KR20160089544A - 수술후 생물학적 유체 흐름을 제어하기 위한 역 감열 폴리머의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명의 일 양태는 동일반응계내에서 형성된 폴리머 플라그를 사용함으로써 포유동물의 특정 부위에서 생물학적 유체 흐름을 제어하는 방법에 관한 것이다.

Description

수술후 생물학적 유체 흐름을 제어하기 위한 역 감열 폴리머의 용도 {USE OF REVERSE THERMOSENSITIVE POLYMERS TO CONTROL BIOLOGICAL FLUID FLOW FOLLOWING A MEDICAL PROCEDURE}

본 발명은 동일반응계내(in situ)에서 형성된 폴리머 플라그를 사용함으로써 포유동물의 특정 부위에서 생물학적 유체 흐름을 제어하는 방법에 관한 것이다.

말초 동맥 도자법 수술 후에는 구멍난 동맥을 밀봉시켜야 한다. 수동으로 압력을 가하는 것에서부터 생물학적 기기 내지 복잡한 기계 장치에 이르기 까지 다양한 방법이 이용되고 있다. 예를 들어, 복잡한 기계 장치로는 아보트 라보라토리스 (Abbott Laboratories)로부터의 스타클로스 (Starclose)를 포함한다.

널리 사용되는 "플라그 (plug)" 방법중 하나는 심도자술 후 완전한 항응고하에 특히, 대퇴동맥 구멍을 밀봉하기 위해 흡수가능한 콜라겐 플라그를 사용하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 가능한 합병증으로는 하퇴부의 급성 허혈이 있다. 스테일 (Steil) 및 그의 동료들은 구멍 부위를 바소실 (VasoSeal)로 성공적으로 밀봉한 후 환자중 2%가 오른쪽 하퇴부에서 급성 허혈이 발생함을 관찰하였다. 혈관 조영법에 의해 원위 A. 폴리티아 덱스타라 (A. politea dextra)의 급성 폐색이 확인되었다. 25-mm resp. 50mm-길이의 실린더형 외래 체내 색전을 역행의 간접 색전제거술에 의해 포가티-카테터 (Fogarty-catheter)로 제거하였다. 조직병리학에 의해 병치 혈전증과 새로운 콜라겐 덩어리가 확인되었다 (Stiel, G.M. et al. Z. Kardiol. 1992, 81(10), 543-5).

불행히도, 이러한 동맥 밀봉을 위해 수용성의 역 감열 폴리머를 사용하고자 하는 이전의 시도는 실패하였으며, 주된 원인은 삽입물의 존재가 효과적인 차단 효과를 방해한다는 점이다. 특히, 이전의 작업은 19℃에서 고형의 겔을 형성하는 폴록사머 407의 22% 용액을 사용하여 신장내 출혈을 중단시켰음을 입증하였다 (J. Raymond, A.Metcalfe, I. Salazkin, and A. Schwarz, "Temporary vascular occlusion with poloxamer 407," Biomaterials 2004, 25, 3983). 그러나, 이러한 폴리머는 상이한 목적, 즉 더 작고 더 차가운 표면-노출된 동맥에서의 지혈을 위해 개발되었으며, 어떠한 압박 또는 출혈 없이 카테터가 대퇴동맥으로부터 회수될 수 있지만, 폴록사머가 밀봉에 사용되는 경우, 약 15-30분 후에는 환부가 모든 경우에 갑자기 다시 개방될 것이기 때문에 지혈을 위한 일정한 압박이 필요한 것으로 밝혀졌다.

이전에 보고된 문헌과 반대로, 본 발명의 일 양태는 시간 소모적인 수동적인 압박 없이, 복잡한 기계적 장치 없이, 그리고, 콜라겐 플로그와 관련된 색전 폐색의 위험 없이 말초 동맥 도자술 후 구멍난 동맥을 신속하고 간단하고 확실하게 밀봉시키기 위한 역 감열 폴리머 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

본 발명의 일 양태는 동일반응계내(in situ)에서 형성된 폴리머 플라그를 사용함으로써 포유동물의 특정 부위에서 생물학적 유체 흐름을 제어하는 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 도자술 후, 출혈을 제어하는 방법, 요동맥에 구멍이 뚫린 후 대뇌척수의 누출을 제어하는 방법, 누관 (fistula)을 밀봉하는 방법, 또는 림프절 절제 후 혈장 흐름을 제어하는 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 폴리머 플라그는 온도 변화, pH 변화 또는 이온 상호작용에 의해 동일반응계내에서 생성된다. 특정 구체예에서, 폴리머 플라그는 하나 이상의 임의적으로 정제된 역 감열 폴리머를 포함한다.

놀랍게도, 말초 동맥 도자술 후 구멍난 동맥을 차단하기 위한 방법 및 제형이 밝혀졌으며, 이는 특정 구체예에서, 하기 단계를 포함한다: (1) 삽입된 카테터를 제거하는 단계; (2) 역 감열 폴리머 용액 또는 겔을 구멍난 환부에 직접 주입하는 단계; (3) 체온에서 역 감열 용액 또는 겔의 점도를 증가시켜 플라그를 형성시키는 단계; (4) 자연적인 지혈이 발생할 정도로 충분히 오랫 동안 플라그를 존속시키는 단계.

이러한 방법은 겔라틴 플라그 (상기 기술됨)와 관련된 잠재적인 합병증을 제거하는데, 그 이유는 폴리머 조성물이 수용성 및 비혈전성이기 때문이며; 따라서, 동맥에 침입한 폴리머는 혈류중에 신속하게 용해될 것이다. 또한, 역 감열 폴리머 용액의 실온에서의 낮은 점도는 삽입물을 사용할 필요없이 구멍난 환부로 이를 주입가능하게 한다.

또한, 본 발명은 피그에서 실습하기 위해 축소되었다. 특히, 역 감열 폴리머 용액의 유입으로, 동맥 소통을 유지시키면서 대퇴 동맥 및 경동맥 근접 부위의 신속한 지혈이 관찰되었다. 본원에 기술된 모든 실험에서, 근접 부위의 지혈은 전개 후 압박 50초 내에 달성되었다. 일부 실험에서, 지혈은 첫번째 압박 직 후 관찰되었으며, 이러한 압박은 세 실험에서는 단지 20초만 지속하였으며, 다른 두 실험에서는 40-45초 지속하였다. 지혈은 조사를 끝내기 위해 실험을 종료할 때 까지 또는 동물이 희생될 때까지 모든 경우에서 지속된다. 가장 긴 관찰 기간은 90분이었다. 일부 실험에서, 혈관은 역 감열 폴리머 용액의 전개 직후 소통되는 것으로 관찰되었다. 특정한 경우에, 혈관의 일시적인 폐색이 발생하고, 이어서, 어떤 경우에는 40분 후 혈관이 완전히 다시 뚫리게 되고, 또 다른 경우에는 30분 후 혈관이 부분적으로 뚫리게 된다. 후자의 경우, 시간적 제약으로 인해 완전히 뚫려지기 전에 실험을 종료하고, 동물을 희생시킨 경우이다. 일부 구체예에서, 혈관은 아마도 동맥 절개되면서 혈관에 발생한 외상에 의해 완전히 혈전증에 걸리게 된다. "클린 (clean)" 스틱 (stick)이 존재하지 않았다는 것은 소용이 없다. 이는 대퇴 동맥에 근접하기 위해 많은 시도가 요구되며, 이는 손상을 초래할 수 있다. 절개에 의해 나타난 혈전증 혈관은 실패한 시도에 의해 초래된 클롯 (clot)의 결과일 수 있다.

중요하게는, 동맥절개가 자연적으로 치료되게 하기 위해 동맥 소통을 유지시키는 것이 중요하지만, 혈관에 유입되는 역 감열 폴리머 용액과 직접적으로 관련된 안전성이 고려되지 않았다. 역 감열 폴리머 용액을 포함하는 폴리머는 생체적합성 및 비독성을 띠는 것으로 입증되었다. 이러한 용액은 일시적인 혈관 폐색 기기에 사용되며, 목적하는 점성 폴리머 조성물 폐색을 달성하기 위해 일시적으로 혈관을 플러깅한 후 적합한 시점에 용해된다. 일단 용해되면, 역 감열 폴리머는 재고형화되지 않으며, 따라서, 말초 색전증에 대한 가능한 우려를 경감시킨다.

말초 동맥 도자술 후 구멍난 동맥의 밀봉시키는 방법 이외에, 본원에 기술된 방법은 예를 들어, 요추천자에서 생물학적 유체의 흐름을 제어하는 것과 관련된 문제점을 해소하여 원하지 않는 누관 및 림프절제를 치료하는데 사용될 수 있다.

또한, 스피널 탭 (spinal tap)으로서 공지된 바와 같은 요추천자는 뇌척수액 (CSF)을 회수하기 위해 수행되며, 수일 동안 CSF의 수술후 누출을 초래할 수 있다. 당해 용액의 상태는 환자 혈액으로부터 제조된 혈액 클롯을 사용하여 채널을 밀봉한다. 불행하게도, 환자의 클롯은 예측불가능한 특성 예컨대, 다양한 점성 및 멸균성을 갖는 물질을 제공한다. 또한, 환자 혈액의 제거는 부담이 되며 시간 소모적인 작업이다. 놀랍게도, 본 발명은 공지됨 점도 파라미터를 갖는 멸균의 사용준비된 (ready-to-use) 역 감열 폴리머 조성물을 사용함으로써 이러한 문제를 해소한다.

게다가, 원하지 않는 누관은 점성 물질을 사용하여 밀봉되어 한 영역으로부터 다른 영역 예컨대, 치루 (anal fistulas)로의 체액의 흐름을 방지한다. 의학에서, 누관은 정상적으로는 연결되지 않는 두개의 상피-라이닝된 기관 또는 도관 사이의 비정상적인 연결 또는 통로이다. 놀랍게도, 본 발명은 공지된 점도 파라미터를 갖는 멸균의 사용준비된 역 감열 폴리머 조성물을 사용함으로써 이러한 문제를 해소한다. 이러한 점성의 물질은 일시적으로 공간을 차지하고, 한 영역으로부터 다른 영역으로 유체가 흐르는 것을 방지한다.

림프 절제 (림프절 제거)는 전형적으로 림프절이 제거되는 곳으로 림프가 흐르게 하여, 때때로 장액종을 초래한다. 장액종은 수술 후 체내에서 때때로 발생하는 투명한 장액의 포켓이다. 다양한 물질이 일시적으로 공간을 차지하는데 사용되어 장액종을 예방한다. 놀랍게도, 본 발명은 공지된 점도 파라미터를 갖는 멸균의 사용준비된 역 감열 폴리머 조성물을 사용하여 이러한 문제를 해소한다.

