BRPI0807558A2

BRPI0807558A2 - Uso de polímeros termosensíveis reversos para controlar o fluxo de fluido biológico subsequente a um procedimento médico

Info

Publication number: BRPI0807558A2
Application number: BRPI0807558-1A
Authority: BR
Inventors: James A Wilkie
Original assignee: Pluromed Inc
Priority date: 2007-02-22
Filing date: 2008-02-22
Publication date: 2014-07-01
Also published as: AU2014213539A1; KR20150032348A; JP2010518990A; EP2125092A4; CN105879128A; KR20160089544A; EP2125092A1; US20080208163A1; CN102159274A; WO2008103891A2; CA2679027A1; JP2016105845A; MX2009009081A; US20150018872A1; KR20090114469A; AU2008218225A1; CA2679027C; AU2008218225B2

Description

USO DE POLÍMEROS TERMOSENSÍVEIS REVERSOS PARA CONTROLAR O FLUXO DE FLUIDO BIOLÓGICO SEGUINDO UM PROCEDIMENTO MÉDICO

APLICAÇÕES RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício da prioridade ao Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos Número de Série 60/902.817, depositado em 22 de fevereiro de 2007; a totalidade da qual é incorporada aqui por referência. FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Há uma necessidade de fechar artérias perfuradas após 10 procedimentos de cateterismo arterial periférico. Uma variedade de métodos está sendo usada, de pressão manual aos dispositivos biológicos aos dispositivos mecânicos complexos. Por exemplo, os dispositivos mecânicos complexos incluem Starclose de Abbott Laboratories.

Um dos métodos amplamente utilizados "tampão" envolve

o uso de tampões de colágeno absorventes, em particular para fechar o local de punção arterial femoral após cateterização cardíaca sob anticoagulação completa. Uma complicação potencial deste método é a isquemia aguda na 20 perna. Steil e colegas de trabalho observaram a isquemia aguda após o fechamento bem sucedido do local de punção com VasoSeal na perna direita de 2% dos pacientes. A angiografia confirmou a oclusão aguda da artéria dextra poplítea distai. Um êmbolo de corpo estranho cilíndrico de 25 50 mm de comprimento, 25 mm resp. foi removido com um cateter Fogarty por embolectomia indireta retrógrada. A histopatologia confirmou um coágulo de colágeno fresco com trombose aposicional. (Stiel, G.M. e col. Z. Kardiol. 1992, 81(10) , 543-5 . )

3 0 Infelizmente, tentativas prévias de usar polímeros termosensíveis reversos solúveis em água para tal obstrução arterial falharam, em grande parte pela presença de um introdutor impediu qualquer efeito de oclusão eficaz. Especificamente, os trabalhos prévios mostraram que pode-se 5 obter a cessação do fluxo sanguíneo intra-renal usando uma solução de 22% de poloxâmero 407, que forma um gel sólido em 19°C. (J. Raymond, A. Metcalfe, I. Salazkin, e A. Schwarz, "Temporary vascular occlusion with poloxamer 407", Biomaterials 2004, 25, 3983). Entretanto, este polímero foi 10 desenvolvido para uma finalidade diferente, especificamente a homeostase em artérias expostas à superfície resfriada e menores, e descobriu-se que enquanto os cateteres poderiam ser recuperados da artéria femoral, por exemplo, sem nenhuma compressão ou sangramento quando o poloxâmero foi 15 usado para o fechamento, após aproximadamente 15-30 minutos a ferida de repente reabriria em todos os casos, necessitando a compressão rotineira para hemostasia.

Em contraste aos relatórios precedentes na literatura, um aspecto da presente invenção fornece notavelmente um 20 método para uso de composições de polímero termosensíveis reversas para o fechamento rápido, simples e definitivo de artérias perfuradas após procedimentos de cateterização arteriais periféricos, sem a necessidade para compressão manual demorada, sem a complexidade de dispositivos 25 mecânicos, e sem os riscos de embolização associados com os tampões de colágeno.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um aspecto da presente invenção relaciona-se a um método para controlar o fluxo de fluido biológico em um

3 0 local em um mamífero pelo uso de um tampão de polímero formado in situ. Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a um método para controlar o sangramento seguindo um procedimento de cateterização, um método para controlar o vazamento de fluido cérebro5 espinhal seguindo uma punção lombar, um método para selar uma fístula, ou um método para controlar o fluxo de fluido seroso após uma linfadenectomia. Em determinadas modalidades, o tampão de polímero é gerado in situ por mudanças de temperatura, mudanças de pH ou interações 10 iônicas. Em determinadas modalidades, o tampão de polímero compreende pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 descreve um gráfico de viscosidade como uma função de temperatura para várias soluções de poloxâmero

4 07 purificado.

A Figura 2 descreve uma tabela (Tabela 1) mostrando a purificação do poloxâmero 407; e uma tabela (Tabela 2) mostrando a temperatura de gelificação de polímeros

2 0 termosensíveis reversos selecionados em solução salina. Na

Tabela 1, um "*" indica uma viscosidade de uma solução de 25% medida em 30°C usando um viscosímetro de cone e placa. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Notavelmente, um método e formulação para fechar as 25 artérias perfuradas após a cateterização arterial periférica foram descobertos, compreendendo, em determinadas modalidades, as seguintes etapas: (1) o introdutor de cateter é removido; (2) uma solução ou gel de polímero termosensível reverso é injetada diretamente na

3 0 ferida de punção; (3) a solução ou gel termosensível 4/58- reverso aumenta a viscosidade na temperatura corporal para formar um tampão; (4) o tampão persiste o suficiente para permitir a homeostase natural ocorrer.

Este método elimina as complicações potenciais 5 associadas com tampões de gelatina (descrito acima), pois a composição de polímero é solúvel em água e não trombogênica; portanto, qualquer polímero que penetrar a artéria irá rapidamente se dissolver na circulação sanguínea. Adicionalmente, a baixa viscosidade da solução de polímero 10 termosensível reverso em temperatura ambiente permite sua injeção na ferida de punção sem a necessidade de usar um introdutor.

Além disso, a invenção foi reduzida à prática em porcos. Especificamente, a introdução de uma solução de 15 polímero termosensível reverso foi observada por criar homeostase rápida dos locais de acesso da artéria femoral e de artéria carótida ao manter uma artéria aberta. Em todos os experimentos descritos aqui, a homeostase do local de acesso foi conseguida dentro de 50 segundos de compressão 20 de pós-desdobramento. Em alguns dos experimentos, a homeostase foi imediatamente observada após a primeira compressão, com a compressão durando somente 20 segundos em

3 experimentos e 40-45 segundos nos outros dois. A homeostase continuada em todos os casos até o término do 25 experimento para permitir um corte exploratório ou até o sacrifício animal. A duração mais longa observada foi de 90 minutos. Em alguns dos experimentos, o vaso foi observado estar aberto imediatamente pós-desdobramento da solução de polímero termosensível reverso. Em determinados casos, uma

3 0 oclusão temporária do vaso ocorreu, seguido por uma reabertura completa do vaso após 4 0 minutos em um caso e uma reabertura parcial do vaso após 3 0 minutos em outro caso. Neste último caso, o experimento foi terminado e o animal foi sacrificado antes da reabertura completa devido 5 às restrições de tempo. Em um experimento, o vaso estava inteiramente com trombo, muito provavelmente devido ao traumatismo sofrido pelo vaso ao sofrer a arteriotomia. Vale a pena notar que estas não eram cânulas "limpas" . Exigiram múltiplas tentativas para conseguir acesso à 10 artéria femoral que pode ter causado dano. O vaso com trombo revelou por corte que pode ser o resultado de coágulos causados por tentativas com falhas.

De forma importante, enquanto é importante manter uma artéria aberta a fim de permitir a cura natural da arteriotomia, não há um interesse de segurança diretamente associado com a solução de polímero termosensível reverso entrando no vaso. O polímero que compreende as soluções de polímero termosensível reverso foi mostrado por ser biocompatível e não tóxico. Tais soluções foram usadas em dispositivos de oclusão vascular temporários e mostradas por se dissolver com o tempo após temporariamente tampar um vaso para conseguir a oclusão de composição de polímero viscoso desejada. Uma vez dissolvido, o polímero termosensível reverso não pode se resolidificar, assim aliviando qualquer preocupação potencial sobre o embolismo distai.

Além dos métodos para o fechamento de artérias perfuradas após procedimentos de cateterização arteriais periféricos, os métodos descritos aqui podem também ser

3 0 usados para resolver problemas relacionados ao controle de fluxo de fluidos biológicos, por exemplo, em perfurações lombares, tratamento de fístulas não desejadas, e linfadenectomias.

Uma punção lombar, também conhecida como uma punção

5 lombar é realizada para retirar o fluido cerebroespinhal (FCE), mas pode resultar em vazamento de pós-procedimento de FCE por dias. A solução do estado da técnica emprega um coágulo de sangue feito do sangue do paciente para selar o canal. Infelizmente, um coágulo do paciente fornece um 10 material com qualidade imprevizível, tal como viscosidade variável e esterilidade. Também, remover o sangue dos pacientes é incômodo e demorado. Notavelmente, a presente invenção resolve este problema utilizando uma composição de polímero termosensível reverso pronto para uso, estéril com 15 parâmetros de viscosidade conhecidos.

Além disso, as fístulas não desejadas podem ser seladas usando um material viscoso para prevenir o fluxo de fluido corporal de uma área a outra, tal como fístulas anais. Na medicina, uma fístula é uma conexão ou passagem

2 0 anormal entre dois órgãos ou vasos revestidos de epitélio

que normalmente não se conectam. Notavelmente, a presente invenção resolve este problema utilizando uma composição de polímero termosensível reverso pronta para uso, estéril com parâmetros de viscosidade conhecidos. O material viscoso 25 temporariamente ocupa o espaço e previne o fluxo de fluido de uma área a outra.

A linfadenectomia (remoção de linfonodo) tipicamente resulra em Iinf a fluindo na área da qual um nodo foi removido e muitas vezes resultam em um seroma. Um seroma é

3 0 uma bolsa de líquido seroso límpido que às vezes se desenvolve no corpo após a cirurgia. Um material viscoso pode ser usado para ocupar temporariamente o espaço, assim prevenindo um seroma. Notavelmente, a presente invenção resolve este problema utilizando uma composição de polímero

termosensível reverso pronta para uso, estéril com parâmetros de viscosidade conhecidos.

Vantagens Selecionadas da Invenção

De forma importante, as composições e métodos inventivos têm vantagens distintas sobre os materiais e 10 métodos atualmente no mercado. A invenção torna possível fechar eficazmente um local de punção, fístulas ou espaços vazios criados por uma linfadenectomia, ao reduzir qualquer risco de, por exemplo, embolização arterial ou seroma. Um sistema de liberação pode ser usado para facilitar e 15 controlar a injeção da composição de polímero termosensível reverso.

