CN105879128A - 反向热敏性聚合物在医疗程序后控制生物流体流动的用途 - Google Patents

Abstract

本发明的一个方面涉及通过利用在原位形成的聚合物栓在哺乳动物中的位点控制生物流体流动的方法。在某些实施方案中，本发明涉及在导管插入术程序之后控制流血的方法、在腰椎穿刺之后控制脑脊液的渗漏的方法、封闭瘘管的方法、或在淋巴结切除术之后控制浆液的流动的方法。在某些实施方案中，通过温度的改变、pH改变或离子相互作用在原位产生聚合物栓。在某些实施方案中，聚合物栓包括至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物。

Description

反向热敏性聚合物在医疗程序后控制生物流体流动的用途

相关申请

本申请是申请日2008年2月22日、申请号200880013029.6、发明名称“反向热敏性聚合物在医疗程序后控制生物流体流动的用途”的中国专利申请的分案申请。本申请主张2007年2月22日提交的美国临时专利申请序列号60/902,817的优先权；通过参照将其全部并入本文。

技术领域

本发明涉及反向热敏性聚合物在医疗程序后控制生物流体流动的用途。

背景技术

在外周动脉导管插入术程序之后需要闭合刺穿的动脉。许多方法正在使用，从人工压迫到生物装置到复杂的机械装置。例如，复杂的机械装置包括来自Abbott Laboratories的Starclose。

广泛使用的“栓(plug)”方法之一包括使用可吸收的胶原栓，特别是为了在心脏导管插入术之后在充分的抗凝作用下闭合股动脉的刺穿位点。这个方法潜在的并发症是下肢急性局部缺血。斯泰尔(Steil)和同事已经观察到在利用VasoSeal成功闭合刺穿位点之后在2％患者下肢中的急性局部缺血。血管造影术证实末梢右腘动脉的急性闭塞。通过逆行间接栓塞切除术(embolectomy)利用福格蒂(Fogarty)-导管除去分别25mm和50mm长的圆柱形异物栓塞。组织病理学证实新鲜的胶原凝结而形成同位血栓。(Stiel，G.M.等人.Z.Kardiol.1992，81(10)，543-5.)

遗憾地，先前使用水溶性的反向热敏性聚合物用于这类动脉闭合的企图已经失败，主要因为导引器(introducer)的存在阻止了任何有效的闭塞效应。具体地说，先前的工作已经显示人们能使用在19℃下形成固体凝胶的泊洛沙姆(poloxamer)407的22％溶液达到肾内血流的停止。(J.Raymond，A.Metcalfe，I.Salazkin，和A.Schwarz，"Temporaryvascular occlusion with poloxamer 407，"Biomaterials 2004，25，3983.)然而，这种聚合物被开发是用于不同的目的，即在较小和较冷表面暴露的动脉中止血，并且人们发现虽然可以从股动脉回收导管，但例如如果将泊洛沙姆(poloxamer)用于闭合而没有任何挤压或流血，在约15-30分钟后，在所有情况中，伤口将突然地再开口(reopen)，因此需要常规挤压用于止血。

与先前的文献中的报道相反，本发明的一个方面显著地提供了一种方法，其使用反向热敏性聚合物组合物用于快速、简单和决定性地在外周动脉导管插入术程序之后闭合刺穿的动脉，无需耗时的人工挤压，不用复杂的机械装置，并且没有与胶原栓有关的栓塞的风险。

发明内容

本发明的一个方面涉及在哺乳动物中的位点控制生物流体流动的方法，其通过利用在原位形成的聚合物栓。在某些实施方案中，本发明涉及在导管插入术程序之后控制出血的方法，在腰椎穿刺术之后控制脑脊液渗漏的方法，封闭瘘管(fistula)的方法，或在淋巴结切除术之后控制浆液流动的方法。在某些实施方案中，聚合物栓是通过温度的改变、pH改变或离子相互作用而在原位形成的。在某些实施方案中，聚合物栓包括至少一种任选纯化的反向热敏性(reversethermosensitive)聚合物。

附图说明

图1描述了纯化的泊洛沙姆407各种溶液的与温度有关的粘度的图表。

图2描述了显示泊洛沙姆407的纯化的表(表1)；以及显示选择的反向热敏性聚合物在盐水中胶凝温度的表(表2)。在表1中，“*”表示于30℃下使用锥板式粘度计测量的25％溶液的粘度。

具体实施方案

显著地，已经发现了用于在外周动脉导管插入术之后闭塞刺穿的动脉的方法和制剂，在某些实施方案中包括下列步骤：(1)除去导管导引器；(2)将反向热敏性聚合物溶液或凝胶直接注射到刺穿的伤口内；(3)在体温下反向热敏溶液或凝胶粘度提高以形成栓；(4)栓持续足够久以允许发生自然止血。

该方法消除了与明胶栓相关的潜在的并发症(上述)，因为该聚合物组合物是水溶性的并且不形成血栓的；因此任何穿透动脉的聚合物都将快速地溶于流动的血液中。另外，反向热敏性聚合物溶液在室温下的低粘度使其能够注射到刺穿的伤口内，而不需要使用导引器。

此外，本发明已经在猪中被实施。具体地说，引入反向热敏性聚合物溶液被观察到引起快速的股动脉和颈动脉进入位点(access site)的止血，同时保持了开放(patent)的动脉。在本文中所述的所有实验中，在使用挤压后50秒内实现了进入位点的止血。在一些实验中，在首次挤压后立即观察到止血，其中，在3次实验中挤压仅仅持续20秒，在另外2次实验中持续40-45秒。在所有情况中，止血都持续，直到实验的结束以能够切下(cut-down)检查，或直到处死动物。观察到的最长的持续时间是90分钟。在一些实验中，在使用反向热敏性聚合物溶液后，立即观察到血管是开放的。在某些情况下，发生血管的暂时的闭塞，随后在一例中在40分钟之后血管完全再开口，在另一例中在30分钟之后，血管部分再开口。在后一种情况中，由于时间的限制，在完全再开口之前终止实验，并处死动物。在一个实验中，血管完全形成血栓，很可能由于在定位动脉切开术时血管所遭受的外伤。值得注意的是，这些不是“干净的”刺(“clean”sticks)。它们需要多次尝试，以进入也许已遭受损伤的股动脉。通过切下而显示的形成血栓的血管可能是失败尝试所造成凝块的结果。

重要的是，尽管维持开放的动脉以便允许动脉切开术的自然愈合是重要的，但没有与进入血管的反向热敏性聚合物溶液直接相关的安全性考虑。包含反向热敏性聚合物溶液的聚合物已经显示为生物相容和无毒的。已经在暂时血管闭塞装置中使用了这些溶液，并且已经显示在暂时堵塞血管后及时溶解，以获得期望的粘性聚合物组合物闭塞。一旦溶解，反向热敏性聚合物则不能再固化，因此消除了关于远侧栓塞的潜在考虑。

除用于在外周动脉导管插入术程序之后闭合刺穿的动脉之外，本文中所述的方法还可以被用于解决与控制生物流体流动相关的问题例如在腰椎穿刺中、治疗不需要的瘘和淋巴结切除术中。

进行腰椎穿刺(又名脊椎抽液)以取出脑脊髓液(CSF)，但是可能导致程序后渗漏脑脊髓液数天。现有技术溶液使用由患者血液制成的血块以封闭通道。遗憾地，患者的凝块提供了具有不可预知性质如可变粘度和无菌性的材料。此外，取出患者血液是麻烦的和费时的。显著地，本发明解决了该问题，其通过利用无菌的、现成即可使用的具有已知粘度参数的反向热敏性聚合物组合物。

此外，能够使用粘性的材料封闭不必要的瘘管，以防止体液从一个区域流动到其他区域如肛瘘。在医学上，瘘管是两个通常不连接的上皮内衬器官或血管之间异常的连接或通路。显著地，本发明解决了该问题，其通过利用无菌的、现成即可使用的具有已知粘度参数的反向热敏性聚合物组合物。该粘性材料暂时占领空间并且防止流体从一个区域流动到其他区域。