본 발명의 선택된 이점

중요하게는, 본 조성물 및 방법은 현재 시중의 물질 및 방법과 비교하여 별개의 이점을 갖는다. 본 발명은 림프절 절개에 의해 생성된 구멍 부위, 누관 또는 공간을 효과적으로 차지하면서, 예를 들어, 동맥 색전 폐색 또는 장액종의 위험을 감소시키는 것을 가능하게 한다. 전달 시스템은 역 감열 폴리머 조성물의 주입을 촉진하고 제어하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 폴리머 플라그는 역 감열 폴리머 또는 다른 점성의 폴리머 조성물로부터 형성될 수 있으며, 단 이들 조성물은 구멍 부위로 이동될 경우 물리적 또는 화학적 변형을 겪게 되어 플라그를 형성하게 한다. 바람직하게는, 조성물은 혈류에서 용이하게 용해되어 혈전폐색의 위험을 최소화시킨다.

정의

편의를 위해, 본 발명의 추가적 기술 전에, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어를 하기에 정리하였다. 이러한 정의는 기재된 관점에서 해석되어야 하며, 당업자에게 이해될 것이.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태는 특별히 상반되게 기술되지 않는 한, "하나 이상"을 나타내는 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 문구 "및/또는"는 여러 관련된 요소 즉, 일부 경우에 연속적으로 기술되고, 다른 경우에는 불연속적으로 기술된 요소의 "하나 또는 둘 모두"를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 기술된 많은 요소들은 동일한 형태 즉, 연결된 요소의 "하나 또는 그 초과"로 해석되어야 한다. "및/또는"에 의해 특별하게 확인된 요소 이외에, 이러한 특별하게 확인된 요소와의 관련 여부에 상관없이 다른 요소가 임의적으로 존재할 수 있다. 이와 같이, 비제한적 예로서, 개방형 문구 예컨대, "포함하는"이 함께 사용하는 경우 "A 및/또는 B"에 대한 기준은 일 구체예에서는 단지 A만 (임의적으로, B 이외의 요소를 포함); 다른 구체예에서는, B만 (임의적으로, A 이외의 요소를 포함); 또 다른 구체예에서는, A와 B (임의적으로, 다른 요소를 포함); 등을 나타낼 수 있다.

명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록에 있어서 "하나 이상"은 요소의 목록에서 임의의 하나 또는 그 초과의 요소로부터 선택된 하나 이상의 요소를 의미하나, 반드시 요소의 목록내에 특정하게 기재된 각각의 요소 및 모든 요소의 하나 이상을 포함할 필요는 없으며, 요소의 목록중 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 이러한 정의는 또한, 특정하게 확인된 이들 요소와 관련되거나 관련되지 않던지 "하나 이상"이 나타내는 요소의 목록내에 특정하게 확인된 요소 이외의 요소가 임의로 존재할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 비제한적 예로서, "하나 이상의 A 및 B" (또는, 동일하게, "하나 이상의 A 또는 B", 또는 동일하게 "하나 이상의 A 및/또는 B")는 일 구체예에서, B가 존재하지 않으면서 하나 초과의 A를 임의로 포함하는 하나 이상 (그리고, 임의로 B 이외의 요소를 포함)을 나타내며; 또 다른 구체예에서는, A가 존재하지 않으면서 하나 초과의 B를 임의로 포함하는 하나 이상 (그리고, 임의로 A 이외의 요소를 포함하는)을 나타내며; 또 다른 구체예에서, 임의로 하나 초과의 A를 포함하는 하나 이상 및 임의로 하나 초과의 B를 포함하는 하나 이상 (그리고, 임의로 다른 요소를 포함하는) 등을 나타낸다.

명백하게 반대로 언급되지 않는 한, 하나 초과의 단계 또는 작용을 포함하는 본원에 청구된 방법에서, 이러한 방법의 단계 또는 작용의 순서는 방법의 단계 또는 작용이 기술된 순서로 반드시 제한될 필요가 없음이 이해되어야 한다.

청구범위 및 명세서에서, 모든 도입구 예컨대 "포함하는 (comprising, including)", "수반하는", "갖는", "함유하는", "포함하는 (involving)", "유지하는 (holding)", "이루어진 (composed of)" 등은 개방형 즉, 비제한적으로 포함함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 단지 도입구 "구성된 (consisting of)" 및 "필수적으로 구성된"은 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형으로서, 미국 특허청의 특허 심사 절차 섹션 2111.03에 지정된 바와 같을 것이다.

치료제 또는 그 밖의 물질과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "서방형"은 당해분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 시간에 걸쳐 물질을 방출하는 해당 조성물은 지속된 방출 특징을 나타낼 수 있으며, 이는 총량의 물질이 한번에 생물학적으로 이용가능하게 되는 볼루스형 투여 (bolus type administration)와 반대된다.

용어 "폴록사머"는 양 히드록실 말단기가 폴리옥시에틸화된 PPG의 코어로 구서된 대칭 블록 코폴리머 즉, 교환가능한 일반식 (PEG)_X-(PPG)_Y-(PEG)_X 및 (PEO)_X-(PPO)_Y-(PEO)_X를 나타낸다. 각각의 폴록사머 명칭은 임의의 코드 숫자로 끝나며, 이는 X 및 Y로 나타낸 각각의 모노너 유닛의 평균 수치와 관련된다.

용어 "폴록사민"은 일반형 [(PEG)_X-(PPG)_Y]₂-NCH₂CH₂N-[(PPG)_Y-(PEG)_X]₂에 적합한 에틸렌 디아민의 폴리알콕실화된 대칭 블록 코폴리머를 나타낸다. 각각의 폴록사민 명칭에 이어서 임의의 코드 숫자가 나오는데, 이는 X 및 Y로 나타낸 각각의 모노너 유닛의 평균 수치와 관련된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "역 감열 폴리머"는 실온에서 물중에 용해가능하나, 생리학적 온도에서는 물로부터 적어도 부분적으로 상-분리되는 폴리머를 나타낸다. 역 감열 폴리머는 예를 들어, 폴록사머 407, 폴록사머 188, 플루로닉® F127 (Pluronic® F127), 플루로릭® F68, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(메틸 비닐 에테르), 폴리(N-비닐카프로락탐); 및 특정 폴리(유기포스파젠)을 포함한다. 문헌 [B.H. Lee, et al. "Synthesis and Characterization of Thermosensitive Poly(organophosphazenes) with Methoxy-Poly(ethylene glycol) and Alkylamines as Side Groups," Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 549-554] 참조.

용어 "가역성으로 겔화되는" 및 "역 감열"은 온도 저하시 보다는 온도 증가시 겔화가 발생하는 폴리머의 특성을 나타낸다.

용어 "전이 온도"는 역 감열 폴리머의 겔화가 발생하는 온도 또는 온도 범위를 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "분해가능한"은 예를 들어, 해리에 의해 특정 조건하에서 분열 또는 분해되는 특성을 가짐을 나타낸다.

문구 "다분산 지수"는 특정 폴리머에 대한 "중량 평균 분자량" 대 "수평균 분자량"의 비를 나타낸다; 이는 폴리머 샘플중의 개별 분자량의 분포를 반영한다.

문구 "중량 평균 분자량"은 폴리머의 분자량의 특정 측정치를 나타낸다. 중량 평균 분자량은 하기와 같이 계산된다: 많은 폴리머 분자들의 분자량 측정; 이들 분자량들의 제곱을 더함; 분자들의 총 중량으로 나눔.

문구 "수 평균 분자량"은 폴리머의 분자량의 특정 측정치이다. 수 평균 분자량은 개별 폴리머 분자의 분자량의 공통의 평균이다. 이는 n개 폴리머 분자의 분자량을 측정하고, 분자량을 합하고, 이를 n으로 나눔으로써 결정된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "생체적합성"은 살아있는 조직에 독성, 손상 또는 면역 반응을 유도하지 않아 생체에 적합한 성향을 갖는다는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은 "콜드-팩 (cold-pack)"은 연약한 밀봉에 의해 분리되는 화학물질을 함유하는 두개의 컨테이너이다. 밀봉이 파괴되면, 분리된 컨테이너로부터의 내용물이 반응하기 시작하기 때문에, 주위로부터 에너지가 흡수되어 냉각 현상이 발생한다. 콜드 팩에서 혼합될 수 있는 화학물질의 예로는 암모늄 니트레이트 및 물이다. 특정 구체예에서, 콜드 팩은 하나가 다른 하나에 삽입된 두개의 밀봉된 백을 갖는다. 외부 백은 두꺼운 강한 플라스틱으로 제조된다. 이는 암모늄 니트레이트 및 제 2 백을 함유한다. 제 2 (내부) 백은 얇고 약한 플라스틱으로 제조되며, 물을 함유한다. 백이 눌려져서 내부 백이 파괴되면, 물이 분말과 혼합되어 냉각 현상이 발생한다.

용어 "지혈"은 체내의 혈관 또는 기관을 통과하는 혈류의 차단을 나타낸다. 지혈은 정상적인 혈관수축 (혈관벽이 일시적으로 폐쇄됨)에 의해서던지, 비정상적인 폐색 (플라그와 같은)에 의해서던지, 또는 응집 또는 수술적 수단 (예를 들어, 결찰)에 의해서던지에 상관없이, 일반적으로 출혈의 억제를 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은 지혈은 페쇄을 유도하기 위해 점성을 폴리머 용액을 사용함으로써 달성된다.

상기 기술된 폴리머, 서브유닛 및 기타 조성물의 고려되는 등가물은 이들에 상응하며, 이들의 동일한 일반적인 특성 (예를 들어, 생체적합성)을 갖는 이러한 물질을 포함하며, 여기서 의도된 목적을 달성하기 위해 이러한 분자의 효력에 악영향을 주지 않는, 서브유닛의 하나 이상의 단순한 변형이 이루어진다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질, 시제 및 통상의 합성 과정을 이용하여 예를 들어, 하기 기술된 바와 같이 또는 이의 변형에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 이들 자체로 공지되어 있으나 본원에 언급되어 있지 않는 변형을 이용하여 제조하는 것이 또한 가능하다.

역 감열 폴리머

특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 체내에서 플라그를 형성하고, 그 후 용해되는 폴리머 예컨대, 온도, pH, 압력의 영향하에 또는 화학적 또는 생물학적 반응의 결과로서 체내에서 겔을 형성하는 그 밖의 역 감열 폴리머 및 폴리머 용액 또는 폴리머의 조합에 의해 달성될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 점성의 폴리머 용액은 가교성 폴리머이다. 특정 구체예에서, 점성의 폴리머 용액은 동일반응계내에서 형성될 수 잇다. 특정 구체예에서, 점성의 폴리머 용액은 비조직 접착성일 수 있다.

