KR101198550B1 - 역성 열감응 중합체를 사용하는 일시적인 색전화 - Google Patents

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Abstract

발명의 한 측면에서 포유동물의 혈관계에 역성 열감응 중합체를 포함하는 조성물을 유도하는 것을 포함하는 포유동물에서 혈관 부위를 색전화시키는 방법으로서, 상기 역성 열감응 중합체는 상기 혈관계에서 겔형성을 하고, 상기 조성물은 소도관을 통해서 주입될 수 있고, 체온이하에서 겔형성을 한다. 색정화 방법의 특정 구체예에서, 상기 조성물은 마커 분자, 예를 들면, 조영제, 방사선불투과제, 또는 MRI-가시 화합물을 포함한다.

Description

역성 열감응 중합체를 사용하는 일시적인 색전화 {TEMPORARY EMBOLIZATION USING INVERSE THERMOSENSITIVE POLYMERS}
색전화(embolization)
일반적으로, 색전화는 혈관의 치료적, 일시적 또는 영구적 폐색이다. 혈관은 비정상적인 출혈 예방, 종양 공급 혈관의 폐색, 또는 정맥사이에 비정상적인 소통인 동정맥연결 기형(AVM)의 폐색을 포함하는 여러 이유로 폐색을 필요할 수 있다.
경피 내관류 기술, 예를 들어, 혈관성형술 또는 스텐팅 (stenting)은, 병든 혈관의 능력을 복구하는데 사용된다. 덜 빈번하게는, 중재 (intervention) 목적은 영구적인 색전화이다. 이러한 색전화 동안에, 일시적으로 정상 혈관 또는 지류를 폐색시키기거나, 유동 입자의 방향을 전환시키거나, 색전화제에 의한 투과 또는 세포독성 약물로의 노출로부터 정상 혈관 베드 (bed)를 보호하기 위하여 또한 필요할 수 있다. 이와 같은 경우에, 일시적인 작용을 가지는 폐색제를 사용하는 것이 유리할 수 있을 것이다. 이러한 제제는 비혈전형성성 (non-thrombogenic)일 수 있고 폐색이 신뢰할 수 있게 가역적이어야 한다.
오늘날 사용되는 색전화제의 대부분은 영구적으로 색전화시킨다. 그러나 수많은 임상적인 상황, 예를 들어, 외상, 분만후 출혈 및 GI 출혈과 같은 상황에서는 일시적인 색전화가 요망된다. 일시적인 색전화의 전형적인 목적은 천공된 부위에서 혈류를 막아서 혈관이 치료되게 하는 것이다. 일시적인 색전화제가 분해되면서, 혈관은 재소통되고 기존 혈관계를 재구성한다.
임상적인 환경에서 오늘날 매우 종종 사용되는 일시적인 색전화제는 겔거품 (gelfoam)이다. 일반적으로 문헌[Katsumori, T. et al., Am. J. Radiol. 178 (2002) 135-139, "Uterine Artery Embolization Using Gelatin Sponge Particles Alone for Symptomatic Uterine Fibroids"]을 참고하라. 이 색전화제는 시트 형태로 되어 있다. 내과의사는 시트 겔거품을 절개하여 조각으로 만들고, 이 조각을 도관을 통하여 혈관에 주입한다. 겔거품은 혈류에서 단백질 분해효소로 분해된다. 그러나, 환자마다 효소 발현에서의 차이 및 사용된 겔거품 조각의 크기의 편차 때문에, 색전화제의 생체내 분해 시간은 광범위한 범위, 즉 몇시간 내지 몇주이다. 임상적으로 사용된 또 다른 일시적인 색전화는 전분 미소구체이다. 전분 미소구체는 α-아밀라아제의 작용으로 인해, 신속하게, 즉 수 분 내지 수 시간내에 분해되나, 불행하게도 이러한 시간범위는 대부분의 응용에는 너무 짧다.
풍선 혈관성형술은 또한 죽상경화증에 연관된 폐쇄 동맥을 깨끗히 하는데 보다 종종 사용되었지만, 일시적인 색전화에 사용될 수 있다. 풍선 혈관성형술을 이용한 일시적인 색전화에서, 수축된 풍선 도관이 색전화될 동맥 부위에 놓인 후에, 풍선이 팽창하여 상기 부위에서 혈류를 차단한다. 색전화가 더이상 필요하지 않은 경우에, 풍선은 수축하고 도관이 제거된다.
자가 재료, 예를 들어, 지방, 경질막, 근육 및 자가 응괴(autologous clot)가 또한 일시적인 색전화에 사용되어 왔다. 이러한 재료의 주된 장점은 저가 및 이의 내재적 생적합성이다. 가장 자주 사용되는 자가 제제는 자가 응괴이다. 이러한 종류의 색전화제 사용과 연관된 여러 단점이 있다. 겔거품과 연결되어 언급되는 바와 같이, 자가 재료의 분해는 효소 작용에 따른다. 효소 발현이 사람에 따라 다양하기 때문에, 분해 시간이 정확하게 예측될 수 없다.
색전화를 위한 가수분해성 재료의 사용은 색전증의 생체내 존속기간에 대한 조절을 하는 수단을 제공하는 것을 보장한다. 중요하게는 효소 활성은 색전증의 분해 속도에서 고려되지 않을 것이다. 추가로, 색전화 부위에 존재하는 수용액의 양 및 pH가 정확하게 예측될 수 있다. 가수분해로 분해되는 중합체를 포함하는 재료는 가수분해로 분해되는 색전화제를 제조하는데 사용되어 왔다.