淋巴结切除术(除去淋巴结)典型地导致淋巴液流入到已经被除去淋巴结的区域，并且通常导致血清肿。血清肿是一袋透明浆液，其有时在手术之后在身体内产生。粘性材料可用于暂时占据空间，因此防止血清肿。显著地，本发明解决了该问题，其通过利用无菌的、现成即可使用的具有已知粘度参数的反向热敏性聚合物组合物。

挑选的本发明的优点

重要的是，本发明的组合物和方法相对于目前市场上的材料和方法具有明显的优点。本发明可以有效闭塞刺穿位点，瘘管或淋巴结切除术形成的空隙(void)，同时降低例如动脉栓塞或血清肿的风险。递送系统可以用于辅助或控制注射反向热敏性聚合物组合物。

本发明的聚合物栓可以从反向热敏性聚合物组合物或其他粘性聚合物组合物形成，只要这些组合物在被递送到刺穿位点时经历物理或化学转化，允许其形成栓。优选，该组合物容易在流动的血液中溶解，以使得形成栓塞的风险最小化。

定义

为了方便，在进一步描述本发明之前，此处收集了在说明书、实施例和所附权利要求中所采用的某些术语。这些定义应该根据本文的其余部分阅读，并且由本领域技术人员进行理解。

除非明确以相反的方式指出，不定冠词“此”和“该”在本文说明书和权利要求书中使用时，应被理解为意思是“至少一”。

短语“和/或”在本文说明书和权利要求书中使用时，应被理解为意思是所结合的元素(即在某些情况中连接出现的元素，以及在其他情况中不连接出现的元素)“之一或者二者”。用“和/或”列出的多种元素应以相同的方式理解，即所连接元素的“一个或者多个”。除了通过“和/或”短语所明确指出的元素外，任选地还可以存在其他元素，无论与所明确指出的元素相关还是不相关。因此，作为非限制性例子，在结合开放式语言例如“包括”结合使用，以用“A和/或B”在一个实施方案中可以指仅有A(任选地包括B以外的元素)；在另一个实施方案中，指仅有B(任选地包括A以外的元素)；在另外一个实施方案中，指具有A和B二者(任选地包括其他元素)；等。

在本文说明书和权利要求中所使用的关于列举的一种或者多种元素短语的“至少一”应该被理解为意思是从列举的元素中的任一种或多种选择的至少一种元素，但并不必然包括在所列出元素中所明确列出的每种元素的至少一种，也不排除所列出元素的元素的任意组合。该定义还允许存在可以任选地不同于在术语“至少一”涉及的所列出元素中明确指出元素的元素，无论与所明确指出的元素相关还是不相关。因此，作为非限制性例子，“A和B的至少一种”(或者等同的，“A或B的至少一种”)在一个实施方案中可以指至少一种，任选地包括多种，A，而不存在B(任选地包括B以外的元素)；在另一个实施方案中可以指至少一种，任选地包括多种，B，而不存在A(任选地包括A以外的元素)；在另一个实施方案中可以指至少一种，任选地包含多种A，以及至少一种，任选地包含多种B(任选地包括其他元素)；等。

还需要理解的是，除非明确以相反的方式指出，在包含多个步骤或动作的本文所提到的所有方法中，方法的步骤或动作的顺序不必然限于所提到的方法的步骤或动作所依据的顺序。

在权利要求以及说明书中，所有的过渡短语例如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“拥有”、“包含…”等应被理解成开放式的，即意思是包括但不限于。只有短语“由…构成”和“基本上由…构成”应该分别是封闭式或半封闭式过渡短语，如在美国专利局专利审查程序手册第2111.03节中所列出的。

在关于治疗剂或其他材料使用时，术语“持续释放”是本领域公知的。例如，释放物质一段时间的对象组合物可以表现出持续释放的特征，这与快速浓注(bolus)型给药不同，在快速浓注型给药中，一次可以使得全部量的物质成为生物学可利用的。

术语“泊洛沙姆”表示由在其两个末端羟基被聚氧乙基化的PPG核心构成，即符合可互换的通式(PEG)_X-(PPG)_Y-(PEG)_X和(PEO)_X-(PPO)_Y-(PEO)_X。每个泊洛沙姆名字都以任意的编码数字结尾，其涉及由X和Y表示的各个单体单元的平均数值。

术语“泊洛沙胺(poloxamine)”表示乙二胺的聚氧烷基化对称嵌段共聚物，其符合通式[(PEG)_X-(PPG)_Y]₂-NCH₂CH₂N-[(PPG)_Y-(PEG)_X]₂。每个泊洛沙胺的名字后面都跟着任意的编码数字，其涉及由X和Y表示的各个单体单元的平均数值。

本文所使用的术语“反向热敏性聚合物”是指在室温下溶于水的聚合物，但在生理温度下至少部分从水相分离出来的聚合物。反向热敏性聚合物包括例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、F127、F68、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(甲基乙烯基醚)、聚(N-乙烯基己内酰胺)和某些聚(有机磷腈)，参见：B.H.Lee，等人。“Synthesisand Characterization of Thermosensitive Poly(organophosphazenes)withMethoxy-Poly(ethylene glycol)and Alkylamines as Side Groups，”Bull.Korean Chem.Soc.2002，23，549-554。

术语“可逆胶凝(reversibly gelling)”和“反向热敏性”是指聚合物的性质，其中在温度提高后而不是温度降低后，发生胶凝化。

术语“转变温度”是指反向热敏性聚合物发生胶凝化的温度或者温度范围。

本文所使用的术语“可降解”是指在某些条件下例如通过溶解会崩解或降解的性质。

短语“多分散指数”是指对于特定聚合物“重均分子量”与“数均分子量”的比例，其反映聚合物样品中各种分子量的分布。

短语“重均分子量”是指聚合物分子量的特定量度。如下计算重均分子量：确定一些聚合物分子的分子量；将这些分子量的平方加和；接着除以这些分子的总重量。

短语“数均分子量”是指是指聚合物分子量的特定量度。数均分子量是各个聚合物分子的分子量的简单平均数。它是通过测量n个聚合物分子的分子量，加和这些重量，并除以n而确定的。

本文所使用的术语“生物相容”是指在活组织中生物学上相容而不会产生毒性、伤害或免疫响应的性质。

本文中所使用的“冷包裹(cold-pack)”是指由易碎密封分开的两个含有化学制剂的容器。当打开密封时，来自各自容器的内含物开始接触，从周围吸收能力，形成冷却效应。可以在冷包装体中混合的化学制剂的例子是硝酸铵和水。在某些实施方案中，冷包装体具有两个密封的包，一个在另一个的内部。外面的包是由厚的牢固塑料制成的。其含有硝酸铵和第二个塑料包。第二个(内部)包是由薄的脆弱的塑料制成的，并且含有水。当挤压包时，内部包会破裂，水与粉末混合，形成了冷却效应。

术语“止血”是指通过血管或身体器官的血流的停止。止血通常指出血停止，而无论是否是由于正常的血管收缩(血管壁暂时闭合)，通过异常的障碍(例如斑)，或者通过凝结或者外科手段(例如结扎)本文所使用的，止血是通过使用粘性聚合物溶液以形成障碍而达到的。

上述的聚合物、亚基和其他组合物的期望等同物包括以其他方式与其相符的材料，以及与其具有相同的一般性质(例如生物相容)的材料，其中进行替代物的一种或者多种简单变化，其不会对这类分子达到其期望目的的效率造成负面影响。通常，本发明的化合物可以通过例如下面所述，或者通过其改变，使用容易获得的起始材料、试剂盒常规合成程序进行制备。在这些反应中，还可能利用已经已知的但这里没有提到的变型。

反向热敏性聚合物

在某些实施方案中，本发明的方法还通过使用在体内形成栓接着溶解或者被溶解的聚合物来完成，例如其他反向热敏性聚合物以及任何聚合物溶液或聚合物的组合，其在体内，在温度、pH、压力的影响下或者作为化学或生物反应的结果形成凝胶。在其他实施方案中，在本发明的方法中使用的粘性聚合物溶液是可交联聚合物。在某些实施方案中，可以在原位产生粘性聚合物溶液。在某些实施方案中，粘性聚合物溶液可以是不粘附组织。