특정 구체예에서, 두 용액 즉, 폴리머 용액 및 가교제 용액은 생물학적 루멘에 각각 (예를 들어, 이중 루멘 카테터를 통해) 주입되며, 여기서 이들을 겔화되어 점성의 폴리머 용액을 형성한다. 폴리머 용액은 음이온 폴리머, 양이온 폴리머 또는 비이온성의 가교성 폴리머를 포함할 수 있다. 이러한 폴리머는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 알긴산, 나트륨 알기네이트, 칼륨 알기네이트, 나트륨 겔란, 칼륨 겔란, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 히알루론산 및 폴리비닐 알코올. 폴리머 겔을 형성하기 위한 폴리머의 가교는 음이온성 가교 이온, 양이온성 가교 이온 또는 비이온성 가교제로 달성될 수 있다. 가교제는 비제한적으로, 하기중 하나 이상을 포함한다: 포스페이트, 시트레이트, 숙시네이트, 말레이트, 아디페이트, 옥살레이트, 칼슘, 마그네슘, 바륨 및 스트론튬. 폴리머와 가교제의 예시적 쌍은 음이온성 폴리머 모노머와 양이온 예컨대, 예를 들어, 알기네이트와 칼슘, 바륨 또는 마그네슘; 겔란과 칼슘, 마그네슘 또는 바륨; 또는 히알루론산과 칼슘을 포함한다. 비이온성 폴리머와 화학 가교제의 예시적 쌍의 예로는 폴리비닐 알코올과 보레이트가 있다 (약알칼리성 pH에서).

일반적으로, 체온에서 또는 체온 주위에서 겔화되는 본 발명에 사용된 폴리머는 액체 형태로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 폴리머 조성물은 가요성 또는 유동성 (flowable) 물질일 수 있다. "유동성"은 체온에서 시간에 걸쳐 이를 함유하는 공간의 형태를 취하는 능력을 의미한다. 이러한 특징은 예를 들어, 예를 들어, 바늘이 끼워진 수동 작동 주사기로의 주입; 또는 카테터를 통한 전달에 적합한 예를 들어, 액체 조성물을 포함한다. 또한, 용어 "유동성"에는 붓거나, 튜브로부터 짜내거나, 수동적 수단 단독에 의해서 발취되는 것 보다 더 높은 주입 압력을 제공하는 시중의 입수가능한 파워 주입 기기중 임의의 하나로 주입시킴으로써 전달될 수 있는 실온에서의 높은 점성의 겔형 물질이 포함된다. 사용된 폴리머 자체가 유동성인 경우, 본 발명의 폴리머 조성물은 점성인 경우에도, 비록 미량의 또는 잔여량의 생체적합성 용매가 존재하지만, 유동 가능하게 하는 생체적합성 용매를 포함할 필요가 없다.

또한, 특정 구체예에서, 본 발명의 점성의 폴리머 용액은 하나 이상의 역 감열 폴리머의 수용액일 수 있다. 이들 폴리머 용액은 체온 미만에서 액체이며, 약 체온에서 겔이다. 특정 구체예에서, 폴리머 용액은 체외에서 즉, 체온 미만의 온도에서 제조된다. 폴리머 용액은 추가로, 냉각되어 체내로 유입시 겔이 액체 상태로 유지되는 시간을 연장시킬 수 있다. 바람직한 온도는 폴리머 용액의 겔화 온도 보다 약 10℃ 아래이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법과 관련하여 사용된 점성의 폴리머 용액은 역 열성 겔화 특성을 갖는 블록 코폴리머를 포함할 수 있다. 블록 코폴리머는 추가로, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드의 생분해성의 생체적합성 코폴리머를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 역 감열 폴리머는 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있으며; 예를 들어, 치료제가 역 감열 폴리머에 첨가될 수 있다.

특정 구체예에서, 블록 코폴리머는 약 2,000 내지 약 1,000,000 달톤, 더욱 특히, 약 10,000 달톤 이상, 더욱 특히, 약 25,000 달톤 이상 또는 심지어 약 50,000 달톤 이상의 분자량을 갖는다. 특정 구체예에서, 블록 코폴리머는 약 5,000 달톤 내지 약 30,000 달톤의 분자량을 갖는다. 특정 구체예에서, 역 감열 폴리머의 분자량은 약 1,000 내지 약 50,000 달톤, 또는 약 5,000 내지 약 35,000 달톤일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 적합한 역 감열 폴리머 (예컨대, 폴록사머 또는 폴록사민)의 분자량은 예를 들어, 약 5,000 내지 약 25,000 달톤 또는 약 7,000 내지 약 20,000 달톤일 수 있다. 수평균 분자량 (M_n)은 또한 변화될 수 있으며, 일반적으로, 약 1,000 내지 약 400,000 달톤에 속할 것이며, 일부 구체예에서, 약 1,000 내지 약 100,000 달톤이며, 또 다른 구체예에서, 약 1,000 내지 약 70,000 달톤이다. 특정 구체예에서, M_n은 약 5,000 내지 약 300,000 달톤내에서 변화된다.

특정 구체예에서, 폴리머는 수용액이다. 예를 들어, 전형적인 수용액은 약 5% 내지 약 30% 폴리머, 바람직하게는, 약 10% 내지 약 25% 폴리머를 함유한다. 포유동물에 투여된 역 감열 폴리머 포뮬레이션의 pH는 일반적으로, 약 6.0 내지 약 7.8이며, 이는 포유동물 체내에 주입하기에 적합한 pH 수준이다. pH 수준은 적합한 산 또는 염기 예컨대, 염산 또는 수산화나트륨에 의해 조절될 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명의 역 감열 폴리머는 폴록사머 또는 폴록사민이다. 플루로닉® 폴리머는 독특한 계면활성 능력 및 매우 낮은 독성 및 면역원성 반응을 갖는다. 이러한 생성물은 낮은 급성의 경구 및 피부 독성을 가지며, 염증 또는 자극을 초래할 가능성이 낮으며, 일반적인 만성 및 준만성 독성이 낮다. 실제로, 플루로닉® 폴리머는 의학 적용물에 또는 식품 첨가물로서 직접 사용가능한 것으로 FDA에 의해 승인받은 소수의 계면활성제에 속한다. 문헌 [BASF (1990) Pluronic® & Tetronic® Surfactants, BASF Co., Mount Olive, N.J.] 참조. 최근에, 수개의 플루로닉® 폴리머가 약물의 치료 효과, 및 아데노바이러스에 의해 매개되는 유전자 전이 효율을 향상시키는 것으로 밝혀졌다 (K.L.March, J.E. Madison, and B.C. Trapnell, "Pharmacokinetics of adenoviral vector-mediated gene delivery to vascular smooth muscle cells: modulation by poloxamer 407 and implication for cardiovascular gene therapy" Hum.Gene Therapy 1995, 6, 41-53).

흥미롭게는, 비이온성 계면활성제로서 폴록사머 (또는 플루로닉)은 다양한 산업 분야에서 널리 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Nonionic Surfactants: polyoxyalkylene block copolymers, Vol. 60. Nace VM, Dekker M (editors), New York, 1996. 280pp] 참조. 이들의 계면활성제 특성은 세정, 분산, 안정화, 포말화 및 에멀션화에 유용하다 (A. Cabana, A.K. Abdellatif, and J.Juhasz, "Study of the gelation process of polyethylene oxide. polypropylene oxide-polyethylene oxide copolymer (poloxamer 407) aqueous solutions" Journal of Colloid and Interface Science 1997, 190, 307-312). 특정 폴록사민 예를 들어, 폴록사민 1307 및 1107은 또한, 역 감열성을 나타낸다.

중요하게는, 이러한 부류의 폴리머의 수개의 구성원, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사민 1107 및 폴록사민 1307은 생리학적 온도 범위내에서 역 감열성을 나타낸다 (Y. Qui, and K.Park, "Environment-sensitive hydorgels for drug delivery." Adv Drug Deliv Rev 2001, 53(3), 321-339; E.S. Ron, and L.E. Bromberg, "Temperature-responsive gels and thermogelling polymer matrics for protein and peptide delivery," Adv Drug Deliv Rev, 1998, 31(3), 197-221). 즉, 이들 폴리머는 저온에서 수용액중에 가용성이며, 더 높은 온도에서는 겔화되는 부류의 구성원이다. 폴록사머 407은 약 12,500의 평균 분자량 및 약 30%의 폴리옥시프로필린 분율을 갖는 생체적합성 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 코폴리머이며, 폴록사머 188은 평균 분자량이 약 8400이며, 폴리옥시프로필렌 분율이 약 20%이며; 폴록사머 338은 평균 분자량이 약 14,600이며, 폴리옥시프로필렌 분율이 약 20%이며; 폴록사민 1107은 평균 분자량이 약 14,000이며, 폴록사민 1307은 평균 분자량이 약 18,000이다. 이러한 유형의 폴리머는, 이들의 점도가 온도가 각각 증가하고 감소하면서 증가되고 감소되기 때문에 가역성의 겔화물을 나타낸다. 이러한 가역성의 겔화 시스템은 유체 상태에서 물질을 조작해야 하는 어느 경우에도 유용하나, 바람직하게는, 겔화된 또는 더욱 점성인 상태에서 수행된다. 상기 언급된 바와 같이, 특정 폴리(에틸렌옥사이드)/폴리(프로필렌옥사이드) 블록 코폴리머는 이러한 특성을 가지며; 이들은 시중에서 플루록닉® 폴록사머 및 테트로닉® 폴록사민 (BASF, Ludwigshafen, Germany)으로서 시중에서 입수가능하며, 일반적으로, 각각 폴록사머 및 폴록사민으로서 공지되어 있다. 본원에 참조로서 통합된 U.S. 특허 4,188,373, 4,478,822 및 4,474,751 참조.

시중의 입수가능한 폴록사머 및 폴록사민의 평균 분자량은 약 1,000 내지 16,000 달톤 초과이다. 폴록사머는 연속적인 일련 반응의 생성물이기 때문에, 개별적 폴록사머 분자의 분자량은 평균 분자량에 대한 통계학적 분포를 형성한다. 또한, 시중에서 입수가능한 폴록사머는 상당량의 폴리(옥시에틸렌) 호모폴리머 및 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌 이블록 폴리머)를 함유한다. 이러한 부산물의 상대적 양은 폴록사머의 성분 블록의 분자량이 증가함에 따라 증가한다. 제조업자에 따라, 이러한 부산물은 시중의 폴리머 총 질량의 약 15 내지 약 50%를 구성할 수 있다.

역 감열 폴리머는, 공지된 양의 폴리머를 물에 용해시키는 단계, 가용성 추출 염을 폴리머 용액에 첨가하는 단계, 용액을 두개의 별개의 상이 나타나기에 적합한 기간 동안 일정한 최적의 온도에서 유지시키는 단계, 및 이러한 상을 물리적으로 분리하는 단계를 포함하는, 수용성 폴리머의 분별 공정을 이용하여 정제될 수 있다. 또한, 바람직한 분자량의 폴리머 분획을 함유하는 상이 물로 원래 부피로 희석될 수 있으며, 추출 염이 첨가되어 원래 농도가 달성될 수 있으며, 분리 과정은 출발 물질 보다 좁은 분자량 분포를 가지며, 최적의 물리적 특성을 갖는 폴리머가 회수될 때 까지 필요에 따라 반복될 수 있다.

특정 구체예에서, 정제된 폴록사머 또는 폴록사민은 약 1.5 내지 약 1.0의 다분산 지수를 갖는다. 특정 구체예에서, 정제된 폴록사머 또는 폴록사민은 약 1.2 내지 약 1.0의 다분산 지수를 갖는다.