Os tampões de polímero da invenção podem ser formados dos polímeros termosensíveis reversos ou outras composições de polímero viscoso, contanto que estas composições se 20 submetam a uma transformação física ou química quando liberadas no local de punção, permitindo-as formar um tampão. Preferivelmente, a composição é facilmente solúvel no sangue circulante para minimizar o risco de embolização. Definições

Para conveniência, antes de uma descrição adicional da

presente invenção, determinados termos empregados no relatório descritivo, exemplos, e reivindicações adicionadas são coletados aqui. Estas definições devem ser lidas à luz do restante da divulgação e compreendidas por

3 0 uma pessoa de habilidade na técnica. Os artigos indefinidos "um" e "uma" como usados aqui no relatório descritivo e reivindicações, a menos que indicado claramente ao contrário, deve ser compreendido para significar "pelo menos um".

A frase "e/ou", como usada aqui no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser compreendida por significar "um ou outro ou ambos" dos elementos tão unidos, isto é, os elementos que estão conjuntamente presentes em alguns casos e disjuntivamente presentes em outros casos. Os elementos múltiplos listados com "e/ou" devem ser interpretados aa mesma forma, isto é, "um ou mais" dos elementos tão unidos. Outros elementos podem opcionalmente estar presentes além dos elementos especificamente identificados pela cláusula "e/ou", se relacionados ou não relacionados aos elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitante, uma referência a "A e/ou B", quando usada conjuntamente com a linguagem aberta, tal como "compreendendo" pode se referir, em uma modalidade, a A somente (opcionalmente incluindo elementos diferentes de B) ; em outra modalidade, a B somente (opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, a ambos AeB (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

Como usado aqui no relatório descritivo e nas reivindicações, a frase "pelo menos um", em referência a uma lista de um ou mais elementos, deve ser compreendida significar pelo menos um elemento selecionado de um ou mais dos elementos na lista de elementos, mas não necessariamente incluindo pelo menos um de cada elemento especificamente listado dentro da lista de elementos e não excluindo quaisquer combinações de elementos na lista de elementos. Esta definição também permite que os elementos podem opcionalmente estar presentes além dos elementos especificamente identificados dentro da lista de elementos 5 a qual a frase "pelo menos um" se refere, se relacionado ou não relacionado aos elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitante, "pelo menos um de A e de B" (ou, equivalentemente, "pelo menos um de A ou de B", ou, equivalentemente "pelo menos um de A e/ou de B") podem 10 se referir, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem B presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de B) ; em outra modalidade, a pelo menos uma, opcionalmente incluindo mais de B, sem A presente (e opcionalmente incluindo 15 elementos diferentes de A) ; em ainda outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

Deve-se também compreender que, a menos que indicado claramente ao contrário, em quaisquer métodos reivindicados aqui que incluírem mais de um etapa ou ato, a ordem das etapas ou atos do método não é necessariamente limitada à ordem na qual as etapas ou atos do método são relatados.

Nas reivindicações, bem como no relatório descritivo 25 acima, todas as frases transitórias, tais como "compreendendo", "incluindo", "carregando", "tendo", "contendo", "envolvendo", "mantendo", "composto de", e similares devem ser compreendidas em aberto, isto é, significar incluindo, mas não limitada a. Somente as frases 30 transitórias "consistindo de" e "consistir essencialmente de" serão frases transitórias fechadas ou semifechadas, respectivamente, como determinado no Manual do Escritório de Patente dos Estados Unidos de Procedimentos de Exame de Patente, seção 2111.03.

Quando usado com relação a um agente terapêutico ou

outro material, o termo "liberação prolongada" é reconhecido na técnica. Por exemplo, uma composição objeto que libera uma substância durante o tempo pode exibir características de liberação prolongada, em contraste a um 10 tipo de administração bolus em que a quantidade total da substância está biologicamente disponível ao mesmo tempo.

0 termo "poloxâmero" denota um copolímero em bloco simétrico, consistindo de um núcleo de PPG polioxietilado em ambos grupos hidroxila terminais, isto é, conformando-se 15 à fórmula genérica intercambiável (PEG) x-(PPG)Y-(PEG)x e (PEO) x- (PPO) γ- (PEO) x. Cada nome de poloxâmero termina com um número de código arbitrário, que está relacionado aos valores numéricos médios das unidades de monômero respectivas denotadas por XeY.

0 termo "poloxamina" denota um copolímero em bloco

simétrico polialcoxilado de etileno diamina conformando-se ao tipo geral [ (PEG) x- (PPG) Y] 2-NCH2CH2N- [ (PPG) Y- (PEG) x] 2 . Cada nome de poloxamina é seguido por um número de código arbitrário, que está relacionado aos valores numéricos 25 médios das unidades de monômero respectivas denotadas por X e Y.

0 "termo polímero termosensível reverso" como usado aqui refere-se a um polímero que é solúvel em água em temperatura ambiente, mas pelo menos se separa parcialmente em fase da água na temperatura fisiológica. Os polímeros termosensíveis reversos incluem, por exemplo, poloxâmero

4 07, poloxâmero 188, Pluronic® F127, Pluronic® F68, poli(nisopropilacrilamida), poli(metil vinil éter), poli(Nvinilcaprolactama); e determinados poli(organofosfazenos). Veja: B.H. Lee, e col. "Synthesis and Characterization of Thermosensitive Poly(organophosphazenes) with MethoxyPoly(ethylene glycol) and Alkilamines as Side Groups", Buli. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 549-554.

Os termos "reversivelmente gelificante" e "termosensível reverso" refire-se à propriedade de um polímero em que a gelificação ocorre sob um aumento na temperatura, ao invés de uma diminuição na temperatura.

O termo "temperature de transição" refere-se à temperatura ou faixa de temperatura na qual a gelificação de um polímero termosensível reverso ocorre.

O termo "degradável", como usado aqui, refere-se a ter a propriedade de decomposição ou degradação sob. determinadas condições, por exemplo, por dissolução.

A frase "índice de polidispersividade" refere-se à razão de "peso molecular médio de peso" ao "peso molecular médio de número" para um polímero particular; reflete a distribuição de pesos moleculares individuais em uma amostra de polímero.

A frase "peso molecular médio de peso" refere-se a uma medida particular do peso molecular de um polímero. O peso molecular médio de peso é calculado como segue: determine o peso molecular de um número de moléculas de polímero; adicione os quadrados destes pesos; e então divida pelo peso total das moléculas.

A frase "peso molecular médio de número" refere-se a uma medida particular do peso molecular de um polímero. 0 peso molecular médio de número é a média comum dos pesos moleculares das moléculas de polímero individuais. É determinado medindo o peso molecular de n moléculas de 5 polímero, somando os pesos, e dividindo por n.

0 termo "biocompatível", como usado aqui, refere-se a ter a propriedade de ser biologicamente compatível não produzindo uma resposta tóxica, prejudicial, ou imunológica no tecido vivo.

Como usado aqui "bolsas de gelo" são dois recipientes

contendo produtos químicos separados por um selo frangível. Quando o selo é quebrado, os conteúdos dos recipientes separados começam a reagir, a energia é absorvido do ambiente criando um efeito refrigerante. Um exemplo de 15 produtos químicos que podem ser misturados em uma bolsa de gelo é nitrato de amônio e água. Em determinadas modalidades a bolsa de gelo tem duas bolsas seladas, uma dentro da outra. A bolsa exterior é feita de plástico forte e grosso. Contém um nitrato de amônio e a segunda bolsa 20 plástica. A segunda bolsa (interna) é feita de um plástico fraco fino e contém água. Quando a bolsa é apertada a bolsa interna rompe e a água mistura com o pó criando o efeito de resfriamento.

O termo "homeostase" refere-se ã interrupção de fluxo 25 sanguíneo através de um vaso sanguíneo ou órgão do corpo. A homeostase geralmente refere-se à interrupção de sangramento, seja por vasoconstrição normal (as paredes do vaso fechando temporariamente) , por uma obstrução anormal (tal como uma placa) ou por coagulação ou meios cirúrgicos 30 (tais como ligação). Como usado aqui, a homeostase é conseguida usando uma solução de polímero viscoso para criar uma obstrução.

Os equivalentes contemplados dos polímeros, subunidades e outras composições descritas acima incluem tais materiais que de outra maneira correspondem aos mesmos, e que têm as mesmas propriedades gerais dos mesmos (por exemplo, biocompatível), em que uma ou mais variações simples de substituents são feitas que não afetam adversamente a eficácia de tal molécula para alcançar sua finalidade pretendida. Geralmente, os compostos da presente invenção podem ser preparados por, por exemplo, descrito abaixo, ou por modificações dos mesmos, usando prontamente materiais de partida, reagentes e procedimentos de síntese convencionais disponíveis. Nestas reações, é também possível empregar o uso de variantes que são por si conhecidas, mas não são mencionadas aqui.

Polímeros Termosensívels Reversos

Em determinadas modalidades, os métodos da invenção podem ser realizados pelo uso de polímeros que formam um tampão dentro do corpo e então se dissolvem ou são dissolvidos, tais como outros polímeros termosensíveis reversos e qualquer solução de polímero ou combinação de polímeros que formam a um gel dentro do corpo, estando sob o efeito de temperatura, pH, pressão, ou como resultado de uma reação química ou biológica. Em outra modalidade, as soluções de polímero viscoso usadas em um método da invenção são polímeros reticulados. Em determinadas modalidades, as soluções de polímero viscoso podem ser geradas in situ. Em determinadas modalidades, as soluções 3 0 de polímero viscoso podem ser não adesivas ao tecido. Em determinadas modalidades, duas soluções, uma solução de polímero e uma solução de reticulante, são injetadas separadamente (por exemplo, através de um cateter de lúmen duplo) em um lúmen biológico em que gelificam,

formando uma solução de polímero viscoso. A solução de polímero pode compreender um polímero aniônico, um polímero catiônico ou um polímero não ionicamente xeticulável. Tais polímeros podem compreender um ou mais dos seguintes: ácido algínico, alginato de sódio, alginato de potássio, gelano 10 de sódio, gelano de potássio, carbóximetiL celulose, ácido hialurônico, e álcool poliviníIico. 0 reticulante do polímero para formar um gel de polímero pode ser conseguido com íons reticulantes aniônicos, íons reticulantes catiônicos, ou agentes reticulantes não iômicos. Os agentes 15 reticulantes incluem, mas não são limitados a, um ou mais dos seguintes: fosfato, citrato, borato, succinato, maleato, adipato, oxalato, cálcio, magnésio, bário e estrôncio. Os pareamentos de exemplo de polímeros e reticulantes incluem monômeros de polímero aniônico com cátions, tais como, por

2 0 exemplo, alginatos com cálcio, bário ou magnésio; gelanos

com cálcio, magnésio ou bário; ou ácido liialurônico com cálcio. Um exemplo de um pareamento de exemplo de um polímero não iônico com um agente reticulante químico é um álcool polivinílico com borato (em um pH ligeiramente alcalino).

