶体适合于被堵塞的肠道内腔-尤其是因为该胶体泡状物作用在肠道壁上的压力-比用明胶更容易，以及其也适合肠道内腔更紧的堵塞。进一步，通过使用海藻酸钠比使用交叉菜胶，该堵塞物能够更易于从肠道壁上分离开，可能因为海藻酸钠与蛋白质的亲和力，随后更紧的粘附在黏膜上。因此，海藻酸钠与Ca²⁺的结合代表了本发明最优选的具体实施方式。

因而，本发明提供了几种可以使用的新的组合物，以不同的，但相类似的且效率高的方式，由于肠道临时堵塞的形成，为了能够使用内窥镜介入不受阻碍，在该介入完成之后，以几种不同的方式除去所述堵塞。由于形成该堵塞，可以使用传统内窥镜。

Claims (14)

1.一种用于形成哺乳动物的肠道临时堵塞的组合物，该组合物是至少一种天然聚合物或合成聚合物的可流动的溶液、悬浮液或分散液，并且是可凝固的，以在肠道内部在所期望的位置上形成固体堵塞物，所述堵塞物的结构是可改变的，以随后至少部分除去该堵塞物，其特征在于，

a）所述组合物含有触变剂并表现出触变性行为；

b）所述组合物最初是一种固体组合物，由于其触变特性，通过供应机械能量，重复转变为可流动状态，并且当该能量供应撤消时，再转变为固体状态；

c）所述组合物一旦通过所述能量供应转变为可流动状态，当继续供应机械能量时，该组合物可传输至肠道内部所述所期望的位置上；和

d）所述组合物是可凝固的以通过撤消所述能量供应形成所述固体堵塞物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物自身作为触变剂。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述触变剂包括一种或多种聚乙二醇、多糖或纤维素醚。

4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述触变剂包括一种或多种聚乙二醇、多糖或纤维素醚。

5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述触变剂选自海藻酸盐和葡聚糖。

6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述触变剂选自海藻酸盐和葡聚糖。

7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物含有不稳定键，并且所述堵塞物的结构至少部分能够通过使所述键裂解而被破坏。

8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述不稳定键选自水解敏感、光照敏感和温度敏感的键以及酶促裂解键。

9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述不稳定键选自由缩醛、缩酮、酯、偶氮、醚以及酐键组成的组。

10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，酯键为原酸酯键。

11.根据权利要求1至6中任意一项所述的组合物，其特征在于，通过使化学键裂解，所述堵塞物能够转变为由所述肠道壁再吸收而除去的裂解产物。

12.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，通过使化学键裂解，所述堵塞物能够转变为由所述肠道壁再吸收而除去的裂解产物。

13.根据权利要求1至6中任意一项所述的组合物，其特征在于，所述哺乳动物是人类。

14.权利要求1-13中任意一项所述的组合物在制备用于形成哺乳动物的肠道的临时堵塞的药物中的应用。