상기 언급된 공정은 물중에 폴리머 및 적합한 염으로 이루어진 수성의 이상 시스템을 형성시키는 것으로 이루어진다. 이러한 시스템에서, 가용성 염은 단일상 폴리머-수 시스템에 첨가되어 상분리를 유도하여 높은 염, 낮은 폴리머 하부상 및 낮은 염, 높은 폴리머 상부상을 수득할 수 있다. 더 낮은 분자량 폴리머는 우선적으로, 높은 염, 낮은 폴리머 상으로 분리된다. 이러한 공정을 이용하여 분별될 수 있는 폴리머로는 폴리에테르, 글리콜 예컨대, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리옥시알킬렌 블록 코폴리머 예컨대, 폴록사머, 폴록사민, 및 폴리옥시프로필렌/폴리옥시부틸렌 코폴리머, 및 기타 폴리올 예컨대, 폴리비닐 알코올을 포함한다. 이러한 폴리머의 평균 분자량은 약 800 내지 100,000 달톤 초과일 수 있다. U.S. 특허 6,761,824 참조 (본원에 참고문헌으로 인용됨). 상기 언급된 정제 공정은 본질적으로, 폴록사머 분자, 폴리(옥시에틸렌) 호모폴리머 및 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 이블록 부산물중에서 크기 및 극성, 및 따라서, 용해도의 차이를 이용한다. 저분자량의 분획물 및 부산물을 일반적으로 포함하는 폴록사머의 극성 분획물이 제거되어 더 높은 분자량의 폴록사머 분획물이 회수되게 한다. 이러한 방법에 의해 회수된 더 높은 분자량의 폴록사머는 더 높은 평균 분자량, 더 낮은 다분산도 및 수용액중에서의 더 높은 점성을 띠는 출발 물질 또는 시중에서 입수가능한 폴록사머로부터 실질적으로 상이한 물리적 특징을 갖는다.

기타 정제 방법이 목적하는 결과를 달성하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, WO 92/16484에는 잠재적으로 해로운 부작용을 초래하지 않으면서, 이로운 생물학적 효과를 나타내는 폴록사머 188의 분획물을 분리하기 위한 겔 투과 크로마토그래피의 용도가 기술되어 있다. 이렇게 해서 수득된 코폴리머는 1.07 또는 이보다 낮은 다분산 지수를 가지며, 실질적으로 포화된다. 잠재적으로 해로운 부작용은 폴리머의 저분자량의 불포화 부분과 관련되며, 의약적으로 유익한 효과는 균일한 고분자량 물질에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 기타 유사하게 개선된 코폴리머는 코폴리머의 합성 동안 폴리옥시프로필렌 센터 블록, 또는 코폴리머 생성물 자체를 정제함으로써 수득되었다 (본원에 참고문헌으로 인용된 예를 들어, U.S. 특허 5,523,492 및 U.S. 특허 5,696,298 참조).

또한, U.S. 특허 5,567,859 (본원에 참고문허능로 인용됨)에 기술된 바와 같이 초임계 유체 추출 기법이 사용되어 폴리옥시알킬렌 블록 코폴리머를 분별하였다. 정제된 분획물이 수득되었으며, 이는 다분산도가 1.17 미만인 상당히 균일한 폴리옥시알킬렌 블록 코폴리머로 구성된다. 이러한 방법에 따르면, 더 낮은 분자량 분획물은 2200 평방 인치당 파운드 (psi)의 압력 및 40℃의 온도에서 유지되는 이산화탄소 스트림중에 제거된다.

또한, U.S. 특허 5,800,711 (본원에 참고문헌으로 인용됨)에는 염 추출 및 액체상 분리 기법을 사용하여 저분자량 종의 배치식 제거에 의해 폴리옥시알킬렌 블록 코폴리머를 분별하는 공정이 기재되어 있다. 폴록사머 407 및 폴록사머 188을 이러한 방법에 의해 분별하였다. 각각의 경우에, 출발 물질과 비교하여 더 높은 평균 분자량 및 더 낮은 다분산 지수를 갖는 코폴리머 분획물을 수득하였다. 그러나, 다분산 지수에서의 변화는 완만하였으며, 겔 투과 크로마토그래피에 의한 검정 결과 일부 저분자량 물질이 잔존하는 것으로 밝혀졌다. 일부 의약 및 약물 전달 적용시 중요한 특성인 분별된 폴리머의 수용액의 점도는 10 내지 37℃의 온도하에 시중에서 입수가능한 폴리머의 점도보다 현저하게 높았다. 그럼에도 불구하고, 이러한 폴리머의 저분자량 오염물중 일부는 체내에 사용되는 경우 해로운 부작용을 초래하는 것으로 여겨지며, 이는 분별 공정시 이들의 제거를 더욱 중요시하게 한다. 결론적으로, 이러한 공정에 의해 분별된 폴리옥시알킬렌 블록 코폴리머는 모든 의약 용도에 적합하지 않다.

역 감열 폴리머의 전이 온도의 변형은 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 전이 온도는 전이 온도 변화 첨가제를 첨가함으로써 또는 변형된 폴리머의 발생을 통해 변형될 수 있다. 전이 온도는 많은 첨가제, 예를 들어, 약제학적 지방산 부형제 예컨대, 나트륨 올레이트, 나트륨 라우레이트 또는 나트륨 카프레이트의 첨가에 의해 영향을 받을 수 있다. 기타 가능한 약제 부형제로는 용매 예컨대, 물, 알코올 특히, C₁-C₅ 알코올 예컨대, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 이소프로판올, t-부틸 알코올; 에테르 예컨대, MTBE; 케톤 예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤; 습윤제 예컨대, 글리세롤; 글리콜 예컨대, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜; 에멀션화제 예컨대, 장쇄 (C₁₂-C₂₄) 지방산으로 부분적으로 에스테르화된 저급의 임의의 다가 C₁-C₅ 알코올 예컨대, 글리세롤 모노스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, 당 알코올의 지방산 에스테르, 예컨대, 소르비탄 모노-지방산 에스테르, 이러한 화합물의 폴리에톡실화된 유도체, 폴리에톡시에틸렌 지방산 에스테르 및 지방 알코올 에테르, 콜레스테롤, 세틸 스테아릴 알코올, 울 왁스 (wool wax) 알코올 및 HLB 값이 낮은 합성 계면활성제; 가용화제 예컨대, 카르보폴; 저점도성 파라핀, 트리글리세리드; 친지성 물질 예컨대, 이소프로필 미리스테이트; pH 조절제 예컨대, TEA, 탄산염 및 인산염; 킬레이트화제 예컨대, EDTA 및 이의 염; 및 보존제가 있다. 또한, 폴록사머의 혼합물을 형성시키기 위해 다른 폴록사머를 첨가하는 것이 전이 온도에 영향을 끼치는 것으로 공지되어 있다.

특정 구체예에서, 가시화를 위해, 조영증감제가 본 발명의 점성 폴리머 조성물에 첨가될 수 있다. 예시적인 조영증감제로는 방사선 불투과성 물질, 상자성 물질, 중원자, 전이 금속, 란탄족, 악티니드, 및 방사핵-함유 물질이 있다.

선택된 치료제

본 발명의 방법에 사용된 가역성의 겔화 폴리머는 통상적인 소분자 약물 및 거대분자 (예를 들어, 펩티드) 약물 또는 기타 치료제에 대한 적합한 전달 비히클로서의 생리-화학적 특징을 갖는다. 따라서, 감열 폴리머를 포함하는 조성물은 추가로, 소정의 약제학적 효과를 제공하기 위해 선택된 약제를 포함할 수 있다. 약제학적 효과는 질환 또는 물리적 질환의 원인 또는 증상을 예방하거나 치료하고자 하는 것이다. 약제는 FDA 약제 기준하에 따른 생성물을 포함한다. 중요하게는, 본 발명의 방법에 사용된 조성물은 생활성 물질을 용해하고 방출시킬 수 있다. 가용화는 벌크 수성상중의 용해 결과로서 또는 폴록사머의 소수성 도메인에 의해 생성된 미셀중으로의 용질의 혼입에 의해 발생하는 것으로 예상된다. 약물의 방출은 확산 또는 네트워크 침식 메카니즘 (network erosion mechanism)을 통해 발생할 것이다.

본 방법에 사용된 조성물이 환부로 다양한 약제를 전달하기 위해 동시에 사용될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다. 약제 조성물을 제조하기 위해, 목적하는 약제 효과에 부여하는 양의 약제학적 활성제(들)가 본 발명의 방법에 사용된 가역성의 겔화 조성물에 혼입된다. 바람직하게는, 선택되는 제제는 수용성이며, 이는 가역성의 겔화 조성물중으로의 균질환 분산에 용이하게 적합하게 될 것이다. 또한, 제제(들)가 조성물과 비반응성인 것이 바람직하다. 수용성을 띠지 않는 물질에 있어서, 조성물중에 친지성 물질을 분산 또는 현탁시키는 것 또한 본 발명의 범위내에 있다. 무수한 생활성 물질이 본 발명의 방법을 통해 전달될 수 있으며; 전달된 생활성 물질로는 마취제, 항미생물제 (항균제, 항진균제, 항바이러스제), 항염증제, 진단제 및 상처 치유제를 포함한다.

본 발명의 방법에 사용된 가역성의 겔화 조성물이 다양한 환경 조건하의 적용에 적당하기 때문에, 다양한 약제학적 활성제가 조성물에 혼입되고 조성물을 통해 투여될 수 있다. 감열 폴리머의 폴리머 네트워크에 부하된 약제는, 단백질, 폴리펩티드, 폴리누클레오티드, 핵단백질, 폴라사카라이드, 당단백질, 지질단백질 및 합성 및 생물학적으로 조작된 이들의 유사체를 포함하는, 생물학적 활성을 띠는 임의의 물질일 수 있다.

방대한 수의 치료제가 본 발명의 방법에서 사용된 폴리머에 혼입될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 방법을 통해서 투여될 수 있는 치료제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 감염억제제(antiinfectives), 예컨대, 항생제(antibiotics) 및 항바이러스제(antiviral agents); 진통제(analgesics) 및 진통 조합물; 식욕저하제(anorexics); 항기생충제(antihelmintics); 항관절염제(antiarthritics); 항천식제(antiasthmatic agents); 항경련제(anticonvulsants); 항우울제(antidepressants); 항이뇨제(antidiuretic agents); 지사제(antidiarrheals); 항히스타민제(antihistamines); 소염제(antiinflammatory agents); 항편두통 제제(antimigraine preparations); 멀미약(antinauseants); 항신생물제(antineoplastics); 항파킨슨 약물 (antiparkinsonism drugs); 항가려움제(antipruritics); 항정신병제(antipsychotics); 해열제(antipyretics), 항연축제(antispasmodics); 항콜린약(anticholinergics); 교감신경작용약(sympathomimetics); 잔틴 유도체(xanthine derivatives); 칼슘 통로 차단제(calcium channel blocker) 및 베타-차단제(beta-blockers), 예컨대, 핀돌롤(pindolol) 및 항부정맥제(antiarrhythmics)를 포함한 심혈관 제제; 항고혈압제(antihypertensives); 이뇨제(diuretics); 일반적인 관상, 말초 및 대뇌 혈관을 포함한 혈관확장제(vasodilators); 중추신경계 자극제(central nervous system stimulants); 충혈제거제(decongestants)를 포함한 기침 및 감기 제제(cough and cold preparation); 호르몬, 예컨대, 에스트라디올 및 코르티코스테로이드를 포함한 그 밖의 스테로이드; 수면제(hypnotics); 면역억제제(immunosuppressives); 근육 이완제(muscle relaxants); 부교감신경억제제(parasympatholytics); 정신자극제(psychostimulants); 진정제(sedatives); 및 신경안정제(tranquilizers); 및 천연 유래 또는 유전 조작된 단백질, 폴리사카라이드, 당단백질, 또는 지단백질을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 약제는 문헌[Handbook on Injectable Drugs, 6th Edition, by Lawrence A. Trissel, American Society of Hospital Pharmacists, Bethesda, Md., 1990]에 예시된 바와 같이 공지되어 있으며, 본원에서는 상기 문헌을 참조로 통합한다.