Geralmente, os polímeros usados nos métodos da invenção, que se tornam um gel em aproximadamente ou na temperatura corporal, podem ser administrados em uma forma líquida. Em determinadas modalidades, a composição de

3 0 polímero da invenção pode ser um material flexível ou fluido. Por "fluido" significa a capacidade de supor, durante o tempo, o formato do espaço contendo na temperatura corporal. Esta característica inclui, por exemplo, as composições líquidas que são apropriadas para:

injeção com uma seringa manualmente operada provida com, por exemplo, uma agulha; ou liberação através de um cateter. Também englobado pelo termo "fluido" estão os materiais altamente viscosos, tipo gel em temperatura ambiente que podem ser liberados ao local desejado derramando, 10 espremendo de um tubo, ou sendo injetado com qualquer um dos dispositivos de injeção potente comercialmente disponíveis que fornecem pressões de injeção maiores do que seriam exercidas por meios manuais sozinho. Quando o polímero usado é fluido, a composição de polímero da 15 invenção, mesmo quando viscoso, não precisa incluir um solvente biocompatível para ser fluido, embora as quantidades traço ou residuais de solventes biocompatíveis possam estar presentes.

Além disso, em determinadas modalidades, a solução de polímero viscoso da invenção pode ser a solução aquosa de um ou mais polímeros termosensíveis reversos. Estas soluções de polímero são líquidas abaixo da temperatura corporal e gel aproximadamente na temperatura corporal. Em determinadas modalidades, a solução de polímero é preparada fora do corpo, isto é, em uma temperatura abaixo da temperatura corporal. A solução de polímero pode ainda ser resfriada para prolongar o tempo que o gel permanece na forma líquida sob introdução no corpo. Uma temperatura preferida é aproximadamente IO0C abaixo da temperatura de gelificação da solução de polímero. Em determinadas modalidades, a solução de polímero viscoso usada em conexão com os métodos da invenção pode compreender um copolímero em bloco com propriedades de gelificação térmicas inversas.

0 copolímero em bloco pode ainda compreender um copolímero 5 em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, tal como um copolímero biodegradável, biocompatível de óxido de polietileno e óxido de polipropileno. Também, o polímero termosensível reverso pode incluir um ou mais aditivos; por exemplo, agentes terapêuticos podem ser adicionados aos 10 polímeros termosensíveis reversos.

Em determinadas modalidades, os copolímeros em bloco têm pesos moleculares variando de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 1.000.000 Daltons, mais particularmente pelo menos aproximadamente 10.000 Daltons, e mais 15 especificamente pelo menos aproximadamente 25.000 Daltons ou mesmo pelo menos aproximadamente 50.000 Daltons. Em determinada modalidade, os copolímeros em bloco têm um peso molecular entre aproximadamente 5.000 Daltons e aproximadamente 30.000 Daltons. Em determinadas modalidades, 20 o peso molecular do polímero termosensível reverso pode estar entre aproximadamente 1.000 e aproximadamente 50.000 Daltons, ou entre aproximadamente 5.000 e aproximadamente

35.000 Daltons. Em outras modalidades, o peso molecular de um polímero termosensível reverso apropriado (tal como um 25 poloxâmero ou poloxamina) pode estar, por exemplo, entre aproximadamente 5.000 e aproximadamente 25.000 Daltons, ou entre aproximadamente 7.000 e aproximadamente 20.000 Daltons. O peso molecular médio de número (Mn) pode também variar, mas geralmente cairá cerca de 1.000 a 30 aproximadamente 400.000 Daltons, em algumas modalidades de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 100.000 Daltons e, em outras modalidades, de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 70.000 Daltons. Em determinadas modalidades, Mn varia entre aproximadamente 5.000 e aproximadamente 300.000 Daltons.

Em determinadas modalidades, o polímero está em uma solução aquosa. Por exemplo, as soluções aquosas típicas contêm aproximadamente 5% aproximadamente 3 0% de polímero, preferivelmente aproximadamente 10% a aproximadamente 25%. 10 O pH da formulação de polímero termosensível reverso administrada a um mamífero é, geralmente, aproximadamente

6,0 a aproximadamente 7,8, que são níveis de pH apropriados para injeção no corpo do mamífero. 0 nível de pH pode ser ajustado por qualquer ácido ou base apropriado, tal como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio.

Em determinadas modalidades, os polímeros termosensíveis reversos da invenção são poloxâmeros ou poloxaminas. Os polímeros Pluronic® têm capacidades de tensoativo únicas e respostas imunogênicas e de extremamente baixa toxicidade. Estes produtos têm toxicidade oral e dérmica aguda baixa e baixo potencial para causar irritação ou sensibilização, e a toxicidade crônica e subcrônica geral é baixa. De fato, os polímeros Pluronic® estão entre um pequeno número de tensoativos que foram aprovados pelo FDA para uso direto em aplicações médicas e como aditivos de alimento. Veja: Tensoativos BASF (1990) Pluronic® & Tetronic®, BASF Co., Mount Olive, NJ. Recentemente, diversos polímeros Pluronic® foram descobertos por melhorar o efeito terapêutico de drogas, e 3 0 a eficiência de transferência de gene mediada por adenovírus. K. L. March, J.E. Madison, e B.C. Trapnell, "Pharmacokinetics of adenoviral vector-mediated gene delivery to vascular smooth muscle cells: modulation by poloxamer 4 07 and implication for cardiovascular gene therapy" Hum Gene Therapy 1995, 6, 41-53.

De forma interessante, os poloxâmeros (ou Plurônicos), como tensoativos não iônicos, são amplamente utilizados em diversas aplicações industriais. Veja, por exemplo, Tensoativos Não Iônicos: copolímeros em bloco de 10 polioxialquileno, Vol. 60. Nace VM, Dekker M (editores), New York, 1996. 280 pp. Suas propriedades de tensoativo tem sido úteis na detergência, dispersão, estabilização, formação de espuma, e emulsificação. A. Cabana, A.K. Abdellatif, e J. Juhasz, "Study of the gelation process of 15 polyethylene oxide, polypropylene oxide-polyethylene oxide copolymer (poloxamer 407) aqueous solutions". Journal of Colloid and Interface Science, 1997, 190, 307-312. Determinadas poloxaminas, por exemplo, poloxamina 13 07 e 1107, também exibem a termosensibilidade inversa.

De forma importante, diversos membros desta classe de

polímero, poloxâmero 188, poloxâmero 407, poloxâmero 338, poloxamina 1107 e poloxamina 1307 mostram

termosensibilidade inversa dentro da faixa de temperatura fisiológica. Y. Qiu, e K. Park, "Environment-sensitive 25 hydrogels for drug delivery". Adv Drug Deliv Revl 2001, 53(3), 321-339; e E.S. Ron, e L.E. Bromberg, "Temperatureresponsive gels and thermogelling polymer matrices for protein and peptide delivery" Adv Drug Deliv Rev 1998, 31 (3), 197-221. Ou seja, estes polímeros são membros de uma 3 0 classe que é solúvel em soluções aquosas em baixa temperatura, mas gel em temperaturas mais altas. O poloxâmero 4 07 é um copolímero em bloco de polioxipropileno-polioxietileno biocompatível tendo um peso molecular médio de aproximadamente 12.500 e uma fração de 5 polioxipropileno de aproximadamente 3 0%; o poloxâmero 188 tem um peso molecular médio de aproximadamente 8400 e uma fração de polioxipropileno de aproximadamente 20%; o poloxâmero 338 tem um peso molecular médio de aproximadamente 14.600 e uma fração de polioxipropileno de 10 aproximadamente 20%; a poloxamina 1107 tem um peso molecular médio de aproximadamente 14.000, a poloxamina 1307 tem um peso molecular médio de aproximadamente 18.000. Os polímeros deste tipo são também referidos como reversivelmente gelificantes, pois sua viscosidade aumenta 15 e diminui com um aumento e diminuição na temperatura, respectivamente. Tais sistemas de gelificação reversivel são úteis se é desejável manipular um material em um estado fluido, mas o desempenho é preferivelmente em um estado gelificado ou mais viscoso. Como notado acima, determinados 20 copolímeros em bloco poli(etilenoóxido)/poli(propilenoóxido) têm estas propriedades; estão disponíveis comercialmente como poloxâmeros Pluronic® e poloxaminas Tetronic® (BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e são genericamente conhecidos como poloxâmeros e poloxaminas, respectivamente. Veja as Pats. 25 US N°. 4.188.373, 4.478.822 e 4.474.751; que são incorporadas aqui por referência.

Os pesos moleculares médios de poloxâmeros e poloxaminas comercialmente disponíveis variam de aproximadamente 1.000 a mais do que 16.000 Daltons. Devido 3 0 os poloxâmeros serem produtos de uma série seqüencial de reações, os pesos moleculares das moléculas de poloxâmero individuais formam uma distribuição estatística sobre o peso molecular médio. Além disso, os poloxâmeros comercialmente disponíveis contêm quantidades substanciais 5 de homopolímero poli(oxietileno) e polímeros dibloco poli(oxietileno)/poli(oxipropileno). As quantidades

relativas destes subprodutos aumentam enquanto os pesos moleculares dos blocos componentes do poloxâmero aumentam. Dependendo do fabricante, estes subprodutos podem constituir de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% da massa total do polímero comercial.

Os polímeros termosensíveis reversos podem ser purificados usando um processo para o fracionamento de polímeros solúveis em água, compreendendo as etapas de 15 dissolver uma quantidade conhecida do polímero em água, adicionando um sal de extração solúvel à solução de polímero, mantendo a solução em uma temperatura ótima constante por um período de tempo adequado por duas fases distintas para aparecer, e separar fisicamente as fases. 20 Adicionalmente, a fase contendo a fração de polímero do peso molecular preferido pode ser diluída ao volume original com água, o sal de extração pode ser adicionado para alcançar a concentração original, e o processo de separação repetido quanto necessário até um polímero tendo 25 uma distribuição de peso molecular mais estreita do que o material de partida e características físicas ótimas possa ser recuperado.

Em determinadas modalidades, um poloxâmero ou poloxamina purificada tem um índice de polidispersividade 3 0 de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,0. Em determinadas modalidades, um poloxâmero ou poloxamina purificada tem um índice de polidispersividade de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,0.

