JP2006521177A5 - - Google Patents
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(関連出願)
本出願は、2003年3月24日に出願された米国仮特許出願第60/457,148号に関して、優先権の利益を主張する。
本出願は、2003年3月24日に出願された米国仮特許出願第60/457,148号に関して、優先権の利益を主張する。
(発明の背景)
(塞栓形成)
一般に、塞栓形成は、血管を治療上一時的または永久的に閉塞させることである。血管は、異常な出血の防止、腫瘍供給血管の閉塞、または動脈と静脈との間が異常に連通する動静脈奇形(AVM)の閉塞などのいくつかの理由で、閉塞を要する場合がある。
(塞栓形成)
一般に、塞栓形成は、血管を治療上一時的または永久的に閉塞させることである。血管は、異常な出血の防止、腫瘍供給血管の閉塞、または動脈と静脈との間が異常に連通する動静脈奇形(AVM)の閉塞などのいくつかの理由で、閉塞を要する場合がある。
脈管形成またはステント留置などの経皮的血管内技術は、一般に、疾患のある血管の開通性を回復することにある。それほど頻繁ではないが、この場合の診療行為の目標は、永久的な塞栓形成である。こうした塞栓形成時、正常な血管または分岐血管を一時的に閉塞させて、流れによって運ばれる粒子をリダイレクトするか、または正常な血管床に塞栓症薬剤が浸透するのを防止し、細胞傷害性薬物に暴露されるのを防止する必要がある場合もある。このような場合、一過性作用を有する閉塞性薬剤を使用すると有益であろう。この薬剤は非トロンボゲン形成性であるべきであり、閉塞は容易に可逆性であるべきである。
現在使用されている大多数の塞栓形成薬剤は、永久的に塞栓形成する。しかし、一時的な塞栓形成が望ましい多くの臨床状況、例えば、外傷性傷害、分娩後出血およびGI出血がある。一時的な塞栓形成の代表的な目的は、穿刺部位に至る血流を遮断し、血管の治癒を可能にすることである。一時的な塞栓形成薬剤は分解するため、血管は、古い脈管構造を再疎通させて再確立する。
臨床環境で現在最も良く使用されている一時的塞栓形成薬剤は、ジェルフォームである。一般的に、カツモリ T.(Katsumori,T.)等のAm. J.Radiol.178(2002年)p.135−139「症状を示す子宮筋腫にゼラチンスポンジ粒子のみを使用する子宮動脈塞栓形成」(Uterine Artery Embolization Using Gelatin Sponge Particles Alone for Symptomatic Uterine Fibroids)参照。この塞栓症薬剤はシート状で届く。医師は、シート状ジェルフォームを断片状に切断し、カテーテルを通して血管内に断片を注入する。ジェルフォームは、血流内のタンパク質分解酵素により分解する。しかし、患者ごとの酵素発現の相違、および使用するジェルフォームの断片のサイズの変動により、この塞栓形成薬剤の生体内分解時間は、広範囲にわたり、つまり時間単位から週単位にわたる。臨床上使用された別の一時的塞栓形成薬剤は、澱粉質の微小球である。澱粉質の微小球は、α−アミラーゼの作用により急速に、つまり分単位から時間単位で分解し、残念ながら、この時間枠は、殆どの用途には短すぎる。
バルーン脈管形成は、一時的な塞栓形成にも使用され得るが、アテローム性動脈硬化に関連する遮断された動脈を解消するために使用されることが多い。バルーン脈管形成を使用する一時的な塞栓形成では、収縮させたバルーンカテーテルは、塞栓形成される動脈部位に配置され、次にバルーンが膨張し、その結果、その部位の血流を遮断する。塞栓形成が不要になると、バルーンを収縮させて、カテーテルが除去され得る。
自系物質、たとえば脂肪、硬膜、筋肉および自系凝血塊もまた、一時的な塞栓形成に使用された。これらの物質の主な利益は、低コストおよび固有の生体適合性である。最も頻繁に使用される自系薬剤は、自系凝血塊である。この種の塞栓症薬剤の使用に関しては、いくつかの不利益がある。ジェルフォームに関連して述べたように、自系物質の分解は酵素作用に頼っている。酵素発現は、人によって異なるため、分解時間は正確に予測することはできない。
塞栓形成のために加水分解性物質を使用すると、塞栓の生体内寿命を制御する手段になる見込みがある。重要なことに、酵素活性は塞栓の分解速度の要因ではない。さらに、塞栓形成部位に存在する水性溶液の数量およびpHは、正確に予測することができる。加水分解性ポリマーを含む物質は、加水分解性塞栓を生成するために使用されてきた。
動脈などの血管は、外科手術時にクランプおよびクリップにより閉鎖される。こうしたデバイスは、可撓性中空管の対向側を圧迫し、その結果、壁が平坦になり、互いに支持する。その結果、軸方向に延在する折り目が2つの縁部に形成される。血管を通る流体の流れを停止するため、こうした圧搾または狭窄作用は非常に効果的である。しかし、これらの血管の内腔は裏張り(脈管内膜)を有し、これは、強度の歪みによる外傷が生じるべきではない。強度の圧力および過度の屈曲(軸方向折り目)は外傷を与える可能性があり、閉塞が除去された後に合併症を生じる原因になる。したがって、外科手術に関連する血管の一時的な塞栓形成は、例えば、患者の転帰の点で非常に有望である。
(ポロキサマー)
ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドb−ポリエチレンオキシドa[PEOa−PPOb−PEO a]のトリブロック(ABA)コポリマーは、ポロキサマー(またはプルロニック類)とも呼ばれ、多様な工業用途に広く使用されている非イオン性界面活性剤である。「非イオン性界面活性剤:ポリオキシアルキレンブロックコポリマー」(Nonionic Surfactants:polyoxyalkylene block copolymers)、第60巻、Vol.60. Nace VM, Dekker M(編集者)、ニューヨーク、1996年、280pp。それらの界面活性剤特性は、洗浄力、分散、安定化、泡立ちおよび乳化に有用だった。カバナ A(Cabana A)、アブデルティフ AK(Abdellatif AK)、ユハス J.(Juhasz J.)、「ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシドコポリマー(ポロキサマー407)水性溶液のゲル化過程の研究」(Study of the gelation process of polyethylene oxide.polypropylene oxide−polyethylene oxide.copolymer(poloxamer407)aqueous solutions.)、コロイドおよび界面科学学会会報(Journal of Colloid and Interface Science)1997年;190:307−312。特定のポロキサミン、たとえばポロキサミン1307も逆感熱性を示す。
ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドb−ポリエチレンオキシドa[PEOa−PPOb−PEO a]のトリブロック(ABA)コポリマーは、ポロキサマー(またはプルロニック類)とも呼ばれ、多様な工業用途に広く使用されている非イオン性界面活性剤である。「非イオン性界面活性剤:ポリオキシアルキレンブロックコポリマー」(Nonionic Surfactants:polyoxyalkylene block copolymers)、第60巻、Vol.60. Nace VM, Dekker M(編集者)、ニューヨーク、1996年、280pp。それらの界面活性剤特性は、洗浄力、分散、安定化、泡立ちおよび乳化に有用だった。カバナ A(Cabana A)、アブデルティフ AK(Abdellatif AK)、ユハス J.(Juhasz J.)、「ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシドコポリマー(ポロキサマー407)水性溶液のゲル化過程の研究」(Study of the gelation process of polyethylene oxide.polypropylene oxide−polyethylene oxide.copolymer(poloxamer407)aqueous solutions.)、コロイドおよび界面科学学会会報(Journal of Colloid and Interface Science)1997年;190:307−312。特定のポロキサミン、たとえばポロキサミン1307も逆感熱性を示す。
これらのポリマーのいくつかは、様々な心臓血管用途および鎌状赤血球貧血のために考えられた。メイナード C(Maynard C)、スェンソン R(Swenson R)、パリス JA(Paris JA)、マーチン JS(Martin JS)、ホールスロットローム AP(Hallstrom AP)、セルケイラ MD(Cerqueira MD)、ウェーバー WD(Weaver WD)、「急性心筋梗塞が疑われる患者におけるRheothRx(ポロキサマー188)の無作為に選んだ制御された臨床試験」(Randomized, controlled trial of RheothRx (poloxamer 188) in patients with suspected acute myocardial infarction)、心筋梗塞研究グループ(Myocardial Infarction Study Group)におけるRheothRx。Am ハート J(Am Heart J.)、1998年5月;135(5 Pt 1):797−804;オキーフ JH(O’Keefe JH)、グリンズ CL(Grines CL)、デウッドMA(DeWood MA)、シェイアー GL(Schaer GL)、ブラウン K(Browne K)、マゴリエン RD(Magorien RD)、カルブフライシュ JM(Kalbfleisch JM)、フレッチャー WO Jr(Fletcher WO Jr)、ベイトマン TM(Bateman TM)、ギボン RJ(Gibbons RJ)、「急性心筋梗塞に対する一次経皮経管冠動脈形成術の付属物としてポロキサマー−188」(Poloxamer−188 as an adjunct to primary percutaneous transluminal coronary angioplasty for acute myocardial infarction)、Am J.カルディオール(Am J Cardiol)、1996年10月1日;78(7):747−750;およびオリンガー EP(Orringer EP)、カセラ JF(Casella JF)、アタガ KI(Ataga KI)、コシー M(Koshy M)、アダムス・グレイブ P(Adams−Graves P)、ラクトマン・ジョーンズ L.(Luchtman−Jones L)、ウン T(Wun T)、ワタナベ M(Watanabe M)、シェイファー F(Shafer F)、カトラー A(Kutlar A)、アバウド M(Abboud M)、スタインバーグ M(Steinberg M)、アドラー B(Adler B)、スゥエルドロー P(Swerdlow P)、テレジノ C(Terregino C)、サカンテ S(Saccente S)、ファイルズ B(Files B)、バラス S(Ballas S)、ブラウン R(Brown R)、ウォトヴィッチプラガ S(WojtowiczPraga S)、グリンデル JM(Grindel JM)、「鎌状赤血球病の急性脈管閉塞の危険を治療するための精製ポロキサマー188」(Purified poloxamer 188 for treatment of acute vasoocclusive crisis of sickle cell disease):無作為に選んだ制御された臨床試験(A randomized controlled trial)、JAMA、2001年11月。7;286(17):2099−2106。
重要なことに、このクラスのポリマーの様々なメンバー、たとえばポロキサマー188およびポロキサマー407は、生理的温度範囲内の逆感熱性を示す。キウ Y(Qiu Y)、パーク K(Park K)による「薬物送達のための環境に敏感なヒドロゲル」(Environment−sensitive hydrogels for drug delivery)、Adv Drug Deliv Rev.2001年12月31日31;53(3):321−339;およびロン ES(Ron ES)ブロムバーグ LE(Bromberg LE)による「タンパク質およびペプチド送達のための温度応答性ゲルおよび感熱ゲル化ポリマーマトリクス」(Temperature−responsive gels and thermogelling polymer matrices for protein and peptide delivery)Adv Drug Deliv Rev.1998年5月4日;31(3):197−221。つまり、この2つのポリマーは、低温の水性溶液中で溶解性であるが、より高温でゲル化するクラスのメンバーである。ポロキサマー407は、約12,500の平均分子量および約30%のポリオキシプロピレン画分を有する生体適合性ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマーである。
このタイプのポリマーは、粘度が、それぞれ温度が上昇および低下するにつれて増加および減少するため、可逆的にゲル化するとも言われる。こうした可逆的ゲル化システムは、流動状態の材料を処理するために望ましい時に有用であるが、性能は、好ましくはゲル化または比較的粘性状態である。上記のとおり、特定のポリ(エチレンオキシド)/ポリ(プロピレンオキシド)ブロックコポリマーは、これらの特性を有する;これらは、プルロニック(登録商標)ポロキサマー(BASF, ルードヴィッヒハーフェン、ドイツ)から市販されており、一般にポロキサマーとして周知されている。米国特許第4,188,373号、第4,478,822号および第4,474,751号参照。さらに、様々なポロキサミンは、生理的温度範囲内で逆感熱性を示す。
(発明の要旨)
本発明の一態様は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する方法であって、逆感熱性ポリマーを含む組成物を哺乳動物の脈管構造内に導入するステップを含み、前記逆感熱性ポリマーが、前記脈管構造内においてゲル化して、前記哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する方法に関する。
