JP5931943B2 - 灌流臓器止血法 - Google Patents
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Description
ネフロン温存術(NSS)それ自体は、様々な状況下で好適であることが判明しているといえよう。例えば、腎細胞癌(RCC)の治療対応は、依然として外科的なものである。術前病期分類における最近の進歩、特に現代の画像化技術、及び外科手術技法の改良により、腎部分切除術は特定の患者において根治的腎摘出術に対する魅力的な代替策となりつつある。NSSは、より明確には、根治的腎摘出術によって患者が無腎状態となり、その後直ちに透析が必要となるであろう症例に適応される。同時性両側性腫瘍、単腎における腫瘍、又は対側腎単位の機能不全は、一般に、NSSの絶対的適応である。対側腎単位の機能不全が存在する状況は、片側性RCCと疾患過程(例えば、慢性腎盂腎炎、腎動脈疾患、結石疾患)にある対側腎とが同時に存在するか、又は全身性疾患(例えば、糖尿病)が存在する結果として生じている可能性がある。腎部分切除術はまた、腎臓の特定の良性病態及び限局性病変に対する治療選択肢としても検討され得る。非特許文献2。腎部分切除術により、それが可能で必要な場合には、最適な外科的処置が可能となると同時に、過剰治療及びネフロン喪失が回避される。より良性の適応可能例としては、腎の局部に対する不可逆的外傷性傷害、及びオンコサイトーマ、血管筋脂肪腫、又は多房性嚢胞などの良性腎腫瘍の摘除が挙げられる。他の適応としては、重複腎の閉塞性萎縮領域、排出障害を伴う腎領域の結石疾患、及びまれに、特定可能だが治療は不可能な腎動脈分枝疾患を伴う腎血管性高血圧症が挙げられる。非特許文献3。
従来の腎部分切除法に関連する主な欠点の1つは、腎動脈の鉗子固定によって腎全体の虚血が引き起こされることである。虚血は典型的には一過性のものであるが、それでもなお、動脈の鉗子固定時間が長くなれば腎不全につながり得る。この合併症の可能性を低減するための術中対策、例えば、術前の水分補給、電解質異常の補正、マンニトールの使用及び表面低体温法の使用可能性などに対する配慮は、症例によっては残念ながら不十分であることが判明しているといえよう。従って、不運にも腎代替療法、例えば血液透析が必要となり得る患者もいる。
泌尿器学においては、ロボットによる腹腔鏡下の最小侵襲技法が明らかに趨勢となりつつある。腹腔鏡下ネフロン温存術には腎表面の十分な止血が必須であり、これは、抑制の効かない出血によって重大な合併症及びさらには開腹術への転換が引き起こされ得るためである。一般則として、腹腔鏡下術中の止血は極めて重要な役割を果たし、主に出血を防止するか、又は少なくとも早期に血管及び出血の制御を提供することを目指している。少量の出血でさえ、隣接する組織につく濃色の血液汚れによる著しい光吸収が原因となって視界の妨害が引き起こされ、それによって腹腔鏡により提供される拡大された視像という利点が損なわれ得るため、多様な組織シーラントが腹腔鏡下術用に、及び特にネフロン温存術を目的として構成又は開発されている。
腎部分切除術では、組織シーラントを使用することによって、実質的に、血管、及び集合系の速やかな修復が可能となり、且つ全体的な手術時間のみならず、特に温虚血時間も短縮される。従って、一時的な血管鉗子の腎機能に対する負の影響を低減でき、これは特に単腎症患者又は腎機能不全患者においては極めて重要である。
便宜上、本発明のさらなる説明の前に、本明細書、例、及び添付の特許請求の範囲で用いられている特定の用語がここにまとめられる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らし合わせて読まれるべきであり、当業者の理解するとおり理解されるべきである。
本発明の一態様は、外科手術中に腎表面出血を防止し、且つ温虚血時間を短縮して、それにより患者の転帰の向上をもたらす腎部分切除術のための組成物、方法及びキットに関する。腎部分切除術は、その腎温存効果から患者に有益であるが、現在、全ての腎摘出術のなかで腎部分切除術として施行されているのは、僅か12%ほどでしかない。これは、1つには、手技中に直面する技術的な困難に起因する。B.A.Kletscherら、「Nephron−Sparing laparoscopic surgery: techniques to control the renal pedicle and manage parenchymal bleeding」、J Endourol 1995、9、23頁;及びW.C.Huangら、「Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study」、The Lancet Oncology 2006、7(9)、735−740頁。