혈관, 예를 들어, 동맥은 수술중에 클램프 및 클립으로 폐쇄된다. 이와 같은 기구는 가요성 중공 튜브의 반대편에 대하여 압력을 가하여, 벽이 평평하게 되고 서로에 대해 지탱하게 된다. 이것이 두 가장자리에서 축에 따라 확장되는 폴딩 (axiall-extending fold)을 생성시킨다. 혈관을 통한 체액의 흐름을 정지시키기 위하여, 이러한 조이거나 집는 행위는 매우 효과적이다. 그러나, 이들 혈관의 관내강은 강한 뒤틀림으로 인하여 외상을 주어서는 안되는 내층(내막)을 가진다. 강한 압력 및 과도한 접힘(축 접힘)은 가리개가 제거된 후에 관내강에 합병증을 초래하도록 외상을 줄 수 있다. 결과적으로 외과수술 상황에서 혈관의 일시적인 색전화는 예를 들어 환자 평가의 관점에서 대단한 전망을 가진다.
폴록사머
산화 폴리에틸렌a-산화 폴리프로필렌b-산화 폴리에틸렌a[PEOa-PPOb-PEOa]의 트리블록(ABA) 공중합체(또한, 폴록사머(또는 플루로닉스)로 불림)는 다양한 산업적인 응용에서 광범위하게 사용되는 비이온계 계면활성제이다. 비이온계 계면활성제는 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체[Vol. 60. Nace V M, Dekker M (편집자), New York, 1996. 280 pp]이다. 이들 계면활성제의 특성은 세척, 분산, 안정화, 거품화 (foaming) 및 유화에 유용한다. Cabana A, Abdellatif A K, Juhasz J.가 문헌 [Journal of Colloid and Interface Science. 1997;190:307-312]에서 산화 폴리에틸렌, 산화 폴리프로필렌-산화 폴리에틸렌 공중합체(폴록사머 407) 수용액의 겔형성 공정 연구가 언급되어 있다. 특정 폴록사민, 예를 들어 폴록사민 1307은 또한 역성 열감응성을 보여준다.
일부 이러한 중합체가 겸상적혈구성 빈혈에서와 같이 다양한 심장혈관 응용에 대하여 고려되어 왔다. 문헌[Maynard C, Swenson R, Paris J A, Martin J S, Hallstrom A P, Cerqueira M D, Weaver W D. Randomized의 RheothRx in Myocardial Infarction Study Group. Am Heart J. 1998 May; 135(5 Pt 1):797-804]에서 예상 급성 심근 경색을 가지는 환자에서의 RheothRx (폴록사머 188)의 제어된 시험을 기술하고, 문헌[O'Keefe J H, Grines C L, DeWood M A, Schaer G L, Browne K, Magorien R D, Kalbfleisch J M, Fletcher W O Jr, Bateman T M, Gibbons R J.의 Am J Cardiol. 1996 Oct. 1;78(7):747-750]에서 급성 심근 경색에서 주요한 경피 경혈관 심장동맥 확장술에서 보조약으로서 폴록사머-188을 설명하고 있고, 문헌 [Orringer E P, Casella J F, Ataga K I, Koshy M, Adams-Graves P, Luchtman-Jones L, Wun T, Watanabe M, Shafer F, Kutlar A, Abboud M, Steinberg M, Adler B, Swerdlow P, Terregino C, Saccente S, Files B, Ballas S, Brown R, WojtowiczPraga S, Grindel J M.의 A randomized controlled trial. JAMA. 2001 Nov. 7;286(17):2099-2106]에서 겸상적혈구 질병의 급성 혈관폐색성 위험 치료용 정제된 폴록사머 188을 기술하고 있다.
중요하게는 이러한 부류의 중합체, 예를 들어, 폴록사머 188 및 폴록사머 407의 다양한 구성원이 생리학적인 온도 범위내에서 역성 열감응성을 보여준다(문헌[Qiu Y, Park K. Environment-sensitive hydrogels for drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2001 Dec. 31;53(3):321-339]; 및 문헌[Ron E S, Bromberg L E Temperature-responsive gels and thermogelling polymer matrices for protein and peptide delivery Adv Drug Deliv Rev. 1998 May 4;31(3): 197-221]). 즉 상기 두 중합체는 낮은 온도에서 수용액중의 가용성 부류의 구성원이지만, 보다 높은 온도에서는 겔이다. 폴록사머 407은 약 12,500의 평균 분자량 및 약 30%의 폴리옥시프로필렌 분율을 가지는 생적합성 폴리옥시프롤필렌-폴록시에틸렌 블록 공중합체이다.
이러한 유형의 중합체는 또한 개별적으로 온도의 증가 및 감소와 함께 점성이 증가하고 감소하기 때문에 가역적 겔형성이라고 또한 말한다. 이와 같은 겔형성 시스템은 어디에서건 유체 상태에서 재료를 다루기가 바람직하므로 유용하지만, 성능은 겔 또는 보다 점성인 상태가 바람직하다. 상기에서 지적한 바와 같이, 특정 폴리(에틸렌옥사이드)/폴리(프로필렌옥사이드) 블록 공중합체가 이러한 특성을 가지고, 상기 공중합체는 플루로닉
Figure 112011036242890-pct00001
폴록사머(BASF, Ludwigshafen, Germany)로 시판되고, 일반적으로 폴록사머로 공지되어 있다. 미국 특허 제 4,188,373호, 제 4,478,822호 및 제 4,474,751호를 참조하라. 추가로 다양한 폴록사민은 생리학적인 온도 범위내에서 역성 열감응성을 보여준다.