0 processo acima mencionado consiste em formar um sistema bifásico aquoso composto do polímero e um sal apropriado em água. Em tal sistema, um sal solúvel pode ser adicionado a um sistema polímero-água monofásico para induzir a separação de fase para render uma fase inferior com pouco polímero, muito sal, e uma fase superior com muito polímero e pouco sal. Os polímeros de peso molecular menor se dividem preferencialmente na fase de menor polímero, maior sal. Os polímeros que podem ser fraccionados usando este processo incluem poliéteres, glicóis, tais como poli(etileno glicol) e poli(óxidos de etileno), copolímeros em bloco de polioxialquileno, tais como poloxâmeros, poloxaminas, e copolímeros de polioxibutileno/ polioxipropileno, e outros polióis, tais como álcool poliviníIico. 0 peso molecular médio destes polímeros pode variar de aproximadamente 800 a mais de

100.000 Daltons. Veja a Patente US 6.761.824 (incorporada aqui por referência) . O processo de purificação acima mencionado inerentemente explora as diferenças em tamanho e polaridade, e portanto solubilidade, entre as moléculas de poloxâmero, o homopolímero de poli(oxietileno) e subprodutos dibloco poli(oxietileno)/poli(oxipropileno). A fração polar do poloxâmero, que geralmente inclui a fração de peso molecular menor e os subprodutos, é removida permitindo que a fração de peso molecular maior de poloxâmero seja recuperada. O poloxâmero de peso molecular maior recuperado através deste método tem características físicas substancialmente diferentes do material de partida ou do poloxâmero comercialmente disponível incluindo um peso molecular médio mais elevado, polidispersividade mais baixa e uma viscosidade mais elevada em solução aquosa.

Outros métodos de purificação podem ser usados para

alcançar o resultado desejado. Por exemplo, o WO 92/16484 (incorporado aqui por referência) divulga o uso de cromatografia de permeação em gel para isolar uma fração de poloxâmero 18 8 que exibe efeitos biológicos benéficos, sem 10 causar efeitos colaterais potencialmente deletérios. 0 copolímero assim obtido teve um índice de polidispersividade de 1,07 ou menor, e estava substancialmente saturado. Os efeitos colaterais potencialmente prejudiciais foram mostrados por estarem 15 associados com o peso molecular baixo, porção insaturada do polímero, enquanto os efeitos medicamente benéficos residiram no material de peso molecular mais elevado uniforme. Outros copolímeros similarmente melhorados foram obtidos purificando o bloco central de polioxipropileno 20 durante a síntese do copolímero, ou o próprio produto de copolímero (por exemplo, Pat. US N°. 5.523.4 92 e Pat. US N0 5.696.298; ambas são incorporadas aqui por referência).

Além disso, uma técnica de extração com fluido supercrítico foi usada para fracionar um copolímero em 25 bloco de polioxialquileno como divulgado na Pat. US N°. 5.567.859 (incorporada aqui por referência). Uma fração purificada foi obtida, a qual era composta de um copolímero em bloco de polioxialquileno razoavelmente uniforme tendo uma polidispersividade de menos de 1,17. De acordo com este 3 0 método, a fração de peso molecular mais baixo foi removida em uma corrente de dióxido de carbono mantida em uma pressão de 15,2 MPa e uma temperatura de 40°C.

Adicionalmente, a PAt. US N°. 5.800.711 (incorporada aqui por referência) divulga um processo para o 5 fracionamento de copolímeros em bloco de polioxialquileno pela remoção em lote de espécies de peso molecular baixo usando uma extração de sal e técnica de separação de fase líquida. O poloxâmero 407 e poloxâmero 188 foram fracionados por este método. Em cada caso, uma fração de 10 copolímero foi obtida a qual tinha um peso molecular médio mais elevado e um índice de polidispersividade mais baixo em comparação ao material de partida. Entretanto, as mudanças no índice de polidispersividade foram modestas e a análise por cromatografia de permeação em gel indicou que 15 algum material de peso molecular baixo permaneceu. A viscosidade de soluções aquosas dos polímeros fracionados foi significativamente maior do que a viscosidade dos polímeros comercialmente disponíveis em temperaturas entre 10°C e 37°C, uma propriedade importante para algumas

2 0 aplicações médicas e de liberação de fármaco. Não obstante, alguns dos contaminantes de peso molecular baixo destes polímeros são pensados causar efeitos colaterais deletérios quando usados dentro do corpo, fazendo especialmente importante que sejam removidos no processo de fracionamento 25 Consequentemente, os copolímeros em bloco de polioxialquileno fracionados por este processo não são apropriados para todos usos médicos.

A modificação da temperatura de transição de um polímero termosensível reverso pode ser obtida em um número de maneiras. Por exemplo, a temperatura de transição pode ser modificada através da adição de aditivo de modificação de temperatura de transição ou através do desenvolvimento de um polímero modificado. A temperatura de transição pode ser influenciada por um número de aditivos, por exemplo, a 5 adição de excipientes de ácido graxo farmacêuticos, tais como oleato de sódio, laurato de sódio ou caprato de sódio. Outros excipientes farmacêuticos possíveis podem ser solventes, tais como água, álcoois, especialmente álcoois Ci-C5, tais como etanol, n-propanol, 2-propanol, 10 isopropanol, álcool t-butílico; éteres, tais como MTBE; cetonas, tais como acetona, metil etil cetona; umectantes, tais como glicerol; glicóis, tais como etileno glicol, propileno glicol; emulsificantes, tais como álcoois menores, opcionalmente polihídrico Ci-C5 parcialmente esterifiçados 15 com ácidos graxos de cadeia longa (C12-C24) , tais como monostearato de glicerol, miristato de isopropila, éster de ácido graxo de álcoois de açúcar, tais como éster de ácido mono-graxo de sorbitano, derivados polietoxilados de tais compostos, éster de ácido graxo de polietóxietileno e éter 20 de álcool graxo, colesterol, álcool cetil estearélico, álcoois de cera de lã e tensoativos sintéticos com um baixo valor de HLB; solubilizantes, tais como carbopol; parafina de baixa viscosidade, triglicerídeos; substâncias lipofílicas, tais como miristato de isopropila; reguladores 25 de pH, tais como TEA, carbonatos e fosfatos; agentes quelantes, tais como EDTA e sais do mesmo; bem como conservantes. Além disso, a adição de outros poloxâmeros para formar misturas de poloxâmeros é conhecida por influenciar a temperatura de transição.

3 0 Em determinadas modalidades, para ajudar na visualização, um agente de aumento de contraste pode ser adicionado às composições de polímero viscoso da invenção. Os agentes de melhora de contraste de exemplo são materiais radiopacos, materiais paramagnéticos, átomos pesados,

5 metais de transição, lantanídeos, actinidas, tinturas, e materiais contendo radionuclídeo.

Agentes Terapêuticos Selecionados

Os polímeros de gelificação reversivelmente usados nos métodos da invenção têm as características físico-químicas que os fazem veículos de liberação apropriados para fármacos de molécula pequena convencionais, bem como fármacos macromoleculares (por exemplo, peptídeos) ou outros produtos terapêuticos. Portanto, a composição compreendendo o polímero termosensível pode ainda compreender um agente farmacêutico selecionado para fornecer um efeito farmacêutico pré-selecionado. Um efeito farmacêutico é um que procura prevenir ou tratar a fonte ou sintoma de uma doença ou distúrbio físico. Os produtos farmacêuticos incluem aqueles produtos submetidos para regulação sob as diretrizes farmacêuticas do FDA. De forma importante, as composições usadas nos métodos da invenção são capazes de solubilizar e liberar materiais bioativos. A solubilização é esperada ocorrer como resultado da dissolução na fase aquosa volumosa ou pela incorporação de soluto em micelas criadas pelos domínios hidrofóbicos do poloxâmero. A liberação do fármaco ocorreria através dos mecanismos de difusão ou de erosão de rede.

Aqueles hábeis na técnica apreciarão que as composições usadas nos métodos da invenção podem simultaneamente ser utilizadas para liberar uma grande variedade de produtos farmacêuticos a um local de ferida. Para preparar uma composição farmacêutica, uma quantidade eficaz de agente(s) farmaceuticamente ativo(s), que fornece o efeito farmacêutico desejável é incorporada na composição 5 de gelificação reversivelmente usada nos métodos da invenção. Preferivelmente, o agente selecionado é solúvel em água, que se prontamente emprestará a uma dispersão homogênea durante através da composição de gelificação reversível. Também é preferido que o agente não seja 10 reativo com a composição. Para materiais, que não são solúveis em água, está também dentro do escopo dos métodos da invenção dispersar ou suspender o material lipofílico através de toda composição. Os materiais bioativos inumeráveis podem ser liberados usando os métodos da 15 presente invenção; o material bioativo liberado inclui anestésicos, agentes antimicrobianos (antibacteriano, antifúngico, antiviral), agentes antiinflamatórios, agentes de diagnósticos, e agentes de cura.

Devido à composição de gelificação reversível usada 20 nos métodos da presente invenção ser apropriada para aplicação sob uma variedade de condições ambientais, uma grande variedade de agentes farmaceuticamente ativos pode ser incorporada em e administrado através da composição. O agente farmacêutico carregado nas redes de polímero do 25 polímero termosensível pode ser qualquer substância tendo atividade biológica, incluindo proteínas, polipeptídeos, polinucleotídeo, nucleoproteínas, polissacarídeos,

glicoproteína, lipoproteínas, e análogos biologicamente projetados dos mesmos e sintéticos.

3 0 Um grande número de agentes terapêuticos pode ser incorporado nos polímeros usados nos métodos da presente invenção. Em geral, os agentes terapêuticos que podem ser administrados através dos métodos da invenção incluem, sem limitação: antiinfectantes, tais como antibióticos e 5 agentes antivirais; analgésicos e combinações de analgésico; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepressivos; agentes antidiuréticos; antidiarreicos; anti-histamínicos; agentes antiinflamatórios; preparações antienxaqueca;

antinauseantes; antineoplásicos; fármacos antiparkinsonismo; antipruridos; antipsicóticos; antipiréticos,

antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpatomiméticos ,derivados de xantina; preparações cardiovasculares incluindo bloqueadores de canal de cálcio e beta15 bloqueadores, tais como pindolol e antiarrítimicos; antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores incluindo coronária, periférico geral e cerebral; estimulantes do sistema nervoso central; preparações de tosse e resfriado, incluindo descongestionantes; hormônios, tais como 20 estradiol e outros esteróides, incluindo corticoesteróides; hipnóticos; imunosupressores; relaxantes musculares; parasimpatolíticos; psicoestimulantes; sedativos; e tranquilizantes; e proteínas, polissacarídeos,

glicoproteínas, ou lipoproteínas naturalmente derivadas ou 25 geneticamente projetadas. Os fármacos apropriados para administração parenteral são bem conhecidos como é exemplificado pelo Handbook on Injectable Drugs, 6a edição, por Lawrence A. Trissel, American Society of Hospital Pharmacists, Bethesda, Md., 1990 (incorporado aqui por 30 referência). O composto farmaceuticamente ativo pode ser qualquer substância tendo atividade biológica, incluindo proteínas, polipeptídeos, polinucleotídeos, nucleoproteínas,

polissacarídeos, glicoproteínas, lipoproteínas, e análogos 5 biologicamente projetados e sintético dos mesmos. 0 termo "proteína" é reconhecido na técnica e para finalidades desta invenção também engloba peptídeos. As proteínas ou peptídeos podem ser qualquer proteína ou peptídeo biologicamente ativo, natural ou sintético.