本発明の一態様は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する方法であって、逆感熱性ポリマーを含む組成物を哺乳動物の脈管構造内に導入するステップを含み、前記逆感熱性ポリマーが、前記脈管構造内においてゲル化して、前記哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、前記哺乳動物がヒトである前記の方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間である方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間である方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマー、ランダムコポリマー、グラフトコポリマーまたは分岐コポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがポリオキシアルキレンブロックコポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物における血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、逆感熱性ポリマーがポロキサマーまたはポロキサミンである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ポロキサミン1107またはポロキサミン1307である方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマー407またはポロキサマー338である方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間である方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマー、ランダムコポリマー、グラフトコポリマーまたは分岐コポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがポリオキシアルキレンブロックコポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマーまたはポロキサミンである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記血管部位が外科的切開、出血、癌組織、子宮筋腫、腫瘍または臓器に隣接する方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が、約12時間未満にわたって、前記血管部位に塞栓形成する方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、逆感熱性ポリマーを含む組成物が、約9時間未満にわたって、前記血管部位に塞栓形成する方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記血管部位に、約6時間未満にわたって塞栓形成される方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記血管部位に、約3時間未満にわたって塞栓形成される方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記血管部位に、約2時間未満にわたって塞栓形成される方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記血管部位に、約1時間未満にわたって塞栓形成される方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記血管部位に、約30分間未満にわたって塞栓形成される方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、逆感熱性ポリマーが、約1.5〜約1.0の多分散性指数を有する方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、逆感熱性ポリマーが、約1.2〜約1.0の多分散性指数を有する方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、逆感熱性ポリマーが、約1.1〜約1.0の多分散性指数を有する方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が造影剤をさらに含む方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記造影剤が、放射線不透過物質、常磁性物質、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、染料および放射性核種含有物質から成る群から選択される方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が生物活性薬剤をさらに含む方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、生物活性薬剤が、抗炎症性物質、抗生物質、抗菌薬、抗ウィルス薬、鎮痛薬、抗増殖性物質および化学療法薬から成る群から選択される方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が、カテーテルを使用して前記哺乳動物の脈管構造内に導入される方法に関する。
(発明の詳細な説明)
次に、本発明について、付随する実施例に関してさらに詳細に説明し、実施例には、本発明の特定の好ましい実施態様を示す。しかし、本発明は、多くの異なる形態で実施することができるため、本明細書に記載する実施態様に限定されると考えるべきではなく、むしろ、これらの実施態様は、本開示が綿密かつ完全であるように提供され、本発明の範囲を当業者に完全に伝えるものである。
次に、本発明について、付随する実施例に関してさらに詳細に説明し、実施例には、本発明の特定の好ましい実施態様を示す。しかし、本発明は、多くの異なる形態で実施することができるため、本明細書に記載する実施態様に限定されると考えるべきではなく、むしろ、これらの実施態様は、本開示が綿密かつ完全であるように提供され、本発明の範囲を当業者に完全に伝えるものである。
(好ましい実施態様の概要)
目立つところでは、これらの方法は、血管内における、たとえばカテーテルを使用した経皮的血管内手順時における安全な一時的な塞栓形成のために開発された。ポロキサマーおよびポロキサミンは、急速な可逆的ゾル−ゲル遷移挙動を有する非イオン性界面活性剤である。ポリマーは、一時的な塞栓性薬剤として安全かつ有効である。最初に、ポロキサマーおよびポロキサミンのゲル化後の溶解時間は、生体外モデルで決定した。さらに、たとえば、7匹の犬の腎臓および肺動脈の一過性ポロキサマー閉塞を連続的な血管造影図により追跡した。巨視的変化および病理学的変化は、1週間後に調査した。この実験は、豚の類似の動脈および2匹のラビットの耳動脈で繰り返した。生体外ゲル化後のポロキサマー溶解は、濃度に応じて1〜20時間内に完了した。生体内ポロキサマー407(22%)の注入により完全に閉塞し、次に合併症なしで10〜90分後に完全に再疎通した。ポロキサマー閉塞の唯一の生化学的作用は、トリグリセリドレベルの一過性上昇だった。1週間で、病理的な異常はなかった。たとえば、ポロキサマー407は、一時的な閉塞のための安全かつ信頼できる塞栓形成物質として使用することができる。
目立つところでは、これらの方法は、血管内における、たとえばカテーテルを使用した経皮的血管内手順時における安全な一時的な塞栓形成のために開発された。ポロキサマーおよびポロキサミンは、急速な可逆的ゾル−ゲル遷移挙動を有する非イオン性界面活性剤である。ポリマーは、一時的な塞栓性薬剤として安全かつ有効である。最初に、ポロキサマーおよびポロキサミンのゲル化後の溶解時間は、生体外モデルで決定した。さらに、たとえば、7匹の犬の腎臓および肺動脈の一過性ポロキサマー閉塞を連続的な血管造影図により追跡した。巨視的変化および病理学的変化は、1週間後に調査した。この実験は、豚の類似の動脈および2匹のラビットの耳動脈で繰り返した。生体外ゲル化後のポロキサマー溶解は、濃度に応じて1〜20時間内に完了した。生体内ポロキサマー407(22%)の注入により完全に閉塞し、次に合併症なしで10〜90分後に完全に再疎通した。ポロキサマー閉塞の唯一の生化学的作用は、トリグリセリドレベルの一過性上昇だった。1週間で、病理的な異常はなかった。たとえば、ポロキサマー407は、一時的な閉塞のための安全かつ信頼できる塞栓形成物質として使用することができる。
(好ましい実施態様)
血管系障害を治療するための従来の塞栓形成方法は、血流を方向付ける塞栓形成に頼っている。臨床上の慣習では、血管床を塞栓症薬剤から防護するか、または血流を目標部位にリダイレクトすることが望ましい場合がある。したがって、短期および可逆的閉塞性薬剤は、こうした手順に有用であろう。
血管系障害を治療するための従来の塞栓形成方法は、血流を方向付ける塞栓形成に頼っている。臨床上の慣習では、血管床を塞栓症薬剤から防護するか、または血流を目標部位にリダイレクトすることが望ましい場合がある。したがって、短期および可逆的閉塞性薬剤は、こうした手順に有用であろう。
一時的な塞栓形成に関して、逆感熱性ポリマーの魅力は、周囲温度では液体として処方され、次に、体温でゲル化することが可能である点である。PEO−PPO−PEOブロックコポリマーの水性溶液は、PPOブロックが疎水性であるため、温度により誘導される興味深い凝集を示す。たとえば、低温および低濃度ではPEO−PPO−PEOブロックコポリマーは、溶液中に溶解したモノマーとして存在するが、比較的高濃度および高温でミセル状に自己集合する。ファン K(Huang K)、リー BP(Lee BP)、イングラム DR(Ingram DR)、メッサースミス PB(Messersmith PB)、「生体付着性末端基を含む自己集合ブロックコポリマーの合成および特徴付け」(Synthesis and characterization of self−assembling block copolymers containing bioadhesive end groups)Biomacromolecules 2002;3:397−406。我々は、12%未満の濃度におけるポロキサマー407のポリマー溶液は、調査したどの生理的温度でもゲル化を示さず、26%を超える濃度の場合、実用には低すぎ得る温度でゲル化することを観察した。
目立つところでは、薬剤が血管内腔を充填し、血流により運び去られる前にゲル化するに充分な速度で注入され得ることを条件として、ポロキサマーおよびポロキサミンを注入すると、どの部位でも一貫した血管閉塞が生じる。ポロキサマーおよびポロキサミン閉塞は常に一過性であり、溶解は、塞栓形成の5分〜90分後に生じる。ポロキサマーおよびポロキサミンの一過性閉塞は、直後または1週間後のいずれでも検出可能な血管壁の損傷を生じなかった。さらに、末端器官は、これらの短期閉塞による影響を受けなかった。さらに、ポロキサマー塞栓形成は、凝集時間に影響せず、血栓塞栓症の合併症を生じず、血管の痙攣を合併しなかった。
虚血性合併症は、ラビットの耳モデルで90分間の閉塞後に生じなかった。溶解に必要な時間は、解剖学的血管床の充填の完全性および解剖学的血管床の状況に応じて異なった。動脈と静脈との間、高流動性または低流動性の間、高圧または低圧の間、および高抵抗性または低抵抗性のシステムの間で、著しい差は見られなかった。おそらく、溶解は、血液と接触する全体積のうちのポロキサマーの割合に応じて生じる。この仮説によると、血管床をより良く充填すると、閉塞時間は長くなる。
亜閉塞は、急速に再疎通した。高流動性の状況では、注入速度は高く保たなければならない。ポリマーの注入がゆっくりすぎると、効果的ではない塞栓形成、断片化したポロキサマーを伴う遠位の塞栓形成、不完全な閉塞、早期のカテーテル遮断および急速な溶解を生じる。これに関連して、好ましい送達システムは、冷却したカテーテルを備える。こうしたシステムは、カテーテルの遮断を防止し、ポロキサマーの送達をより良好に制御する。
ポロキサマーおよびポロキサミンは、シアノアクリレート重合に影響を与えずに、膠状塞栓形成が行われる動脈を効果的かつ完全に閉塞した。これらの実験結果は、これらの薬剤を使用して、ポリマー、微粒子または化学的塞栓形成中に領域を「保護」することができることを示す。
短期閉塞の潜在的な問題は、血栓の形成である。ポロキサマーは、抗血栓性で、血小板凝集の防止剤であることが分かった。カール ME Jr(Carr ME Jr)、パワーズ PL(Powers PL)、ジョーンズ MR(Jones MR)、「線維素凝血塊の集合、構造および溶解に対するポロキサマー188の影響」(Effects of poloxamer 188 on the assembly, structure and dissolution of fibrin clots)、Thromb Haemost、1991年11月1日;66(5):565568; アームストロング JK(Armstrong JK)、マクゼルマン HJ(Mciselman HJ)、フィッシャー TC(Fisher TC)、「非イオン性界面活性剤ポロキサマー188(RheothRx注入)による全血における赤血球誘導性血小板凝集の抑制」(Inhibition of red blood cell−induced platelet aggregation in whole blood by a nonionic surfactant, poloxamer 188 (RheothRx injection)、Thromb Res. 1995年9月15日;79(5−6):437−450; およびカール ME Jr(Carr ME Jr)、カール SL(Carr SL)、ハイ AA(High AA)、「線維素凝血塊の集合、構造および溶解に対するポロキサマー407の影響」(Effects of poloxamer 407 on the assembly, structure and dissolution of fibrin clots)、Blood Coagul Fibrinolysis、1996年3月7日;(2):109−113。実際は、ポロキサマー407を使って行われるすべての閉塞では、亜閉塞した大静脈に、1例の血栓形成のみが見られた。ポロキサマーによるトロンボゲン形成の欠如は、ポロキサマーを大腿部閉塞薬剤として使用するとなぜ成功しなかったかを説明し得る:大腿部の動脈が再疎通すると直ちに出血が生じたが、これは、おそらく血小板または線維素血栓が、穿刺路を封止できなかったためである。
ポロキサマーによる一過性閉塞は、手順から24時間後のトリグリセリドの一過性上昇に関連した。これらの脂質代謝の異常は、ポロキサマーの全身注入に関して以前に記載されている。ブロンダー JM(Blonder JM)、ベイルド L(Baird L)、ファルフス JC(Fulfs JC)、ローゼンタール GJ(Rosenthal GJ)、「ポロキサマー407ゲルの投与後のラビットにおける投薬量依存高脂血症」(Dose−dependent hyperlipidemia in rabbits following administration of poloxamer 407 gel)、生命科学(Life Sci.)、1999年;65(21):PL261−266。
ポロキサマーは、外科手術時における血管切除のための補助的ツールとしても使用され得る。動脈の切断後に出血しない場合、血管外傷に気付かず、傷が閉塞した後に出血を生じる可能性がある。その他の潜在的な用途としては、ポロキサマーおよびポロキサミンを使用して、成長因子を送達するかまたは遺伝子療法を行うことが挙げられる。ロン ES(Ron ES)、ブロムバーグ LE(Bromberg LE)、「タンパク質およびペプチド送達のための温度反応ゲルおよび感熱ゲル化ポリマーマトリックス」(Temperature−responsive gels and thermogelling polymer matrices for protein and peptide delivery)、Adv Drug Deliv Rev.1998年5月4日;31(3):197−221。要するに、ポロキサマーおよびポロキサミンは、塞栓形成手順時に血管を保護するために使用され得る安全かつ効果的な一時的塞栓症薬剤である。
(逆感熱性ポリマー)