약제학적 활성 화합물은 단백질, 폴리펩티드, 폴리누클레오티드, 핵단백질, 폴리사카라이드, 당단백질, 지단백질, 및 이들의 합성 및 생물학적으로 조작된 유사체를 포함한 생물학적 활성을 지니는 어떠한 물질일 수 있다. 용어 "단백질"은 기술분야에서 인식되어 있으며, 또한, 본 발명의 목적상 펩티드를 포함한다. 단백질 또는 펩티드는 천연 또는 합성의 어떠한 생물학적 활성 단백질 또는 펩티드일 수 있다.

단백질의 예는 항체, 효소, 성장호르몬 및 성장호르몬분비호르몬, 생식샘자극호르몬분비호르몬(gonadotropin-releasing hormone), 및 이의 효능 및 길항 유사체, 성장억제호르몬(somatostatin) 및 이의 유사체, 생식샘자극호르몬, 예컨대, 황체화호르몬 및 여포자극호르몬, 펩티드 T, 타이로칼시토닌, 파라티로이드 호르몬, 글루카곤, 바소프레신, 옥시도신, 안지오텐신 I 및 II, 브라디키닌, 칼리딘, 부신피질자극호르몬, 갑상선자극호르몬분비호르몬, 인슐린, 글루카곤, 및 상기 분자들의 다양한 유사체 및 동종물질을 포함한다. 약제학적 작용제는 인슐린; MMR(볼거리, 홍역 및 풍진) 백신, 장티푸스 백신(typhoid vaccine), A형 간염 백신(hepatitis A vaccine), B형 간염 백신, 단순 포진 바이러스(herpes simplex virus), 박테리아성 독소(bacterial toxoids), 콜레라 독소 B-서브단위(cholera toxin B-subunit), 인플루엔자 백신 바이러스(cholera toxin B-subunit), 보르데텔라 백일해 바이러스(bordetela pertussis virus), 백시나 바이러스(vaccinia virus), 아데노바이러스(adenovirus), 카나리아 폭스 바이러스(canary pox), 소아마비 백신 바이러스(polio vaccine virus), 열대열원충(plasmodium falciparum), 칼메트-구에린 간균(bacillus calmette geurin: BCG), 폐렴막대균(klebsiella pneumoniae), HIV 외피 당단백질(HIV envelop glycoproteins) 및 시토카인(cytokins)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항원; 및 소 소마트로핀(bovine somatropine)(종종 BST로 일컬어짐), 에스트로겐, 안드로겐, 인슐린 성장 인자(종종 IGF로 일컬어짐), 인터루킨 I, 인터루킨 II 및 시토카인으로 이루어진 군으로부터 선택된 그 밖의 작용제로부터 선택될 수 있다. 세 가지의 그러한 시토카인은 인터페론-β, 인터페론-γ 및 터프친(tuftsin)이다.

본 발명의 방법에서 사용된 조성물에 혼입될 수 있는 박테리아성 독소의 예로는 파상풍(tetanus), 디프테리아, 녹농균(pseudomonas A), 결핵균(mycobaeterium tuberculosis)이 있다. 본 발명의 폐색 방법에 사용되는 조성물에 혼입될 수 있는 것의 예로는, AIDS 백신의 경우, HIV 외피 당단백질, 예를 들어, gp 120 또는 gp 160이 있다. 포함될 수 있는 항-궤양 H2 수용체의 예로는 라니티딘(ranitidine), 시메티딘(cimetidine) 및 파모티딘(famotidine)이 있으며, 그 밖의 항-궤양 약물은 옴파라지드(omparazide), 세수프라이드(cesupride) 및 미소프로스톨(misoprostol)이다. 저혈당 작용제의 예는 글리지피드이다.

본 발명의 폐색 방법에 사용된 조성물중에 혼입될 수 있는 것에 로딩(loading)될 수 있는 약제학적 활성 화합물의 부류에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 항-AIDS 물질, 항암 물질, 항생제, 면역억제제(예, 시클로스포린), 항-바이러스 물질, 효소 억제제, 신경독소(neurotoxins), 오피오이드(opioids), 수면제(hypnotics), 항히스타민, 윤활제, 신경안정제, 항경련제(anti-convulsants), 근육이완제(muscle relaxants), 및 항-파킨슨 물질, 항-연축제(anti-spasmodics) 및 근육 수축제(muscle contractants), 축동제(miotics) 및 항-콜린제(anti-cholinergics), 항-녹내장 화합물(anti-glaucoma compounds), 항-기생충제(anti-parasite), 항-원충성 화합물(anti-protozoal compounds), 항-고혈압 약물(anti-hypertensives), 진통제(analgesics), 해열제(anti-pyretics) 및 소염제(anti-inflammatory agents), 예컨대, NTHEs, 국소 마취제(local anesthetics), 안약(ophthalmics), 프로스타글란딘(prostaglandins), 항-우울제(anti-depressants), 항-정신병 물질(anti-psychotic substances), 항-구토제(anti-emetics), 영상화제(imaging agents), 특이적 표적제(specific targeting agents), 신경전달물질(neurotransmitters), 단백질, 세포반응변화제(cell response modifiers) 및 백신을 포함한다.

본 발명의 방법에 사용된 조성물 중에 혼입시키기에 특히 적합한 것으로 여겨지는 예시적인 약제는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이미다졸, 예컨대, 미코나졸(miconazole), 에코나졸(econazole), 터코나졸(terconazole), 사퍼코나졸(saperconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 메트로니다졸(metronidazole), 플루코나졸(fluconazole), 케토코나졸(ketoconazole) 및 클로트리마졸(clotrimazole), 황체-호르몬-분비 호르몬(LHRH) 및 이의 유사체, 논옥시놀-9(nonoxynol-9), GnRH 효능제 또는 길항제, 천연 또는 합성 프로게스트린(progestrin), 예컨대, 선택된 프로게스트론(progesterone), 17-히드록시프로게테론 유도체(17-hydroxyprogeterone derivatives), 예컨대, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 19-노르테스토스테론 유사체, 예컨대, 노르에틴드론(norethindrone), 천연 또는 합성 에스트로겐, 컨주게이트된 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트로피페이트 및 에티닐 에스트라디올, 비스포스포네이트, 및 에티드로네이트(etidronate), 알렌드로네이트(alendronate), 틸루드로네이트(tiludronate), 레세드로네이트(resedronate), 클로드로네이트(clodronate), 및 파미드로네이트(pamidronate), 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 탄산탈수효소 억제제, 예컨대, 펠바메이트(felbamate) 및 도르졸라미드(dorzolamide), 비만세포 안정화제, 예컨대, 제스테르베르그스테롤-A(xesterbergsterol-A), 로독사민(lodoxamine), 및 크로몰린(cromolyn), 프로스타글란딘 억제제, 예컨대, 디클로페낙(diclofenac) 및 케토롤락(ketorolac), 스테로이드, 예컨대, 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루로메틸론(fluromethylone), 리멕솔론(rimexolone), 및 로테페드놀(lotepednol), 항히스타민, 예컨대, 안타졸린(antazoline), 페니라민(pheniramine), 및 히스티미나제(histiminase), 필로카르핀 니트레이트(pilocarpine nitrate), 베타-차단제(beta-blocker), 예컨대, 레보부놀롤(levobunolol) 및 티몰롤 말레에이트(timolol maleate)를 포함한다. 본 기술분야의 전문가에 의해서 이해될 수 있는 바와 같이, 둘 이상의 약제가 특정의 효과를 위해서 조합될 수 있다. 활성 성분의 필요한 양은 간단한 실험에 의해서 결정될 수 있다.

단지 예를 들어 설명하면, 여러 가지의 항생제 및 항미생물제중 어떠한 물질이 본 발명의 방법에 사용된 감열 폴리머(thermosensitive polymer)에 포함될 수 있다. 본 발명의 폐색 방법에 사용된 조성물중에 포함시키기에 바람직한 항미생물약은 락탐 약물의 염, 퀴놀론 약물, 시프로폴록사신(ciprofloxacin), 노르폴록사신(norfloxacin), 테트라시클린(tetracycline), 에리트로마이신(erythromycin), 아미카신(amikacin), 트리클로산(triclosan), 독시시클린(doxycycline), 카프레오마이신(capreomycin), 클로르헥시딘(chlorhexidine), 클로르테트라시클린(chlortetracycline), 옥시테트라시클린(oxytetracycline), 클린다마이신(clindamycin), 에탐부톨(ethambutol), 헥사미딘 이세티오네이트(hexamidine isethionate), 메트로니다돌(metronidazole), 펜타미딘(pentamidine), 젠타마이신(gentamicin), 카나마이신(kanamycin), 리네오마이신(lineomycin), 메타시클린(methacycline), 메텐아민(methenamine), 미노시클린(minocycline), 네오마이신(neomycin), 네틸마이신(netilmicin), 파로모마이신(paromomycin), 스트렙토마이신(streptomycin), 토브라마이신(tobramycin), 미코나졸(miconazole) 및 아만타딘(amantadine) 등을 포함한다. 단지 예를 들어 설명하면, 소염의 경우에, 비-스테로이드성 소염제(non-steroidal anti-inflammatory agents: NTHES), 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루르바이프로펜(flurbiprofen), 펜부펜(fenbufen), 케토프로펜(ketoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 피르프로펜(pirprofen), 카르포르펜(carporfen), 및 부클록스산(bucloxic acid)을 포함한, 프로피온산 유도체, 아세트산, 페남산 유도체, 바이페닐카르복실산 유도체, 옥시캄 등이 본 발명의 폐색 방법에 사용된 조성물에 혼입될 수 있다.

주입 시스템

역 감열 폴리머 조성물의 주입을 용이하게 하고 조절하기 위해서 전달 시스템이 사용될 수 있다. 이상적으로는, 주입 시스템은 주입 전에 동맥의 절개에 대한 필요를 최소로 할 수 있다. 추가로, 최적의 주입 시스템을 구성시키는데 있어서, 이러한 전달 시스템은 초당 0.5mL의 유속을 유지시키면서 다양한 직경의 바늘을 통해서 액체 형태의 폴리머를 주입하는데 요구되는 엄지 손가락 압력을 결정하는 것을 도울 수 있다. 인장 시험 장치(예, Instron®)가 요구되는 힘 및 플런저를 누르는 생성되는 압박 속도를 측정하는데 사용될 수 있다.