在某些实施方案中，分别将两种溶液，聚合物溶液和交联剂溶液注射(例如通过双腔导管)到生物腔中，其中它们胶凝，形成粘性聚合物溶液。聚合物溶液可以包含阳离子聚合物、阴离子聚合物非离子可交联聚合物。这类聚合物可以包括下列的一种或者多种：海藻酸酸、海藻酸钠、海藻酸钾、结冷胶(gellan)钠、结冷胶(gellan)钾、羧甲基纤维素、透明质酸和聚乙烯醇。可以利用阴离子交联离子、阳离子交联离子或非离子交联剂达到聚合物的交联以形成聚合物凝胶。交联剂包括但不限于下列的一种或者多种磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、己二酸酯、草酸盐、钙、镁、钡和锶。示范性的聚合物和交联剂配对包括阴离子聚合物单体与阳离子例如海藻酸盐与钙、钡或镁；结冷胶与钙、镁或钡；或透明质酸与钙。示范性的非离子聚合物与化学交联剂的配对的例子是聚乙烯醇与硼酸盐(以弱碱性pH)。

通常，在本发明的方法中使用的聚合物(在体温下或体温附近下变成凝胶)，可以以液体形式被给药。在某些实施方案中，本发明的聚合物组合物可以是柔性或可流动材料。“可流动”的意思是在体温下，经过一段时间呈现含有其的空间的形状的能力。这种特征包括例如液体组合物其适于：利用手工操作的注射器注射，其中注射器配备了例如针；或者通过导管递送。术语“可流动”还包括在室温下的高粘性、凝胶状材料，其可以通过倾倒、从管挤压被递送到期望的位点，或者利用任一种市售可得的粉末注射装置注射，其中所述粉末注射装置提供了比仅通过手工手段所能施加高的注射压力。当所使用的聚合物自身是可流动时，本发明的聚合物组合物即使在粘性时，也不需要包含生物相容溶剂以成为可流动的，尽管可以存在痕量或残余量的生物相容溶剂。

另外，在某些实施方案中，本发明的粘性聚合物可以是一种或者多种反向热敏性聚合物的水溶液。这些聚合物溶液在低于体温时是液体的，在体温附近是凝胶。在某些实施方案中，在身体外部制备聚合物溶液，即在低于体温的温度下。聚合物溶液可以被进一步冷却，以延长在引入到体内之后凝胶保持液体形式的时间。优选的温度是低于聚合物溶液胶凝温度大约10℃。在某些实施方案中，结合本发明的方法使用的粘性聚合物溶液可以包括具有反向热凝胶化性质的嵌段共聚物。该嵌段共聚物可以进一步包括聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚物诸如生物可降解的、生物相容聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的共聚物。此外，反向热敏性聚合物可以包括一种或多种添加剂；例如治疗剂可以被加入到反向热敏性聚合物。

在某些实施方案中，嵌段共聚物的分子量在大约2,000～大约1,000,000道尔顿的范围内，更特别地至少大约10,000道尔顿，甚至更具体地至少大约25,000道尔顿或者甚至至少大约50,000道尔顿。在某个实施方案中，嵌段共聚物具有在大约5,000道尔顿和大约30,000道尔顿之间的分子量。在某些实施方案中，反向热敏性聚合物的分子量可以在大约1,000和大约50,000道尔顿之间，或者在大约5,000和大约35,000道尔顿之间。在其他实施方案中，适当的反向热敏性聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)的分子量可以是例如在大约5,000和大约25,000道尔顿之间，或者在大约7,000和大约20,000道尔顿之间。数均分子量(M_n)也可以变化，但通常落在大约1,000～大约400,000道尔顿的范围内，在一些实施方案中，为大约1,000～大约100,000道尔顿，在其他实施方案中，大约1,000～大约70,000道尔顿。在某些实施方案中，M_n在大约5,000和大约300,000道尔顿之间变化。

在某些实施方案中，聚合物是水溶液。例如，典型地水溶液含有大约5％～大约30％的聚合物，优选大约10％～大约25％。为哺乳动物给药的反向热敏性聚合物制剂的pH通常为大约6.0～大约7.8，这是适于注射到哺乳动物体内的pH水平。可以通过适当的酸或碱例如盐酸或氢氧化钠调节pH水平。

在某些实施方案中，本发明的反向热敏性聚合物是泊洛沙姆或泊洛沙胺。聚合物具有独特的表面活性剂能力以及极低的毒性和免疫原响应。这些产品具有低急性口腔和皮肤毒性以及造成发炎或致敏的低可能性，整体慢性和亚慢性毒性低。事实上，聚合物是少量已经被FDA批准直接用于医疗应用和作为食品添加剂的表面活性剂之一。参见：BASF(1990)&Surfactants，BASF Co.，Mount Olive，N.J.。最近，许多聚合物已经被发现能够增强药物的治疗效果、腺病毒介导的基因转移效率。K.L.March，J.E.Madison，和B.C.Trapnell，“Pharmacokinetics ofadenoviralvector-mediated gene delivery to vascular smooth muscle cells：modulationby poloxamer 407and implication for cardiovascular gene therapy，”HumGene Therapy 1995，6，41-53。

令人感兴趣的是，泊洛沙姆(或Pluronic)作为非离子表面活性剂被广泛用于不同的工业应用。参见例如Nonionic Surfactants：polyoxyalkylene block copolymers，Vol.60.Nace VM，Dekker M(editors)，New York，1996.280pp。它们的表面活性剂性质已经可以用于去污、分散、稳定、起泡和乳化。A.Cabana，A.K.Abdellatif，和J.Juhasz，“Study of the gelation process of polyethylene oxide.polypropylene oxide-polyethylene oxide copolymer(poloxamer 407)aqueous solutions.”Journal ofColloid andInterface Science 1997，190，307-312。某些泊洛沙胺例如泊洛沙胺1307和1107也展示了反向热敏性。

重要的是，该类别聚合物中的许多成员泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙胺1107和泊洛沙胺1307在生理温度范围内显示了反向热敏性。Y.Qiu，和K.Park，“Environment-sensitivehydrogels for drug delivery.”Adv DrugDeliv Rev 2001，53(3)，321-339；和E.S.Ron，和L.E.Bromberg，“Temperature-responsive gels andthermogelling polymer matrices for protein and peptide delivery，”AdvDrug Deliv Rev 1998，31(3)，197-221。换句话说，这些聚合物是在低温下可以溶于水溶液，但在更高的温度下将胶凝的类别的成员。泊洛沙姆407是生物相容聚环氧丙烷-聚环氧乙烷嵌段共聚物，其平均分子量为约12,500，聚环氧丙烷分数为约30％；泊洛沙姆188具有约8400的平均分子量和约20％聚环氧丙烷分数；泊洛沙姆338具有约14,600的平均分子量和约20％聚环氧丙烷分数；泊洛沙胺1107具有约14,000的平均分子量，泊洛沙胺1307具有约18,000的平均分子量。这种类型的聚合物也称为可逆胶凝，因为它们的粘度分别随着温度提高和降低而提高和降低。这样的可逆胶凝系统在期望以流态处理材料的情况下是有用的，但优选凝胶或更粘性状态的性能。如上所述某些聚(环氧乙烷)/聚(环氧丙烷)嵌段共聚物具有这些性质；它们可以作为泊洛沙姆和泊洛沙胺(BASF，Ludwigshafen，Germany)而市售可得，通常分别统称作泊洛沙姆和泊洛沙胺。参见美国专利Nos.4,188,373、4,478,822和4,474,751；所有这些都被通过参照并入本文。

市售可得的泊洛沙姆和泊洛沙胺的平均分子量在约1,000到大于16,000道尔顿的范围内。因为泊洛沙姆是连续的系列反应的产物，因此单个泊洛沙姆分子的分子量形成了在平均分子量周围的统计分布。另外，市售可得的泊洛沙姆含有实质量的聚(环氧乙烷)均聚物和聚(环氧乙烷)/聚(环氧丙烷)二嵌段聚合物。这些副产物的相对量随着泊洛沙姆组分嵌段分子量的提高而提高。取决于制造商，这些副产物可以占商用聚合物总质量的约15％-约50％。

可以使用用于分级(fractionation)水溶性聚合物的方法纯化反向热敏性聚合物，包括下列步骤：在水中溶解已知量的聚合物，添加可溶性萃取盐到聚合物溶液，将溶液在恒定的最适温度下保持足以出现两种明显相的一段时间，和物理方法分离这些相。另外，可以用水将含有优选分子量的聚合物级分稀释到原始体积，可以加入萃取盐以达到原始的浓度，并且根据需要重复分离方法直到可以回收具有比原材料窄的分子量分布和最佳物理性质的聚合物。