一般に、本発明の方法に使用する逆感熱性ポリマーは、体温またはほぼ体温でゲルになり、患者の体内に液体状で注入することができる。注入される物質は、体温に達すると液体からゲルに遷移する。本発明の方法に関連して使用される逆感熱性ポリマーは、逆感熱ゲル化特性を有するブロックコポリマーを含み得る。ブロックコポリマーは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、たとえばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドの生体分解性および生体適合性コポリマーをさらに含むことができる。また、逆感熱性ポリマーは、抗血管形成薬剤などの治療薬剤を含むことができる。
一般に、本発明の方法に使用する逆感熱性ポリマーは、体温またはほぼ体温でゲルになり、患者の体内に液体状で注入することができる。注入される物質は、体温に達すると液体からゲルに遷移する。本発明の方法に関連して使用される逆感熱性ポリマーは、逆感熱ゲル化特性を有するブロックコポリマーを含み得る。ブロックコポリマーは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、たとえばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドの生体分解性および生体適合性コポリマーをさらに含むことができる。また、逆感熱性ポリマーは、抗血管形成薬剤などの治療薬剤を含むことができる。
逆感熱性ポリマーの分子量は、好ましくは1,000と50,000との間、より好ましくは5,000と35,000との間である。好ましくは、ポリマーは水性溶液中にある。たとえば、代表的な水性溶液は、約1%〜約80%のポリマー、好ましくは約10%〜約40%のポリマーを含む。適切な逆感熱性ポリマー(ポロキサマーまたはポロキサミンなど)の分子量は、たとえば5,000と25,000との間であり、特に7,000と20,000との間であり得る。
哺乳動物に投与される逆感熱性ポリマーの処方のpHは、一般に約6.0〜7.8であり、これは、哺乳動物の体内に注入するのに適するpHレベルである。このpHレベルは、任意の適切な酸または塩基、たとえば塩化水素酸または水酸化ナトリウムにより調節され得る。
適切な逆感熱性ポリマーとしては、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン(PEO−PPO)ブロックコポリマーが挙げられる。2つの例はプルロニック(登録商標)F127およびF108であり、これらは、分子量がそれぞれ12,600および14,600のPEO−PPOブロックコポリマーである。これらの化合物の各々は、ニュージャージー州、マウントオリーブのBASFから市販されている。燐酸緩衝生理食塩水(PBS)中で12〜25%濃度のプルロニック(登録商標)F108は、適切なLCST物質の例である。PBS中で12〜25%濃度のプルロニック(登録商標)酸F127は、適切な物質のもう1つの例である。低濃度の染料(例えば、クリスタルバイオレット)、ホルモン、治療薬、充填剤および抗生物質は、逆感熱性ポリマーに添加することができる。たとえば、エンドスタチンなどの癌治療薬はポリマーにより運ばれ、逆感熱性ポリマーと共に体内に送達され得る。一般に、体温でゲルとして存在し、体温未満で液体として存在するその他の生体適合性生体分解性PEO−PPOブロックコポリマーも、本発明により使用することができる。
特に、プルロニック(登録商標)ポリマーは、独特な界面活性剤能力および極端に低い毒性および免疫原性反応を有する。これらの製品は、急性の経口および経皮毒性が低く、炎症または感作を生じる可能性が低く、全身慢性および亜慢性毒性が低い。実際、プルロニック(登録商標)ポリマーは、FDAが、医療用途および食品添加剤(BASF(1990年) プルロニック(登録商標)およびテトロン界面活性剤、ニュージャージー州、マウントオリーブのBASF Co.)として直接使用することを承認した少数の界面活性剤に含まれる。最近、いくつかのプルロニック(登録商標)ポリマーは、薬物の治療効果、およびアデノウィルスにより媒介される遺伝子導入効率を強化することが分かった(マーチ KL(March KL)、マディソン JE(Madison JE)、タプネル BC(Trapnell BC)、(1995年)、「血管平滑筋細胞へのアデノウィルスベクターにより媒介される遺伝子送達の薬物動態:ポロキサマー407による変調および心臓血管遺伝子治療の予想」(Pharmacokinetics of adenoviral vector−mediated gene delivery to vascular smooth muscle cells:modulation by poloxamer 407 and implication for cardiovascular gene therapy.)Hum Gene Therapy 6(1): 41−53, 1995)。
ポロキサマーの平均分子量は、約1,000ダルトンから16,000ダルトンを超える範囲である。ポロキサマーは、連続した一連の反応の生成物であり、個々のポロキサマー分子の分子量は、ほぼ平均分子量の統計的分布を構成する。さらに、市販のポロキサマーは、相当量のポリ(オキシエチレン)ホモポリマーおよびポリ(オキシエチレン)/ポリ(オキシプロピレン)ジブロックコポリマーを含む。これらの副産物の相対量は、ポロキサマーのコンポーネントブロックの分子量が増加すると増加する。メーカーによって、これらの副産物は、ポリマーの全質量の約15〜約50%を構成し得る。
逆感熱性ポリマーは、水溶性ポリマーを分別するためのプロセスであって、既知の量のポリマーを水中に溶解させるステップと、可溶性抽出塩をポリマー溶液に添加するステップと、2つの異なる相が生じるのに適する期間だけ、この溶液を一定の最適な温度に維持するステップと、これらの相を物理的に分けるステップとを含むプロセスを使用して精製され得る。さらに、好ましい分子量のポリマー画分を含む相は、水で元の体積まで希釈されてもよく、抽出塩を添加して元の濃度にすることができ、出発物質より狭い分子量分布および最適な物理特性を有するポリマーを回収することができるまで、必要に応じて分離プロセスを繰り返し得る。
特定の実施態様では、精製したポロキサマーまたはポロキサミンは、約1.5〜約1.0の多分散性指数を有する。特定の実施態様では、精製したポロキサマーまたはポロキサミンは、約1.2〜約1.0の多分散性指数を有する。特定の実施態様では、精製したポロキサマーまたはポロキサミンは、約1.1〜約1.0の多分散性指数を有する。
上記のプロセスは、水中においてポリマーおよび適切な塩から成る水性2相システムを形成するステップから成る。こうしたシステムでは、可溶性塩を単一相のポリマー−水システムに添加して相分離を誘発させて、高度の塩分の低ポリマー下相、低塩分の高ポリマー上相を生じることが可能である。低分子量ポリマーは、高塩分低ポリマー相に優先的に分配される。このプロセスを使用して分画することが可能なポリマーとしては、ポリエーテル、ポリ(エチレングリコール)およびポリ(エチレンオキシド)などのグリコール、ポロキサマー、ポロキサミン、およびポリオキシプロピレン/ポリオキシブチレンコポリマーなどのポリオキシアルキレンブロックコポリマー、並びにポリビニルアルコールなどのその他のポリオールが挙げられる。これらのポリマーの平均分子量は、約800から100,000ダルトンを超える範囲であり得る。2002年9月26日に発行された米国特許出願第2002/0137973号参照。
上記の精製プロセスは、ポロキサマー分子、ポリ(オキシエチレン)ホモポリマーおよびポリ(オキシエチレン)/ポリ(オキシプロピレン)ジブロック副産物の間のサイズおよび極性、したがって溶解性の違いを固有に利用する。ポロキサマーの極性画分は低分子量の画分および副産物を一般的に含むが、これらの画分を除去すると、ポロキサマーの高分子量の画分を回収することが可能である。この方法により回収される比較的高分子量のポロキサマーは、比較的高い平均分子量、比較的低い多分散性および水性溶液中での比較的高い粘性を含め、出発物質または市販のポロキサマーとは実質的に異なる物理特性を有する。
その他の精製方法を使用して、所望の結果を達成することができる。たとえば、WO92/16484号は、ゲル浸透クロマトグラフィを使用すると、潜在的に有害な副作用を生じることなく、有益な生物学的効果を呈するポロキサマー188の画分を単離できることを開示している。このようにして得られたコポリマーは、1.07以下の多分散性指数を有し、実質的に飽和状態だった。潜在的に有害な副作用は、ポリマーの低分子量の不飽和部分に関連しており、医学的に有益な作用は、均一な高分子量の物質にあることが分かった。その他の同様に改善されたコポリマーは、このコポリマー合成時のポリオキシプロピレン中心ブロック、またはこのコポリマー生成物自体を精製して得られた(エマニュエル(Emanuele)の米国特許第5,523,492号、エマニュエル(Emanuele)の米国特許第5,696,298号)。
さらに、超臨界流体抽出技術を使用して、米国特許第5,567,859号に開示されているポリオキシアルキレンブロックコポリマーを分画した。精製された画分が得られ、この画分は、1.17未満の多分散性を有するかなり均一なポリオキシアルキレンブロックコポリマーから成っていた。この方法によると、比較的低分子量の画分は、1平方インチ当たり2200ポンド(psi)の圧力および40℃の温度に維持された二酸化炭素の流れで除去された。
さらに、米国特許第5,800,711号は、塩抽出および液相分離技術を使用して、低分子量の種をバッチごとに除去することにより、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーを分画するプロセスを開示する。ポロキサマー407およびポロキサマー188は、この方法で分画した。いずれの場合も、出発物質に比べて、比較的高分子量および比較的低い多分散性指数を有するコポリマーの画分が得られた。しかし、多分散性指数の変化は適度であり、ゲル浸透クロマトグラフィによる分析は、ある程度の低分子量物質が残ることを示した。分画ポリマーの水性溶液の粘度は、温度が10℃〜37℃の市販ポリマーの粘度に比べて著しく高く、これは、医療および薬物送達用途によっては重要な特性である。それにも関わらず、これらのポリマーの多少の低分子量汚染物質は、体内で使用した場合、有害な副作用を生じると考えられ、その結果、分画プロセスで除去することが特に重要になる。したがって、このプロセスにより分画されたポリオキシアルキレンブロックコポリマーは、すべての医療用途に適さない。
(塞栓形成)
塞栓形成は、物質が血管内に注入され、血管を少なくとも部分的に充填するかまたは閉塞させ、および/または凝血塊の形成を促進し、その結果、血管を通る血流が減少または停止するプロセスである。「発明の背景」を参照。血管の塞栓形成は、医療上の様々な理由で有益である可能性があり、たとえば、傷害による出血(たとえば臓器の出血、胃腸内の出血、血管の出血、および動脈瘤に関連する出血)を防止もしくは調節するか、または疾患のある組織(たとえば腫瘍、血管奇形、出血プロセス)を血液供給源の切断によりアブレートすることを含む。塞栓形成は、外科手術時または外科手術直後に、血液の損失を防止するために使用することもできる。腫瘍の塞栓形成は、腫瘍のサイズを収縮させ、腫瘍の視覚化を促進し、外科手順に関連する血液の損失を最小限にするか、または防止するために手術前に行われ得る。
塞栓形成は、物質が血管内に注入され、血管を少なくとも部分的に充填するかまたは閉塞させ、および/または凝血塊の形成を促進し、その結果、血管を通る血流が減少または停止するプロセスである。「発明の背景」を参照。血管の塞栓形成は、医療上の様々な理由で有益である可能性があり、たとえば、傷害による出血(たとえば臓器の出血、胃腸内の出血、血管の出血、および動脈瘤に関連する出血)を防止もしくは調節するか、または疾患のある組織(たとえば腫瘍、血管奇形、出血プロセス)を血液供給源の切断によりアブレートすることを含む。塞栓形成は、外科手術時または外科手術直後に、血液の損失を防止するために使用することもできる。腫瘍の塞栓形成は、腫瘍のサイズを収縮させ、腫瘍の視覚化を促進し、外科手順に関連する血液の損失を最小限にするか、または防止するために手術前に行われ得る。
つまり、塞栓形成は、広範な臨床状況で有用である。塞栓形成は、病因が外傷であるか、腫瘍、鼻出血、手術後の出血またはGI出血であるかに関わらず、出血に特に効果的である可能性がある。塞栓形成は、カテーテルを配置できる体内のどこか、たとえば頭蓋内脈管構造、頭部および頚部、胸部、腹部、骨盤および四肢で行うことができる。同軸微小カテーテルの入手可能性の点で、非常に選択的な塞栓形成を行うことが可能である。殆どの患者の場合、出血についての塞栓形成は、外科手術の代案より好ましい。
塞栓形成は、皮膚、頭部または頚部の腫瘍、子宮または卵管の腫瘍、肝臓または腎臓の腫瘍、子宮内膜症、平滑筋腫などの治療に用いられ得る。特に、塞栓形成は、骨盤、腎臓、肝臓、脊柱および脳の動静脈奇形に使用されてきた。子宮動脈の塞栓形成は、平滑筋腫の治療に使用され、腎臓動脈の塞栓形成は、腎臓血管筋脂肪腫および腎臓細胞癌の治療に使用され、頭蓋内塞栓形成は、脳および頭蓋内動脈瘤、神経内分泌転移、頭蓋内硬膜動静脈瘻および動脈管の治療に使用されてきた。特定の塞栓形成手順のその他の例としては、肝臓動脈塞栓形成および肺動脈塞栓形成が挙げられる。こうした手順の例は、たとえば以下に記載されている。モウリキス D.(Mourikis D.)、チャトジオアナウ A.(Chatziioannou A.)、アントニオ A.(Antoniou A.)、ケハギアス D.(Kehagias D.)、ギカス D.(Gikas D.)、ブラウハウス L.(Vlahous L.)「症状を示す腎臓血管筋脂肪腫の管理における選択的な動脈の塞栓形成(AML)」(Selective Arterial Embolization in the Management of Symptomatic Renal Angiomyolipomas(AML))、欧州放射線医学ジャーナル(European Journal of Radiology)32(3):153−9、1999年12月; カルマン D.、ヴァレンホルスト E.「腎臓細胞癌における動脈塞栓形成の役割」(The Role of Arterial Embolization in Renal Cell Carcinoma)、スカンジナビア泌尿器学および腎臓学ジャーナル(Scandinavian Journal of Urology & Nephrology)、33(3):162−70、1999年6月; リー W.(Lee W.)、キム TS.(Kim TS.)、チャン JW.(Chung JW.)、ハン JK.(Han JK.)、キム SH.(Kim SH.)、パーク JH.(Park JH.)「腎臓血管筋脂肪腫:アルコールおよびヨード化油の混合物による塞栓術」(「Renal Angiomyolipoma: Embolotherapy with a Mixture of Alcohol and Iodized Oil」)、血管および介入放射線医学ジャーナル(Journal of Vascular & Interventional Radiology)、9(2):255−61,1998年3月〜4月; ライル I.(Layelle I.)、フランドロイ P.(Flandroy P.)、トロトイア G.(Trotteur G.)、ドンデリンガー RF.