특정의 구체예에서, 수술실에서 표준 비-침습성 시스템(예, 소형 초음파기기(handheld ultrasound))을 사용함으로써 혈관에서 검출될 수 있는 캐뉼러(cannula)의 사용은 캐뉼러가 신장 동맥에 정확히 정위되는 지를 입증하는데 도움을 줄 것이다. 카테터는 확장 카테터(dilatation catheter)일 수 있다. 한 가지 구체예에서, 카테터는 그 크기가 3 내지 10 프렌치(French), 더욱 바람직하게는 3 내지 6 프렌치이다. 또 다른 구체예에서, 카테터는 폴리머 용액에 추가로 또는 폴리머 용액이 아닌 하나 이상의 유체를 분배하는데 사용될 수 있다. 구체예에서, 카테터는 폴리머 용액의 전달을 위한 하나의 루멘(lumen), 다른 유체, 예컨대, 조영제 용액의 전달을 위한 다른 루멘을 지닌 다중 루멘 카테터일 수 있다.

또 다른 구체예에서, 주사기 또는 그 밖의 기구가 폴리머 용액을 제내에 주사하는데 사용될 수 있으며, 그러한 주사기는 1 내지 100cc 주사기, 1 내지 50cc 주사기 또는 1 내지 5 cc 주사기일 수 있다. 주사기에 가해진 압력은 손에 의해서 가해지거나 자동 주사기 푸셔(pusher)에 의해서 가해질 수 있다. 특정의 구체예에서, 점성 물질의 주사를 위해서 보조 동력을 주사기에 제공하는 시스템(예, 스프링 부하 플런저 보조 장치)이 사용될 수 있다.

본 발명의 방법

본 발명의 한 가지 특징은 동일반응계내 형성된 폴리머 플러그를 사용하여 포유동물 내의 한 부위에서의 생물학적 유체 흐름을 조절하는 방법으로서, 점성 폴리머 조성물을 체온에서 고형화시켜서 동일반응계내에서 폴리머 플러그를 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물을 포유 동물 내의 한 부위에 직접 주사하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 폴리머 플러그가 온도 변화, pH 변화 또는 이온성 상호작용에 의해서 동일반응계내에서 생성될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은, 제 1 조성물을 포유동물내의 부위에 직접 전달하는 단계 및 제 2 조성물을 포유동물내의 부위에 직접 전달하는 단계를 추가로 포함하고, 제 1 조성물이 제 2 조성물과 접촉하여 동일반응계내에서 점성 폴리머 조성물을 형성할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 제 1 조성물과 제 2 조성물이 별도로 주입될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 제 1 조성물과 제 2 조성물이 동시에 주입될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 방법이 카테터 삽입 과정 후의 출혈을 제어하거나, 요추천자후의 뇌척수액의 누출을 제어하거나, 누공(fistula)을 밀봉하거나, 림프절 절제술 후의 장액(serous fluid)의 흐름을 제어할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 방법이 카테터 삽입 과정 후의 출혈을 제어하고, 부위가 카테터 삽입에 의한 루멘의 천공부일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 방법이 요추천자후의 뇌척수액의 누출을 제어하고, 부위가 요추천자에 의한 루멘의 천공부일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 방법이 누공을 밀봉하고, 부위가 정상적으로는 연결되지 않는 두 상피로 이장된 기관 또는 혈관 사이의 비정상 연결 또는 통로일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 방법이 림프절 절제술 후의 장액(serous fluid)의 흐름을 제어하고, 부위가 림프절 절제술에 의한 공극일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물의 용적이 약 1 내지 25mL일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물의 용적이 약 1 내지 10mL일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 약 30초에 걸쳐서 도입될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 약 20초에 걸쳐서 도입될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 약 10초에 걸쳐서 도입될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 포유동물 생리온도에서 고형물일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머(reverse thermosensitive polymer)를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 약 5% 내지 약 35%의 역 감열 폴리머를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 약 10% 내지 약 30%의 역 감열 폴리머를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 약 20%의 역 감열 폴리머를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머가 약 1.5 내지 약 1.0의 다분산 지수를 지닐 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머가 약 1.2 내지 약 1.0의 다분산 지수를 지닐 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머가 블록 코폴리머, 랜덤 코폴리머, 그라프트 폴리머 및 분지된 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머가 폴리옥시알킬렌 블록 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

*특정의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머가 폴록사머(poloxamers) 및 폴록사민(poloxamines)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머가 폴록사머 407, 폴록사머 288, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 118, 테트로닉® 1107(Tetronic® 1107) 및 테트로닉® 1307로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머가 폴록사머 407일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머가 정제된 폴록사머 및 정제된 폴록사민으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머가 정제된 폴록사머 407, 정제된 폴록사머 288, 정제된 폴록사머 188, 정제된 폴록사머 338, 정제된 폴록사머 118, 정제된 테트로닉® 1107 및 정제된 테트로닉® 1307로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머가 정제된 폴록사머 407일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물 겔이 부형제를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물 겔이 약제학적 지방산 부형제를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 약제학적 지방산 부형제가 소듐 올레에이트, 소듐 라우레이트 또는 소듐 카프레이트일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물 겔이 치료제를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 치료제가 소염제(antiinflammatories), 항생제, 항미생물제, 화학치료제, 항바이러스제, 진통제, 항증식제(antiproliferatives)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 치료제가 항생제일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물 겔이 조영증강제(contrast-enhancing agent)를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 조영증강제가 방사선 비투과성 물질(radiopaque materials), 상자성 물질, 중 원자(heavy atoms), 전이금속, 란탄족 원소(lanthanides), 악틴족 원소(actinides), 염료, 및 방사성 핵종-함유 물질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 약 20℃ 내지 약 50℃의 전이온도를 지닐 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 약 30℃ 내지 약 40℃의 전이온도를 지닐 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 생리학적 온도에서 점성 폴리머 조성물의 용적이 이의 전이온도 미만에서의 용적의 약 80% 내지 약 120%일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 생리학적 온도에서 점성 폴리머 조성물의 용적이 이의 전이온도 미만에서의 용적의 약 80% 내지 약 120%이고, 점성 폴리머 조성물이 약 20℃ 내지 약 50℃의 전이온도를 지닐 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 생리학적 온도에서 점성 폴리머 조성물의 용적이 이의 전이온도 미만에서의 용적의 약 80% 내지 약 120%이고, 점성 폴리머 조성물이 약 30℃ 내지 약 40℃의 전이온도를 지닐 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 생리학적 온도에서 점성 폴리머 조성물의 용적이 이의 전이온도 미만에서의 용적의 약 80% 내지 약 120%이고, 점성 폴리머 조성물이 약 20℃ 내지 약 50℃의 전이온도를 지니며, 점성 폴리머 조성물이 폴록사머 및 폴록사민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 생리학적 온도에서 점성 폴리머 조성물의 용적이 이의 전이온도 미만에서의 용적의 약 80% 내지 약 120%이고, 점성 폴리머 조성물이 약 30℃ 내지 약 40℃의 전이온도를 지니며, 점성 폴리머 조성물이 폴록사머 및 폴록사민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 가교 가능한 폴리머를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 알긴산, 소듐 알기네이트, 포타슘 알기네이트, 소듐 젤란(sodium gellan), 포타슘 젤란, 카르복시 메틸 셀룰로오즈, 히알루론산 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 포스페이트, 시트레이트, 보레이트, 석시네이트, 말레에이트, 아디페이트, 옥살레이트, 칼슘, 마그네슘, 바륨 또는 스트론튬을 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 알긴산, 소듐 알기네이트, 포타슘 알기네이트, 소듐 젤란(sodium gellan) 및 포타슘 젤란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머; 및 칼슘, 마그네슘 또는 바륨을 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 알긴산, 소듐 알기네이트 및 포타슘 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머; 및 칼슘을 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 소듐 젤란 및 포타슘 젤란으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머; 및 마그네슘을 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 히알루론산: 및 칼슘을 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 폴리비닐 알코올; 및 보레이트를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 콜라겐, 젤라틴, 엘라스틴(elastin), 알부민, 프로타민, 피브린, 피브리노겐, 케라틴, 릴린(reelin) 및 카제인으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질을 추가로 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 히알루론산 또는 키토산을 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로오즈 또는 카르복시메틸셀룰로오즈를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 가교 가능한 폴리머를 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물의 수명이 약 30분일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물의 수명이 약 40분일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 포유동물이 사람일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물, 제 1 조성물 또는 제 2 조성물이 주사기, 캐뉼러, 카테터 또는 경피 접근 장치(percutaneous access device)를 사용함으로써 도입될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물, 제 1 조성물 또는 제 2 조성물이 이중 도관 카테터(dual lumen catheter) 또는 삼중 도관 카테터를 사용함으로써 도입될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 카테터의 크기가 3 내지 10 프렌치 또는 3 내지 6 프렌치일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 카테터가 폴리머 용액에 추가로 또는 그러한 용액이 아닌 하나 이상의 유체를 분배하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 카테터는 폴리머 용액의 전달을 위한 하나의 도관, 다른 유체, 예컨대, 조영제 용액의 전달을 위한 다른 도관을 지니는 다중 도관 카테터일 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물, 제 1 조성물 또는 제 2 조성물이 주사기를 사용함으로써 도입될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 체내로 폴리머 용액을 주사하는데 사용되는 주사기가 1 내지 100 cc 주사기, 1 내지 50 cc 주사기 또는 1 내지 5 cc 주사기일 수 있다. 주사기에 가해지는 압력은 손에 의하거나 자동 주사기 푸셔에 의해서 가해질 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물, 제 1 조성물 또는 제 2 조성물이 도입 전에 약 15℃로 냉각될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물, 제 1 조성물 또는 제 2 조성물이 도입 전에 약 10℃로 냉각될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물, 제 1 조성물 또는 제 2 조성물이 도입 전에 약 5℃로 냉각될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물, 제 1 조성물 또는 제 2 조성물이 도입 전에 약 0℃로 냉각될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물, 제 1 조성물 또는 제 2 조성물이 도입 전에 얼음, 물 또는 냉각 팩(cold pack)에 의해서 냉각될 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 염수를 도입하여 폴리머 플러그의 용해를 보조함을 추가로 포함할 수 있다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 부위를 냉각시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

키트

본 발명은 또한 본 발명의 방법을 편리하게 및 효과적으로 수행하기 위한 키트를 제공한다. 그러한 키트는 본 발명의 폴리머들중 어느 폴리머 또는 이들의 조합물, 및 본 발명의 방법과 일치되는 이들의 사용을 용이하게 하는 수단을 포함한다. 그러한 키트는 또한 얼음, 냉각 팩, 또는 냉각을 위한 그 밖의 수단을 포함할 수 있다. 그러한 키트는 본 발명의 방법이 효과적인 방식으로 실시되게 하는 편리하고 효과적인 수단을 제공한다. 그러한 키트의 컴플라이언스 수단(compliance mean)은 본 발명의 방법을 실시하는 것을 용이하게 하는 어떠한 수단을 포함한다. 그러한 컴플라이언스 수단은 설명서, 패키징, 및 분배 수단 및 이들의 조합을 포함한다. 키트 성분은 상기된 방법의 수동, 또는 부분적으로 또는 전체적으로 자동화된 실시를 위해서 패키징된다. 그 밖의 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 블록 코폴리머 및 이들의 사용을 위한 임의의 설명서를 포함하는 키트를 포함한다. 특정의 구체예에서, 본 발명의 그러한 키트의 역 감열 코폴리머는 하나 이상의 주사기에 함유된다.