在某些实施方案中，纯化的泊洛沙姆或者泊洛沙胺具有约1.5-约1.0的多分散指数。在某些实施方案中，纯化的泊洛沙姆或者泊洛沙胺具有约1.2-约1.0的多分散指数。

上述的方法包括形成由在水中聚合物和合适的盐组成的水两相系统。在这样的系统中，可以将可溶盐添加到单一相聚合物-水系统中以诱导相分离，得到高盐、低聚物下部相，和低盐、高聚物上部相。较低分子量的聚合物优先地分配入高盐、低聚物相中。可以使用该方法分级的聚合物包括聚醚，二醇诸如聚(乙二醇)和聚(环氧乙烷)，聚氧化烯嵌段共聚物诸如泊洛沙姆、泊洛沙胺，和聚环氧丙烷/聚环氧丁烷共聚物，和其它多元醇诸如聚乙烯醇。这些聚合物的平均分子量可以在约800到大于100,000道尔顿的范围内。参见美国专利6,761,824(通过参照并入本文)。上述的纯化过程固有地利用了泊洛沙姆分子、聚(环氧乙烷)均聚物和聚(环氧乙烷)/聚(环氧丙烷)二嵌段副产物之间尺寸和极性进而溶解度方面的差异。除去泊洛沙姆的极性级分(通常包括较低分子量的级分和副产物)，允许回收泊洛沙姆的较高分子量级分。通过这种方法回收的较大分子量的泊洛沙姆具有与原材料或者市售可得的泊洛沙姆实质上不同的物理性质包括较高的平均分子量、较低的多分散性和在水溶液中较高的粘度。

其它纯化方法也可以用于达到该期望结果。例如WO 92/16484(通过参照并入本文)公开了使用凝胶渗透色谱法以分离显示有益的生物学效果而不会造成潜在有害副作用的泊洛沙姆188级分。这样获得的共聚物具有1.07或以下的多分散指数，并且基本上是饱和的。潜在的有害副作用被证明是与聚合物的低分子量、不饱和的部分有关，而医学上有益的效果在于均匀的较高分子量的材料。其它类似改善的共聚物是通过在合成共聚物期间纯化聚环氧丙烷中心嵌段，或纯化共聚物产物本身而获得的(例如美国专利No.5,523,492和美国专利No.5,696,298；其中两者都通过参照并入本文)。

进一步，超临界流体萃取技术已经用于分级聚氧化烯嵌段共聚物，如在美国专利5,567,859中公开的(通过参照并入本文)。获得纯化级分，其由十分均匀(多分散性小于1.17)的聚氧化烯嵌段共聚物组成。依据这种方法，较低分子量的级分在维持在2200磅/平方英寸(PSI)压力和40℃温度下的二氧化碳流中被除去。

另外，美国专利No.5,800,711(通过参照并入本文)公开了用于分级聚氧化烯嵌段共聚物的方法，其通过使用盐萃取和液相分离技术分批地除去低分子量物质。泊洛沙姆407和泊洛沙姆188被通过这种方法分级。与原材料相比，在所有情况下，获得的共聚物级分具有较高的平均分子量和较低的多分散指数。然而，在多分散指数的方面改变是适度的(modest)，通过凝胶渗透色谱法的分析表示保持了一些低分子量的材料。在10℃和37℃之间的温度下，分级的聚合物水溶液的粘度显著大于市售可得的聚合物的粘度，这对于某些医疗和药物递送应用是重要的性质。然而，这些聚合物的某些低分子量污染物被认为在体内使用时会造成有害的副作用，这使得在分级方法中将它们除去是特别重要的。结果，通过该方法分级的聚氧化烯烃嵌段共聚物并不适于所有的医疗用途。

可以以许多方法达到对反向热敏性聚合物转变温度的改变。例如，通过添加转变温度改变添加剂或通过产生改性的聚合物可以改变转变温度。转变温度可能会受到许多添加剂的影响，例如添加药用脂肪酸赋形剂例如油酸钠、月桂酸钠或癸酸钠。其他可能的药用赋形剂可以是溶剂例如水、醇特别是C₁-C₅醇如乙醇、正丙醇、2-丙醇、异丙醇、叔丁醇；醚如MTBE；酮如丙酮、甲乙酮；湿润剂如甘油；二醇如乙二醇、丙二醇；乳化剂如被长链(C₁₂-C₂₄)脂肪酸酯化的低级任选多羟基C₁-C₅醇如单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、糖醇的脂肪酸酯如山梨聚糖单脂肪酸酯、这些化合物的聚乙氧基衍生物、聚乙氧基乙烯脂肪酸酯和脂肪醇醚、胆固醇、鲸蜡基硬脂醚、羊毛蜡醇和低HLB值的合成表面活性剂；增溶剂如卡巴普(carbopol)；低粘度石蜡、甘油三酯；亲脂性物质例如肉豆蔻酸异丙酯；pH调节剂例如TEA、碳酸盐和磷酸盐；螯合剂例如EDTA及其盐；以及防腐剂。此外，添加其他泊洛沙姆以形成泊洛沙姆的混合物已知会影响转变温度。

在某些实施方案中，为了辅助可视化，可以添加增强造影的试剂至本发明的粘性聚合物组合物。示例性的增强造影的试剂是辐射透不过的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素、染料和含有放射性核素的材料。

选择的治疗药剂

用于本发明方法的可逆胶凝聚合物具有使得它们成为常规小分子药物以及大分子(例如肽)药物或者其它治疗剂产物的合适的递送载体物理化学特性。因此，包括热敏性聚合物的组合物可以进一步包含药剂，其被选择为提供预选择的药效(pharmaceutic effect)。药效是设法防止或者治疗疾病或者身体病症的源头或者症状。药剂包括符合FDA药物指南规章的那些产品。重要地，用于本发明方法的组合物能够溶解和释放生物活性材料。预计增溶作用会由于溶解在大量含水相中发生，或者通过将溶质加入到泊洛沙姆的疏水区域所形成的胶束中而发生。通过扩散或网格侵蚀机制将发生药物的释放。

本领域技术人员将理解用于本发明方法的组合物可以同时地被用于递送各式各样的药剂到伤口位点。为制备药物组合物，将有效量的药用活性剂(赋予令人期望的药效)加入到用于本发明方法的可逆胶凝组合物。优选地，选择的药剂是水溶性的，其将容易地使其在整个可逆胶凝组合物中均匀的分散。还优选的是药剂与组合物是不反应的。对于不是水溶性的材料，同样在本发明方法范围内的是在整个组合物中分散或悬浮亲脂性材料。使用本发明的方法可能递送无数生物活性材料；递送的生物活性材料包括麻醉剂、抗微生物剂(抗细菌、抗真菌、抗病毒)、抗炎药剂、诊断剂和伤口修复剂。

因为用于本发明方法的可逆胶凝组合物适合于在许多环境条件下的应用，因此可以将许多种药用活性剂引入到组合物中并通过该组合物给药。热敏性聚合物的聚合物网络中负载的药剂可以是任何具有生物活性的物质包括蛋白质、多肽、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白和它们合成的以及生物学上改造的类似物。

许多治疗剂可以被并入到用于本发明方法的聚合物中。通常，可以通过本发明的方法给药的治疗剂包括但不限于：抗感染药如抗生素和抗病毒药；镇痛药和止痛药组合；减食欲剂；驱蠕虫药；抗关节炎药；止喘药；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗利尿剂止泻药；抗组胺剂；消炎药；抗偏头痛(antimigraine)制剂；止恶心药；抗肿瘤药；抗震颤麻痹药；止痒剂；抗精神病药；清热药、解痉药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管的制剂包括钙通道阻断剂和β-阻断剂如吲哚洛尔和抗心律失常药；抗高血压药；利尿剂；血管扩张剂包括常规冠状动脉的(coronary)、外周的和大脑的；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂包括减充血剂；激素如雌二醇及其他甾体包括皮质类固醇；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛药；抗副交感神经药；精神兴奋剂；镇静剂；以及安定剂；以及自然起源或遗传改造的蛋白质、多糖、糖蛋白或脂蛋白。用于肠胃外给药的适当药物也是公知的，如Handbook on Injectable Drugs，6th Edition，by Lawrence A.Trissel，American Society of Hospital Pharmacists，Bethesda，Md.，1990(通过参照并入本文)所示例的。