발명의 요약
본 발명의 한 측면은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로서, 포유동물의 혈관계에 역성 열감응(inverse thermosensitive) 중합체를 포함하는 조성물을 도입하는 단계를 포함하며, 상기 역성 열감응 중합체가 상기 혈관계중에서 겔화되어 상기 포유동물의 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물이 인간인 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃인 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체의 전이 온도 및 생리학적인 온도 사이에서 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%인 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체가 블록 공중합체, 무작위 공중합체, 그래프트 중합체 또는 분지형 공중합체인 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체가 블록 공중합체인 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체가 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체인 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체가 폴록사머 또는 폴록사민인 상기에서 언급한 포유동물의 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체가 폴록사머인 상기에서 언급한 포유동물의 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체가 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 폴록사민 1107 또는 폴록사민 1307인 상기에서 언급한 포유동물의 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체가 폴록사머 407 또는 폴록사머 338인 상기에서 언급한 포유동물의 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도와 생리학적인 온도 사이에서의 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서의 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%인 상기에서 언급한 포유동물의 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도와 생리학적인 온도 사이에서의 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서의 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%이고, 역성 열감응 중합체가 블록 공중합체, 무작위 공중합체, 그래프트 중합체 또는 분지형 공중합체인 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 상기에서 언급한 방법으로, 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도와 생리학적인 온도 사이에서의 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서의 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%이고, 역성 열감응 중합체가 블록 공중합체인 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도와 생리학적인 온도 사이에서의 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서의 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%이고, 역성 열감응 중합체가 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체인 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도와 생리학적인 온도 사이에서의 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서의 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%이고, 역성 열감응 중합체가 폴록사머 또는 폴록사민인 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도와 생리학적인 온도 사이에서의 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서의 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%이고, 역성 열감응 중합체가 폴록사머인 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 혈관부위가 외과형 절개, 출혈, 암 조직, 자궁섬유종, 종양 또는 기관에 근접한 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체를 포함하는 조성물이 약 12 시간 미만 동안 혈관 부위를 색전화시키는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체를 포함하는 조성물이 약 9 시간 미만 동안 혈관 부위를 색전화시키는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 혈관 부위가 약 6 시간 미만 동안 색전화되는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 혈관 부위가 약 3 시간 미만 동안 색전화되는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 혈관 부위가 약 2 시간 미만 동안 색전화되는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 혈관 부위가 약 1 시간 미만 동안 색전화되는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 혈관 부위가 약 30분 미만 동안 색전화되는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체가 약 1.5 내지 약 1.0의 다분산 지수를 가지는 상기에서 언급한 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로, 역성 열감응 중합체가 약 1.2 내지 약 1.0의 다분산 지수를 가지는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로, 역성 열감응 중합체가 약 1.1 내지 약 1.0의 다분산 지수를 가지는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체를 포함하는 조성물이 조영 증강제를 추가로 포함하는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 조영 증강제가 방사선불투과 재료, 상자성 재료, 중원자, 전이 금속, 란탄족, 악티늄족, 염료(dyes), 및 방사핵 함유 재료로 구성된 군으로부터 선택되는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체를 포함하는 조성물이 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 생물학적 활성제가 항염증제, 항생제, 항균제, 항바이러스제, 진통제, 증식억제제 및 화학치료제로 구성된 군으로부터 선택되는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체를 포함하는 조성물인 도관을 사용하는 포유동물의 혈관계로 유도되는 상기에서 언급한 방법에 관한 것이다.
도 1은 열감응 중합체를 사용하는 색전화 시험관내 모델을 도시한다. 도 1a는 폴록사머 407이 분해될 때까지 컬럼 주변의 흐름의 방향을 바꾸게 하는 유리 비드 컬럼내의 도관 및 겔을 통하여 주입되는 시험관내 모델의 개괄적으로 도시한다. 도 1b는 폴록사머 407의 농도 함수로서 분해 시간을 도시하는 막대 그래프이다.
도 2는 동물에서 우폐 동맥의 색전화 이후 10분 내지 120시간에 폴록사머 407의 혈장 농도를 그래프로 도시하고 있다.
도 3은 폴록사머 407 3mL(22%)로 우 신장 동맥을 색전화시키기 전(a, b) 및 색전화시킨 후 5분(c, d), 10분(e, f), 30분(g, h)에 대조군 주입(b, d, f, h) 또는 대조군 주입없이(a, c, e, g) 신장 혈관조영상 (a-h)으로부터 선택된 장면을 도시한다. 10분에(e) 거의 완전한 분해와 함께, 5분에(c, d에서 화살표) 신장 가지의 완전한 원주를 유념하라. 작은 가지는 네프론방사성 결함(f의 화살표)을 가져오는 10분(e의 화살표)에서 폐색되어 있다. 신장은 30분에 완전하게 정상이다. 1주일 육안 및 병리학적 연구는 어떠한 실질 비정상을 도시하고 있지 않다(i, j)(j:헤마톡실린-프록신사프론 염색; 원비율 x 50).
도 4는 좌 목동맥의 폴록사머 407 색전화를 도시한다. 색전화 이전에 좌목동맥조영상(a) 및 희생 직전 좌 목동맥 폴록사머 원주의 방사선 촬영(b)을 도시한 다. 희생 직후 육안 촬영(c, d) 및 병리(e, f)가 혈관 손상을 나타내지 않았다.
도 5는 폴록사머 407 폐색의 디카넬리제이션(decanalization)을 도시한다. 토끼 모델에서 중앙 귓바퀴 동맥의 폴록사머 색전화시킨 후 10분(a), 60분(b) 및 90분(c)에 귓바퀴 가지의 육안 사진을 도시하고 있다. 폴록사머 407은 곁맥관을 통해 원주(cast)에 닿는 혈액에 의하여 용해된다(화살표).
본 발명은 지금 첨부된 예를 참고하여 보다 완전하게 설명될 것이고, 본 발명의 특정 바람직한 구체예가 도시된다. 그러나, 이러한 발명은 많은 상이한 형태로 구체화될 수 있고, 본원에서 개시하는 구체예로 한정하는 것을 해석되지 않고, 다소 이러한 구체예가 제공되어 완전하게 개시되고, 당해 분야의 본 발명의 범위를 완전하게 전할 것이다.