(Dondelinger RF.)、「骨格転移の動脈塞栓形成:価値はあるか?」(「Arterial Embolization of Bone Metastases: is it Worthwhile?」)、Journal Belge de Radiologie、81(5):223−5、1998年10月;ベルマン MF.(Berman MF.)、ハートマン A.(Hartmann A.)、マスト H.(Mast H.)、シャッカ RR.(Sciacca RR.)、モール JP.(Mohr JP.)パイルスペルマン J.(PileSpellman J.)、ヤング WL.(Young WL.)「脳動静脈奇形の治療における資源利用の決定因子」(Determinants of Resource Utilization in the Treatment of Brain Anteriovenous Malformations)、Ajnr:米国神経放射線医学ジャーナル(American Journal of Neuroradiology)、20(10):2004−8,1999年11月〜12月; シー HB.(Shi HB.)、シュー DC.(Suh DC.)、リー HK.(Lee HK.)、リム SM.(Lim SM.)、キム DH.(Kim DH.)、チョウイ CG.(Choi CG.)、リー CS.(Lee CS.)、リム SC.(Rhim SC.)「脊椎腫瘍の手術前の経動脈的塞栓形成:塞栓形成技術および結果」(Preoperative Transarterial Embolization of Spinal Tumor: Embolization Techniques and Results)、Ajnr: 米国神経放射線学ジャーナル(American Journal of Neuroradiology)、20(10):2009−15、1999年11月〜12月; ナギノ M.(Nagino M.)カミヤ J.(Kamiya J.)、カナイ M.(Kanai M.)、ウエサカ K.(Uesaka K.)、サノ T.(Sano T.)、ヤマモト H.(Yamamoto H.)、ハヤカワ N.(Hayakawa N.)、ニムラ Y.(Nimura Y.)「胆管癌腫のための右3分節門脈静脈の塞栓形成:技術および臨床用途」(Right Trisegment Portal Vein Embolization for Biliary Tract Carcinoma): Technique and Clinical Utility)、外科手術(Surgery)、127(2):155−60、2000年2月;ミツザキ K.(Mitsuzaki K.)、ヤマシタ Y.(Yamashita Y.)、ウツノミヤ D.(Utsunomiva D.)、スミ S.(Sumi S.)、オガタ I.(Ogata I.)、タカハシ M.(Takahashi M.)、カワカミ S.(Kawakami S.)、ウエダ S.(Ueda S.)「骨盤動静脈奇形のバルーン閉塞逆行経静脈塞栓形成」(Balloon−Occluded Retrograde Transvenous Embolization of a Pelvic Arteriovenous Malformation)、心臓血管および介入放射線学(Cardiovascular & Interventional Radiology 22(6):518−20、1999年11月〜12月。
多くの場合、塞栓形成手順は、出血源を特定するための診断上の血管造影で開始する。たとえば、鼻出血の場合、体内の上顎動脈に注目する外部頚動脈の血管造影は有用である可能性がある。骨盤骨折の場合、体内の腸骨動脈を血管造影法により検査する。選択的および超選択的血管造影は、非選択的調査に比べて、出血源を発見するに当たって比較的感度が良い。したがって、その他のイメージング検査、たとえばテクネチウムTc99mで標識されたRBCを使用した造影CTおよび放射性核種走査の臨床上の疑問および結果は、血管造影検査をガイドする上で重要である。腹部内の出血の場合、たとえば複雑な外傷後、CTスキャンは、急性出血の部位を特定することができ、つまり、急性の出血は、古い出血よりも比較的高密度を示すことが多く(ハウンズフィールド単位)、これは「前哨凝血塊の兆候」と呼ばれる。
塞栓形成薬、たとえば感熱性ポリマーは、一般に、カテーテルを使用して送達される。塞栓形成薬の組成物を送達するカテーテルは、小径の医療用カテーテルであり得る。使用する特定のカテーテルは、カテーテルの構成要素および塞栓形成薬が相互に適合性があることを条件として重要ではない。これに関して、ポリエチレンカテーテルの構成要素は有用である可能性がある。塞栓形成薬の組成物と適合するその他の材料としては、フルオロポリマーおよびシリコーンが挙げられ得る。
カテーテルを所定の場所に配置した後、塞栓形成薬の組成物は、一般にX線または蛍光透視ガイダンスの補助でカテーテルを通してゆっくりと注入される。塞栓形成薬の組成物は、危機的な血管内に直接導入されるか、または目標血管の上流に導入され得る。塞栓形成手順時に導入される塞栓形成薬の組成物の量は、塞栓形成を生じる、たとえば目標血管を貫流する血液を減少または停止させるのに十分な量である。送達される塞栓形成薬の組成物の量は、たとえば、塞栓形成される脈管構造全体のサイズまたは面積に応じて異なる可能性がある。こうした要素の調節は、塞栓形成技術の当業者の能力の範囲内である。塞栓形成後、もう1つの造影検査を行って、手順が完全であることを確認し得る。動脈血流は、塞栓形成部位に近接する健全な体組織にある程度依然として存在する一方で、欠陥のある目標組織に対する流れは遮断される。
塞栓形成薬の組成物は、好ましくは、X線技術および蛍光透視法を含めた公知の方法で追跡して監視可能な造影剤を含み得る。造影剤は、所望のイメージングモダルティ(たとえば、磁気共鳴、X線(たとえばCT)、超音波、磁気トモグラフィ、電気インピーダンスイメージング、光イメージング(たとえば、共焦点顕微鏡および蛍光イメージング)および核イメージング(たとえば、シンチグラフィ、SPECTおよびPET))でコントラストを強化することが可能な任意の材料で良い。造影剤は、塞栓形成技術および類似の医療業務で周知であり、こうした様々な造影剤のいずれもが、本発明の処方および方法に使用するのに適する。
特定の好ましい実施態様は、放射線不透過性である造影剤、特に、永久的な放射線不透過性を示す放射線不透過材料、たとえば金属または酸化金属を含む。永久的な放射線不透過性は、塞栓形成または類似の医療用途に使用されるいくつかの他の造影剤または放射線不透過材料(これらの材料は、生物分解するか、さもなければ一定期間、たとえば7日〜14日などの何日間かまたは何週間か経過した後に効力(放射線不透過性)を失う)とは異なる(たとえば、PCT/GB98/02621号参照)。永久的な放射線不透過材料は、多くの場合は好ましく、なぜなら、これらの材料は、体内に残っている限り監視または追跡することができ、その他の非永久的な造影剤または放射線不透過材料は、検出して追跡できる期間が限られているからである。
放射線不透過材料としては、常磁性物質(たとえば、持続性遊離基、またはさらに好ましくは化合物、塩、および常磁性金属種の錯体、たとえば遷移金属またはランタニドイオン);重原子(つまり、原子番号37以上の)化合物、塩、または錯体(たとえば、重金属化合物、ヨウ化化合物など);放射性核種含有化合物、塩、または錯体(たとえば、放射性金属同位体または放射性化有機化合物の塩、化合物、または錯体);および超常磁性粒子(たとえば、金属酸化物または混合酸化物粒子、特に鉄酸化物)が挙げられる。好ましい常磁性金属としては、Gd(III)、Dy(III)、Fe(II)、Fe(III)、Mn(III)およびHo(III)および常磁性Ni、CoおよびEu種が挙げられる。好ましい重金属としては、Pb、Ba、Ag、Au、W、Cu、Biおよびランタニド、たとえばGdがある。
使用する造影剤の量は、必要に応じて塞栓を検出するのに十分であるべきである。好ましくは、塞栓形成薬の組成物は、約1〜約50重量%の造影剤を含むことができる。放射線不透過材料の濃度の相違は、以下のとおりである:たとえば、好ましい実施態様では、逆感熱性ポリマー混合物は、約50容積%の放射線不透過性造影剤溶液を含み、好ましい造影剤、たとえばオムニパークまたはビシパークは非イオン性である。MRI検出の場合、MR検出薬の濃度は好ましくは約1重量%である。
(塞栓形成の選択した臨床用途)
上記のとおり、塞栓形成は、一般に、ガイダンスおよび監視、たとえば蛍光透視ガイダンスまたはX線ガイダンスを含む血管造影技術を使用して行われ、塞栓形成薬を血管または動脈に送達する。さらに、血管拡張薬(たとえばアデノシン)は、事前、同時または後に患者に投薬されて手順を容易にし得る。
上記のとおり、塞栓形成は、一般に、ガイダンスおよび監視、たとえば蛍光透視ガイダンスまたはX線ガイダンスを含む血管造影技術を使用して行われ、塞栓形成薬を血管または動脈に送達する。さらに、血管拡張薬(たとえばアデノシン)は、事前、同時または後に患者に投薬されて手順を容易にし得る。
重要な点として、次の説明の部分では、塞栓形成の特定の臨床用途に関連する用語を記載するが、あらゆるタイプの塞栓形成プロセスは、本発明の方法の意図の範囲内であると考えられる。特に、医療または塞栓形成分野の当業者は、本明細書に記載する加水分解性ヒドロゲルの微粒子が、送達機構を所望の血管の身体部位にガイドし、ある量の微粒子をその部位に送達して、1つまたは複数の血管の拘束、閉塞、充填または詰め込みを生じさせ、血管を貫流する血流を減少または停止させることにより、様々な塞栓形成プロセスでどのように使用することができるかを理解して評価する。プロセスを特定の塞栓形成プロセスに適用する時に考慮、制御または調節され得る要素としては、微粒子の選択された組成(たとえば、放射線不透過性粒状物質のイメージング、追跡および検出を考慮する);身体部位に送達される微粒子の量;使用する特定の機器(たとえば、カテーテル)を含め、送達方法、およびカテーテルの分配端部を所望の身体部位に配置するために使用する方法および経路などがあげられ得る。これらの要素の各々は、当業者により評価され、説明された方法を無数の塞栓形成プロセスに応用するように、容易に処理することができる。
(A.頭部および頚部)
頭部および頚部では、塞栓術は、殆どの場合、鼻出血および外傷性出血の場合に行われる。耳鼻咽喉科医は、解剖および臨床ベースで、前方と後方との鼻出血を区別する。鼻出血は、温度および湿度などの環境要因、感染症、アレルギー、外傷、腫瘍および化学的刺激を含む多くの原因から生じる。外科的結紮と比べた塞栓形成の利益は、比較的小さい分岐血管をより選択的に遮断することである。まさに出血している分岐血管に塞栓形成することにより、内部上顎配置の他の部分に対する通常の血流は維持される。塞栓形成の合併症としては、塞栓形成の意図した領域外における塞栓形成物質の逆流が挙げられ得、最悪の場合、脳梗塞または失明の原因になり得る。塞栓形成は、動脈結紮より効果的であると実証されている。しかし、塞栓形成は、小さい合併症の率が比較的高く、大きい合併症の率に差は見られなかった。外傷性出血の場合、塞栓形成技術は鼻出血の場合と同じである。頭部および頚部の動脈のサイズの点で、多くの場合は、微小カテーテルが必要である。
頭部および頚部では、塞栓術は、殆どの場合、鼻出血および外傷性出血の場合に行われる。耳鼻咽喉科医は、解剖および臨床ベースで、前方と後方との鼻出血を区別する。鼻出血は、温度および湿度などの環境要因、感染症、アレルギー、外傷、腫瘍および化学的刺激を含む多くの原因から生じる。外科的結紮と比べた塞栓形成の利益は、比較的小さい分岐血管をより選択的に遮断することである。まさに出血している分岐血管に塞栓形成することにより、内部上顎配置の他の部分に対する通常の血流は維持される。塞栓形成の合併症としては、塞栓形成の意図した領域外における塞栓形成物質の逆流が挙げられ得、最悪の場合、脳梗塞または失明の原因になり得る。塞栓形成は、動脈結紮より効果的であると実証されている。しかし、塞栓形成は、小さい合併症の率が比較的高く、大きい合併症の率に差は見られなかった。外傷性出血の場合、塞栓形成技術は鼻出血の場合と同じである。頭部および頚部の動脈のサイズの点で、多くの場合は、微小カテーテルが必要である。
(B.胸部)
胸部では、出血に関連する塞栓形成の2つの主な適応症は、(1)肺動静脈奇形(PAVM);および(2)喀血。PAVMは、通常は先天的外傷だが、外科手術または外傷後に生じる場合もある。先天的形態は、一般に、ランデュ−オースラ−ウェバー症候群とも呼ばれる遺伝的出血性毛細血管拡張症に関連する。この状態には、遺伝性素因がある。PAVMは1つまたは複数であり得、十分に大きい場合、生理的な右左心臓短絡を生じる可能性がある。こうした短絡の臨床上の発現としては、チアノーゼおよび赤血球増加症が挙げられる。脳梗塞および脳膿瘍は、奇異性塞栓から生じる可能性がある。PAVMも、出血して喀血を生じる場合もある。
胸部では、出血に関連する塞栓形成の2つの主な適応症は、(1)肺動静脈奇形(PAVM);および(2)喀血。PAVMは、通常は先天的外傷だが、外科手術または外傷後に生じる場合もある。先天的形態は、一般に、ランデュ−オースラ−ウェバー症候群とも呼ばれる遺伝的出血性毛細血管拡張症に関連する。この状態には、遺伝性素因がある。PAVMは1つまたは複数であり得、十分に大きい場合、生理的な右左心臓短絡を生じる可能性がある。こうした短絡の臨床上の発現としては、チアノーゼおよび赤血球増加症が挙げられる。脳梗塞および脳膿瘍は、奇異性塞栓から生じる可能性がある。PAVMも、出血して喀血を生じる場合もある。
PAVMに対する治療の選択肢としては、外科手術および経カテーテル療法が挙げられる。治療目的は、右左短絡に関連する呼吸困難および疲労の症状を緩和することである。さらに、患者が、奇異性塞栓を罹患している場合、治療は、症状がさらに発現するのを防止することである。この手順は、比較的侵襲的ではなく、技術的な成功率が優れているため、塞栓形成は、現在、1つであるか複数であるかに関わらず、PAVMに対する選択範囲の治療として考えられる。塞栓形成療法は、PAVMに対する選択範囲の明確な治療法である。
気管支動脈塞栓形成は、24時間以内に500cm 3 の喀血と画定される大量の喀血を伴う患者について行われる。原因は異なり、気管支拡張症、嚢胞性線維症、新生物、サルコイドーシス、結核およびその他の感染症が含まれる。未治療の大量喀血は高死亡率を伴う。死亡の多くは、放血ではなく窒息から生じる。大量喀血に対する医療および外科的処置は、通常は効果的ではなく、死亡率は35〜100%に及ぶ。塞栓形成は、当初の成功率は95%であり、外科的切除に比べて疾病率および死亡率が少ない。したがって、経カテーテル塞栓形成は、大量喀血に対する選択範囲の治療になり、外科的切除は現在、塞栓形成が失敗した場合、または事前に複数回の塞栓形成を行った後に大量喀血が再発した場合のためにとっておかれる。
(C.腹部および骨盤)
腹部および骨盤では、塞栓形成の多くの適応症が存在する。出血の塞栓形成の場合、最も一般的な適応症は急性GI出血である。一般に肝臓および脾臓に対する固形臓器傷害は、塞栓形成で容易に治療することができる。その他の適応症が存在し、たとえば、婦人科/産科関連出血および骨盤環骨折などがある。
腹部および骨盤では、塞栓形成の多くの適応症が存在する。出血の塞栓形成の場合、最も一般的な適応症は急性GI出血である。一般に肝臓および脾臓に対する固形臓器傷害は、塞栓形成で容易に治療することができる。その他の適応症が存在し、たとえば、婦人科/産科関連出血および骨盤環骨折などがある。