文献では、腎表面の出血を制御するための様々な試みが発表されているが、どれも腎表面に薬剤又はエネルギーを加えることによってそれを制御しようと試みるものであり、こうしたネフロン温存手術法の全てではないにしろほとんどが、指摘される2つの技術的問題、すなわち、温虚血時間を好ましくは20分未満に短縮するという要件、及び腎表面の十分な止血に対する要件のうちの少なくとも一方に悩まされる。後者の無血野に対する要件は、泌尿器科外科手術において、少量の血液によってさえ視界が大幅に制限され得るロボットによる最小侵襲技法が趨勢となりつつあることによって増幅される。R.G.Uzzo、A.C.Novick、「Nephron sparing surgery for renal tumors: indications,techniques and outcomes」、J.of Urol.2001、166、6−18頁。
特定の実施形態において、本発明の灌流臓器止血法は、体内でゲルを形成し、その後溶解するか、又は溶解されるポリマー、例えば、温度、pH、圧力の影響下にあることによるか、又は化学的若しくは生物学的反応の結果として体内でゲルを形成する他の逆感熱性ポリマー及び任意のポリマー溶液又はポリマーの組み合わせなどを使用することにより達成され得る。他の実施形態において、本発明の方法に使用される過渡的ゲルは架橋性ポリマーである。特定の実施形態において、過渡的ゲルはインサイチュで生成され得る。特定の実施形態において、過渡的ゲルは非組織接着性である。
本発明の方法に使用される可逆的ゲル化ポリマーは、その有する物理化学的特性により、従来の小分子薬物、並びに巨大分子(例えば、ペプチド)薬物又は他の治療用生成物の好適な送達媒体となる。従って、感熱性ポリマーを含んでなる組成物は、予め選択された医薬効果を提供するように選択された医薬製剤をさらに含んでなり得る。医薬効果は、疾患又は身体的障害の原因又は症状を予防又は治療しようとするものである。医薬品としては、FDAの医薬品ガイドラインに定められる規制に従うような生成物が挙げられる。重要なことに、本発明の方法に使用される組成物は、生物活性物質を可溶化し、放出する能力を有する。可溶化は、バルク水相中で溶解する結果としてか、又はポロキサマーの疎水性領域によって作り出されるミセルへの溶質の取り込みによって起こると予想される。薬物の放出は、拡散又はネットワーク浸食機序を通じて起こり得る。
送達システムを使用して逆感熱性ポリマー組成物の注入を促進及び制御してもよい。理想的には、この注入システムによって、注入前に動脈を切開する必要性が最小限に抑えられ得る。さらに、最適な注入システムの構築においては、毎秒0.5mLの流量を維持しながら液状形態のポリマーを様々な直径の針を通じて注入するのに要求される親指圧力を決定することが役に立ち得る。引張試験装置(例えば、Instron(登録商標))を使用して、プランジャを押圧するのに必要な力及びその結果得られる圧縮速度を計測できる。
本発明はまた、本発明の方法を簡便且つ効果的に実施するためのキットも提供する。かかるキットは、本発明のポリマーのいずれか又はその組み合わせ、及び本発明の方法に従うその使用を促進するための手段を備える。かかるキットはまた、氷、コールドパック、又は他の冷却手段も含み得る。かかるキットは、この方法が効果的な形で実施されることを確実にするための簡便で効果的な手段を提供する。かかるキットのコンプライアンス手段としては、本発明の方法の実施を促進する任意の手段が挙げられる。かかるコンプライアンス手段としては、説明書、包装、及び分注手段、及びそれらの組み合わせが挙げられる。キットの構成要素は、前述の方法の手作業による実施用にも、又は部分的若しくは全体的に自動化された実施用にも包装され得る。他の実施形態において、本発明は、本発明のブロック共重合体、及び場合によりそれらの使用説明書を含むキットを企図する。特定の実施形態において、本発明のかかるキットの逆感熱性共重合体は、1本又は複数のシリンジの中に入れられる。
本発明の一態様は、過渡的ゲルに関する。
本発明の一態様は、対象における灌流臓器止血の方法に関し、これは、臓器と流体連通している動脈血管に、ある容積の組成物を導入するステップを含み、ここで前記容積は前記臓器を実質的に灌流するのに十分であり;及び前記組成物は前記臓器内で過渡的ゲルを形成する。
逆感熱性ポリマー溶液を使用した腎内血管閉塞による腎部分切除術が、2匹のブタで試みられた。ブタを挿管して鎮静させた後、胸郭から恥骨結合部のすぐ上まで右側腹部切開を施行した。後腹膜から接近することにより、右腎、腎静脈、腎動脈、大動脈及び大静脈の完全な露出が得られた。大動脈に右腸骨動脈から逆行性にカニューレ挿入し、このときカテーテル先端は右腎動脈の起点から約15mm近位に位置させた。12mlの過渡的ゲル(20%ポロキサマー407)を大動脈に注入し、これは大動脈、又は腎動脈を閉塞するには不十分であったが、腎それ自体の内部の血流の完全な停止をもたらした。15分後もなお腎に循環はなく、下極を切除したが出血の痕跡は全くなかった。次に腎の切除端を縫合し、腎を外部から冷却した。