바람직한 구체예의 개괄
주목하게는, 이 방법은 혈관내의, 예를 들어, 도관-기초 및 경피 내관류 과정 동안에 안전한 일시적 색전화를 위하여 개발되었다. 폴록사머 및 폴록사민은 신속한 가용성 졸-겔 전이 거동을 가지는 비이온계 계면활성제이다. 상기 중합체는 일시적인 색전화제와 같이 안전성 및 유효성 둘 모두를 갖는다. 초기에는 폴록사머 및 폴록사민의 겔형성 이후 분해 시간은 시험관내 모델에서 결정되었다. 추가로, 예를 들어, 7마리 개의 신장 및 폐 동맥을 일시적으로 폴록사머로 폐색시킨 후에 일련 혈관조영술을 수행하였다. 육안적 및 병리적 변화가 1주 이후에 연구되었다. 이러한 실험은 돼지의 유사한 동맥 및 2마리 토끼의 귓바퀴 동맥에서 반복되었다. 시험관내 겔형성이후에 폴록사머 분해가 농도에 따라, 1 내지 20시간 내에 완료된다. 생체내 폴록사머 407(22%) 주입은 완전한 폐색이 되고 나서 합병증없이 10 내지 90분 내에 완정한 재소통이 수행된다. 폴록사머 폐색의 유일한 생화학적 효과는 트리글리세라이드 수준의 일시적인 상승이 있었다. 1주일에는 병리학적 비정상이 없었다. 예를 들어, 폴록사머 407은 일시적인 폐색에 대한 안전성 및 신뢰성 모두를 가진 재료로서 사용될 수 있다.
바람직한 구체예
혈관 질환의 치료를 위한 전통적인 색전화 방법은 혈류 방향성 색전화에 따른다. 임상 업무에서는, 색전화제로부터 혈관류 베드를 보호하거나 표적 부위로 혈류의 방향을 바꾸는 것이 종종 바람직하다. 그러므로, 단기 및 가역 폐색제는 이러한 과정에서 용도를 찾을 수 있을 것이다.
일시적인 폐색에 관하여, 역성 열감응 중합체의 매력은 신체 온도에서 겔을 형성하지만, 주변 온도에서는 액체로서 포뮬레이션될 수 있다는 점이다. PEO-PPO-PEO 블록 공중합체의 수성 용액은 PPO 블록의 소수성 성질의 결과로서 흥미로운 온도 유도성 응집을 나타낸다. 예를 들어, 저온 및 저농도에서 PEO-PPO-PEO 블록 공중합체는 용해된 단량체로서 용액중에 존재하지만, 보다 고농도 및 고온에서는 미포로 자가형성된다. 이는 문헌 [Huang K, Lee B P, Ingram D R, Messersmith P B. Synthesis and characterization of self-assembling block copolymers containing bioadhesive end groups Biomacromolecules 2002; 3:397-406]에 나타나 있다. 본 발명자들은 12% 미만의 농도에서는 폴록사머 407의 중합체 용액이 연구된 생리학적인 온도에서 겔형성을 보이지 않았지만, 26% 초과 농도에서는 실제로 사용하기에 너무 낮을 수 있는 온도에서 겔형성을 하였다.
주목할 점은, 폴록사머 및 폴록사민 주입은 임의의 부위에서 지속적인 혈관 폐색을 초래하되, 다만 제제는 혈관강(vascular lumen)을 충전시키기에 충분한 속도로 주입되고, 혈류에 의하여 운반되기 전에 겔화될 수 있다는 것이다. 폴록사머 및 폴록사민 폐색은 항상 일시적이며, 패색화 이후에 5 내지 90분에 분해가 일어난다. 폴록사머 및 폴록사민의 일시적 폐색은 즉시 또는 1주일 이후에 검출될 수 있는 관벽 상해를 유발하지 않았다. 더욱이 말단 장기는 이런 단기 폐색으로 영향받지 않았다. 추가로, 폴록사머 색전화는 응집 시기에 영향을 주지 않았고, 혈전색전성 합병증을 초래하지도 않았고, 혈관 연축과 연관되지도 않았다.
토끼 귀 모델에서 90분 폐색이후에 어떠한 허혈 합병증도 발생하지 않았다. 분해에 필요한 시간은 충전의 완전함 및 해부학적 혈관 베드의 상태에 따라 다양하였다. 동맥 및 정맥 사이에, 고류 또는 저류, 고압 또는 저압 및 고저항 또는 저저항 시스템에서 어떠한 상당한 차이도 관찰되지 않았다. 아마도, 분해는 혈액에 접촉한 폴록사머 전체 부피의 분율에 따라서 발생한다. 이러한 가정에 따라서 혈관 베드의 보다 나은 충전이 보다 긴 폐색 시간을 초래한다.
임박폐색은 신속하게 재소통된다. 고류 상황에서, 주입 속도는 높아야 한다. 너무 느린 중합체 주입은 비효율적 색전화, 단편화된 폴록사머로의 원위 색전화, 불완전한 폐색, 미성숙 도관 봉쇄 및 빠른 분해를 초래한다. 이러한 점에서, 바람직한 전달 시스템은 냉각된 도관을 포함한다. 이와 같은 시스템은 도관 봉쇄을 막고 폴록사머 전달의 보다 양호한 조절을 제공한다.
폴록사머 및 폴록사민은 효과적이고 완전하게 시아노아크릴레이트 중합화에 영향을 주지 않고 접착 색전화하게 되는 동맥을 폐색시켰다. 이러한 실험의 결과는 이러한 제제가 중합체, 입자 또는 화학적 색전화 동안 경계를 보호하는데 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
단기 폐색에서 잠재적인 문제는 혈전 형성이다. 폴록사머는 혈소판 응고의 항혈전제 및 저해제로 알려져 있었다(문헌[Carr M E Jr, Powers P L, Jones M R. Effects of poloxamer 188 on the assembly, structure and dissolution of fibrin clots Thromb Haemost. 1991 Nov. 1;66(5):565568]; [Armstrong J K, Mciselman H J, Fisher T C. Inhibition of red blood cell-induced platelet aggregation in whole blood by a nonionic surfactant, poloxamer 188 (RheothRx injection) Thromb Res. 1995 Sep. 15;79(5-6):437-450]; 및 [Carr M E Jr, Carr S L, High A A. Effects of poloxamer 407 on the assembly, structure and dissolution of fibrin clots. Blood Coagul Fibrinolysis 1996 Mar. 7; (2): 109-113]에 기재됨). 실제로, 폴록사머 407로 수행된 모든 폐색에서 단지 한 경우의 혈전형성이 임박폐색된 대정맥에서 발견되었다. 폴록사머 혈전유발의 부재가 대퇴 폐쇄제로서의 용도가 성공적이지 못했던 이유를 설명할 수 있다. 대퇴 동맥이 재소통되자마자 발생된 출혈은 아마도 혈소판 또는 섬유소 혈전이 천공관을 봉합할 수 없기 때문이었다.