出血源が特定されたら、適切な塞栓形成手順を計画することができる。塞栓形成技術は、上部GI出血の場合と下部GI出血の場合とで異なる。上部消化管における血管供給は、下にある臓器に梗塞を形成する危険を伴わずに、比較的非選択的な塞栓形成を行うことができることが、十分に保証される。逆に、下部消化管は付随的な供給が少なく、より選択的な塞栓形成を必要とする。
消化管の外部には、腹部に塞栓形成を行う時に、臓器特異的に考慮すべきことがらが存在する。たとえば、肝臓には、二重の血液供給が存在し、門脈静脈からの供給が全体の75%、肝臓動脈からの供給が25%である。肝臓動脈は、血圧が門脈静脈に比べて比較的高いため、常に、外傷から生じる出血に関係する。したがって、肝臓内のすべての塞栓形成は、門脈静脈ではなく肝臓動脈内で行われる。二重の血液供給により、肝臓動脈の大きい分岐血管の閉塞は、壊死の危険を伴わずに行うことができる。
対照的に、脾臓の塞栓形成は、常に、できるだけ遠位に行うべきである。脾臓動脈の閉塞は、脾臓の壊死を生じ得、塞栓形成後に脾臓膿瘍の可能性がある。外傷性出血に関して脾臓動脈全体の閉塞を考える場合、塞栓形成の代わりに全脾臓摘出、または塞栓形成後の全脾臓摘出を行うべきである。
腹部および骨盤における出血の塞栓形成のその他の適応症としては、分娩後、帝王切開後および手術後の出血が挙げられる。分娩後出血の差別的な診断としては、膣壁の裂傷、異常胎盤形成、受胎生成物の残留および子宮破裂が挙げられる。分娩後の出血を治療するための保守的な方法としては、膣の充填、残留生成物を除去するための拡張および掻爬、IV投薬および筋肉内投薬(たとえば、オキシトシン、プロスタグランジン)、および子宮マッサージが挙げられる。保守的な方法が失敗した場合、塞栓形成は、骨盤出血を制御するための安全かつ効果的な手順であり、外科的危険性を防止し、受胎能力を保護し、入院日数を短縮する。
最後に、体内腸骨動脈の塞栓形成は、血流学的に不安定な骨盤骨折患者に有益である。外傷の計画には、関連する軟組織傷害の治療を最初に含み、次に骨盤環を安定化させる。持続性の血流力学的不安定を呈する患者は、塞栓形成の候補である。他の臨床環境の場合のように、血管造影は、出血源を特定するために使用され、選択的塞栓形成を行う。
(薬物送達に関連する塞栓形成)
薬物送達および製薬業界では、薬物を正しい時に、管理されたやり方で送達し、副作用が最小限であり、投与量当たりの効力が大きい新たな方法が求められている。本発明の塞栓形成法に使用される可逆的ゲル化ポリマーは、従来の小分子薬物、および新しい大分子(たとえば、ペプチド)薬物またはその他の治療用生成物に適する送達媒体にする物理化学特性を有する。したがって、感熱性ポリマーを含む組成物は、さらに予め選択された製剤効果を提供するように選択された製剤をさらに含み得る。製剤効果は、疾病または身体疾患の源または症状を治療するために求められる効果の1つである。製剤は、FDA製薬ガイドラインに基づく規則の対象となる製品、および消費製品を含む。重要なことに、本発明の塞栓形成法に使用される組成物は、生物活性物質を可溶化して排出することが可能である。可溶化は、大量の水相中における溶解の結果として、またはポロキサマーの疎水性領域により形成されるミセル中に溶質を含むことにより生じると予想される。薬物の放出は、拡散または網状組織浸食のメカニズムにより生じる。
薬物送達および製薬業界では、薬物を正しい時に、管理されたやり方で送達し、副作用が最小限であり、投与量当たりの効力が大きい新たな方法が求められている。本発明の塞栓形成法に使用される可逆的ゲル化ポリマーは、従来の小分子薬物、および新しい大分子(たとえば、ペプチド)薬物またはその他の治療用生成物に適する送達媒体にする物理化学特性を有する。したがって、感熱性ポリマーを含む組成物は、さらに予め選択された製剤効果を提供するように選択された製剤をさらに含み得る。製剤効果は、疾病または身体疾患の源または症状を治療するために求められる効果の1つである。製剤は、FDA製薬ガイドラインに基づく規則の対象となる製品、および消費製品を含む。重要なことに、本発明の塞栓形成法に使用される組成物は、生物活性物質を可溶化して排出することが可能である。可溶化は、大量の水相中における溶解の結果として、またはポロキサマーの疎水性領域により形成されるミセル中に溶質を含むことにより生じると予想される。薬物の放出は、拡散または網状組織浸食のメカニズムにより生じる。
当業者は、本発明の塞栓形成方法に使用される組成物を同時に使用すると、多様な製剤および個人的な治療薬を送達することができることを認識する。製剤組成物を調製するには、効果的な量の薬学的に活性の薬剤であって、望ましい薬学的効果を与える薬剤を、本発明の塞栓形成法に使用する可逆的ゲル化組成物中に組み込む。好ましくは、選択した薬剤は水溶性であり、可逆的ゲル化組成物全体における均質な分散に容易に役立つ。薬剤は、組成物に反応しないこともまた好ましい。水溶性ではない材料の場合、組成物全体に脂肪親和性材料を分散または懸濁させることも、本発明の塞栓形成方法の範囲内である。無数の生体活性材料は、本発明の方法を使用して送達され得、送達される生体活性材料としては、麻酔薬、抗微生物薬(殺菌剤、抗真菌剤、抗ウィルス薬)、抗炎症薬、診断用薬、創傷治療薬が挙げられる。
本発明の方法に使用される可逆的ゲル化組成物は、多様な生理的条件下での使用に適するため、薬学的に活性の多様な薬剤を組成物中に組み込んで投与することができる。感熱性ポリマーのポリマー網に装填される製剤は、生物活性を有する任意の物質で良く、たとえばタンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖類、糖タンパク質、リポタンパク質、並びに合成および生物的に処理されたこれらの類似体が含まれる。
多くの治療薬は、本発明の方法に使用されるポリマー中に組み込むことができる。一般に、本発明の方法を介して投与され得る治療薬としては、抗生物質および抗ウィルス薬などの抗感染薬;鎮痛薬および鎮痛薬の組合せ;食欲抑制剤;駆虫薬;抗関節炎薬;抗喘息薬;抗痙攣薬;抗鬱剤;抗利尿薬;抗下痢薬;抗ヒスタミン剤;抗炎症薬;偏頭痛製剤;制嘔吐剤;抗新生物薬;抗パーキンソン薬;かゆみ止め;抗精神病薬;解熱剤;抗痙攣剤;抗コリン作用薬;交感神経刺激薬;キサンチン誘導体;心臓血管製剤、たとえばカルシウムチャネル遮断薬、ピンドロールおよび不整脈治療剤などのβ遮断薬;降圧剤;利尿薬;一般的な冠状動脈、末梢血管および脳のものを含む血管拡張薬;中枢神経系刺激剤;充血除去剤を含む咳止めおよび感冒薬;副腎皮質ステロイドを含むエストラジオールおよびその他のステロイドなどのホルモン剤;睡眠薬;免疫抑制薬;筋弛緩剤;交感神経遮断薬;精神刺激薬;鎮静剤;および精神安定剤、並びに自然に生成されるか、または遺伝子操作されたタンパク質、多糖類、糖タンパク質またはリポタンパク質が挙げられるがこれらに限定されない。非経口投与に適する製剤は、ローレンス A.トリッセル(Lawrence A. Trissel)の「注入可能な薬物に関するハンドブック」(the Handbook on Injectable Drugs)、第6版、米国病院薬剤師協会(American Society of Hospital Pharmacists)、メリーランド州、ベデスタ、1990年で例証されるように、十分に周知されている(引用することにより、本願に援用する)。
薬学的に活性の化合物は、タンパク質、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖類、糖タンパク質、リポタンパク質、並びに合成および遺伝子操作されたこれらの類似体を含め、生物活性を有する任意の物質で良い。「タンパク質」という用語は当該技術分野において承認されており、本発明の目的上、ペプチドも含むタンパク質またはペプチドは、自然に発生するか、合成であるかに関わらず、生物活性タンパク質またはペプチドで良い。
タンパク質の例としては、抗体、酵素、成長ホルモンおよび成長ホルモン放出ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、その作用薬および拮抗薬類似体、ソマストスタチンおよびその類似体、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンなどのゴナドトロピン、ペプチドT、サイロカルシトニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、バソプレッシン、オキシトシン、アンギオテンシンIおよびII、ブラジキニン、カリジン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、インスリン、グルカゴン、並びに上記分子の多数の類似体および同属体が挙げられる。製剤は、インスリン、MMR(流行性耳下腺炎、麻疹および風疹)ワクチン、腸チフスワクチン、肝炎Aワクチン、肝炎Bワクチン、単純疱疹ウィルス、細菌毒素類、コレラ毒素Bサブユニット、インフルエンザワクチンウィルス、百日咳ウィルス、痘疹ウィルス、アデノウィルス、カナリア痘、ポリオワクチンウィルス、熱帯熱マラリア原虫、バチルスカルメットゲラン(BCG)、肺炎桿菌、HIVエンベロープ糖タンパク質およびサイトカインから成る群から選択した抗原、並びに牛成長ホルモン(BSTと呼ばれる場合もある)、エストロゲン、アンドロゲン、インスリン成長因子(IGFと呼ばれる場合もある)、インターロイキンI、インターロイキンIIおよびサイトカインから成る群から選択されるその他の薬剤から選択され得る。こうしたサイトカインのうちの3つは、インターフェロンβ、インターフェロンγ、およびタフトシンである。
本発明の塞栓形成方法に使用される組成物に組み込まれ得る細菌性類毒素の例は、破傷風、ジフテリア、シュードモナスA、マイコバクテリア結核である。本発明の塞栓形成方法に使用される組成物に組み込まれ得る例は、HIVエンベロープ糖タンパク質、たとえば、AIDSワクチンの場合gp120またはgp160である。含まれ得る抗潰瘍H2受容体拮抗薬の例は、ラニチジン、シメチジンおよびファモチジンであり、その他の抗潰瘍薬は、オムパラザイド、チェスプライドおよびミソプロストールである。低血糖薬の一例はグリジピドである。
本発明の塞栓形成方法に使用される組成物に組み込まれ得る、装填可能なクラスの薬学的に活性な化合物としては、抗AIDS物質、抗癌物質、抗生物質、免疫抑制剤(たとえば、サイクロスポリン)、抗ウィルス物質、酵素阻害剤、神経毒素、オピオイド、睡眠薬、抗ヒスタミン剤、滑沢剤、精神安定剤、抗痙攣剤、筋弛緩剤および抗パーキンソン物質、鎮痙薬および筋収縮剤、縮瞳薬および抗コリン作用薬、抗緑内障化合物、駆虫薬および/または抗原虫薬化合物、降圧剤、鎮痛薬、NSAIDなどの解熱剤および抗炎症薬、局所麻酔薬、目薬、プロスタグランジン、抗鬱剤、抗精神病物質、制嘔吐剤、造影剤、特異的標的化剤、神経伝達物質、タンパク質、細胞応答変性剤、並びにワクチンがあるが、これらだけに限らない。
本発明の塞栓形成方法に使用される組成物中に組み込むのに特に適すると考えられる例示的な製剤としては、イミダゾール、たとえばミコナゾール、エコナゾール、テルコナゾール、サペルコナゾール、イトラコナゾール、メトロニダゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、およびクロトリマゾール、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)およびその類似体、ノノキシノール9、GnRH作用薬または拮抗薬、天然または合成プロゲストリン、たとえば選択されたプロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテートなどの17−ヒドロキシプロゲステロン誘導体、およびノルエチンドロンなどの19−ノルテストステロン類自体、天然または合成エストロゲン、結合エストロゲン、エストラジオール、エストロピペート、およびエチニルエストラジオール、エチドロネートを含むビスフォスフォネート、アレンドロネート、チルドロネート、レセドロネート、クロドロネート、およびパミドロネート、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、フェルバメートおよびドルゾルアミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬、ゼスタベルグステロール−A、ロドキサミンおよびクロモリンなどのマスト細胞安定剤、ジクロフェナクおよびケトロラクなどのプロスタグランジン抑制剤、プレドニゾロンなどのステロイド、デキサメタゾン、フルメチロン、リメキソロン、ロテペドノール、アンタゾリンなどの抗ヒスタミン剤、フェニラミン、ヒスチミナーゼ、ピロカルピンニトレート、レボブノロールおよびマレイン酸チモロールなどのβ遮断薬が挙げられるが、これらだけに限らない。当業者であれば理解すると思われるが、2種類以上の製剤を組み合わせると、特定の効果が得られ得る。活性成分の必要量は、単純な実験により決定することができる。
単なる一例として、本発明の方法に使用する感熱性ポリマーには、多数の抗生物質および抗菌薬の任意のものを含むことができる。本発明の塞栓形成方法に使用する組成物に含むのに好ましい抗菌薬としては、ラクタム薬剤、キノロン薬剤、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトール、イセチオン酸ヘキサミジン、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾールおよびアマンファジンの塩などがある。
単なる一例として、抗炎症薬の場合、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDS)は、本発明の塞栓形成方法に使用される組成物中に組み込むことができ、たとえば、プロピオン酸誘導体、酢酸、フェナミン酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、オキシカムがあり、これらは、たとえばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルポルフェン、およびブクロクス酸などを含むが、これらだけに限らない。
(塞栓形成キット)
本発明の方法は、たとえばポロキサマー407を含む塞栓形成キットを使用して行うこともできる。こうしたキットは、減菌形態の感熱性ポリマーを含み得、許容可能な再構成液体の減菌容器を含み得る。適切な再構成液体は、「レミントン薬学」(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、米国薬局方(The United States Pharmacopia)−国民医薬品集(The National Formulary)に開示されている。こうしたキットは、別法によると、たとえばポロキサマー407の組成物の減菌容器を含み得る。こうしたキットは、必要な場合、その他の従来のキットの構成要素、たとえば1個または複数の担体、1個または複数の追加の混合用バイアルを含むこともある。塞栓性組成物および担体の量、これらの成分を混合するためのガイドライン、投与手順を指示する折込みまたはラベルなどの説明書もキットに含まれ得る。キットに含まれる容器および任意の材料の減菌、および塞栓性組成物の凍結乾燥方法(フリーズドライとも呼ばれる)は、当業者に公知の従来の減菌および凍結乾燥方法を使用して行うことができる。