腎の露出試験は、上記の手順と同様であった。カテーテルは腎動脈に直接挿入した。1.5mlのポリマーを緩徐に注入して、上記と同じ虚血を生じさせた。この場合、半腎切除術を施行した。ここでも、外科手術は大部分が無血であったが、腎盂の主要腎動脈分枝の横切後に僅かなポリマーゲルの滲出と、それに続く出血が認められた。これは直ちに容易に縫合され、それによりこの半腎切除術及び上記のとおりの残存腎の閉鎖を容易に完了することができた。残った半分の腎もまた、一時的な冷却によってポリマーを再び液化させた後には、外観上、及び組織学的に正常な状態を回復した。この場合には顕微鏡検査を行ったが、切除した腎にも、又は残った半分の腎にも、病変は一切認められなかった。
BASF社(米国ニュージャージー州マウントオリーブ所在)から購入したポロキサマー407(486.0g、ロット番号WPHT−543B)を脱イオン水(15,733g)に溶解した。溶液は0.1℃に維持し、2335.1gの(NH4)2SO4を添加した。溶液を2℃で平衡化し、2つの異なる相が形成された後、下相を捨てて上相(2060g)を回収し、計量した。脱イオン水(14159g)を添加し、溶液を2℃で平衡化した。次に、2171.6gの(NH4)2SO4を撹拌しながら添加した。塩が溶解した後、2つの相が形成されるまで溶液を約2℃で維持した。上相(3340g)を分離し、12879gの脱イオン水で希釈した。溶液を約2.2℃まで冷却し、2062gの(NH4)2SO4を添加した。上記のとおり相が分かれるまで放置した。上相を分離し、4リットルのジクロロメタンで抽出した。一晩放置して2つの相を形成させた。有機(下)相を分離し、そこに約2kgの硫酸ナトリウム(Na2SO4)を添加して残りの水を除去した。ジクロロメタン相をPTFEフィルタ(0.45μm孔径)によってろ過し、溶解しなかった塩を除去した。ジクロロメタンを真空下、約30℃で除去した。最終的な痕跡量のジクロロメタンを、オーブン中、一晩約30℃で乾燥させることにより除去した。合計297.6gの分画されたポロキサマー407(ロット番号00115001)が回収された。図5の表1では、分画されたポロキサマー407の化学的及び物理的特性について、出発物質と比較している。
粘度変化は、温度制御を備えたBrookfield社のコーン・アンド・カップ(Cone and Cup)粘度計で計測できる。例えば、ポロキサマー407の粘度変化のグラフ(図4)は、約12.5w%から少なくとも20w%までのポリマー濃度では、溶液粘度は温度に伴い急激な上昇を見せることを明らかに示している。ゲル化の開始は温度に依存し、ポリマー濃度が高いほど、より早いゲル化の開始がもたらされる。さらに、ポリマー濃度が約12.5w%未満であると、温度に伴う溶液粘度の増加は見られず、体温であっても液状のままである。
ポリマーを計量してプラスチックチューブに入れた。所要濃度を実現するため、生理食塩水を添加することによって計量物を4倍に増量して25重量パーセント(w%)とし、及び5倍に増量して20重量パーセント(w%)とし、所要の最終重量を実現した。溶液は4℃の冷蔵庫に入れ、通常は24時間以内に準備した。Brookfield社の粘度計でゲル化点を計測し、粘度がプレート/コーンの範囲を超えた点(約102Pa・s(約102,000cP)超)をゲル化温度と呼ぶこととした。図5の表2を参照のこと。
腎部分切除術中に効果的な止血を実現するために逆感熱性ポリマーを使用する実現可能性について、動物試験によってさらに支持することができるであろう。これには、腎の動脈系及び静脈系の全ての側面、並びに髄質の詳細な解剖学的構造及び生理学的機能が関わり、これらはインビトロモデルでは再現できない。雑食動物であるブタの解剖学的構造はヒトと類似しているため、ヒト手術における状況の最良のシミュレーションを作り出し、且つブタ腎はヒト腎の古典的モデルである。M.M.Swindleら、「Swine as models in experimental surgery」、J Invest Surg.1988年、1(1)、65−79頁。
以下は、実施例6aで説明される手順の実施において従うことのできる模範プロトコルである。
本明細書に引用される米国特許及び米国特許出願公開の全ては、参照により本明細書に援用される。
当業者は、日常の域を出ない実験を用いて、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識したり、又は確認したりし得る。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (35)