폴록사머 일시적 폐색은 처리후 24시간에 트리글리세라이드의 일시적인 상승과 연관된다. 지질 대사에서 이러한 이상은 폴록사머의 전체 주입과 함께 이전에 기술되었다(문헌[Blonder J M, Baird L, Fulfs J C, Rosenthal G J. Dose-dependent hyperlipidemia in rabbits following administration of poloxamer 407 gel Life Sci. 1999;65(21):PL261-266]).
폴록사머는 또한 수술중 맥관절제용 보조 기구로서 사용될 수 있다. 동맥 절개시 출혈이 부족하면, 상처 봉합 이후의 부지간 혈관 외상 및 상처 봉합이후에 후속 출혈이 될 수 있다. 다른 잠재적인 응용은 성장인자 전달 또는 유전자 치료에서 폴록사머 및 폴록사민을 사용하는 것을 포함한다(문헌[Ron E S, Bromberg L E. Temperature-responsive gels and thermogelling polymer matrices for protein and peptide delivery Adv Drug Deliv Rev. 1998 May 4;31(3): 197-221]). 요약하면, 폴록사머 및 폴록사민은 색전화 과정중에 혈관 보호에 유용할 수 있는 안전하고 효과적인 일시 색전화제이다.
역성 열감응 중합체
일반적으로, 본 발명의 방법에서 사용되는 역성 열감응 중합체는 체온 또는 체온 주변에서 겔이 되는 것으로서, 액형으로 환자의 신체에 주입될 수 있다. 일단 체온에 접근한 주입된 재료는 액체에서 겔로 전이된다. 본 발명의 방법과 관련하여 사용되는 역성 열감응 중합체는 가역성 열 겔화 특성을 가진 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 블록 공중합체는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예를 들어 산화 폴리에틸렌 및 산화 폴리프로필렌의 생분해성, 생적합성 공중합체를 추가로 포함할 수 있다. 또한 역성 열감응 중합체는 항혈관형성제와 같은 치료제를 포함할 수 있다.
역성 열감응 중합체의 분자량은 바람직하게는 1,000 내지 50,000, 보다 바람직하게는 5,000 내지 35,000이다. 바람직하게는 상기 중합체가 수용액중에 있다. 예를 들어, 전형적인 수용액은 약 1% 내지 약 80%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 40%의 중합체를 함유한다. 적합한 역성 열감응 중합체(예를 들어, 폴록사머 또는 폴록사민)의 분자량은 예를 들어 5,000 내지 25,000 및 보다 특히, 7,000 및 20,000일 수 있다.
포유 동물에 투여되는 역성 열감응 중합체 포뮬레이션의 pH는 일반적으로 약 6.0 내지 약 7.8이고, 이는 포유동물 신체에 주입하기에 적합한 pH 수준이다. pH 수준은 적합한 산 또는 염기, 예를 들어, 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다.
적합한 역성 열감응성 중합체는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌(PEO-PPO) 블록 공중합체를 포함한다. 두 예로는 플루로닉
Figure 112009013616684-pct00002
F127 및 F108으로서, 각각 12,600 및 14,600의 분자량을 가진 PEO-PPO 블록 공중합체이다. 이러한 화합물 각각은 Mount Olive, N.J.의 BASF로부터 시판된다. 인산 완충 염수(PBS)중의 12 내지 25% 농도에서 플루로닉
Figure 112009013616684-pct00003
F108은 적합한 LCST 재료의 예이다. PBS 중의 12 내지 25% 농도에서 플루로닉
Figure 112009013616684-pct00004
F127은 적합한 재료의 또 다른 예이다. 조영제 (예컨대, 크리스탈 바이오렛)의 저농도, 호르몬, 치료제, 충전제 및 항생제가 역성 열감응 중합체에 추가될 수 있다. 예를 들어, 엔도스타틴과 같은 암치료제는 중합체에 의해 전달될 수 있어서 역성 열감응 중합체와 함께 신체 내부로 전달된다. 일반적으로, 체온에서 겔로서 존재하고 체온 미만에서 액체로서 존재하는 다른 생적합성, 생분해성 PEO-PPO 블록 공중합체가 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
주목하게는, 플루로닉
Figure 112009013616684-pct00005
중합체는 독특한 계면활성력 및 극도로 낮은 독성 및 면역원성 반응을 가진다. 이러한 생성물은 낮은 급성 구강 및 피부 독성, 및 자극 또는 민감성을 초래하는 낮은 가능성을 가지며, 일반 만성 및 아만성 독성이 낮다. 사실, 플루로닉
Figure 112009013616684-pct00006
중합체는 의약적 응용에서 직접적인 용도용 및 식품 첨가제로서 FDA에 의해 승인된 소수의 계면활성제중에 속한다(BASF (1990) Pluronic.RTM. & Tetronic Surfactants, BASF Co., Mount Olive, N.J.). 최근에 수개의 플루로닉
Figure 112009013616684-pct00007
중합체가 약물의 치료 효과 및 아데노바이러스에 의해 매개되는 유전자 전달 효율을 향상시키는 것으로 밝혀졌다(March K L, Madison J E, Trapnell B C. (1995) "Pharmacokinetics of adenoviral vector-mediated gene delivery to vascular smooth muscle cells: modulation by poloxamer 407 and implication for cardiovascular gene therapy." Hum Gene Therapy 6(1): 41-53, 1995).