Os exemplos de proteínas incluem anticorpos, enzimas,

hormônio de crescimento e hormônio de liberação de hormônio de crescimento, hormônio de liberação de gonadotropina, e seus análogos agonistas e antagonistas, somatostatina e seus análogos, gonadotropinas, tais como hormônio luteinizante e hormônio estimulante de folículo, peptídeo T, tirocalcitonina, hormônio da paratireóide, glucagon, vasopressina, oxitocina, angiotensina I e II, bradicinina,calidina, hormônio adrenocorticotrópico, hormônio estimulante da tiróide, insulina, glucagon e os análogos numerosos das moléculas antecedentes. Os agentes farmacêuticos podem ser selecionados de insulina, antígenos selecionados do grupo consistindo de vacina de MMR (papeira, sarampo e rubéola), vacina tifóide, vacina de hepatite A, vacina de hepatite B, vírus de herpes simplex, toxóides bacterianos, toxina de cólera subunidade-B, vacina de vírus influenza, vírus de coqueluche por bordetella, vírus de vaccinia, adenovírus, canaril pox, vacina de vírus da poliomielite, Plasmodium falciparum, Bacillus calmette geurin (BCG), Klebsiella pneumoniae, glicoproteína de 3 0 envoltório de HIV e citocinas e outros agentes selecionados do grupo consistindo de somatropina bovina (às vezes referido como BST), estrogênios, andrôgenios, fatores de crescimento de insulina (às vezes referidos como IGF) , interleucina I, interleucina II e citocinas. Tais três citocinas são interferon-β, interferon-γ e tuftsina.

Os exemplos de toxóides bacterianos que podem ser incorporados nas composições usadas nos métodos da invenção são tétano, difteria, pseudomonas A, tuberculose de mycobacterium. Os exemplos que podem ser incorporados nas composições usadas nos métodos de oclusão da invenção são glicoproteínas do envoltório de HIV, por exemplo, gp 120 ou gp 160, para vacinas de AIDS. Os exemplos de antagonistas de receptor H2 antiúlcera que podem ser incluídos são ranitidina, cimetidina e famotidina, e outros fármacos antiúlcera são omparazida, cesuprida e misoprostol. Um exemplo de um agente hipoglicêmico é glizipida.

As classes de compostos farmaceuticamente ativos que podem ser carregados podem ser incorporadas nas composições usadas nos métodos de oclusão da invenção incluem, mas não são limitadas a, substâncias anti-AIDS, substâncias anticâncer, antibióticos, substâncias antivirais

imunossupressoras (por exemplo, ciclosporina), inibidores de enzima, neurotoxina, opióide, hipnóticos, antihistamínicos, tranqüilizantes, lubrificantes,

anticonvulsivantes, relaxantes musculares e substâncias anti-Parkinson, antiespasmódicos e contratores de músculo, mióticos e anticolinérgicos, compostos antiglaucoma, compostos antiparasitas e/ou antiprotozoários,

antihipertensivos, analgésicos, antipiréticos e agentes antiinflamatórios, tais como NTHEs, anestésicos locais, oftálmicos, prostaglandinas, antidepressivos, substâncias antipsicósicas, antieméticos, agentes de imagem, agentes objetivos específicos, neurotransmissores, proteínas, modificadores de resposta de célula, e vacinas.

Os agentes farmacêuticos de exemplo considerados por

serem particularmente apropriados para incorporação nas composições usadas nos métodos da invenção incluem, mas não são limitados aos imidazóis, tais como miconazol, econazol, terconazol, saperconazol, itraconazol, metronidazol, fluconazol, cetoconazol, e clotrimazol, hormônio de liberação de hormônio luteinizante (LHRH) e seus análogos, nonoxinol-9, um agonista ou antagonista de GnRH, progestrina natural ou sintética, tal como progesterona selecionada, derivados de 17-hidroxiprogesterona, tais como acetato de medroxiprogesterona, e análogos de 19- nortestosterona, tais como noretindrona, estrogênios naturais ou sintéticos, estrogênios conjugados, estradiol, estropipato, e etinil estradiol, bisfosfonatos incluindo etidronato, alendronato, tiludronato, resedronato, clodronato, e pamidronato, calcitonina, hormônios da paratireóide, inibidor de anidrase carbônica, tal como felbamato e dorzolamida, um estabilizador de mastócito, tal como xesterbergsterol-A, lodoxamina, e cromolina, um inibidor de prostaglandina, tal como diclofenaco e cetorolaco, um esteróide tal como prednisolona, dexametasona, flurometilona, rimexolona, e lotepednol, um anti-histamínico tal como antazolina, feniramina, e histiminase, nitrato de pilocarpina, um betabloqueador, tal como levobunolol e maleato de timolol. Como será 3 0 compreendido por aqueles hábeis na técnica, dois ou mais agentes farmacêuticos podem ser combinados para efeitos específicos. As quantidades necessárias de ingrediente ativo podem ser determinadas por experimentação simples.

Como exemplo somente, qualquer de um número de 5 antibióticos e antimicrobianos pode ser incluído nos polímeros termosensíveis usados nos métodos da invenção. Os fármacos antimicrobianos preferidos para inclusão nas composições usadas nos métodos de oclusão da invenção incluem sais de fármacos de lactama, fármacos de quinolona, 10 ciprofloxacina, norfloxacina, tetraciclina, eritromicina, amicacina, triclosano, doxiciclina, capreomicina, clorhexidina, clortetraciclina, oxitetraciclina,

clindamicina, etambutol, isetionato de hexamidina, metronidazol, pentamidina, gentamicina, canamicina, 15 lineomicina, metaciclina, metenamina, minociclina, neomicina, netilmicina, paromomicina, estreptomicina, tobramicina, miconazol e amantadina e similares. Como exemplo somente, no caso de antiinflamação, os agentes antiinflamatórios não esteroidais (NTHES) podem ser

2 0 incorporados nas composições usadas nos métodos de oclusão

da invenção, tais como derivados de ácido propiônico, ácido acético, derivados de ácido fenâmico, derivados de ácido bifenilcarboxílico, oxicans, incluindo, mas não limitadas a, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno,

benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carporfeno, e ácido buclóxico e similares.

Sistemas de Injeção

Um sistema de liberação pode ser usado para facilitar

3 0 e controlar a injeção da composição de polímero termosensível reverso. Idealmente, o sistema de injeção minimizaria a necessidade para dissecção da artéria antes da injeção. Além disso, construir um sistema de injeção ótimo pode ser útil para determinar a pressão de polegar 5 exigida para injetar o polímero na forma líquida através de várias agulhas de diâmetro ao manter uma taxa de fluxo de 0,5 ml por segundo. Um aparelho de teste de tração (por exemplo, Instron®) pode ser usado para medir a força necessária e taxa resultante de compressão para comprimir o 10 êmbolo.

Em determinadas modalidades, o uso de uma cânula que pode ser detectada em um vaso usando os sistemas não invasivos padrões na sala de operação (por exemplo, um ultrassom portátil) ajudará a verificar que a cânula está 15 corretamente colocada na artéria renal. O cateter pode ser um cateter de dilatação. Em uma modalidade, o cateter é 3- 10 em tamanho french, e mais preferivelmente 3-6 french. Em outra modalidade, um cateter pode ser usado para dispensar um ou mais fluidos diferentes, ou adicionalmente aos, da 20 solução de polímero. Na modalidade o cateter pode ser um cateter de lúmen múltiplo com um lúmen para a liberação da solução de polímero, o outro lúmen para a liberação de outros fluidos, tais como uma solução de agente de contraste.

Em outra modalidade, a seringa ou outro mecanismo pode

ser usada para injetar a solução de polímero no corpo, pode ser, por exemplo, uma seringa de 1-100 ml, uma seringa de 1-50 ml ou 1-5 ml. A pressão aplicada à seringa pode ser aplicada à mão ou por um impulsor de seringa automatizado. Em determinadas modalidades, um sistema para fornecer potência auxiliar a uma seringa para injeção de um material viscoso (por exemplo, um dispositivo assitido de êmbolo fornecido de mola) pode ser usado.

Métodos da Invenção Um aspecto da presente invenção relaciona-se a um

método para controlar o fluxo de fluido biológico em um local em um mamífero por meio de um tampão de polímero formado in situ, compreendendo a etapa de:

permitir uma composição de polímero viscoso solidificar na temperatura corporal, desse modo formando o tampão de polímero in situ.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a quaisquer dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, ainda compreendendo a etapa de injetar uma composição de polímero viscoso diretamente no local.

Em determinadas modalidades a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o tampão de polímero é gerado in situ por mudanças de temperatura, mudanças de pH ou interações iônicas.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, ainda compreendendo 25 as etapas de injetar uma primeira composição diretamente no local em um mamífero; e injetar uma segunda composição diretamente no local em um mamífero, em que a primeira composição entra em contato com a segunda composição, desse modo formando a composição de polímero viscoso in situ.

3 0 Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a primeira composição e a segunda composição são injetadas separadamente.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a primeira composição e a segunda composição são injetadas simultaneamente.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o método controla o sangramento seguindo um procedimento de cateterização, controla o vazamento de fluido cérebro

espinhal seguindo uma punção lombar, sela uma fístula, ou controla o fluxo de fluido seroso após uma linfadenectomia.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o método

2 0 controla o sangramento seguindo um procedimento de

cateterização; e o local é uma punção de um lúmen resultando da cateterização.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e

quaisquer das limitações acompanhantes, em que o método controla o vazamento de fluido cérebro-espinhal seguindo uma punção lombar; e o local é uma punção de um lúmen resultando de punção lombar.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

3 0 relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o método sela uma fístula; e o local é uma conexão ou passagem anormal entre dois órgãos ou vasos revestidos de epitélio que normalmente não se conectam.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o método controla o fluxo de fluido seroso após uma linfadenectomia; e o local é um espaço vazio resultante de linfadenectomia. Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o volume da composição de polímero viscoso é aproximadamente 1-25 mL.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e, quaisquer das limitações acompanhantes, em que o volume da composição de polímero viscoso é aproximadamente 1-10 mL.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso é introduzida durante aproximadamente 3 0 segundos.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso é introduzida durante aproximadamente segundos.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e

3 0 quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso é introduzida durante aproximadamente 10 segundos.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso é um sólido na temperatura fisiológica mamífera.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende aproximadamente 5% a aproximadamente 35% do polímero termosensível reverso.

2 0 quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição

de polímero viscoso compreende aproximadamente 10% a aproximadamente 30% do polímero termosensível reverso.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende aproximadamente 2 0% do polímero termosensível reverso.

3 0 quaisquer das limitações acompanhantes, em que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado tem um índice de polidispersividade de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,0.