药用活性化合物可以是任何具有生物活性的物质包括蛋白质、多肽、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白和它们合成的以及生物学上改造的类似物。术语“蛋白质”是本领域中公知的，并且对于本发明的目的还包括肽。蛋白质或肽可以是任何生物学活性的蛋白质或肽，天然存在的或合成的。

蛋白质的实例包括抗体、酶、生长激素和生长激素释放因子、促性腺激素释放激素和它的激动剂和拮抗剂类似物、生长抑素和它的类似物、促性腺激素如促黄体生成激素和促卵泡激素、肽T、降血钙素、甲状旁腺激素、高血糖素、加压素、缩宫素、血管紧张素Ⅰ和II、血管舒缓激肽、胰激肽、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、胰岛素、高血糖素和许多上述分子的类似物和同类物质。药剂可以选自胰岛素、选自MMR(腮腺炎、麻疹和风疹)疫苗、伤寒菌苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗的抗原、单纯疱疹病毒、细菌类毒素、霍乱菌毒素B亚基、流行性感冒疫苗病毒、博德特(bordetela)百日咳病毒、牛痘病毒、腺病毒、金丝雀痘、脊髓灰质炎疫苗病毒、镰状疟原虫、卡介苗(BCG)、克雷白氏杆菌、HIV包膜糖蛋白和细胞因子及其他选自牛somatropine(有时称为BST)、雌激素、雄激素、胰岛素生长因子(有时称为IGF)、白介素I、白介素II和细胞因子的药剂。三个这样的细胞因子是干扰素-β、干扰素-γ和特夫素(tuftsin)。

可以并入用于本发明方法的组合物中的细菌类毒素的实例是破伤风、白喉、假单胞菌属A、结核分枝杆菌(mycobaeterium tuberculosis)。可以并入用于本发明闭塞方法的组合物的实例是HIV包膜糖蛋白例如gp 120或gp 160用于AIDS疫苗。可以包括的抗溃疡H2受体拮抗体的实例是雷尼替丁、西眯替丁和法莫替丁，和其它抗溃疡药物是omparazide、cesupride和米索前列醇。低血糖症药物的实例是格列吡嗪(glizipide)。

可以被并入用于本发明的闭塞方法的组合物中可以被负载的药用活性化合物的种类包括但不限于抗-AIDS物质、抗癌症物质、抗生素、免疫抑制剂(例如环孢菌素)、抗病毒物质、酶抑制剂、神经毒素、鸦片样物质、安眠药、抗组胺剂、润滑剂安定剂、抗惊厥剂、肌肉松弛药和抗帕金森物质、抗痉挛剂和肌肉收缩剂、缩瞳药和抗胆碱能药物、抗青光眼化合物、抗寄生虫和/或抗原生动物化合物、抗高血压药、镇痛药、解热剂和抗炎药剂如NTHE、局部麻醉药、眼药、前列腺素、抗抑郁剂、抗精神病的物质、抗催吐药、显影剂、特异性指标剂、神经递质、蛋白质、细胞响应调节剂和疫苗。

被考虑特别地适用于并入用于本发明方法的组合物如示范性的药剂包括但不限于咪唑如咪康唑、益康唑、特康唑、沙康唑、伊曲康唑、甲硝唑、氟康唑、酮康唑和克霉唑，促黄体素释放激素(LHRH)和它的类似物、壬苯醇醚-9、GnRH激动剂或拮抗剂、天然的或合成progestrin如选择的黄体酮、17-羟基妊娠素衍生物如醋酸甲羟孕酮和19-去甲睾甾酮类似物如炔诺酮、自然的或合成雌激素、结合雌激素、雌二醇、哌嗪雌酮硫酯(estropipate)和乙炔雌二醇、二膦酸盐(bisphosphonates)包括依替膦酸盐、阿仑膦酸盐、替鲁膦酸钠(tiludronate)、利塞膦酸钠(resedronate)、氯膦酸盐和帕米膦酸盐、降钙素、甲状旁腺激素、碳酸酐酶抑制剂如非尔氨酯和多佐胺、肥大细胞稳定剂如xesterbergsterol-A、洛草氨酸(lodoxamine)和咳乐(cromolyn)、前列腺素抑制剂如双氯芬酸和酮咯酸、类固醇如泼尼松龙、地塞米松、fluromethylone、利美索龙和lotepednol、抗组胺剂如安他唑啉、非尼拉敏、和组胺酶(histiminase)、硝酸毛果芸香碱、β-阻断剂如左布诺洛尔和噻吗洛尔马来酸盐。如同本领域技术人员所理解的，两种或更多种药物可以结合用于特定的效果。可以通过简单的实验测定活性成分的必要的量。

仅仅作为例子，可以在用于本发明方法的热敏性聚合物中加入许多抗生素和抗微生物剂。用于在本发明的闭塞方法中使用的组合物中的内含物的抗微生物药物包括内酰胺药物的盐、喹诺酮药物、环丙沙星、诺氟沙星、四环素、红霉素、阿米卡星、三氯生、多西环素、卷曲霉素、氯己定、金霉素、土霉素、克林霉素、乙胺丁醇、己脒定羟乙基磺酸盐、甲硝唑、喷他脒、庆大霉素、卡那霉素、林可霉素(lineomycin)、美他环素、乌洛托品、米诺环素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素、咪康唑和amanfadine等。仅仅作为例子，在抗炎症的情况下，可以再用于本发明的闭塞方法的组合物中并入类固醇抗炎药剂(NTHES)如丙酸衍生物、醋酸、灭酸衍生物、联苯羧酸衍生物、氧昔康(oxicams)、包括但不限于阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、carporfen和布氯酸等。

注射系统

递送系统可以用于促进和控制注射反向热敏性聚合物组合物。理想地，注射系统将在注射之前解剖动脉的需要减到最少。进一步，在构造最优的注射系统中，可以有帮助的是测定注射液态聚合物通过各种直径的针同时保持0.5ml/s的流速所要求的拇指压力。可以使用张力测试设备(例如)测量压下活塞所需要的力和所产生的压缩率。

在某些实施方式中，使用可以在手术室里使用标准非侵入系统(例如手持式超声)在血管中检测的插管，可以辅助确认导管在肾动脉中正确定位。导管尺寸是3-10French，更优选地3-6French。在另一实施方案中，导管可用于分配一种或多种不同于聚合物溶液的流体，或者除聚合物溶液之外还分配一种或多种其他流体。在实施方案中，导管可以是多腔导管，其中一个腔用于输送聚合物溶液，其他腔用于输送其它流体如造影剂溶液。

在另一实施方案中，可以用于注射聚合物溶液入身体内的注射或其它机制可以是例如1-100cc注射器、1-50cc注射器或1-5cc。施加于注射器的压力可以用手施加或通过自动化注射器推杆施加。在某些实施方案中，可以使用用于为注射器提供辅助动力用于注射粘性材料的系统(例如弹簧柱塞辅助装置)。

本发明的方法

本发明的一个方面涉及通过利用在原位形成的聚合物栓在哺乳动物中的位点控制生物流体流动的方法，所述方法包括下列步骤：

允许粘性的聚合物组合物在体温下固化，从而在原位形成聚合物栓。

在某些实施方案中，本发明涉及任何前述的方法和任何伴随的限制，进一步包括将粘性的聚合物组合物直接注射入位点内的步骤。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中通过温度的改变、pH改变或离子相互作用在原位产生聚合物栓。