폴록사머의 평균 분자량은 약 1,000 내지 16,000 달톤 초과의 범위이다. 폴록사머가 연속적인 일련의 반응의 산물이기 때문에, 개별적인 폴록사머 분자의 분자량은 평균 분자량에 대하여 통계적인 분포를 형성한다. 또한, 시판되는 폴록사머는 상당한 양의 폴리(옥시에틸렌)동종중합체 및 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌 다이블록 중합체)를 함유한다. 이러한 부산물의 상대적인 양이 폴록사머의 성분 블록의 분자량이 증가하면서 증가한다. 제조업자에 따라서 이러한 부산물이 중합체의 총 질량의 약 15 내지 약 50%를 구성할 수 있다.
역성 열감응 중합체는 물중의 기지의 양의 중합체를 용해시키고, 가용성 추출염을 중합체 용액에 첨가하고, 명백한 2개의 상을 나타내기에 적합한 기간 동안 일정한 최적 온도에서 용액을 유지하고, 상을 물리적으로 분리하는 단계를 포함하여, 수용성 중합체를 분별하는 방법을 사용하여 정제될 수 있다. 또한, 바람직한 분자량의 중합체 분획을 함유하는 상이 물로 원래 부피로 희석될 수 있고, 추출 염이 원래의 농도를 달성하기 위하여 첨가될 수 있고, 분리 공정이 출발물질보다 좁은 분자량 분포 및 최적의 물리적인 특성을 가진 중합체가 회수될 수 있을 때까지 필요한 만큼 반복되었다.
특정 구체예에서, 정제된 폴록사머 또는 폴록사민은 약 1.5 내지 약 1.0의 다분포 지수를 가진다. 특정 구체예에서, 정제된 폴록사머 또는 폴록사민은 약 1.2 내지 약 1.0의 다분포 지수를 가진다. 특정 구체예에서, 정제된 폴록사머 또는 폴록사민은 약 1.1 내지 약 1.0의 다분포 지수를 가진다.
상기에서 언급된 방법은 중합체 및 수중의 적당한 염으로 구성된 수성의 2-상 시스템을 형성하는 것으로 구성되어 있다. 상기 시스템에서, 가용성 염은 단일 상 중합체-물 시스템에 첨가되어 상분리를 유도하여 고염도의 저중합체 하부상 및 저염도의 고중합체 상부상을 수득한다. 저분자량 중합체는 고염도의 저중합체 상으로 우선적으로 분할된다. 이러한 방법을 사용하여 분류될 수 있는 중합체는 폴리에테르, 글리콜 예를 들어, 폴리(에틸렌 글리콜) 및 폴리(산화 에틸렌), 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체 예를 들어, 폴록사머, 폴록사민, 및 폴리옥시프로필렌/폴리옥시부틸렌 공중합체 및 다른 폴리올 예를 들어, 폴리비닐 알콜을 포함한다. 이러한 중합체의 평균 분자량은 약 800 내지 100,000달톤 초과의 범위일 수 있다. 2002년 9월 26일에 발간된 미국 특허 제 2002/0137973호를 참고하라.
상기에서 언급된 정제 방법은 본래 폴록사머, 폴리(옥시에틸렌)동종중합체 및 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌)다이블록 부산물 중에서 크기 및 극성 및 이로 인한 용해도의 차이를 이용한다. 일반적으로 저분자량 분획 및 부산물을 포함하는 폴록사머의 극성 분획이 제거되어, 폴록사머의 고분자량 분획물이 회수된다. 이러한 방법으로 회수된 보다 큰 분자량의 폴록사머는 수용액중의 보다 높은 평균 분자량, 보다 낮은 다분산 지수 및 보다 높은 점성을 갖는 시판되는 폴록사머 또는 출발물질과 실질적으로 상이한 물리적 특성을 가진다.
다른 정제 방법은 요망되는 결과를 달성하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어 WO 92/16484는 잠재적으로 유해한 부작용을 초래하지 않는, 유익한 생물학적 효과를 나타내는 폴록사머 188의 분획을 분리하기 위하여 겔 투과 크로마토그래피의 용도를 개시하고 있다. 이와 같이, 공중합체는 1.07이하의 다분산 지수를 가지고 실질적으로 포화되었다. 잠재적인 유해한 부작용은 중합체의 저분자량, 불포화부분과 연관되어 나타나는 반면, 의학적으로 유용한 효과는 균일한 고분자량 재료에서 나타난다. 다른 유사한 개선된 공중합체는 공중합체 합성중에 폴리옥시프로필렌 중앙 블록 또는 공중합체 생성물 그 자체를 정제하여 수득된다(엠마우엘 미국 특허 제 5,523,492호 및 제 5,696,298호).
추가로, 초임계 유체 추출 기술은 미국 특허 제 5,567,859호에서 개시된 바와 같이 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체를 분별화하는데 사용되었다. 정제된 분획물이 수득되며, 이는 1.17 이하의 다분산 지수를 가지는 꽤 균일한 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체로 구성된다. 이러한 방법에 따르면, 더 낮은 분자량의 분획물은 2200 제곱 인치당 파운드(psi)의 압력 및 40℃의 온도에서 유지된 이산화탄소 흐름하에 제거되었다.
또한, 미국 특허 제 5,800,711호에는 염 추출 및 액상 분리 기술을 사용하여 저분자량 종의 배치식 (batchwise) 제거에 의한 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체를 분별하는 방법이 개시되어 있다. 폴록사머 407 및 폴록사머 188이 이러한 방법으로 분별되었다. 각 경우에, 출발 물질과 비교하여 높은 평균 분자량 및 낮은 다분산 지수를 갖는 공중합체 분획물이 수득되었다. 그러나, 다분산 지수의 변화는 미온적이었고 겔 투과 크로마토그래피에 의한 분석은 약간의 저분자량 재료가 잔류하다는 것을 나타냈다. 분별된 중합체의 수성액의 점도는 일부 의약 및 약물 전달 분야에 중요한 성질로서, 10℃ 내지 37℃의 온도에서 시판되는 중합체의 점도보다 상당하게 높았다. 그럼에도 불구하고, 이러한 중합체의 저분자량의 오염물 일부가 체내에서 사용되는 경우에 유해한 부작용을 초래하는 것으로 여겨지고, 이러한 오염물을 분별 과정에서 제거하는 것이 특히 중요하게 되었다. 결과적으로, 이러한 과정으로 인하여 분별된 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체는 모든 의약 용도에는 적당하지 않다.