本発明の方法は、たとえばポロキサマー407を含む塞栓形成キットを使用して行うこともできる。こうしたキットは、減菌形態の感熱性ポリマーを含み得、許容可能な再構成液体の減菌容器を含み得る。適切な再構成液体は、「レミントン薬学」(Remington’s Pharmaceutical Sciences)、米国薬局方(The United States Pharmacopia)−国民医薬品集(The National Formulary)に開示されている。こうしたキットは、別法によると、たとえばポロキサマー407の組成物の減菌容器を含み得る。こうしたキットは、必要な場合、その他の従来のキットの構成要素、たとえば1個または複数の担体、1個または複数の追加の混合用バイアルを含むこともある。塞栓性組成物および担体の量、これらの成分を混合するためのガイドライン、投与手順を指示する折込みまたはラベルなどの説明書もキットに含まれ得る。キットに含まれる容器および任意の材料の減菌、および塞栓性組成物の凍結乾燥方法(フリーズドライとも呼ばれる)は、当業者に公知の従来の減菌および凍結乾燥方法を使用して行うことができる。
塞栓形成キットに有用な凍結乾燥助剤としては、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコルおよびポリビニルピロリジン(PVP)が挙げられるが、これらだけに限らない。塞栓形成キットに有用な安定化助剤としては、アスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ゲンチシン酸およびイノシトールが挙げられるが、これらだけに限らない。塞栓形成キットに有用な静菌剤としては、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、およびメチルパラベン、プロピルパラベンまたはブチルパラベンがあるが、これらだけに限らない。塞栓形成キット内の成分は、複数の機能も果たし得る。還元剤は安定化助剤としても役立ち得、緩衝剤は転移配位子としても役立ち得、凍結乾燥助剤は転移配位子、補助配位子または共配位子などとしても役立つ可能性がある。
塞栓形成キットの各々の成分の絶対量および相対量は、場合によっては当該成分に特有の様々な要件により、また場合によっては、別の成分の量、任意の成分の有無または量による様々な要件により決定される。一般に、処方物の望ましい効果を与える、各々の成分の最小量が使用される。処方物の所望の効果は、塞栓形成キットの最終使用者が、被検者に害を与えないという高度の確度で、本発明の塞栓形成方法を実践し得ることである。
塞栓形成キットは、実践する最終使用者に対する説明書も含む。これらの説明書は、1個または複数のバイアルまたは容器に添付され得、これらのバイアルは、搬送のために梱包されるか、またはパッケージ挿入物と呼ばれる別個の挿入物で良い。
(定義)
便宜上、本明細書、実施例および添付の請求の範囲で使用する特定の用語を以下に記載する。
便宜上、本明細書、実施例および添付の請求の範囲で使用する特定の用語を以下に記載する。
単数形の冠詞は、本明細書では、冠詞の文法上の目的の1または1より多く(つまり、少なくとも1)を意味するために使用される。一例として、「1個の要素」は、1個または複数の要素を意味する。
「可逆的ゲル化」および「逆感熱」という用語は、ゲル化が温度の低下ではなく、温度の上昇後に生じるポリマーの特性を意味する。
「遷移温度」という用語は、逆感熱性ポリマーのゲル化が生じる温度または温度範囲を意味する。
「造影」という用語は、哺乳動物の被検者に注入する時に、たとえばレントゲン写真または蛍光透視により、材料を監視および検出するための方法により監視可能な材料を意味する。造影剤の一例は、放射線不透過材料である。放射線不透過材料を含む造影剤は、水溶性または水不溶性で良い。水溶性放射線不透過材料の例としては、メトリザミド、イオパミドール、ヨータラム酸ナトリウム、ヨードミドナトリウムおよびメグルミンがある。水不溶性放射線不透過材料の例としては、金属および金属酸化物、たとえば金、チタン、銀、ステンレス鋼、これらの酸化物、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウムなどが挙げられる。
本明細書で使用する「ポリマー」という用語は、2個以上のオリゴマー単位の化学結合により形成される分子を意味する。化学単位は、通常、共有結合により一緒に結合する。ポリマー中の2個以上の結合単位はすべて同じである可能性があり、この場合、ポリマーはホモポリマーと呼ばれる。これらの結合単位は異なる可能性もあり、したがって、ポリマーは異なる単位の組合せである。これらのポリマーは、コポリマーと呼ばれる。
本明細書で使用する「生体適合性」という用語は、生体組織に毒性、有害または免疫学的反応を生じないことにより、生物学的に適合する特性を有することを意味する。
本明細書で使用する「分解性」という用語は、一定の条件下、たとえば中性または塩基性pHにおいて破壊または分解する性質を有することを意味する。
本明細書で使用する「生体分解性」という用語は、(例えば、動物に導入した後に)生物系と接触した時に、分解される物質を意味する。分解は、たとえば溶解、解重合、分裂、またはその他の化学的もしくは物理的変化であって、生物系中のその物質の大部分が時間の経過と共に減少する変化により証明することができる。分解は、必ずしもというわけではないが、生物系の成分(たとえば酵素)により触媒作用を及ぼされ得る。
「ポロキサマー」という用語は、両方の末端ヒドロキシル基にポリオキシエチル化されたPPGのコアから成る、つまり、交換可能な一般的な公式(PEG)X−(PPG)Y−(PEG)Xおよび(PEO)X−(PPO)Y−(PEO)−Xに準拠する対称ブロックコポリマーを意味する。各々のポロキサマー名は、XおよびYで示される個々のモノマー単位の平均数値に関連する任意のコード番号で終わる。
「ポロキサミン」という用語は、一般的なタイプの[(PEG)X−(PPG)Y]2−NCH2CH2N−[(PPG)Y−(PEG)−X]2に準拠するエチレンジアミンのポリアルコキシル化対称ブロックコポリマーを示す。各々のポロキサミン名には、XおよびYで示される個々のモノマー単位の平均数値に関連する任意のコード番号が続く。
本明細書で使用する「逆感熱性ポリマー」という用語は、周囲温度の水中で溶解性だが、生理的温度において水から少なくとも部分的に相分離するポリマーを意味する。逆感熱性ポリマーとしては、ポロキサマー407、ポロキサマー188、プルロニック(登録商標)F127、プルロニック(登録商標)F68、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ(N−ビニルカプロラクタム)、および特定のポリ(オルガノフォスファゼン)が挙げられる。Bull. Korean Chem. Soc. 2002年、23、549−554参照。
「多分散性指数」という語句は、特定のポリマーに関する「重量平均分子量」対「数平均分子量」の比率を意味し、ポリマーサンプル中の個々の分子量の分布を反映する。
「重量平均分子量」という語句は、ポリマーの分子量の特定の測定単位を意味する。重量平均分子量は、以下のとおりに計算する:ある数のポリマー分子の分子量を決定する;これらの重量の二乗を加算する;次に、分子の総重量で除算する。
「数平均分子量」という語句は、ポリマーの分子量の特定の測定単位を意味する。数平均分子量は、個々のポリマー分子の分子量の共通平均である。数平均分子量は、n個のポリマー分子の分子量を測定し、重量を合計し、nで除算することにより決定する。
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子はホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンである。
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル(脂環)基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを意味する。好ましい実施態様では、直鎖または分岐鎖のアルキルは、バックボーンに30個以下(たとえば、直鎖の場合はC1−C30、分岐鎖の場合はC3−C30)、より好ましくは20個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、環状構造中に3〜10個の炭素原子、より好ましくは、環状構造中に5、6または7個の炭素を有する。
炭素の数が別段指定されていない限り、本明細書で使用する「低級アルキル」は、上記で定義するアルキル基を意味するが、1〜10個の炭素、より好ましくは1〜6個の炭素原子をバックボーン構造中に有する。同様に、「低級アルケルニル」および「低級アルキニル」は、類似の鎖長を有する。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。好ましい実施態様では、本明細書でアルキルとして指定する置換基は低級アルキルである。
本明細書で使用する「アラルキル」という用語は、アリール基(たとえば、芳香族基または複素環式芳香族基)で置換されたアルキル基を意味する。
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、長さおよび可能な置換が上記のアルキルに類似するが、それぞれ少なくとも1個の二重結合または三重結合を含む不飽和脂肪族基を意味する。
「オルト」、「メタ」および「パラ」という用語は、それぞれ1,2−、1,3−および1,4−二置換ベンゼンに適用される。たとえば、1,2−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンという名称は同義語である。
略語Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Msは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、p−トルエンスルホニルおよびメタンスホニルを表す。当該技術分野における有機化学者が使用する略語のより包括的なリストは、「有機化学ジャーナル」(the Journal of Organic Chemistry)の各巻の第1版に記載されており、このリストは、一般に、「標準略語リスト」(Standard List of Abbreviations)というタイトルの表として記載されている。前記リストに含まれる略語、および当該技術分野における有機化学者が使用するすべての略語は、引用することにより本願に援用する。
本明細書で使用する場合、各々の表現の定義、たとえばアルキル、m、nなどは、何れかの構造に1回より多く出現する場合、同じ構造の他の場所における定義と無関係であることを意図する。
本明細書で使用する「保護基」という語句は、潜在的反応性官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的な置換を意味する。こうした保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにそれぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールがある。保護基の化学的性質の分野は、既に評価されている(グリーンT.W.(Greene, T. W.);ウッツP.G.M.(Wuts, P. G. M.)、「有機合成における保護基」(Protective Groups in Organic Synthesis)、第2版;ワイリー(Wiley);ニューヨーク、1991年)。
本発明の目的上、化学元素は、元素周期律表、CAS版、「化学物理ハンドブック」(Handbook of Chemistry and Physics)第67版、1986〜87年、内表紙に従って識別される。
(発明の方法)
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する方法であって、
哺乳動物の脈管構造に、逆感熱性ポリマーを含む組成物を導入するステップで、前記逆感熱性ポリマーが、前記脈管構造内でゲル化し、その結果、前記哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成するステップを含む方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する方法であって、
哺乳動物の脈管構造に、逆感熱性ポリマーを含む組成物を導入するステップで、前記逆感熱性ポリマーが、前記脈管構造内でゲル化し、その結果、前記哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成するステップを含む方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、哺乳動物がヒトである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間である方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間である方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマー、ランダムコポリマー、グラフトポリマーまたは分岐コポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがポリオキシアルキレンブロックコポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマーまたはポロキサミンである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ポロキサミン1107またはポロキサミン1307である方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマー407またはポロキサマー338である方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間である方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマー、ランダムコポリマー、グラフトポリマー、または分岐コポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがポリオキシアルキレンブロックコポリマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマーまたはポロキサミンである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマーである方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーが、約1.5〜約1.0の多分散性指数を有する方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーが、約1.2〜約1.0の多分散性指数を有する方法に関する。
特定の実施態様では、本発明は、哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する上記の方法であって、前記逆感熱性ポリマーが、約1.1〜約1.0の多分散性指数を有する方法に関する。
(例証)
本発明について一般的に説明したが、以下の実施例を参照すると、さらに理解しやすいであろう。以下の実施例は、単に本発明の特定の態様および実施態様を具体的に示すために含まれるのであり、本発明を制限する意図はない。