특정의 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 편리하고 효과적으로 실행하기 위한 키트로서, 그러한 키트의 사용을 위한 설명서; 및 포유동물의 생리학적 온도에서 점성 폴리머 조성물을 형성하는 일정량의 조성물을 포함하는 제 1 컨테이너를 포함하는 키트에 관한 것이다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 냉각 팩을 추가로 포함할 수 있다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 주사기 또는 캐뉼러를 추가로 포함할 수 있다. 특정의 구체예에서, 본 발명은 점성 폴리머 조성물이 하나 이상의 정제되거나 정제되지 않은 역 감열 폴리머, 예컨대, 상기된 감열 폴리머를 포함할 수 있다.

도 1은 정제된 폴록사머 407의 다양한 용액의 온도에 따른 점도의 그래프를 나타낸다.
도 2는 폴록사머 407의 정제를 나타내는 표 (표 1); 및 염수중에 선택된 역 감열 폴리머의 겔화 온도를 나타내는 표 (표 2)를 나타낸다. 표 1에서, "*"는 콘 및 플레이트 점도계를 사용하여 30℃에서 측정된 25% 용액의 점도를 나타낸다.

실시예

일반적으로 기재된 본 발명은 하기 실시예를 참조함으로써 보다 용이하게 이해될 수 있으며, 그러한 실시예는 본 발명의 특정의 관점 및 구체예의 단순한 예시 목적으로 기재되어 있는 것이고, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 모든 제목들은 읽기 편리하게 하기 위한 것이며, 그렇게 명시하지 않는 한, 제목에 이어지는 내용의 의미를 제한하는 것으로 이용되지 않아야 한다.

실시예 1

20% 수성의 LeGoo™ (폴록사머 407)를 사용하여 체중이 각각 약 30kg인 피크(pig) 1 내지 3의 대퇴동맥을 폐쇄시켰다.

실험 1-- 피그 1의 좌측 대퇴동맥 . 8 프렌치의 도입기를 제거하고 맥동 출혈을 관찰하였다. 혈액 기둥(column of blood)이 다리에서 약 4cm까지 솟아올랐다. 3mL의 LeGoo™을 단지 주사기의 코를 사용하여 주입(실온)하였다. 출혈은 즉각적으로 멈췄으며, 동물이 희생될 때까지 상처를 0.75 시간 동안 폐쇄 유지시켰다.

실험 2--피그 2의 우측 대퇴동맥. 8 프렌치의 도입기를 제거하고 맥동 출혈을 관찰하였다. 혈액이 서혜부 영역에 신속하게 솟아올랐다(2 초 동안 약 10mL). 3mL의 LeGoo™을 16 게이지 캐뉼러를 사용하여 주입(실온)하였다. 출혈은 2초 이내에 멈췄으며, 동물이 희생될 때까지 상처를 1.5 시간 동안 폐쇄 유지시켰다.

실험 3-- 피그 3의 좌측 대퇴동맥 . 10 프렌치의 도입기를 제거하고 맥동 출혈을 관찰하였다. 혈액이 서혜부 영역에 아주 신속하게 솟아올랐다(피그 2 보다 더 빠르게). 6mL의 LeGoo™을 16 게이지 캐뉼러를 사용하여 주입(실온)하였다. 출혈은 2초 이내에 멈췄으며, 동물이 희생될 때까지 상처를 0.5 시간 동안 폐쇄 유지시켰다.

더 장시간의 효과를 관찰하고, 플러그가 조직에서 용해된 후에 폐쇄물이 가라앉음을 입증하기 위해서 상기된 실험과 유사한 추가의 실험을 이하 기재한다.

실시예 2

시험적 방법 . 7 가기의 실험을 2 마리의 자성 돼지의 대퇴동맥 및 경동맥상에서 수행하였다. 피그 4는 34kg이었으며 피그 5는 27kg이었다. 몬트리올 허트 인스티튜트(Montreal Heart Institute)의 동물보호 위원회 원안(animal care committee protocol)에 따라서 동물을 1부의 O₂에 대해서 2부의 공기(4:2)와 함께 2 내지 3% 이소플루란으로 마취시켰다.

6 프렌치 도입기 외장(introducer sheath)을 대퇴동맥과 경동맥내 양측으로 통상적인 경피 삽입에 의해서 삽입시켜 대퇴동맥과 경동맥에 접근시켰다. 도입을 위해서 8cc의 케타민(100mg/mL)과 0.88cc의 자일라진(xylazine)(100 mg/mL)을 근육내 전달하였다. 좌측 경동맥에 카테터 삽입하여 폐쇄 부위를 형광투시하에 조영 매질을 사용함으로써 가시화시켰다. 카테터를 6 프렌치를 경유하여 경동맥을 통해서 삽입시키고, 각측의 장골동맥내로 진행시켰다. 역 감열 폴리머 용액을 동맥 절개 부위로 전달하는 두 가지 방법을 이용하였다.

방법 1. 도입기 외장을 제거했을 때 0.018 안내 와이어를 도입기 외장을 통해서 삽입시켜 동맥 접근을 유지시켰다. "로케이터(Locator)" 외장을 와이어 상으로 도입시켜 동맥 절개 깊이에 위치시켰다. 이어서, "전달" 외장을 로케이터 외장에 의해서 확인된 깊이에 도입시켰다. 이어서, 동맥 절개 부위의 상부상의 역 감열 폴리머 용액의 전개 전에 안내 와이어를 제거하였다.

방법 2. 3cc 주사기를 6 프렌치 딜레이터(dilator)에 연결시켰다. 딜레이터를 도입기 외장을 통해서 후위 팁(distal tip)에 삽입하였다. 이어서, 딜레이터를 통한 역 감열 폴리머 용액의 전개 전에 도입기 외장을 동맥 절개부 2 내지 4mm 위로 끌어냈다.

역 감열 폴리머 용액의 전개 후에, 지혈을 검정하기 전에 동맥을 손가락으로 압박하였다. 조영 매질을 형광 투시하에 경동맥 카테터를 통해서 주입하여 전개 후 혈관 소통성을 검정하였다. 과정 후 90분까지 또는 동물 희생 또는 실험 종료까지 각각의 동물의 검정 부위를 형광투시를 이용한 혈관 소통성과 함께 관찰하였다.

연구를 완료한 후에, 동물을 몬트리올 허트 인스티튜트의 동물보호 위원회 원안에 따라서 동물을 1부의 O₂에 대해서 2부의 공기(4:2) 및 정맥내 전달된 10mL의 KCl 2mEq/mL, 0.7mEq/kg과 함께 5% 이소플루란으로 안락사시켰다.

실험 4 -- 피그 4상의 우측 대퇴동맥 . 20% 수성의 0.2cc 폴록사머 407 용액을 전개 전에 약 5분까지 냉장을 통해서 냉각시켰다. "로케이터" 외장 및 "전달" 외장 방법(방법 #1)을 이용하였다.

동맥 절개 위치선정은 5분의 아주 정확한 조작을 요하였다. 접근 트랙을 약 8 내지 10 프렌치로 팽창시켜 "로케이터" 외장을 수용하게 하였다. 역 감염 폴리머 용액을 전개시키고, 손에 의한 압박을 40초 동안 유지시켰다. 접근 부위에서 출혈되지 않음에 의해서 알 수 있는 바와 같이, 지혈이 즉각적으로 달성되었다. 상당한 조작에도 불구하고 서혜부에서의 가시적인 혈종 또는 부풀어 오름이 보이지 않았다. 형광투시에 의해서 역 감열 폴리머 용액 전개 후 개방 혈관을 확인하였지만, 동맥이 동맥 절개 부위에서 불규칙적인 모양으로 보였으며, 이는 6 프렌치 외장의 크기에 비한 혈관의 크기와 관련된 듯했다. 형광투시 이미지가 동맥절개 위치선정 전 뿐만 아니라 역 감염 폴리머 용액 전개 전에는 포착되지 않아서, 이러한 가설을 확인하는 것은 불가능했다. 이는 후의 실험에서 보정되었다.

전개 60분 후에, 접근 부위의 지혈을 계속됐으며, 동맥이 불규칙적인 모양으로 유지되기는 하지만 형광투시에 의해서 동맥의 소통성을 확인하였다. 90분 후에 지혈을 계속되었다.

실험 5 -- 피그 4의 좌측 대퇴동맥 .

20% 수성의 0.2cc 폴록사머 407 용액을 첨가된 아이오헥솔(iohexol) 조영제와 함께 전개 전에 약 5분까지 냉장을 통해서 냉각시켰다. "로케이터" 외장 및 "전달" 외장 방법(방법 #1)을 이용하였다.

동맥 절개 위치선정은 또한 약 8 내지 10 프렌치 트랙 직경을 발생시키는 "로케이터 외장"에 의한 상당한 조작을 필요로 하였다. 로케이터 외장이 삽입된 후에, 그러나, 역 감열 폴리머 용액이 전개되기 전에 취한 형광 영상은 로케이터 외장 원위의 흐름이 없음을 밝혔다. 역 감열 폴리머 용액을 전개시키고 손에 의한 압박을 35 내지 40 초 동안 유지시켰다. 서혜부 부풀어 오름 또는 혈종에 대한 징후가 없으면서 접근 부위의 지혈이 압박 후에 즉각적으로 달성되었다. 아이오헥솔의 첨가에도 불구하고, 역 감열 폴리머 용액은 형광투시를 통해서 검출 가능하지 않았다. 형광투시는 전개후 동맥을 통한 흐름이 없음을 밝혔다. 30분 후에, 지혈이 계속되었으며, 혈종의 징후가 존재하지 않았고, 동맥을 계속 폐색시켰다.

이어서, 실험을 종료하고, 폐색의 경우를 검정하기 위해서 절개를 수행하였다. 절개한 결과 트랙내의 동맥의 약 1cm 위에 여전히 손상되지 않고 위치한 폴리머 플러그가 확인됐으며, 이는 역 감열 폴리머 용액이 직접 동맥내로 전개되지 않는 듯함을 나타내고 있다. 동맥은 잘 절단되었으며 완전히 혈전증이 된 것으로 밝혀졌다. 이러한 폐색은 원인은 알려져 있지 않지만 동맥 연축과 연관된 듯했다. 이어서 상처를 봉합하고 동물을 후속 실험을 위해서 준비하였다.