在某些实施方案中，本发明前述的方法任一项和任何伴随的限制，进一步包括下列步骤：将第一组合物直接注射入哺乳动物的位点中；以及将第二组合物直接注射入哺乳动物的位点中，其中第一组合物接触第二组合物从而在原位形成粘性的聚合物组合物。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中第一组合物和第二组合物被分别地注射。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中第一组合物和第二组合物被同时地注射。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中该方法在导管插入术程序之后控制流血、在腰椎穿刺之后控制脑脊液的渗漏、封闭瘘管、或在淋巴结切除术之后控制浆液的流动。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中该方法在导管插入术程序之后控制流血；以及所述位点是由于导管插入术所导致的腔的刺穿部位。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中该方法控制在腰椎穿刺之后脑脊液的渗漏；以及所述位点是由于腰椎穿刺所导致的腔的刺穿部位。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中该方法封闭瘘管；以及所述位点是两个通常不连接的上皮内衬器官或脉管之间异常的连接或通路。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中该方法控制在淋巴结切除术之后浆液的流动；以及所述位点是由于淋巴切除术所导致的的空隙。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物的体积为约1-25mL。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物的体积为约1-10mL。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物经过约30秒被引入。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物经过约20秒被引入。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物经过约10秒被引入。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物在哺乳动物生理温度下是固体。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括约5％-约35％的反向热敏性聚合物。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括约10％-约30％的反向热敏性聚合物。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括约20％的反向热敏性聚合物。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物具有约1.5-约1.0的多分散指数。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物具有约1.2-约1.0的多分散指数。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物选自嵌段共聚物、无规共聚物、接枝聚合物和支化共聚物(branched copolymer)。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆和泊洛沙胺。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆288、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆、1107和1307。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物是泊洛沙姆407。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物选自纯化的泊洛沙姆和纯化的泊洛沙胺。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物选自纯化的泊洛沙姆407、纯化的泊洛沙姆288、纯化的泊洛沙姆188、纯化的泊洛沙姆338、纯化的泊洛沙姆118、纯化的1107和纯化的1307。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物是纯化的泊洛沙姆407。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物凝胶包括赋形剂。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任药用脂肪酸项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物凝胶包括药用脂肪酸赋形剂。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中药用脂肪酸赋形剂是油酸钠、月桂酸钠或癸酸钠。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物凝胶包括治疗剂。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中治疗剂选自消炎药、抗生素、抗微生物剂、化疗药物、抗病毒剂、镇痛药和抗增殖剂。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中治疗剂是抗生素。

在某些实施方案中，本发明涉及任何前述的方法和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物凝胶包括造影增强剂。

在某些实施方案中，本发明涉及任何前述的方法和任何伴随的限制，其中造影增强剂选自不透射线的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素、染料和含放射性核素的材料。

本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物具有在约20℃和约50℃之间的转变温度。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物具有在约30℃和约40℃之间的转变温度。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物在生理温度下的体积是其低于其转变温度的体积的约80％-约120％。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物在生理温度下的体积是其低于其转变温度的体积的约80％-约120％；以及粘性的聚合物组合物具有在约20℃和约50℃之间的转变温度。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物在生理温度下的体积是其低于其转变温度的体积的约80％-约120％；以及粘性的聚合物组合物具有在约30℃和约40℃之间的转变温度。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物在生理温度下的体积是其低于其转变温度的体积的约80％-约120％；粘性的聚合物组合物具有在约20℃和约50℃之间的转变温度；粘性的聚合物组合物包括至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物，所述反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆和泊洛沙胺。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物在生理温度下的体积是其低于其转变温度的体积的约80％-约120％；粘性的聚合物组合物具有在约30℃和约40℃之间的转变温度；粘性的聚合物组合物包括至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物，所述反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆和泊洛沙胺。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括阴离子、阳离子或非离子可交联的聚合物。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括选自海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、结冷胶(gellan)钠、结冷胶(gellan)钾、羧甲基纤维素、透明质酸和聚乙烯醇。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、己二酸盐、草酸盐、钙、镁、钡或锶。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括选自海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、结冷胶(gellan)钠和凝糖(gellan)钾的聚合物；以及钙、镁或钡。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括选自海藻酸、海藻酸钠和海藻酸钾的聚合物和钙。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括选自结冷胶(gellan)钠和结冷胶(gellan)钾的聚合物；和镁。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括透明质酸；和钙。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括聚乙烯醇；和硼酸盐。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括选自胶原、明胶、弹性蛋白、白蛋白、鱼精蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、角蛋白、颤蛋白和酪蛋白(caseine)的蛋白质。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物凝胶包括透明质酸或壳聚糖。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括海藻酸盐、果胶、甲基纤维素或羧甲基纤维素。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括可交联的聚合物。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物的寿命为约30分钟。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物的寿命为约40分钟。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中哺乳动物是人。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中使用注射器、插管、导管或经皮的进入装置引入粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中使用双腔导管或三腔导管引入粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中导管尺寸是3-10French或3-6French。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中导管可用于分配一种或多种不同于聚合物溶液的流体，或者除聚合物溶液之外还分配一种或多种流体。例如导管可以是多腔导管，其中一个腔用于输送聚合物溶液，其他腔用于输送其它流体如造影剂溶液。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中使用注射器引入粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中用于注射聚合物溶液入体内的注射器可以是1-100cc注射器、1-50cc注射器或1-5cc注射器。可以用手或通过自动化注射器推杆施加施加于注射器的压力。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物在引入之前被冷却至约15℃。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物在引入之前被冷却至约10℃。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物在引入之前被冷却至约5℃。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物在引入之前被冷却至约0℃。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物在引入之前被用冰、水或冷包裹冷却。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其进一步包括引入盐水以辅助聚合物栓的溶解。

在某些实施方案中，本发明涉及前述的方法任一项和任何伴随的限制，其进一步包括冷却位点的步骤。

试剂盒

本发明还提供了试剂盒用于方便地和有效地执行本发明的方法。这样的试剂盒包括任何本发明的聚合物或其组合，和用于促进它们符合本发明方法的使用的设备。这样的试剂盒还可包括冰、冷包裹或其它冷却设备。这样的试剂盒提供了方便的和有效的设备用于保证该方法以有效的方式实施。这样的试剂盒的适应性设备包括任何促进实施本发明方法的设备。这样的适应性设备包括指导、包装和分配设备和其组合。试剂盒组分可以被包装用于手工的或部分或者全部自动化实施上述方法。在其它实施方案中，本发明预期了试剂盒包括本发明的嵌段共聚物和任选地用于它们使用的指导。在某些实施方案中，本发明试剂盒的反向热敏性共聚物被包含在一个或多个注射器中。

在某些实施方案中，本发明涉及试剂盒用于方便地和有效地执行本发明的方法包括其使用说明书；和第一容器，其包含一定体积的组合物，其中组合物在哺乳动物生理温度下形成粘性的聚合物组合物。在某些实施方案中，本发明涉及前述的试剂盒和任何伴随的限制，其进一步包括冷包裹。在某些实施方案中，本发明涉及前述的试剂盒和任何伴随的限制，其进一步包括注射器或插管。在某些实施方案中，本发明涉及前述的试剂盒任何伴随的限制，其中所述粘性的聚合物组合物包括如上述的那些至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物。

实施例

本发明(已经被整体描述)通过参考下面的实施例可以被更容易地理解，这些实施例仅仅是为了说明本发明的某些方面和实施方案的目的，而不是以任何方式限制本发明。所有的标题都是为了方便读者而不应该用于限制标题后内容的含义，除非明确指出。

实施例1

LeGoo^TM(泊洛沙姆407)以20％水溶液用于闭合猪1～3(重量均为30千克)的股动脉。

实验1–猪1的左股动脉。移除8French的导引器，观察到脉冲的出血。从腿流出的血的体积提高大约4cm。仅仅使用注射器的突出部分(nose)注射3mL LeGoo^TM(室温)。出血立刻停止，伤口保持闭合0.75小时，直到处死动物。

实验2–猪2的右股动脉。移除8French的导引器，观察到脉冲的出血。在腹股沟区域血液快速涌出(在2秒钟内大约10mL)。使用16腔插管注射3mL LeGoo^TM(室温)。在数秒内出血停止，伤口保持闭合1.5小时，直到处死动物。

实验3–猪3的左股动脉。移除10French的导引器，观察到脉冲的出血。在腹股沟区域血液非常快速地涌出(比猪2快)。使用16号腔的插管注射6mL LeGoo^TM(室温)。在数秒内出血停止，伤口保持闭合0.5小时，直到处死动物。