Em determinadas modalidades, a presente invenção 5 relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado tem um índice de polidispersividade de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,0.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é selecionado do grupo consistindo de copolímeros em bloco, 15 copolímeros aleatórios, polímeros de enxerto, e copolímeros ramificados.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é um copolímero em bloco de polioxialquileno.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que pelo menos 25 um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é selecionado do grupo consistindo de poloxâmeros e poloxaminas.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e

3 0 quaisquer das limitações acompanhantes, em que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é selecionado do grupo consistindo de poloxâmero 4 07, poloxâmero 288, poloxâmero 188, poloxâmero 338, poloxâmero 118, Tetronic® 1107 e Tetronic® 1307.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é o poloxâmero 407.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é selecionado do grupo consistindo de poloxâmeros purificados e poloxaminas purificadas.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado 20 é selecionado do grupo consistindo de poloxâmero 407 purificado, poloxâmero 288 purificado, poloxâmero 188 purificado, poloxâmero 338 purificado, poloxâmero 118 purificado, Tetronic® 1107 purificado e Tetronic® 1307 purificado.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é o poloxâmero 407 purificado.

3 0 Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o gel de composição de polímero viscoso compreende um excipiente.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o gel de composição de polímero viscoso compreende um excipiente de ácido graxo farmacêutico.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o excipiente de ácido graxo farmacêutico é oleato de sódio, laurato de sódio ou caprato de sódio.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o gel de composição de polímero viscoso compreende um agente terapêutico.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o agente terapêutico é selecionado de grupo consistindo de antiinflamatórios, antibióticos, antimicrobianos,

quimioterapêuticos, antivirais, analgésicos, e

antiproliferativos.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o agente terapêutico é um antibiótico.

3 0 Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a quaisquer dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o gel de composição de polímero viscoso compreende um agente de aumento de contraste.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a quaisquer dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o agente de aumento de contraste é selecionado do grupo consistindo de materiais radiopacos, materiais paramagnéticos, átomos 10 pesados, metais de transição, lantanídeos, actinidas, tinturas, e materiais contendo radionuclídeo.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre aproximadamente 200C e aproximadamente 50°C.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre aproximadamente 30°C e aproximadamente 40°C.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o volume da 25 composição de polímero viscoso na temperatura fisiológica é aproximadamente 80% a aproximadamente 12 0% de seu volume abaixo de sua temperatura de transição.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e

3 0 quaisquer das limitações acompanhantes, em que o volume da composição de polímero viscoso na temperatura fisiológica é aproximadamente 80% a aproximadamente 120% de seu volume abaixo de sua temperatura de transição; e a composição de polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre 5 aproximadamente 200C e aproximadamente 50°C.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o volume da composição de polímero viscoso na temperatura fisiológica é 10 aproximadamente 80% a aproximadamente 120% de seu volume abaixo de sua temperatura de transição; e a composição de polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre aproximadamente 30°C e aproximadamente 40°C.

Em determinadas modalidades, a presente invenção 15 relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o volume da composição de polímero viscoso na temperatura fisiológica é aproximadamente 80% a aproximadamente 12 0% de seu volume abaixo de sua temperatura de transição; a composição de 20 polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre aproximadamente 20°C e aproximadamente 50°C; e a composição de polímero viscoso compreende pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado selecionado do grupo consistindo de poloxâmeros e poloxaminas.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o volume da composição de polímero viscoso na temperatura fisiológica é aproximadamente 80% a aproximadamente 12 0% de seu volume 3 0 abaixo de sua temperatura de transição; a composição de polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre aproximadamente 3O0C e aproximadamente 40°C; e a composição de polímero viscoso compreende pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado selecionado do grupo consistindo de poloxâmeros e poloxaminas.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende um polímero aniônico,

catiônico, ou não ionicamente reticulável.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende um polímero selecionado do

grupo consistindo de ácido algínico, alginato de sódio, alginato de potássio, gelano de sódio, gelano de potássio,, carbóximetil celulose, ácido hialurônico e álcool polivinílico.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

2 0 relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e

quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende fosfato, citrato, borato, succinato, maleato, adipato, oxalato, cálcio, magnésio, bário, ou estrôncio.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de ácido algínico, alginato de sódio,

3 0 alginato de potássio, gelano de sódio e gelano de potássio; e cálcio, magnésio ou bário.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição 5 de polímero viscoso compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de ácido algínico, alginato de sódio e alginato de potássio; e cálcio.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e 10 quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de gelano de sódio e gelano de potássio; e magnésio.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende ácido hialurônico; e cálcio.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende álcool polivinílico; e borato.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e 25 quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende uma proteína selecionada do grupo consistindo de colágeno, gelatina, elastina, albumina, protamina, fibrina, fibrinogênio, queratina, reelina, e caseína.

3 0 Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende ácido hialurônico, ou quitosano.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende alginato, pectina, metilcelulose, ou carboximetilcelulose.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende um polímero reticulável.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a vida útil da composição de polímero viscoso é aproximadamente trinta minutos.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

2 0 relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e

quaisquer das limitações acompanhantes, em que a vida útil da composição de polímero viscoso é aproximadamente quarenta minutos.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o mamífero é um humano.

3 0 quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é introduzida usando uma seringa, cânula, cateter ou dispositivo de acesso percutâneo.

Em determinadas modalidades, a presente invenção 5 relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é introduzida usando um cateter de lúmen duplo ou um cateter de lúmen triplo.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o cateter é 3-10 ou 3-6 french em tamanho.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que o cateter pode ser usado para dispensar um ou mais fluidos diferentes de, ou adicionalmente, a solução de polímero. Por exemplo, o cateter pode ser um cateter de lúmen múltiplo com um

2 0 lúmen para a liberação da solução de polímero, o outro

lúmen para a liberação de outros fluidos, tais como uma solução de agente de contraste.

quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é introduzida usando uma seringa.

3 0 quaisquer das limitações acompanhantes, em que a seringa usada para injetar a solução de polímero no corpo pode ser uma seringa de 1-100 ml, uma seringa de 1-50 ml ou uma seringa de 1-5 ml. A pressão aplicada à seringa pode ser aplicada à mão ou por um impulsor de seringa automatizado.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é resfriada a aproximadamente 15 0C antes da introdução.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda 15 composição, é resfriada a aproximadamente 10°C antes da introdução.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição

2 0 de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda

composição, é resfriada a aproximadamente 5°C antes da introdução.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e 25 quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é resfriada a aproximadamente 0°C antes da introdução.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

3 0 relaciona-se a qualquer um dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é resfriada com gelo, água, ou uma bolsa de gelo antes da introdução.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, ainda compreendendo a introdução de solução salina para ajudar na dissolução do tampão de polímero.

Em determinadas modalidades, a presente invenção

relaciona-se a qualquer dos métodos acima mencionados e quaisquer das limitações acompanhantes, ainda compreendendo a etapa de resfriar o local.

Kits

Esta invenção também fornece kits para

convenientemente e eficazmente implementar os métodos desta invenção. Tais kits compreendem quaisquer dos polímeros da presente invenção ou uma combinação dos mesmos, e um meio para facilitar seu uso consistente com os métodos desta 20 invenção. Tais kits podem também incluir gelo, uma bolsa de gelo, ou outros meios de resfriamento. Tais kits fornecem um meio conveniente e eficaz para assegurar que os métodos sejam praticados em uma maneira eficaz. Os meios de conformidade de tais kits incluem quaisquer meios que 25 facilitam praticar um método desta invenção. Tais meios de conformidade incluem instruções, empacotamento, e meios de dispensação, e combinações dos mesmos. Os componentes de kit podem ser empacotados por prática manual ou parcialmente ou completamente automatizada dos métodos

3 0 antecedentes. Em outras modalidades, esta invenção contempla um kit incluindo copolímeros em bloco da presente invenção, e opcionalmente instruções para seu uso. Em determinadas modalidades, os copolímeros termosensíveis reversos de tal kit da presente invenção estão contidos em 5 uma ou mais seringas.

Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se a um kit para convenientemente e eficazmente implementar o método desta invenção, compreendendo instruções para uso do mesmo; e um primeiro recipiente 10 compreendendo um volume de uma composição, em que a composição forma uma composição de polímero viscoso na temperatura fisiológica mamífera. Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se ao kit acima mencionado e quaisquer das limitações acompanhantes, ainda 15 compreendendo uma bolsa de gelo. Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se ao kit acima mencionado e quaisquer das limitações acompanhantes, ainda compreendendo uma seringa ou cânula. Em determinadas modalidades, a presente invenção relaciona-se ao kit acima 20 mencionado e quaisquer das limitações acompanhantes, em que a composição de polímero viscoso compreende pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado, tal como aqueles descritos acima.

EXEMPLIFICAÇÃO

A invenção, tendo sido geralmente descrita, pode ser

mais prontamente compreendida pela referência aos seguintes exemplos, que são meramente incluídos para finalidades de ilustração de determinados aspectos e modalidades da presente invenção, e não são pretendidos limitar a invenção

3 0 em nenhuma maneira. Todos os títulos são para a conveniência do leitor e não devem ser usados para limitar o significado do texto seguindo o título, a menos que especificado assim.

Exemplo 1

LeGoo™ (poloxâmero 407) em 20% aquoso foi usado para

fechar uma artéria femoral de porcos 1-3, cada um pesando aproximadamente 3 0 quilogramas.

Experimento 1 - Artéria Femoral Esquerda no Porco 1. Um introdutor de french 8 foi removido e o sangramento 10 pulsante foi observado. A coluna de sangue subiu aproximadamente 4cm fora da perna. 3 mL de LeGoo™ foi injetado (temperatura ambiente) usando o bico de uma seringa somente. 0 sangramento parou imediatamente e a ferida permaneceu fechada por 0,75 hora até o animal ser 15 sacrificado.

Experimento 2 - Artéria Femoral Direita no Porco 2. Um introdutor de french 8 foi removido e o sangramento pulsante foi observado. 0 sangue jorrou acima da área da virilha rapidamente (aproximadamente 10 mL em 2 segundos). 20 3 mL de LeGoo™ foi injetado (temperatura ambiente) usando uma cânula de calibre 16. 0 sangramento parou dentro de segundos e a ferida permaneceu fechada por 1,5 hora até o animal ser sacrificado.

Experimento 3 - Artéria Femoral Esquerda no Porco 3. 25 Um introdutor de french 10 foi removido e o sangramento pulsante foi observado. 0 sangue jorrou acima da área da virilha muito rapidamente (mais rapidamente do que no porco 2) . 6 mL de LeGoo™ foi injetado (temperatura ambiente) usando uma cânula de calibre 16. 0 sangramento parou dentro

3 0 de segundos e a ferida permaneceu fechada por 0,5 hora até o animal ser sacrificado.

Experimentos adicionais, similares aos experimentos descritos acima, para olhar o efeito a longo prazo e verificar que a obstrução dimunui após o tampão ter 5 dissolvido no tecido, são descritos abaixo.

Exemplo 2.