색전화
색전화는 적어도 부분적으로 혈관을 충전 또는 충진시키고/거나 혈관을 통한 혈류가 감소되거나 정지되도록 혈관에 재료를 주입하는 방법이다. 발명의 배경을 참조하라. 혈관의 색전화는 손상(예를 들어, 기관 출혈, 위장관 출혈, 혈관 출혈, 및 동맥류아 연관된 출혈) 또는 혈액 공급 차단에 의한 절개 질환 조직(예를 들어, 종양, 혈관 기형, 출혈 과정)으로 인한 출혈을 예방하거나 조절하는 것을 포함하는 다양한 의학적 원인에 유용할 수 있다. 색전화는 또한 수술중 또는 수술 직후에 혈액 손실을 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 종양의 색전화는 종양 크기를 줄이고, 종향의 시각화에 도움을 주며, 수술 과정에 관련된 혈액 손실을 최소화하거나 방지하기 위하여 수술전에 수행될 수 있다.
즉, 색전화는 광범위한 범위의 임상적 상황에서 유용하다. 색전화는 특히 변인이 외상, 종양, 비출혈, 수술후 출혈 또는 GI 출혈이건 관계없이, 출혈에서 효과적이다. 도관이 놓일 수 있는 곳은 뇌내 혈관계, 머리 및 목, 가슴, 배, 골반 및 팔다리를 포함하여 신체 어느 곳에도 정위될 수 있다. 동축 미소 도관을 이용하여 매우 선택적인 색전화가 수행될 수 있다. 대부분의 병자에서, 출혈요 색전화는 수술 대안으로 선호된다.
색전화는 피부, 머리, 또는 목 종양, 자궁 또는 난관 종양, 간 또는 신장 종양, 자궁내막증, 섬유증 등을 치료하는데 사용될 수 있다. 특히 색전화는 골반, 신장, 간, 축추 및 뇌의 동정맥 기형에 사용되었다. 자궁 동맥 색전화는 섬유증 치료에 사용되었고; 신장 동맥 색전화는 혈관근육지방종 및 신장 세포 암종을 치료하는데 사용되었고; 내뇌 색전화는 뇌 및 내뇌 동맥류, 신경내분비 전이, 내뇌 경질막 동정맥루 및 동맥관 개방증을 치료하는데 사용되었다. 특정 색전화 과정의 다른 예는 간 동맥 색전화 및 폐 동맥 색전화를 포함한다. 이와 같은 과정의 예는 하기 문헌에서 설명된다. 예를 들어, 문헌[Mourikis D., Chatziioannou A., Antoniou A., Kehagias D., Gikas D., Vlahous L., "Selective Arterial Embolization in the Management of Symptomatic Renal Angiomyolipomas (AMLs)," European Journal of Radiology 32(3):153-9, 1999 Dec.]; [Kalman D. Varenhorst E., "The Role of Arterial Embolization in Renal Cell Carcinoma," Scandinavian Journal of Urology & Nephrology, 33(3):162-70, 1999 June]; [Lee W., Kim T S., Chung J W., Han J K., Kim S H., Park J H., "Renal Angiomyolipoma: Embolotherapy with a Mixture of Alcohol and Iodized Oil," Journal of Vascular & Interventional Radiology, 9(2):255-61, 1998 March-April]; [Layelle I., Flandroy P., Trotteur G., Dondelinger R F., "Arterial Embolization of Bone Metastases: is it Worthwhile?" Journal Belge de Radiologie, 81(5):223-5, 1998 October]; [Berman, M F., Hartmann A., Mast H., Sciacca R R., Mohr J P., PileSpellman J., Young W L., "Determinants of Resource Utilization in the Treatment of Brain Arteriovenous Malformations," Ajnr: American Journal of Neuroradiology, 20(10):2004-8, 1999 November-December]; [Shi H B., Suh D C., Lee H K., Lim S M., Kim D H., Choi C G., Lee C S., Rhim S C., "Preoperative Transarterial Embolization of Spinal Tumor: Embolization Techniques and Results," Ajnr: American Journal of Neuroradiology, 20(10):2009-15, 1999 November-December]; [Nagino M., Kamiya J., Kanai M., Uesaka K., Sano T., Yamamoto H., Hayakawa N., Nimura Y., "Right Trisegment Portal Vein Embolization for Biliary Tract Carcinoma: Technique and Clinical Utility," Surgery, 127(2):155-60, 2000 February]; [Mitsuzaki K., Yamashita Y., Utsunomiva D., Sumi S., Ogata I., Takahashi M., Kawakami S., Ueda S., "Balloon-Occluded Retrograde Transvenous Embolization of a Pelvic Arteriovenous Malformation," Cardiovascular & Interventional Radiology 22(6):518-20, 1999 November-December]에 설명되어 있다.
많은 경우에, 색전화는 출혈원을 확인하는 진단적 혈관조영술로 시작한다. 예를 들어, 내부 위턱 동맥에 유념하여 비출혈에서 외부 목 동맥상의 혈관조영술은 유용할 수 있다. 골반 골절에서, 내부 장골 동맥이 혈관조영술로 조사된다. 선택적 및 초선택적인 혈관조영술은 비선별적인 연구보다 출혈원을 찾는데 보다 민감하다. 결과적으로, 임상적 추측 및 다른 이미지 연구, 예를 들어, 조영 증강 CT 및 테크네튬 Tc 99m 표지된 RBC을 가지는 방사핵 스캔이 혈관조영술 실험을 유도하는데 중요하다. 복부내 출혈에서, 예를 들어 복합 외상 후에, CT 스캔은 급성 출혈 부위를 확인할 수 있는데, 이는 급성 출혈은 종종 기존의 혈액보다 고밀도(하운스필드 단위)을 나타내기 때문이고, 이를 "전초 응괴 표시(sentinel clot sign)"라고 한다.