下面描述了其他的实验(类似上述实验)是为了观察更长期的效果，并且确认在栓溶解于组织中厚封闭的减弱。

实施例2

研究方法。对2头雌性猪的股动脉和颈动脉进行7次实验。猪4(重量34kg)和猪5(重量27kg)。根据Montreal Heart Institute动物护理委员会规程用2-3％的异氟烷(对于一份氧气利用2份空气(4:2))麻醉这些动物。

使用常规的经皮插入6French导引器套入两侧的动脉，达到了进入股动脉和颈动脉。为了引入，肌内注射递送8cc克他命(kétamine)(100mg/mL)加0.88cc赛拉嗪(100mg/mL)。左侧颈动脉被插入导管以使用造影剂在荧光镜下可见闭合位点。导管被通过颈动脉插入穿过6french，并向下进入各侧的髂骨动脉。采用两种方法递送反向热敏性聚合物溶液至动脉切开术位点。

方法1.通过导引器套插入018导线以在除去导引器套时保持进入动脉。“定位器(Locator)”套被通过导线引入以定位动脉切开术的深度。“递送”套接着被引入到定位器套所鉴定的深度。接着在动脉切开术位点上布置反向热敏性聚合物溶液之前除去导线。

方法2.将3cc注射器连接到6French扩张器。通过导引器套将扩张器插入到末梢端(distal tip)。接着，在通过扩张器布置反向热敏性聚合物溶液之前，将导引器套拉到动脉切开术上2-4mm。

在布置反向热敏性聚合物溶液之后，在检验止血之前，将动脉数字化挤压。在荧光镜下通过颈动脉导管注射造影介质以在布置之后检验血管的开放性。使用荧光观察每个动物的检验位点连同血管开放性，持续达到程序化90分钟，或者直到处死动物或实验结束。

在研究完成时，根据Montreal Heart Institute动物护理委员会规程利用静脉内递送的5％异氟烷(对于一份氧气利用2份空气(4:2))加10mLKCl2mEq/mL、0.7mEq/kg对这些动物进行安乐死。

实验4–猪4的右股动脉。通过冰箱冷却20％含水的0.2cc泊洛沙姆407溶液，直到布置之前大约5分钟。使用“定位器”套和“递送”套方法(方法#1)。

定位动脉切开术需要5分钟非常严格的操作。进入通道被扩大至大约8-10french以容纳“定位器”套。布置反向热敏性聚合物溶液，并维持数字化挤压40秒。正如在进入位点没有出血所表示的，立刻达到了止血。即使有重要的操作，在腹股沟处也没有可见的血肿或肿胀。荧光镜确认了在布置反向热敏性聚合物溶液之后的开放血管，尽管动脉在动脉切开术位点是不规则形状的，这可能和与6french套相比血管的尺寸有关。在动脉切开术定位之前和在反向热敏性聚合物溶液布置之前，都没有捕获荧光镜图像，因此不可能确认这种假设。这在后来的实验中得到证实。

在步骤后60分钟，进入位点的止血持续，并且荧光镜确认了动脉的开放性，尽管动脉仍保持不规则的形状。在第90分钟，止血仍持续。

实验5-猪4的左股动脉。通过冰箱冷却20％含水的0.2cc泊洛沙姆407溶液(加入碘海醇造影剂)，直到在布置之前大约5分钟。使用“定位器”套和“递送”套方法(方法#1)。

再次定位动脉切开术需要利用“定位器套”的重要操作，得到大约8-10french通道直径。荧光镜图像拍摄于定位器套被插入之后但在布置反向热敏性聚合物溶液之前，其显示在定位器套的远侧没有流动。布置反向热敏性聚合物溶液，并保持数字化挤压35-40秒。在挤压后达到了进入位点的止血，并且没有腹股沟肿胀和血肿的迹象。尽管加入碘海醇，但通过荧光镜仍检测不到反向热敏性聚合物溶液。荧光镜显示在布置之后没有流动通过动脉。在30分钟后，止血继续，没有出现血肿的迹象，动脉也继续闭塞。

结束实验，并进行切下以研究闭塞的原因。切下显示所得到的聚合物栓仍完整，并且定位在通道中动脉之上大约1cm，这显示反向热敏性聚合物溶液不太可能直接被布置到动脉中。发现动脉被完全破坏和完全栓塞。这种闭塞可能涉及动脉痉挛，尽管原因未知。接着，缝合伤口，并将动物用于后续试验。

实验6-猪4的左颈动脉。使用20％的泊洛沙姆407水溶液。为了避免在动脉切开术位点血管的损伤，可以使用注射器套递送系统(方法#2)。尽管损伤较少，但该系统在递送反向热敏性聚合物溶液至正好动脉切开术位点之上方面也不太精确。布置反向热敏性聚合物溶液，随后数字化挤压25秒。没有立即达到稳定的止血，但出现了未加压的“通道渗出(track oozing)”。挤压另外持续20秒，之后发生止血。在布置即刻之后的荧光镜显示闭塞的颈动脉可能由于痉挛或者在血管中存在反向热敏性聚合物溶液。30分钟后，荧光镜显示部分开放的血管，而在布置后40分钟，荧光镜显示完全开放的血管。进入位点的止血继续，直到50分钟后处死动物(在后面的实验后)。

实验7-猪4的右颈动脉。使用20％的泊洛沙姆407水溶液。为了达到更精确的递送定位，再次利用“定位器”套和“递送”套。与之前使用该系统相比，定位动脉切开术需要显著少的操作。荧光镜显示在定位后和布置前有开放的颈动脉。布置反向热敏性聚合物溶液，随后数字化挤压20秒。立即达到止血而没有血肿的迹象。步骤后即刻的荧光镜显示了开放的颈动脉。在第30分钟，荧光镜证实继续的开放性和进入位点的止血，直到处死动物。

实验8–猪5的左股动脉。使用20％的泊洛沙姆407水溶液。再次利用“定位器”套和“递送”套。

在6French导引器套设置之前，通过颈动脉导管注射造影剂。在设置导引器套之后，再次通过颈动脉导管注射造影剂，其显示在套的远侧没有流动通过股动脉，可能由于导引器套的存在和相对小的血管直径。在除去6French导引器套之后(仅在在原位留下0.18导线)，通过颈动脉导管第三次注射造影剂。简单地进行动脉切开术的定位，并重复通过颈动脉导管的第四次注射以展示完全开放的股动脉(没有痉挛)。

接着布置反向热敏性聚合物溶液。在挤压20秒后，在进入位点立即达到了止血。少量的通道渗出持续了大约2秒。在布置后即刻，通过颈动脉导管注射造影剂在荧光镜下显示了完全开放的血管。在进入位点的止血持续70分钟以上，直到处死动物(在实验9和10之后)。

实验9–猪5的右股动脉。使用20％的泊洛沙姆407水溶液。再次利用“定位器”套和“递送”套。

通过颈动脉导管注射造影剂显示在设置6French导引器套之前的完全开放的股动脉。在设置导引器套之后再次注射造影剂，显示在套的远侧没有流动通过股动脉，可能由于导引器套的存在和相对小的血管直径。在除去6French导引器套之后(仅在在原位留下0.18导线)，通过颈动脉导管第三次注射造影剂。简单地进行动脉切开术的定位，并重复通过颈动脉导管的第四次注射以展示完全开放的股动脉(没有痉挛)。

开始试图布置更大体积(0.3cc)的反向热敏性聚合物溶液失败了，因为对“递送”套系统进行了改变。尽管保持挤压大约2分钟，并另外为“递送”套加载了0.2cc反向热敏性聚合物溶液。通过颈动脉导管注射造影剂以确认股动脉仍开放，甚至在挤压和时延之后。在释放手工挤压后在位点观察到了出血，证明了在布置之前没有造成止血。布置反向热敏性聚合物溶液。在挤压20秒后，在进入位点立即达到了止血。同样，少量的通道渗出持续了大约2秒。在布置之后即刻，荧光镜显示了开放的股动脉，其中在动脉切开术的远侧流动稍微变慢。这非常有可能是因为在失败的第一次布置之后延长的挤压。在进入位点的止血持续56分钟以上，直到处死动物。