실험 6 -- 피그 4의 좌측 경동맥. 20% 수성의 폴록사머 407을 사용하였다. 동맥 절개 부위에서의 혈관에 대한 외상을 피하기 위해서, 주사기-외장 전달 시스템(방법 #2)을 사용하였다. 외상이 덜하게는 하지만, 이러한 시스템은 또한 동맥 절개 부위 바로 위에 역 감열 폴리머 용액을 전달하는데 있어서 정확성이 덜하다. 역 감열 폴리머 용액을 전개시키고 25 초 동안 손에 의한 압박을 수행하였다. 지혈은 즉각적으로 견실하게 달성되지 않았지만, 비-가압된 "트랙 삼출(track oozing)"이 계속되었다. 추가의 20초 동안 압박을 계속하였으며, 지혈이 유도되었다. 전개 직후의 형광투시는, 가능하게는 혈관 내의 역 감열 폴리머 용액의 존재 또는 연축에 기인하여 폐색된 경동맥을 나타냈다. 30분 후에, 형광투시는 혈관이 부분적으로 소통됨을 나타냈고, 전개 40분 후에는 형광투시가 혈관이 완전히 소통됨을 나타냈다. 접근 부위의 지혈은 50분 후의 동물 희생(하기 실험 후)까지 계속되었다.

실험 7 -- 피그 4의 우측 경동맥 . 20% 수성 폴록사머 407을 사용하였다. 보다 정확한 전달 위치선정을 달성하기 위해서, "로케이터" 외장 및 "전달" 외장을 또한 사용하였다. 동맥 절개 위치선정은 이러한 시스템의 우선 사용에 비해서 현저하게 덜한 조작을 필요로 했다. 형광투시에서는 위치선정 후 및 전개 전에 경동맥이 소통됨을 나타냈다. 역 감열 폴리머 용액을 전개시키고, 20초 동안 손에 의한 압박을 수행하였다. 혈종의 징후 없이 지혈이 즉각적으로 달성되었다. 전개 직후의 형광투시에서는 경동맥이 소통됨을 나타냈다. 30분 후에, 형광투시는 동물이 희생될 때까지의 접근 후위의 계속된 소통성 및 지혈을 나타냈다.

실험 8 -- 피그 5의 좌측 대퇴동맥 . 20% 수성 폴록사머 407을 사용하였다. "로케이터" 외장 및 "전달" 외장을 또한 사용하였다.

경동맥 카테터를 통한 조영제의 주입은 6 프렌치 도입기 외장 정위 전에 대퇴동맥이 완전히 소통됨을 나타냈다. 도입기 외장이 위치된 후의 경동맥 카테터를 통한 조영제의 두 번째 주입은, 가능하게는, 도입기 외장의 존재 및 혈관의 비교적 작은 직경으로 인해서, 외장 원위의 대퇴동맥을 통한 흐름이 없음을 나타냈다. 6 프렌치 도입기 외장을 제거한 후(단지 0.18 와이어만 그 위치에 남겨둠)의 경동맥 카테터를 통한 조영제의 세 번째 주입은 대퇴동맥이 완전히 소통됨을 나타냈다. 동맥 절개 위치선정은 용이하게 수행되었으며, 경동맥 카테터를 통한 네 번째 주입이 반복되어 대퇴동맥이 완전히 소통됨을 나타냈다(연축 없음).

이어서, 역 감열 폴리머 용액을 전개시켰다. 압박 20초 후에, 지혈은 접근 부위에서 즉각적으로 달성되었다. 미세한 트랙 삼출이 약 2초 동안 계속되었다. 전개 직후에, 형광투시하의 경동맥 카테터를 통한 조영제 주입은 혈관의 완전한 소통을 나타냈다. 접근 부위에서의 지혈은 동물이 희생될 때까지 70분 초과 동안(실험 9 및 10 후) 계속되었다.

실험 9 -- 피그 5의 우측 대퇴동맥 . 20% 수성 폴록사머 407을 사용하였다. "로케이터" 외장 및 "전달" 외장을 또한 사용하였다.

경동맥 카테터를 통한 조영제 주입은 6 프렌치 도입기 외장 정위 전에 대퇴동맥이 완전히 소통됨을 나타냈다. 도입기 외장이 위치된 후의 경동맥 카테터를 통한 조영제의 두 번째 주입은, 가능하게는, 도입기 외장의 존재 및 혈관의 비교적 작은 직경으로 인해서, 도관 원위의 대퇴동맥을 통한 흐름이 없음을 나타냈다. 6 프렌치 도입기 외장을 제거한 후(단지 0.18 와이어만 그 위치에 남겨둠)의 경동맥 카테터를 통한 조영제의 세 번째 주입은 대퇴동맥이 완전히 소통됨을 나타냈다. 동맥 절개 위치선정은 용이하게 수행되었으며, 경동맥 카테터를 통한 네 번째 주입이 반복되어 대퇴동맥이 완전히 소통됨을 나타냈다(연축 없음).

더 많은 용적(0.3cc)의 역 감열 폴리머 용액을 전개시키기 위한 초기 시도는 "전달" 외장 시스템상에서 이루어진 변경으로 인해서 실패했다. 약 2 분 동안 압박을 유지시키면서, 추가의 "전달" 외장에 0.2cc의 역 감열 폴리머 용액을 로딩하였다. 압박이 해제되고 시간이 지난 후에도 대퇴동맥이 여전히 소통됨을 확인하기 위해서 조영제를 경동맥 카테터를 통해서 주입하였다. 손의 압박을 해제시키는 경우에 출혈이 발생되어서 압박은 전개 전의 지혈을 유도할 수 없음을 입증하였다. 역 감열 폴리머 용액을 전개시켰다. 20초 압박 후에, 지혈이 접근 부위에서 즉각적으로 달성되었다. 또한 소량의 트랙 삼출이 약 2 초동안 계속되었다. 전개 직후에, 형광투시는 동맥 절개부 원위에서 흐름이 약간 있으면서 동맥 절개 부위에서의 대퇴동맥이 소통됨을 나타냈다. 이러한 결과는 실패한 첫 번째 전개 후의 연장된 압박에 기인하는 듯했다. 접근 부위에서의 지혈은 동물이 희생될 때까지 56분 동안 계속되었다.

실험 10 -- 피그 5의 좌측 대퇴동액의 재접근 . 20% 수성의 폴록사머 407을 빙욕으로부터 꺼낸 직후에 사용하였다. 주사기-도관 시스템 전달 방법(방법 #2)을 사용하였다.

죄측 대퇴 동맥을 재접근하였다. 전개시의 역 감열 폴리머 용액의 온도(및 그에 따른 점도)의 변화로부터 유발되는 성능에서의 어떠한 변화를 조사하기 위한 연구로, 역 감열 폴리머 용액을 여전히 액체 형태이기는 하지만 빙욕으로부터 제거한 직후에 전개시켰다. 이러한 과정은 주사기-도관 시스템의 사용을 필요로 하는데, 그 이유는 "로케이터" 외장 및 "전달" 외장 시스템이 기밀하지 못하며 액체 폴리머를 함유할 수 없기 때문이다. 1.5 cc의 역 감열 폴리머 용액을 전개시키고, 압박을 20초 동안 유지시켰다. 지속된 출혈이 나타났으며, 또 다른 30초의 압박을 수행하였다. 이어서 지혈이 달성되었다. 약간의 혈종이 존재하였다. 형광 투시는 혈관이 폐색됨을 나타냈다. 30분 후에, 형광 투시는 동물이 시간 제약으로 인해서 희생되는 시점에 혈관이 부분적으로 재개방됨을 확인시켰다.

균등물

본 기술 분야의 전문가라면, 본원에 기재된 본 발명의 특정의 구체예에 대한 많은 균등물을 인지하거나, 통상의 실험을 통해서, 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 상기된 구체예는 단지 예시를 위한 것이며, 첨부된 특허청구범위 및 그에 대한 균등물의 범위 내에서, 본 발명은 특별히 기재되고 청구된바 이상으로 실시될 수 있음을 이해해야 한다.

참고문헌

본원에 인용된 모든 미국특허 및 미국특허 공보가 본원에서 참초로 통합된다.

Claims (10)

1. 포유동물의 천공부(puncture site)에서의 생물학적 유체 흐름을 제어하기 위한 점성 폴리머 조성물로서, 체온 하에서 일정 부위에서 고형화될 수 있는 하나 이상의 정제된 역 감열 폴리머를 포함하고, 점성 폴리머가 체온 하에서 고형화되도록 하여 동일반응계내(in situ)에서 폴리머 플러그가 형성되고, 카테터 삽입 과정 후에 상기 조성물에 의하여 생물학적 흐름이 제어되거나, 요추천자 후에 상기 조성물에 의하여 뇌척수액의 누출이 제어되거나, 상기 조성물에 의하여 누공(fistula)이 밀봉되거나, 림프절 절제술 후에 상기 조성물에 의하여 장액(serous fluid)의 흐름이 제어되고, 상기 적어도 하나의 정제된 역 감열 폴리머는 정제된 폴록사머 및 정제된 폴록사민으로 구성된 군으로부터 선택되는, 점성 폴리머 조성물.
2. 제1항에 있어서, 콜라겐, 젤라틴, 엘라스틴(elastin), 알부민, 프로타민, 피브린, 피브리노겐, 케라틴, 릴린(reelin) 및 카제인으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질을 더 포함하는, 점성 폴리머 조성물.
3. 제1항에 있어서, 폴리머 플러그가 온도 변화, pH 변화 또는 이온성 상호작용에 의해서 동일반응계내에서 생성되는, 점성 폴리머 조성물.
4. 제1항에 있어서, 점성 폴리머 조성물이 5% 내지 35%의 역 감열 폴리머를 포함하는, 점성 폴리머 조성물.
5. 제1항에 있어서, 하나 이상의 정제된 역 감열 폴리머가 1.5 내지 1.0의 다분산 지수를 지니는, 점성 폴리머 조성물.
6. 제1항에 있어서, 하나 이상의 정제된 역 감열 폴리머가 블록 코폴리머, 랜덤 코폴리머, 그라프트 폴리머 및 분지된 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는, 점성 폴리머 조성물.
7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 정제된 역 감열 폴리머가 정제된 폴록사머 407, 정제된 폴록사머 288, 정제된 폴록사머 188, 정제된 폴록사머 338 및 정제된 폴록사머 118로 이루어진 군으로부터 선택되는, 점성 폴리머 조성물.
8. 제1항에 있어서, 점성 폴리머 조성물 겔이 부형제, 치료제 또는 조영증강제 (contrast-enhancing agent)를 포함하는, 점성 폴리머 조성물..
9. 제1항에 있어서, 생리학적 온도에서 점성 폴리머 조성물의 용적이 이의 전이온도 미만에서의 용적의 80% 내지 120%이고, 점성 폴리머 조성물이 20℃ 내지 50℃의 전이온도를 지니는, 점성 폴리머 조성물.
10. 제1항에 있어서, 점성 폴리머 조성물의 수명이 30분인, 점성 폴리머 조성물.

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