Métodos exploratórios. Sete experimentos foram realizadas nas artérias femoral e carótida de 2 suínos fêmeas. O porco 4 pesava 34 kg e o porco 5 pesava 27 kg. Os 10 animais foram anestesiados com 2-3% de isoflurano com duas partes de ar para uma de O2 (4:2) de acordo com o protocolo de comitê de cuidado animal do Instituto do Coração de Montreal.

0 acesso às artérias femoral e carótida foi obtido 15 usando a inserção percutânea convencional de uma bainha introdutora french 6 nas artérias em ambos os lados. Para a introdução, 8 ml de cetamina (100 mg/niL) mais 0,88 ml de xilazina (100 mg/mL) foram liberados intramuscularmente. A artéria carótida esquerda foi cateterizada para visualizar

2 0 o local de fechamento usando meios de contraste sob fluoroscopia. 0 cateter foi introduzido através da artéria carótida através de um french 6 e avançado para baixo na artéria ilíaca do lado respectivo. Dois métodos de liberação de uma solução de polímero termosensível reverso 25 ao local de arteriotomia foram empregados.

Método I. Um fio guia 0,018 foi introduzido através da bainha introdutora para manter o acesso arterial quando a bainha introdutora foi removida. Uma bainha "localizadora" foi introduzida sobre o fio para localizar a profundidade da arteriotomia. Uma bainha "liberadora" foi introduzida então à profundidade identificada pela bainha localizadora. 0 fio guia foi então removido antes da distribuição de uma solução de polímero termosensível reverso sobre o local de arteriotomia.

Método 2. Uma seringa de 3 cc foi conectada a um

dilatador french 6. 0 dilatador foi introduzido através da bainha introdutora à ponta distai. A bainha introdutora foi então retirada 2-4 milímetros acima da arteriotomia antes da distribuição de uma solução de polímero termosensível

reverso através do dilatador.

Após a distribuição de uma solução de polímero termosensível reverso a artéria foi digitalmente comprimida antes de avaliar a homeostase. Os meios de contraste foram injetados sob fluoroscopia através do cateter carotídeo

para avaliar a distribuição pós-abertura de vaso. Cada local de avaliação animal foi observado junto com a abertura de vaso usando a fluoroscopia até 90 minutos pósprocedimento ou até o sacrifício animal ou terminação do experimento.

2 0 Na conclusão do estudo, os animais foram eutanizados

com 5% de isoflurano com duas partes de ar para uma de O2 (4:2) mais 10 mL de KCl 2 mEq/mL, 0,7 mEq/kg liberados intravenosamente de acordo com o protocolo do comitê de cuidado animal do Instituto do coração de Montreal.

Experimento 4 - Artéria Femoral Direita no Porco 4.

Uma solução de 0,2 ml de poloxâmero 407 em 20% aquoso foi resfriada através de refrigeração até aproximadamente 5 minutos antes da distribuição. 0 método de bainha "localizadora" e bainha "liberadora" (método #1) foi usado.

3 0 Encontrando a arteriotomia exigiu 5 minutos de manipulação razoavelmente rigorosa. A trilha de acesso foi dilatada a aproximadamente french 8-10 para acomodar a bainha "localizadora" . A solução de polímero termosensível reverso foi distribuída e a compressão digital foi mantida 5 por 4 0 segundos. A homeostase foi imediatamente conseguida como notado por nenhum sangramento no local de acesso. Nenhum hematoma ou inchamento visível na virilha foi visível apesar da manipulação significativa. A fluoroscopia confirmou uma abertura de vaso pós distribuição de solução 10 de polímero termosensível reverso, embora a artéria pareceu ter formato irregular no local da arteriotomia, talvez relativo ao tamanho do vaso comparado ao tamanho da bainha french 6. As imagens de fluoroscopia não tinham sido capturadas antes da localização da arteriotomia nem antes 15 da distribuição da solução de polímero termosensível reverso, assim não foi possível confirmar esta hipótese. Isto foi corrigido em experimentos posteriores.

Em 60 minutos pós-distribuição, a homeostase do local de acesso continuou e a fluoroscopia confirmou a abertura da artéria embora a artéria permaneceu com formato irregular. Em 90 minutos, a homeostase continuou.

Experimento 5 - Artéria Femoral Esquerda no Porco 4. Uma solução de 0,2 ml de poloxâmero 407 em 20% aquoso, com o agente de contraste de iohexol adicionado, foi resfriada 25 através de refrigeração até aproximadamente 5 minutos antes da distribuição. O método de bainha "localizadora" e bainha "liberadora" (método #1) foi usado.

A posição da arteriotomia novamente exigiu manipulação significativa com a bainha "localizadora" resultando em diâmetro de trilha de aproximadamente french 8-10. As imagens de fluoroscopia tomadas após a bainha localizadora ser introduzida, mas antes da solução de polímero termosensível reverso ser distribuída não revelaram nenhum fluxo distai ã bainha localizadora. A solução de polímero 5 termosensível reverso foi distribuída e a compressão digital foi mantida por 35-40 segundos. A homeostase do local de acesso foi conseguida imediatamente após a compressão sem sinais de inchamento ou hematoma da virilha. Apesar da adição do iohexol, a solução de polímero

termosensível reverso não foi detectável através de fluoroscopia. A fluoroscopia não revelou nenhum fluxo através da artéria pós-distribuição. Após 3 0 minutos, a homeostase continuou, nenhum sinal de hematoma estava presente, e a artéria continuou a ser fechada.

0 experimento foi então terminada e um corte foi

realizado para avaliar a causa da oclusão. 0 corte revelou o tampão de polímero resultante ainda intacto e localizado aproximadamente 1 cm acima da artéria na trilha, indicando que a solução de polímero termosensível reverso era mais

2 0 provável não se distribuir diretamente na artéria. A

artéria foi encontrada por estar razoavelmente desfigurada e completamente com trombo. Esta oclusão estava potencialmente relacionada ao espasmo arterial embora a causa seja desconhecida. A ferida foi então suturada e o

animal foi preparado para experimentos subsequentes.

Experimento 6 - Artéria Carótida Esquerda no Porco 4. O poloxâmero 4 07 em 2 0% aquoso foi usado. A fim de evitar trauma ao vaso no local da arteriotomia, o sistema de liberação seringa-bainha (método #2) foi usado. Embora

3 0 menos traumático, este sistema é também menos exato na liberação da solução de polímero termosensível reverso a apenas acima do local arteriotomia. A solução de polímero termosensível reverso foi distribuída e seguida pela compressão digital por 25 segundos. A homeostase não foi 5 imediatamente conseguida como estável, mas o "escoamento na trilha" não pressurizado prosseguiu. A compressão foi continuada por 20 segundos adicionais e a homeostase seguida. A fluoroscopia imediatamente após a distribuição revelou uma artéria carótida fechada, potencialmente devido 10 ao espasmo ou à presença da solução de polímero termosensível reverso no vaso. Após 3 0 minutos, a fluoroscopia revelou parcialmente um vaso aberto, e em 40 minutos pós-distribuição, a fluoroscopia revelou inteiramente um vaso aberto. A homeostase do local de 15 acesso continuou até o sacrifício animal (após o seguinte experimento) após 50 minutos.

Experimento 7 - Artéria Carótida Direita no Porco 4. O poloxâmero 407 em 20% aquoso foi usado. A fim de conseguir uma posição de liberação mais exata, a bainha "localizadora" e bainha "liberadora" foram novamente utilizadas. Localizar a arteriotomia exigiu

significativamente menos manipulação comparada aos usos prévios deste sistema. A fluoroscopia revelou uma pósposição de artéria carótida aberta e pré-distribuição. A 25 solução de polímero termosensível reverso foi distribuída e seguida por compressão digital por 20 segundos. A homeostase foi conseguida imediatamente sem sinais de hematoma. A fluoroscopia imediatamente após a distribuição revelou uma artéria carótida aberta. Em 3 0 minutos, a 30 fluoroscopia confirmou a abertura e homeostase continuadas do local de acesso até o animal ser sacrificado.

Experimento 8 - Artéria Femoral Esquerda no Porco 5. O

poloxâmero 4 07 em 20% aquoso foi usado. A bainha "localizadora" e bainha "liberadora" foram novamente utilizadas.

A injeção de contraste através doe cateter carotídeo revelou uma artéria femoral inteiramente aberta antes da colocação de bainha introdutora french 6. Uma segunda injeção de contraste através do cateter carotídeo após a bainha introdutora foi colocada, revelou nenhum fluxo através da artéria femoral distai à bainha, possivelmente devido à presença da bainha introdutora e o diâmetro relativamente pequeno do vaso. Uma terceira injeção de contraste através do cateter carotídeo depois após a bainha introdutora french 6 foi removida (deixando somente o fio 0,18 no lugar) revelando uma artéria femoral inteiramente aberta. A posição da arteriotomia foi facilmente realizada e uma quarta injeção através do cateter carotídeo foi repetida para revelar uma artéria femoral inteiramente aberta (nenhum espasmo).

A solução de polímero termosensível reverso foi então distribuída. Após 20 segundos de compressão, a homeostase foi imediatamente conseguida no local de acesso. O escoamento de trilha menor continuou por aproximadamente 2 25 segundos. Imediatamente pós-distribuição, a injeção de contraste através do cateter carotídeo sob fluoroscopia revelou um vaso inteiramente aberto. A homeostase no local de acesso continuou por mais de 70 minutos até o animal ser sacrificado (após experimentos 9 e 10).

3 0 Experimento 9 - Artéria Femoral Direita no Porco 5. O poloxâmero 4 07 em 20% aquoso foi usado. A bainha "localizadora" e bainha "liberadora" foram novamente utilizadas.

A injeção de contraste através do cateter carotídeo revelou uma artéria femoral inteiramente aberta antes da colocação da bainha introdutora french 6. Uma segunda injeção de contraste através do cateter carotídeo após a bainha introdutora ser colocada revelou nenhum fluxo através da artéria femoral distai à bainha, possivelmente devido à presença da bainha introdutora e o diâmetro relativamente pequeno do vaso. Uma terceira injeção de contraste através do cateter carotídeo após a bainha introdutora french 6 ser removida (deixando somente o fio 0,18 no lugar) revelou uma artéria femoral inteiramente aberta. A posição da arteriotomia foi realizada facilmente e uma quarta injeção através do cateter carotídeo foi repetida para revelar uma artéria femoral inteiramente aberta (nenhum espasmo).