实验10–再次进入猪5的左股动脉。在从冰浴取出后立即使用20％的泊洛沙姆407水溶液。使用注射器-套系统递送方法(方法#2)。

再次进入左股动脉。为了研究在开始布置时，反向热敏性聚合物溶液的温度(进而粘度)的变化所造成性能的任何变化，在从冰浴取出后立即布置反向热敏性聚合物溶液，尽管仍是液体形式的。这需要使用注射器-套系统，因为“定位器”套和“递送”套不是气密的，并且不能包含液体聚合物。布置1.5cc的反向热敏性聚合物溶液，并保持挤压20秒。出现了稳定的出血，随后是另外挤压30秒。接着达到了止血。出现了轻微的血肿。荧光镜显示血管闭塞。30分钟后，在由于时间限制而处死动物时，荧光镜鉴定了部分再开口的血管。

等同方案

仅仅利用常规实验，本领域技术人员就能够认识到或者能够确定许多本文所述发明的具体实施方案的许多等同。因此，需要理解，上述实施方案仅仅是通过例子的方式提供的，在所附权利要求和其等同的范围内，本发明可以以不同于本文具体所描述和要求保护的方式实施。

通过参照并入

将本文所提到的所有美国专利和美国专利申请公开通过参照并入本文。

Claims (68)

1. 一种粘性的聚合物组合物，其包括至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物，其中所述粘性的聚合物组合物用于通过允许该组合物在体温下在哺乳动物中的位点固化而形成聚合物栓，其中

该聚合物栓在导管插入术程序之后控制流血，以及所述位点是由于导管插入术所导致的腔的刺穿部位；或

该聚合物栓控制在腰椎穿刺之后脑脊液的渗漏，以及所述位点是由于腰椎穿刺所导致的腔的刺穿部位；或

该聚合物栓封闭瘘管，以及所述位点是两个通常不连接的上皮内衬器官或脉管之间异常的连接或通路；或

该聚合物栓控制在淋巴结切除术之后浆液的流动，以及所述位点是由于淋巴切除术所导致的空隙。

2. 权利要求1的组合物，其中该粘性的聚合物组合物被直接注射入所述位点内。

3. 权利要求1的组合物，其中通过温度的改变、pH改变或离子相互作用在原位产生聚合物栓。

4. 权利要求1的组合物，其中：

将第一组合物直接注射入哺乳动物的所述位点；以及

将第二组合物直接注射入哺乳动物的所述位点，其中第一组合物接触第二组合物，从而在原位形成粘性的聚合物组合物。

5. 权利要求4的组合物，其中第一组合物和第二组合物被分别地注射。

6. 权利要求4的组合物，其中第一组合物和第二组合物被同时地注射。

7.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物的体积为约1-25 mL。

8.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物的体积为约1-10 mL。

9.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物经过约30秒被引入。

10.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物经过约20秒被引入。

11.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物经过约10秒被引入。

12.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物在哺乳动物生理温度下是固体。

13.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括约5%-约35%的反向热敏性聚合物。

14.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括约10%-约30%的反向热敏性聚合物。

15.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括约20%的反向热敏性聚合物。

16.权利要求1的组合物，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物具有约1.5 -约1.0的多分散指数。

17.权利要求1的组合物，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物具有约1.2 -约1.0的多分散指数。

18.权利要求1的组合物，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物选自嵌段共聚物、无规共聚物、接枝聚合物和支化共聚物。

19.权利要求1的组合物，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物是聚氧化烯嵌段共聚物。

20.权利要求1的组合物，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆和泊洛沙胺。

21.权利要求1的组合物，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆288、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆118、Tetronic® 1107和Tetronic® 1307。

22.权利要求1的组合物，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物是泊洛沙姆407。

23.权利要求1的组合物，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物选自纯化的泊洛沙姆和纯化的泊洛沙胺。

24.权利要求1的组合物，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物选自纯化的泊洛沙姆407、纯化的泊洛沙姆288、纯化的泊洛沙姆188、纯化的泊洛沙姆338、纯化的泊洛沙姆118、纯化的Tetronic®1107和纯化的Tetronic® 1307。

25.权利要求1的组合物，其中所述至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物是纯化的泊洛沙姆407。

26.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物凝胶包括赋形剂。

27.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物凝胶包括药用脂肪酸赋形剂。

28.权利要求1的组合物，其中所述药用脂肪酸赋形剂是油酸钠、月桂酸钠或癸酸钠。

29.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物凝胶包括治疗剂。

30.权利要求29的组合物，其中所述治疗剂选自消炎药、抗生素、抗微生物剂、化疗药物、抗病毒剂、镇痛药和抗增殖剂。

31.权利要求29的组合物，其中所述治疗剂是抗生素。

32.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物凝胶包括造影增强剂。

33.权利要求32的组合物，其中所述造影增强剂选自不透射线的材料、顺磁性材料、重原子、过渡金属、镧系元素、锕系元素、染料和含放射性核素的材料。

34.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物具有在约20ºC和约50ºC之间的转变温度。

35.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物具有在约30ºC和约40ºC之间的转变温度。

36.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物在生理温度下的体积是其低于其转变温度的体积的约80% -约120%。

37.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物在生理温度下的体积是其低于其转变温度的体积的约80% -约120%；以及粘性的聚合物组合物具有在约20ºC和约50ºC之间的转变温度。

38.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物在生理温度下的体积是其低于其转变温度的体积的约80% -约120%；以及粘性的聚合物组合物具有在约30ºC和约40ºC之间的转变温度。

39.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物在生理温度下的体积是其低于其转变温度的体积的约80% -约120%；粘性的聚合物组合物具有在约20ºC和约50ºC之间的转变温度；并且粘性的聚合物组合物包括至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物，所述反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆和泊洛沙胺。

40.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物在生理温度下的体积是其低于其转变温度的体积的约80% -约120%；粘性的聚合物组合物具有在约30ºC和约40ºC之间的转变温度；并且粘性的聚合物组合物包括至少一种任选纯化的反向热敏性聚合物，所述反向热敏性聚合物选自泊洛沙姆和泊洛沙胺。

41.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括阴离子、阳离子或非离子可交联的聚合物。

42.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括选自海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、结冷胶钠、结冷胶钾、羧甲基纤维素、透明质酸和聚乙烯醇。

43.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、己二酸盐、草酸盐、钙、镁、钡或锶。

44.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括选自海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、结冷胶钠和结冷胶钾的聚合物；以及钙、镁或钡。

45.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括选自海藻酸、海藻酸钠和海藻酸钾的聚合物和钙。

46.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括选自结冷胶钠和结冷胶钾的聚合物；和镁。

47.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括透明质酸；以及钙。

48.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括聚乙烯醇；和硼酸盐。

49.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括选自胶原、明胶、弹性蛋白、白蛋白、鱼精蛋白、纤维蛋白、纤维蛋白原、角蛋白、颤蛋白和酪蛋白的蛋白质。

50.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括透明质酸或壳聚糖。

51.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括海藻酸盐、果胶、甲基纤维素或羧甲基纤维素。

52.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物包括可交联的聚合物。

53.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物的寿命为约30分钟。

54.权利要求1的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物的寿命为约40分钟。

55.权利要求1的组合物，其中所述哺乳动物是人。

56.权利要求1或4的组合物，其中使用注射器、插管、导管或经皮的进入装置输入粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物。

57.权利要求56的组合物，其中使用双腔导管或三腔导管引入粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物。

58.权利要求57的组合物，其中导管尺寸是3- 10 French或3-6 French。

59.权利要求57的组合物，其中导管可用于分配一种或多种不同于聚合物溶液的流体，或者除聚合物溶液之外还分配一种或多种流体。

60.权利要求1或4的组合物，其中使用注射器引入粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物。

61.权利要求60的组合物，其中用于将聚合物溶液注射入体内的注射器可以是1 - 100 cc注射器、1-50 cc注射器或1-5 cc注射器。

62.权利要求1或4的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物在引入之前被冷却至约15ºC。

63.权利要求1或4的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物在引入之前被冷却至约10ºC。

64.权利要求1或4的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物在引入之前被冷却至约5ºC。

65.权利要求1或4的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物在引入之前被冷却至约0ºC。

66.权利要求1或4的组合物，其中所述粘性的聚合物组合物、第一组合物或第二组合物在引入之前被用冰、水或冷包裹冷却。

67.权利要求1的组合物，其进一步包括引入盐水以辅助聚合物栓的溶解。

68.权利要求1的组合物，其进一步包括冷却位点的步骤。