本発明について一般的に説明したが、以下の実施例を参照すると、さらに理解しやすいであろう。以下の実施例は、単に本発明の特定の態様および実施態様を具体的に示すために含まれるのであり、本発明を制限する意図はない。
(実施例1)
(ポリマーの処方)
精製したポロキサマー407(多分散性指数1.06)(ヒンズバー・ラボラトリーズ(Hinsbar Laboratories、クローソン、ミシガン州、米国)を、最終処方物の所望の濃度の2倍で攪拌しながら、氷温の生理食塩水に徐々に添加した。ポロキサマーが溶解し始めると、氷温の造影剤(オムニパーク(商標)300、アマシャム・ヘルス(Amersham Health)、プリンストン、ニュージャージー州、米国)を最終量まで添加した。最初のスラリーを、氷槽内で一晩中攪拌し、次に濾過して殺菌した。生体外実験の場合、溶解を視覚的に評価するのを補助するために、1滴の食品着色料を添加した。
(ポリマーの処方)
精製したポロキサマー407(多分散性指数1.06)(ヒンズバー・ラボラトリーズ(Hinsbar Laboratories、クローソン、ミシガン州、米国)を、最終処方物の所望の濃度の2倍で攪拌しながら、氷温の生理食塩水に徐々に添加した。ポロキサマーが溶解し始めると、氷温の造影剤(オムニパーク(商標)300、アマシャム・ヘルス(Amersham Health)、プリンストン、ニュージャージー州、米国)を最終量まで添加した。最初のスラリーを、氷槽内で一晩中攪拌し、次に濾過して殺菌した。生体外実験の場合、溶解を視覚的に評価するのを補助するために、1滴の食品着色料を添加した。
(実施例2)
(一時的な塞栓形成の生体外モデル)
生体外モデルを、ポロキサマー407の様々な濃度(14〜24%(w/w))のゲルの溶解時間を調査するために使用した。生体外モデルは、サイズが200〜400μで、毛細血管床を模倣したガラスビーズを充填した5mLのカラムから構成された(図1a)。カラムは、38℃の加熱水槽中に浸漬し、ハーバードポンプを使用して、毎分400mLの流量で潅流させた。カラム周囲のバイパスを、閉塞周囲で流れを迂回させるために使用した。代表的な実験では、ガラスカラムの上部から2cmの同軸カテーテルを介して、1mLのポリマー溶液を注入した。溶解時間を、ゲルの消滅、およびカラムを通る流れの再確立により視覚的に決定した。濃度に応じたポロキサマー407の溶解時間を図1bに示す。原則として、生体外の溶解は、生体内の実験に比べて非常に遅延した。たとえば、22%(w/w)の濃度は、生体内動脈を10〜90分間閉塞させることが分かったが、生体外閉塞は8時間を超えて持続した。
(一時的な塞栓形成の生体外モデル)
生体外モデルを、ポロキサマー407の様々な濃度(14〜24%(w/w))のゲルの溶解時間を調査するために使用した。生体外モデルは、サイズが200〜400μで、毛細血管床を模倣したガラスビーズを充填した5mLのカラムから構成された(図1a)。カラムは、38℃の加熱水槽中に浸漬し、ハーバードポンプを使用して、毎分400mLの流量で潅流させた。カラム周囲のバイパスを、閉塞周囲で流れを迂回させるために使用した。代表的な実験では、ガラスカラムの上部から2cmの同軸カテーテルを介して、1mLのポリマー溶液を注入した。溶解時間を、ゲルの消滅、およびカラムを通る流れの再確立により視覚的に決定した。濃度に応じたポロキサマー407の溶解時間を図1bに示す。原則として、生体外の溶解は、生体内の実験に比べて非常に遅延した。たとえば、22%(w/w)の濃度は、生体内動脈を10〜90分間閉塞させることが分かったが、生体外閉塞は8時間を超えて持続した。
(実施例3)
(生体内の一時的な塞栓形成)
(生体内血管閉塞)
動物実験の計画は、カナダ動物管理委員会(the Canadian Council on Animal Care)のガイドラインに従って、所内動物管理委員会(Institutional Animal Care Committee)で承認された。すべての血管内手順は、全身麻酔状態で実施した。重量10〜15kgの8匹のビーグル犬は、アセプロマジン(0.1mg/kg)、グリコピロレート(0.01mg/kg)およびブトルファノール(0.1mg/kg)の筋肉注射により鎮静させて、静脈内チオペンタール(15mg/kg)で麻酔した。動物は、人為的に肺換気され、2%のイソフルランによる手術麻酔状態に維持した。ポロキサマー407(22%)は、介入を行っている間、氷上に維持した。生理食塩水を含むシリンジも氷上に維持して、ポロキサマーを注入する直前にカテーテルを冷却した。
(生体内の一時的な塞栓形成)
(生体内血管閉塞)
動物実験の計画は、カナダ動物管理委員会(the Canadian Council on Animal Care)のガイドラインに従って、所内動物管理委員会(Institutional Animal Care Committee)で承認された。すべての血管内手順は、全身麻酔状態で実施した。重量10〜15kgの8匹のビーグル犬は、アセプロマジン(0.1mg/kg)、グリコピロレート(0.01mg/kg)およびブトルファノール(0.1mg/kg)の筋肉注射により鎮静させて、静脈内チオペンタール(15mg/kg)で麻酔した。動物は、人為的に肺換気され、2%のイソフルランによる手術麻酔状態に維持した。ポロキサマー407(22%)は、介入を行っている間、氷上に維持した。生理食塩水を含むシリンジも氷上に維持して、ポロキサマーを注入する直前にカテーテルを冷却した。
次に、殆どの塞栓形成に、5−Fカテーテルを通る迅速な注入を選んだ(バルト(Balt)、モンモラシー、フランス)。カテーテルの挿入は、5F導入器シース(コルディス・コーポレーション(Cordis Corporation)、マイアミ、フロリダ州、米国)を使用して、経皮的経大腿部静脈および動脈アプローチにより行った。動物には、約3mLのポロキサマー407(22%)を注入して、右葉間肺動脈および右腎臓動脈の一時的な閉塞を施した。
すべての血管閉塞は、塞栓形成および材料の溶解から5分、10分、20分または30分後に実施した血管造影により、連続的に調査した。すべての動物について、対側腎臓血管造影図を作成して、ポロキサマー407溶解後の血管造影動脈および実質相と、正常な腎臓とを比較した。6匹の犬について、大腿部鞘から採血した血液を使用して、各々の手順前および直後に、自動凝固時間を測定した。1週間で、追跡血管造影調査を繰り返し、一過性閉塞が施された動脈のレベルにおける新脈管内膜の形成などの遅発性効果を排除した。その他の様々な血管部位の一時的な閉塞を屠殺する直前に調査して、一過性閉塞と共に生じる可能性がある臨床上の合併症を防止した。これらの部位には、腰部および肝臓動脈、回旋枝大腿部静脈、並びに最も多くの場合は左総頚動脈(n=5)を含む。静脈に応用した場合、腸骨静脈(n=3)および大静脈(n=3)を含む大静脈の閉塞も試みた。
2匹のラビットおよび1匹の豚でポロキサマー407閉塞も試験し、ポロキサマーによる確実な一過性閉塞が、調査した種に固有だったかどうかを評価した。1匹の動物における豚の腎臓、大腿部、内部腸骨および肺動脈の塞栓形成は、犬の場合と同じ技術を用いて行った。中耳動脈の一時的な閉塞も、ラビットで調査した。重量2.5〜3.0kgの2匹のニュージーランドラビットは、アセプロマジン(0.75mg/kg)およびグリコピロレート(0.01mg/kg)の筋肉内注射で鎮静させた。術前の痛覚欠如は、EMLAクリーム(リドカイン2.5%およびプリロカイン2.5%、アストラゼネカ LP(AstraZeneca LP)で行った。耳の中心動脈にカテーテルを挿入し、対比血管造影後、0.05および0.1mLのポロキサマー407(22%)で塞栓形成した。動脈の外観、血流および回復、並びに耳の状況を評価し、通常の生理食塩水のみを注入した対側耳と比較した。
すべての葉間動脈を閉塞させ得、10〜20分以内に確実に再疎通した。最短閉塞時間は亜閉塞に関連し、比較的長時間は、遠位から近位までの血管内腔の比較的完全な充填に関連した。腎臓動脈は、あらゆる場合に完全に閉塞され得る。再疎通は約80分後に発生し、多くの場合、肺動脈レベルで見られた閉塞の閉塞時間より多少長かった。塞栓形成は、レントゲン写真で異常がなく、溶解後、腎臓血管造影図は対称だった(図3)。
肺および腎臓は、検視解剖で巨視的に損傷がなかった(図3)。肺または腎臓動脈は、組織病理学的に異常を示さなかった。新脈管内膜が厚くなった小さい焦点領域は、ポロキサマー407を注入した側と同様の頻度で対側に見られ、カテーテル外傷に起因した。腎臓および肺実質は、ポロキサマー407による一過性閉塞から1週間後に正常だった。
頚動脈を、屠殺する直前に、ポロキサマー407で閉塞させた。ポリマーは、検視解剖における直接検査で見られ得る。対側動脈と比べて、血管の裏張りの可視的な変化はなかった(図4)。
高流動性大静脈構造(n=3)は、高速度で注入した多量のポロキサマー407で閉塞させ得た。大静脈の部分的閉塞は、ある事例では凝血塊の形成を伴い、唯一の可視的凝血塊は、全体的な調査でポロキサマー407の使用に関連した。これらの注入は、肺動脈床に対するポリマーの漏出によってポロキサマー塞栓が生じ、この塞栓は、肺動脈に直接注入した場合に比べて、はるかに急速に溶解したことが観察された。豚動脈におけるポロキサマー407塞栓形成は、犬モデルと同じ観察結果を生じ、すべての部位で約20分間閉塞した。
(検視解剖)
大動脈および末端器官の巨視的写真を、検視解剖時に作成した。病理学的調査は、任意の可視的な異常のサンプルからの組織ブロック、および異常を示さない臓器の無作為サンプルに関して実施した。スライドは、ヘマトキシリン−フロキシン−サフランおよびモヴァット(Movat)のペンタクロームステインで着色した。各々のスライドを、ポロキサマーを注入した対側の動脈、静脈または末端臓器から作成した対比スライドと同時に調査した。
大動脈および末端器官の巨視的写真を、検視解剖時に作成した。病理学的調査は、任意の可視的な異常のサンプルからの組織ブロック、および異常を示さない臓器の無作為サンプルに関して実施した。スライドは、ヘマトキシリン−フロキシン−サフランおよびモヴァット(Movat)のペンタクロームステインで着色した。各々のスライドを、ポロキサマーを注入した対側の動脈、静脈または末端臓器から作成した対比スライドと同時に調査した。
(実施例4)
(血管内の一時的な塞栓形成)
追跡血管造影図の時点で、潜在的な血管内における応用を調査した。シアノアクリレートを、ポロキサマー407閉塞の近位に配置した2F微小カテーテル(ターゲット・セラピューティックス・インク(Target Therapeutics Inc.)、ボストンサイエンティフィック・コーポレーション(Boston Scientific Corporation)、フレモント、カリフォルニア州、米国)を通して注入し、膠がポロキサマーに浸潤し得たか、またはポロキサマーと血管壁(n=4)との間に浸透し得たかを試験した。完全かつ永久的な動脈閉塞は、1本の肝臓動脈、1本の腰動脈、1本の回旋枝静脈および1本の頚動脈におけるポロキサマー407に近接して注入したシアノアクリレートにより生成された。シアノアクリレートは、ポロキサマーゲルを越えて侵入し得ず、ポロキサマー407キャストと血管壁との間に浸潤することもできなかった。
(血管内の一時的な塞栓形成)
追跡血管造影図の時点で、潜在的な血管内における応用を調査した。シアノアクリレートを、ポロキサマー407閉塞の近位に配置した2F微小カテーテル(ターゲット・セラピューティックス・インク(Target Therapeutics Inc.)、ボストンサイエンティフィック・コーポレーション(Boston Scientific Corporation)、フレモント、カリフォルニア州、米国)を通して注入し、膠がポロキサマーに浸潤し得たか、またはポロキサマーと血管壁(n=4)との間に浸透し得たかを試験した。完全かつ永久的な動脈閉塞は、1本の肝臓動脈、1本の腰動脈、1本の回旋枝静脈および1本の頚動脈におけるポロキサマー407に近接して注入したシアノアクリレートにより生成された。シアノアクリレートは、ポロキサマーゲルを越えて侵入し得ず、ポロキサマー407キャストと血管壁との間に浸潤することもできなかった。
(実施例5)
(カテーテル血管造影後の大腿部動脈の一時的な塞栓形成)
大腿部動脈も、カテーテルの回収時に一時的に閉塞させて(n=3)、血管造影後の大腿部閉鎖薬剤としてのポロキサマー407の可能性を調査した。カテーテルは、ポロキサマー407を大腿部閉鎖に使用した時に圧迫も出血もせずに、大腿部動脈から回収され得た。しかし、15〜32分後、創傷はすべての事例で突然開通し、止血のための通常の圧迫が必要だった。ポロキサマー407の注入は、凝固時間の変化を生じなかった。通常の血液学的および生化学的試験の結果を表1にまとめる。
(カテーテル血管造影後の大腿部動脈の一時的な塞栓形成)
大腿部動脈も、カテーテルの回収時に一時的に閉塞させて(n=3)、血管造影後の大腿部閉鎖薬剤としてのポロキサマー407の可能性を調査した。カテーテルは、ポロキサマー407を大腿部閉鎖に使用した時に圧迫も出血もせずに、大腿部動脈から回収され得た。しかし、15〜32分後、創傷はすべての事例で突然開通し、止血のための通常の圧迫が必要だった。ポロキサマー407の注入は、凝固時間の変化を生じなかった。通常の血液学的および生化学的試験の結果を表1にまとめる。
(実施例6)
(実験室における調査)
日常の血液学的および生化学的マルチ分析を、手順の直前および直後、24時間および1週間後に4匹の犬に関して実施した。多くの生理的値は、絶食、麻酔状態、血管造影および回復期間により妨げられるので、通常の実験室における試験は、プラチナコイル塞栓形成を施したさらに6匹の犬と比較した。統計的比較を、独立サンプルT検定で行った。ポロキサマー試験では、ポロキサマー407を使用した。
(実験室における調査)
日常の血液学的および生化学的マルチ分析を、手順の直前および直後、24時間および1週間後に4匹の犬に関して実施した。多くの生理的値は、絶食、麻酔状態、血管造影および回復期間により妨げられるので、通常の実験室における試験は、プラチナコイル塞栓形成を施したさらに6匹の犬と比較した。統計的比較を、独立サンプルT検定で行った。ポロキサマー試験では、ポロキサマー407を使用した。
(実施例7)
(犬の動脈の一時的な塞栓形成 − 塞栓の急速な溶解)
犬の肺動脈をポロキサマー407で閉塞させた。閉塞直後、カテーテルを交換し、低温の生理食塩水を閉塞部位に近接して注入した。ポロキサマー407は溶解し、動脈は閉塞が生じなかった。この実験は、塞栓形成の必要に応じた可逆性を実証した。
(犬の動脈の一時的な塞栓形成 − 塞栓の急速な溶解)
犬の肺動脈をポロキサマー407で閉塞させた。閉塞直後、カテーテルを交換し、低温の生理食塩水を閉塞部位に近接して注入した。ポロキサマー407は溶解し、動脈は閉塞が生じなかった。この実験は、塞栓形成の必要に応じた可逆性を実証した。
(実施例8)
(ラビットにおける一時的な塞栓形成)
2匹のラビットで、中耳動脈にカテーテルを挿入し、ポロキサマー407(22%)で塞栓形成した。閉塞時間は、両方の動物とも約90分間だった。再疎通は、直接的な観察および拡大により直接証明された(図5)。物質の溶解は、付随分岐血管により供給される動脈セグメントレベルで逆行的に開始した。内腔は、最初に、セグメント化された経路に沿って再疎通した。このプロセスが開始すると、溶解は加速し、さらに30分以内に完了した。ある期間の一過性虚血後、耳は正常を呈した。カテーテルの先端における一過性痙攣は、両側におけるポロキサマー407閉塞より長時間持続した。ラビットを1週間追跡したが、耳または中耳動脈レベルで可視的な合併症はなかった。
(ラビットにおける一時的な塞栓形成)