Uma tentativa inicial de distribuir um volume maior 20 (0,3 ml) de solução de polímero termosensível reverso falhou devido a uma modificação feita no sistema de bainha "liberadora". Enquanto a compressão foi mantida por aproximadamente 2 minutos, uma bainha "liberadora" adicional foi carregada com 0,2 ml da solução de polímero 25 termosensível reverso. 0 contraste foi injetado através do cateter carotídeo para confirmar que a artéria femoral ainda estava aberta mesmo depois da compressão e intervalo de tempo. O sangramento foi notado no local quando a compressão manual foi liberada demonstrando que a

3 0 compressão não causou a homeostase antes da distribuição. A solução de polímero termosensível reverso foi distribuída. Após 2 0 segundos de compressão, a homeostase foi imediatamente conseguida no local de acesso. Novamente, o escoamento de trilha menor continuou por aproximadamente 2

segundos. Imediatamente pós-distribuição, a fluoroscopia revelou uma artéria femoral aberta no local da arteriotomia com fluxo distai ligeiramente retardado à arteriotomia. Isto foi muito provavelmente devido à compressão prolongada após a primeira distribuição falhada. A homeostase no local 10 de acesso continuou por 56 minutos até o animal ser sacrificado.

Experimento 10 - Re-Acesso da Artéria Femoral Esquerda no Porco 5. O poloxâmero 407 em 20% aquoso foi imediatamente usado após retirada de um banho de gelo. O método de liberação de sistema de seringa-bainha (método #2) foi usado.

A artéria femoral esquerda foi re-acessada. Em um esforço para explorar quaisquer mudanças no desempenho resultando das variações na temperatura (e consequentemente 20 viscosidade) da solução de polímero termosensível reverso no momento da distribuição, a solução de polímero termosensível reverso foi distribuída imediatamente após a remoção de um banho de gelo enquanto ainda na forma fluida. Isto exigiu o uso do sistema de seringa-bainha já que o 25 sistema bainha "localizadora" e bainha "liberadora" não era impermeável e poderia não conter um polímero líquido. 1,5 ml da solução de polímero termosensível reverso foi distribuído e a compressão foi mantida por 20 segundos. O sangramento constante apareceu, seguido por outros 3 0

3 0 segundos de compressão. A homeostase foi então obtida. Um hematoma suave estava presente. A fluoroscopia mostrou o vaso ser fechado. Após 3 0 minutos, a f luoroscopia identificou uma reabertura parcial do vaso quando o animal foi sacrificado devido às restrições de tempo.

EQUIVALENTES

Aqueles hábeis na técnica reconhecerão, ou são capazes de verificar usando não mais do que a experimentação rotineira, muitos equivalentes às modalidades específicas da invenção descrita aqui. Deve, portanto, ser compreendido 10 que as modalidades antecedentes são apresentadas como exemplo somente e que, dentro do escopo das reivindicações e equivalentes adicionados ao mesmo, a invenção pode ser praticada de outra maneira, do que como especificamente descrita e reivindicada.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

Todas as Patentes US e Publicações de Pedido de Patente US mencionados aqui são incorporados aqui . por referência.

Claims

1. Método para controlar o fluxo de fluido biológico em um local em um mamífero pelo uso de um tampão de polímero formado in situ, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: permitir que uma composição de polímero viscoso solidifique em temperatura corporal, desse modo formando o tampão de polímero in situ.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de: injetar uma composição de polímero viscoso diretamente no local.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tampão de polímero é gerado in situ por mudanças de temperatura, mudanças de pH ou interações iônicas.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende as etapas de: injetar uma primeira composição diretamente no local em um mamífero; e injetar uma segunda composição diretamente no local em um mamífero, em que a primeira composição entra em contato com a segunda composição, formando desse modo a composição de polímero viscoso in situ.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a primeira composição e a segunda composição são injetadas separadamente.

6. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a primeira composição e a segunda composição são injetadas simultaneamente.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método controla o sangramento seguindo um procedimento de cateterização, controla o vazamento de fluido cérebro-espinhal seguindo uma punção lombar, sela uma fístula, ou controla o fluxo de fluido seroso após uma Iinfadenectomia.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método controla o sangramento seguindo um procedimento de cateterização; e o local é uma punção de um lúmen resultando da cateterização.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método controla o vazamento de fluido cérebro-espinhal seguindo uma punção lombar; e o local é uma punção de um lúmen resultando da punção lombar.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método sela uma fístula; e o local é uma conexão ou passagem anormal entre dois órgãos ou vasos revestidos de epitélio que normalmente não se conectam.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método controla o fluxo de fluido seroso após uma Iinf adenectomia; e o local é um espaço vazio resultando da Iinfadenectomia.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o volume da composição de polímero viscoso é aproximadamente 1-25 mL.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o volume da composição de polímero viscoso é aproximadamente 1-10 mL.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso é introduzida durante aproximadamente 3 0 segundos.

15. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso é introduzida durante aproximadamente 20 segundos.

16. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso é introduzida durante aproximadamente 10 segundos.

17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso é um sólido na temperatura fisiológica de mamífero.

18. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende de aproximadamente 5% a aproximadamente 35% do polímero termosensível reverso.

20. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende de aproximadamente 10% a aproximadamente 3 0% do polímero termosensível reverso.

21. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende aproximadamente 20% do polímero termosensível reverso.

22. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado tem um índice de polidispersividade de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,0.

23. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado tem um índice de polidispersividade de aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,0.

24. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é selecionado do grupo consistindo de copolímeros em bloco, copolímeros aleatórios, polímeros de enxerto, e copolímeros ramificados.

25. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é um copolímero em bloco de polioxialquileno.

26. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é selecionado do grupo consistindo de poloxâmeros e poloxaminas.

27. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é selecionado do grupo consistindo de poloxâmero 4 07, poloxâmero 288, poloxâmero 188, poloxâmero 338, poloxâmero 118, Tetronic® 1107 e Tetronic® 1307.

28. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é o poloxâmero 4 07.

29. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é selecionado do grupo consistindo de poloxâmeros purificados e poloxaminas purificadas.

30. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é selecionado do grupo consistindo de poloxâmero 4 07 purificado, poloxâmero 288 purificado, poloxâmero 188 purificado, poloxâmero 338 purificado, poloxâmero 118 purificado, Tetronic® 1107 purificado e Tetronic® 1307 purificado.

31. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado é o poloxâmero 4 07 purificado.

32. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gel de composição de polímero viscoso compreende um excipiente.

33. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gel de composição de polímero viscoso compreende um excipiente de ácido graxo farmacêutico.

34. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o excipiente de ácido graxo farmacêutico é oleato de sódio, laurato de sódio ou caprato de sódio.

35. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gel de composição de polímero viscoso compreende um agente terapêutico.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é selecionado do grupo consistindo de antiinflamatórios, antibióticos, antimicrobianos, quimioterapêuticos, antivirais, analgésicos, e antiproliferativos.

37. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico é um antibiótico.

38. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gel de composição de polímero viscoso compreende um agente de aumento de contraste.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o agente de aumento de contraste é selecionado do grupo consistindo de materiais radiopacos, materiais paramagnéticos, átomos pesados, metais de transição, lantanídeos, actinidas, tinturas, e materiais contendo radionuclídeo.

40. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre aproximadamente 200C e aproximadamente 50°C.

41. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre aproximadamente 300C e aproximadamente 40°C.

42. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o volume da composição de polímero viscoso na temperatura fisiológica é de aproximadamente 80% a aproximadamente 120% de seu volume abaixo de sua temperatura de transição.

43. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o volume da composição de polímero viscoso na temperatura fisiológica é de aproximadamente 8 0% a aproximadamente 12 0% de seu volume abaixo de sua temperatura de transição; e a composição de polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre aproximadamente 20°C e aproximadamente 50°C.

44. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o volume da composição de polímero viscoso na temperatura fisiológica é de aproximadamente 8 0% a aproximadamente 12 0% de seu volume abaixo de sua temperatura de transição; e a composição de polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre aproximadamente 30°C e aproximadamente 40°C.

45. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o volume da composição de polímero viscoso na temperatura fisiológica é de aproximadamente 80% a aproximadamente 120% de seu volume abaixo de sua temperatura de transição; a composição de polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre aproximadamente 20°C e aproximadamente 50°C; e a composição de polímero viscoso compreende pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado selecionado do grupo consistindo de poloxâmeros e poloxaminas.

46. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o volume da composição de polímero viscoso na temperatura fisiológica é de aproximadamente 80% a aproximadamente 120% de seu volume abaixo de sua temperatura de transição; a composição de polímero viscoso tem uma temperatura de transição entre aproximadamente 30°C e aproximadamente 40°C; e a composição de polímero viscoso compreende pelo menos um polímero termosensível reverso opcionalmente purificado selecionado do grupo consistindo de poloxâmeros e poloxaminas.

47. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende um polímero aniônico, catiônico, ou não ionicamente reticulável.

48. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de ácido algínico, alginato de sódio, alginato de potássio, gelano de sódio, gelano de potássio, carbóximetil celulose, ácido hialurônico e álcool poliviníIico.

49. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende fosfato, çitrato, borato, succinato, maleato, adipato, oxalato, cálcio, magnésio, bário, ou estrôncio.

50. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de ácido algínico, alginato de sódio, alginato de potássio, gelano de sódio e gelano de potássio; e cálcio, magnésio ou bário.

51. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de ácido algínico, alginato de sódio e alginato de potássio; e cálcio.

52. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende um polímero selecionado do grupo consistindo de gelano de sódio e gelano de potássio; e magnésio.

53. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende o ácido hialurônico; e cálcio.

54. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende o álcool polivinílico; e borato.

55. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende uma proteína selecionada do grupo consistindo de colágeno, gelatina, elastina, albumina, protamina, fibrina, fibrinogênio, queratina, reelina, e caseína.

56. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende ácido hialurônico, ou quitosano.

57. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende alginato, pectina, metilcelulose, ou carboximetilcelulose.

58. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso compreende um polímero reticulável.

59. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a vida útil da composição de polímero viscoso é aproximadamente trinta minutos.

60. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a vida útil da composição de polímero viscoso é aproximadamente quarenta minutos.

61. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um humano.

62. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é introduzida usando uma seringa, cânula, cateter ou dispositivo de acesso percutâneo.

63. Método, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é introduzida usando um cateter de lúmen duplo ou um cateter de lúmen triplo.

64. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o cateter é 3-10 french ou 3-6 french em tamanho.

65. Método, de acordo com a reivindicação 63, caracterizado pelo fato de que o cateter pode ser usado para dispensar um ou mais fluidos diferentes de, ou adicionalmente, a solução de polímero.

66. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é introduzida usando uma seringa.

67. Método, de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que a seringa usada para injetar a solução de polímero no corpo pode ser uma seringa de 1-100 ml, uma seringa de 1-50 ml ou uma seringa de 1-5 ml.

68. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é resfriada a aproximadamente 15°C antes da introdução.

69. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é resfriada a aproximadamente 10°C antes da introdução.

70. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é resfriada a aproximadamente 50C antes da introdução.

71. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é resfriada a aproximadamente 0°C antes da introdução.

72. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que a composição de polímero viscoso, a primeira composição, ou a segunda composição, é resfriada com gelo, água, ou uma bolsa de gelo antes da introdução.

73. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a introdução de solução salina para ajudar na dissolução do tampão de polímero.

74. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ainda compreende a etapa de resfriar o local.