- 対象での腎部分切除術における灌流臓器止血のための組成物であって、ポロキサマー及びポロキサミンからなる群より選択される少なくとも1つの随意的に精製された逆感熱性ポリマーを含み、該少なくとも1つの随意的に精製された逆感熱性ポリマーが、ポロキサマー407を含み、かつ該組成物中に5%〜35%の量で存在し、
腎臓を実質的に灌流するのに十分な容積の該組成物が、腎臓と流体連通している動脈血管に導入され、該組成物が、前記腎臓において過渡的ゲルを形成することを特徴とする組成物。 - 前記容積が、約1〜25mLであることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 約1〜30秒間かけて導入されることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 哺乳動物の生理的温度においてゲルであることを特徴とする、請求項1記載の組成物。
- 約10%〜約30%の前記逆感熱性ポリマーを含む、請求項4記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの随意的に精製された逆感熱性ポリマーの多分散性指数が、約1.5〜約1.0である、請求項1から5いずれか1項記載の組成物。
- 前記少なくとも1つの随意的に精製された逆感熱性ポリマーの多分散性指数が、約1.2〜約1.0である、請求項6記載の組成物。
- 賦形剤を含む、請求項1から7いずれか1項記載の組成物。
- 医薬用脂肪酸賦形剤を含む、請求項1から8いずれか1項記載の組成物。
- 前記医薬用脂肪酸賦形剤が、オレイン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム又はカプリン酸ナトリウムである、請求項9記載の組成物。
- 治療剤を含む、請求項1から10いずれか1項記載の組成物。
- 前記治療剤が、抗炎症薬、抗生物質、抗菌薬、化学療法薬、抗ウイルス薬、鎮痛薬、及び抗増殖薬からなる群より選択される、請求項11記載の組成物。
- 前記治療剤が抗生物質である請求項12記載の組成物。
- コントラスト増強剤を含む、請求項1から13いずれか1項記載の組成物。
- 前記コントラスト増強剤が、放射線不透過性材料、常磁性材料、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、染料、及び放射性核種含有材料からなる群より選択される、請求項14記載の組成物。
- 約20℃〜約50℃の転移温度を有する、請求項1から15いずれか1項記載の組成物。
- 約30℃〜約40℃の転移温度を有する、請求項16記載の組成物。
- 生理的温度における容積が、転移温度未満における容積の約80%〜約120%である、請求項1から17いずれか1項記載の組成物。
- 前記過渡的ゲルの寿命が約20分であることを特徴とする、請求項1から18いずれか1項記載の組成物。
- 前記過渡的ゲルの寿命が約30分であることを特徴とする、請求項1から18いずれか1項記載の組成物。
- 前記過渡的ゲルの寿命が約40分であることを特徴とする、請求項1から18いずれか1項記載の組成物。
- 前記対象が哺乳動物であることを特徴とする、請求項1から21いずれか1項記載の組成物。
- 前記対象がヒトであることを特徴とする、請求項1から21いずれか1項記載の組成物。
- シリンジ、カニューレ、カテーテル又は経皮的到達器具を使用して導入されることを特徴とする、請求項1から23いずれか1項記載の組成物。
- デュアルルーメンカテーテル又はトリプルルーメンカテーテルを使用して導入されることを特徴とする、請求項1から23いずれか1項記載の組成物。
- 前記カテーテルが、3〜10フレンチ又は3〜6フレンチのサイズであることを特徴とする、請求項25記載の組成物。
- シリンジを使用して導入されることを特徴とする、請求項1から23いずれか1項記載の組成物。
- 前記シリンジが、1〜100ccシリンジ、1〜50ccシリンジ又は1〜5ccシリンジであることを特徴とする、請求項27記載の組成物。
- 導入前に約15℃に冷却されることを特徴とする、請求項1から28いずれか1項記載の組成物。
- 導入前に約10℃に冷却されることを特徴とする、請求項1から28いずれか1項記載の組成物。
- 導入前に約5℃に冷却されることを特徴とする、請求項1から28いずれか1項記載の組成物。
- 導入前に約0℃に冷却されることを特徴とする、請求項1から28いずれか1項記載の組成物。
- 導入前に、氷、水、又はコールドパックによって冷却されることを特徴とする、請求項1から28いずれか1項記載の組成物。
- 前記過渡的ゲルの溶解を補助するために、生理食塩水が導入されることを特徴とする、請求項1から33いずれか1項記載の組成物。
- 前記腎臓が冷却されることを特徴とする、請求項1から34いずれか1項記載の組成物。
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