2匹のラビットで、中耳動脈にカテーテルを挿入し、ポロキサマー407(22%)で塞栓形成した。閉塞時間は、両方の動物とも約90分間だった。再疎通は、直接的な観察および拡大により直接証明された(図5)。物質の溶解は、付随分岐血管により供給される動脈セグメントレベルで逆行的に開始した。内腔は、最初に、セグメント化された経路に沿って再疎通した。このプロセスが開始すると、溶解は加速し、さらに30分以内に完了した。ある期間の一過性虚血後、耳は正常を呈した。カテーテルの先端における一過性痙攣は、両側におけるポロキサマー407閉塞より長時間持続した。ラビットを1週間追跡したが、耳または中耳動脈レベルで可視的な合併症はなかった。
(実施例9)
(溶解性ポロキサマーの薬動力学的調査)
溶解後の生体内におけるポロキサマー407の半減期を決定するために、3mLのポロキサマー407(22%)(w/w)を使って右下葉肺動脈を閉塞させてから15分から120時間後に、1匹の犬の血液を収集した。ポロキサマー407の血漿濃度は、HPLCにより決定した。簡潔に述べると、テトラヒドロフランを使って繰り返し抽出することにより、ポロキサマー407を血漿アリコートから定量的に回収した。抽出物を合わせ、減圧状態で蒸発させて溶剤を除去した。残留物は、既知の体積のテトラヒドロフラン中で再溶解させ、UV吸収発色団を含む誘導体化試薬を添加して、反応が完了するように進行させた。ポロキサマー407誘導体を、ゲル透過クロマトグラフィ(GPC−HPLC)により、過剰な誘導体化試薬および血漿成分から分離し、UV検出を使用して視覚化した。血漿中に存在するポロキサマー407の量は、ポロキサマー誘導体ピーク面積と、同様に調製された一連の外部標準のピーク面積とを比較することにより定量化した。検出限度は、1mLの血漿当たり約2μgのポロキサマー407だった。
(溶解性ポロキサマーの薬動力学的調査)
溶解後の生体内におけるポロキサマー407の半減期を決定するために、3mLのポロキサマー407(22%)(w/w)を使って右下葉肺動脈を閉塞させてから15分から120時間後に、1匹の犬の血液を収集した。ポロキサマー407の血漿濃度は、HPLCにより決定した。簡潔に述べると、テトラヒドロフランを使って繰り返し抽出することにより、ポロキサマー407を血漿アリコートから定量的に回収した。抽出物を合わせ、減圧状態で蒸発させて溶剤を除去した。残留物は、既知の体積のテトラヒドロフラン中で再溶解させ、UV吸収発色団を含む誘導体化試薬を添加して、反応が完了するように進行させた。ポロキサマー407誘導体を、ゲル透過クロマトグラフィ(GPC−HPLC)により、過剰な誘導体化試薬および血漿成分から分離し、UV検出を使用して視覚化した。血漿中に存在するポロキサマー407の量は、ポロキサマー誘導体ピーク面積と、同様に調製された一連の外部標準のピーク面積とを比較することにより定量化した。検出限度は、1mLの血漿当たり約2μgのポロキサマー407だった。
3mLで右肺動脈を一過性閉塞させた後の溶解したポロキサマー407の血漿濃度を図2に示す。ポロキサマー407は、100時間後、血漿中で検出されなかった。
(実施例10)
(ポロキサマー338を使用する塞栓形成)
上記の実験計画を使用して、ビーグル犬の肝臓動脈を、18重量%のポリマーおよび50%の放射線不透過造影剤オムニパーク(商標)を含む約6mLの冷却分画ポロキサマー338(多分散性指数、1.08)溶液で閉塞させた。動脈は、45分間閉塞状態を保ち、低温生理食塩水の注入により再び開通した。右肺動脈は、約4mLの同じポロキサマー338溶液で約20分間閉塞させたが、その後ポリマーが溶解し、動脈が再び開通した。
(ポロキサマー338を使用する塞栓形成)
上記の実験計画を使用して、ビーグル犬の肝臓動脈を、18重量%のポリマーおよび50%の放射線不透過造影剤オムニパーク(商標)を含む約6mLの冷却分画ポロキサマー338(多分散性指数、1.08)溶液で閉塞させた。動脈は、45分間閉塞状態を保ち、低温生理食塩水の注入により再び開通した。右肺動脈は、約4mLの同じポロキサマー338溶液で約20分間閉塞させたが、その後ポリマーが溶解し、動脈が再び開通した。
(実施例11)
(ポロキサミン1107を使用した塞栓形成)
上記の実験計画を使用して、ビーグル犬の肝臓動脈を、20重量%のポリマーおよび50%の放射線不透過造影剤オムニパーク(商標)を含む約6mLの冷却分画ポロキサミン1107溶液で閉塞させた。動脈は、約20分間閉塞状態を保ち、ポリマーの溶解により開通した。右腎臓動脈は、約3mLの同じポロキサミン1107溶液で閉塞させたが、約5分後に再び開通した。
(ポロキサミン1107を使用した塞栓形成)
上記の実験計画を使用して、ビーグル犬の肝臓動脈を、20重量%のポリマーおよび50%の放射線不透過造影剤オムニパーク(商標)を含む約6mLの冷却分画ポロキサミン1107溶液で閉塞させた。動脈は、約20分間閉塞状態を保ち、ポリマーの溶解により開通した。右腎臓動脈は、約3mLの同じポロキサミン1107溶液で閉塞させたが、約5分後に再び開通した。
(実施例12)
(ポロキサミン1307を使用する塞栓形成)
上記の実験計画を使用して、ビーグル犬の肝臓動脈に、21重量%のポリマーおよび50%の放射線不透過造影剤オムニパーク(商標)を含む約5mLの冷却ポロキサミン1307溶液で塞栓形成した。血流は、10分で部分的に再度確立され、15分で完全に再度確立された。肩動脈の部分は、同じポロキサミン1307溶液を使用して閉塞させ、約10分間閉塞状態を保ち、血流はその後再度確立された。
(ポロキサミン1307を使用する塞栓形成)
上記の実験計画を使用して、ビーグル犬の肝臓動脈に、21重量%のポリマーおよび50%の放射線不透過造影剤オムニパーク(商標)を含む約5mLの冷却ポロキサミン1307溶液で塞栓形成した。血流は、10分で部分的に再度確立され、15分で完全に再度確立された。肩動脈の部分は、同じポロキサミン1307溶液を使用して閉塞させ、約10分間閉塞状態を保ち、血流はその後再度確立された。
(引用した追加特許および刊行物)
1.米国特許出願公開公報第2002/0137973 A1号。
2.「血液凝固および線維素溶解」(Blood Coagulation and Fibrinolysis)、7、109−113(1996年)。
3.「生命科学」(Life Sciences)、第65巻、第21号、pp. PL 261−266、(1999年)。
4.「非イオン性界面活性剤ポリオキシアルキレンブロックコポリマー」(Nonionic Surfactants Polyoxyalkylene Block Copolymers;ボーンM.ナーセ(Vaugh M. Nace)編、マーセル・デッカー・インク(Marcel Dekker, Inc.)、ニューヨーク。
5.米国特許第5,834,007号。
6.国際公開特許出願第WO 00/45868号。
7.米国特許第5,525,334号。
8.「生体材料科学ポリマージャーナル」(J. Biomater Sci. Polymer)編 、第7巻、第9号、pp. 795−804 (1996年)。
9.TIBTECH 、2000年10月(第18巻) 412−420。
10.Advanced Drug Delivery Reviews 53 321−339 (2001年)。
11.Advanced Drug Delivery Reviews 31 197−221 (1998年)。
12.米国特許第4,268,495号。
13.米国特許第6,333,194号。
14.米国特許第5,744,163号。
15.米国特許第5,605,687号。
16.米国特許第5,470,568号。
17.米国特許出願公開公報第2002/0077461 A1号。
18.シュモルカ(Schmolka)、「ブロックポリマー界面活性剤概説」(A Review of Block Polymer Surfactants)、アメリカ石油化学者協会ジャーナル(J. Am. Oil Chemists’ Soc.)54:110−116
(1977年)。
19.マツムラY.等、「血管内神経外科手術に対する新奇塞栓形成物質としての感熱性ポリマーの応用」(Application of thermosensitive polymers as a new embolicmaterial for intravascular neurosurgery)、生体材料科学ジャーナル(Journal of Biomaterials Science): Polymer Edition、第7巻、第9号、795 (1996年)。
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20.米国特許第6,316,011号。
(引用による援用)
本明細書に引用するすべての特許および刊行物は、引用することにより本願に援用する。
本明細書に引用するすべての特許および刊行物は、引用することにより本願に援用する。
(均等物)
当業者は、せいぜい通常の実験を用いて、本明細書に記載する本発明の特定の実施態様と等価な多くのものを認識するか、または確かめることができるであろう。こうした等価なものは、以下の請求の範囲により本発明に包含されることを意図する。
当業者は、せいぜい通常の実験を用いて、本明細書に記載する本発明の特定の実施態様と等価な多くのものを認識するか、または確かめることができるであろう。こうした等価なものは、以下の請求の範囲により本発明に包含されることを意図する。
Claims (33)
- 哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成するための逆感熱性ポリマーを含む組成物であって、該組成物は、哺乳動物の脈管構造内に導入するのに適しており、該逆感熱性ポリマーは、脈管構造内においてゲル化し、その結果、前記哺乳動物の血管部位に一時的に塞栓形成する、組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間である、請求項1に記載の組成物。
- その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間である、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマー、ランダムコポリマー、グラフトポリマーまたは分岐コポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーがポリオキシアルキレンブロックコポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーがポロキサマーまたはポロキサミンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーがポロキサマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーがポロキサマー407、ポロキサマー338、ポロキサマー188、ポロキサミン1107またはポロキサミン1307である、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーがポロキサマー407またはポロキサマー338である、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間である、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマー、ランダムコポリマー、グラフトコポリマーまたは分岐コポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがブロックコポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがポリオキシアルキレンブロックコポリマーである、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマーまたはポロキサミンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記逆感熱性ポリマーの遷移温度が約10℃と約40℃との間であり、その遷移温度と生理的温度との間の逆感熱性ポリマーの体積が、その遷移温度未満の逆感熱性ポリマーの体積の約80%と約150%との間であり、前記逆感熱性ポリマーがポロキサマーである、請求項1に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が、カテーテルを使用して前記哺乳動物の脈管構造内に導入するのに適している、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 前記脈血管部位が外科的切開、出血、癌組織、子宮筋腫、腫瘍または臓器に隣接する、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が、約12時間未満にわたって、前記血管部位に塞栓形成するのに適している、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が、約9時間未満にわたって、前記血管部位に塞栓形成するのに適している、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が、約6時間未満にわたって、前記血管部位に塞栓形成するのに適している、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が、約3時間未満にわたって、前記血管部位に塞栓形成するのに適している、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が、約2時間未満にわたって、前記血管部位に塞栓形成するのに適している、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が、約1時間未満にわたって、前記血管部位に塞栓形成するのに適している、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が、約30分未満にわたって、前記血管部位に塞栓形成するのに適している、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーが、約1.5〜約1.0の多分散性指数を有する、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーが、約1.2〜約1.0の多分散性指数を有する、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーが、約1.1〜約1.0の多分散性指数を有する、請求項1、2、8、9、10または11に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が造影剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記造影剤が放射線不透過物質、常磁性物質、重原子、遷移金属、ランタニド、アクチニド、染料および放射性核種含有物質から成る群から選択される、請求項30に記載の組成物。
- 逆感熱性ポリマーを含む前記組成物が、生物活性薬剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物活性薬剤が、抗炎症性物質、抗生物質、抗菌薬、抗ウィルス薬、鎮痛薬、抗増殖性物質および化学療法薬から成る群から選択される、請求項32に記載の組成物。
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