색전화제, 예를 들어 열감응 중합체는 통상 도관을 통하여 전달된다. 색전화제 조성물을 전달하는 도관은 작은 직경의 의약용 도관일 수 있다. 사용되는 특정 도관은 중요하지 않지만, 다만, 도관 성분 및 색전화제는 서로 적합하다. 이러한 점에서, 폴리에틸렌 도관 성분은 유용할 수 있다. 색전화제 조성물에 적합한 다른 재료는 플루오로중합체 및 실리콘을 포함할 수 있다.
도관이 설치되면, 색전화제 조성물이 도관을 통하여 전형적으로 X 레이 또는 형광 인도의 도움으로 서서히 주입된다. 색전화제 조성물은 직접 중요한 혈관으로 유도될 수 있거나 표적 혈관의 상류로 유도될 수 있다. 색전화 과정 중에 유도된 색전화제 조성물의 양은 색전화를 초래하는데, 예를 들어 표적 혈관을 통하여 혈류를 감소시키거나 정지시키는데 충분한 양일 것이다. 전달된 색전화제 조성물의 양은 색전화될 혈관계의 총 크기 또는 영역에 따라서 다양할 수 있다. 이와 같은 요인의 조정은 색전화 분야의 당업자내에 있다. 색전화 이후에 또다른 동맥조영상이 수행되어 과정의 완료를 확인할 수 있다. 동맥류는 색전화에 근접한 건강한 신체 조직에 어느 정도 여전히 존재할 것이지만, 병들거나 표적인 조직으로 흐름은 봉쇄된다.
색전화제 조성물은 바람직하게는 조영 증강제를 포함하고, 이는 방사선촬영 및 형광촬영을 포함하는 공지된 방법으로 추적되고 모니터링될 수 있다. 조영 증강제는 목적하는 영상 양식으로 조영을 증가시킬 수 있는 재료일 수 있다 (예를 들어, 자기공명, X 레이(예를 들어 CT), 초음파, 마그네토모그래피, 전기 임피던스 이미징, 광 이미징 (예를 들어, 공초점 현미경법 및 형광 이미징) 및 핵 이미징 (예를 들어, 섬광조영술, SPECT 및 PET)). 조영 증강제는 색전화 분야 및 유사한 의료 분야에서 널리 공지되어 있으며, 다양한 이러한 조영 증강제가 본 발명의 포뮬레이션 및 방법에 사용되기에 적합하다.
특정 바람직한 구체예는 방사선불투과성인 조영 증강제; 특히 영구적인 방사선불투과성을 나타내는 방사선불투과성 재료, 예를 들어, 금속 또는 산화 금속을 포함한다. 영구적 방사선불투과성은 생분해되거나, 다르게는 특정 기간, 예를 들어, 7일 내지 14일과 같이 수일 또는 수주에 걸쳐 효능(방사선불투과성)을 상실하는, 색전화 또는 유사한 의학 분야에서 사용되는 일부 다른 조영 증강제 또는 방사선불투과성 재료와 같지 않다(PCT/GB98/02621 참조). 영구적인 방사선불투과성 재료는 신체에 잔류하는 한 모니터링되거나 추적될 수 있기 때문에 종종 바람직한 반면, 다른 비영구적인 조영 증강제 또는 방사선불투과성 재료는 검출되고 추적되는데 제한된 시간을 가진다.
방사선불투과성 재료는 상자성 재료(예를 들어, 상자성 금속 종의 잔류성 자유 라디칼 또는 보다 바람직한 화합물, 염 및 복합물, 예를 들어, 전이 금속 또는 란탄계 이온); 중원자(즉, 원자번호 37이상) 화합물, 염, 또는 복합물(예를 들어, 중금속 화합물, 요오드화 화합물 등); 방사핵 함유 화합물, 염 또는 복합물(예를 들어, 염, 화합물 또는 방사선활성 금속 동위원소 또는 방사선 처리된 (radiodinated) 유기 화합물의 복합물); 및 초상자성 입자(예를 들어, 산화 금속 또는 혼합된 산화 입자, 특히 산화철)를 포함한다. 바람직한 상자성 금속은 Gd(III), Dy(III), Fe(II), Fe(III), Mn(III) 및 Ho(III) 및 상자성 Ni, Co 및 Eu 종을 포함한다. 바람직한 중금속은 Pb, Ba, Ag, Au, W, Cu, Bi 및 Gd와 같은 란탄계를 포함한다.
사용되는 조영 증강제의 양은 필요한 만큼 색전을 검출하기에 충분해야만 한다. 바람직하게는, 색전화제 조성물은 약 1 내지 약 50 중량 퍼센트의 조영 증강제를 포함할 수 있다. 방사선불투과성 재료에 대한 농도 차이는 다음과 같다: 예를 들어, 바람직한 구체예에서, 역성 열감응성 중합체 혼합물은 약 50부피% 방사선불투과성 조영제 용액을 함유하며, 여기서, 바람직한 조영제, 예를 들어, 옴니파크 (Omnipaque) 또는 비지파크 (Visipaque)가 비이온계이다. MRI 검출에 대해서는, MR 검출제의 농도는 바람직하게는 약 1 중량%이다.
색전화의 선택된 임상 분야
상기에서 논의된 바와 같이, 색전화는 전형적으로 색전화제를 혈관 또는 동맥에 전달하기 위하여, 가이드 및 모니터링, 예를 들어, 형광 또는 X 레이 가이드와 혈관조영 기술을 사용하여 수행된다. 또한, 혈관확장제(예를 들어 아데노신)는 과정을 촉진하기 위하여, 환자에게 미리, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
중요하게는, 후속하여 기술된 부분은 색전화의 특정 임상 분야에 관계된 언어를 포함하고, 모든 유형의 색전화 과정은 본 발명의 방법의 고찰내에 포함되는 것으로 간주된다. 특히, 의약 또는 색전화 분야의 당업자는 본원에서 설명된 바와 같이 가수분해로 분해되는 하이드로겔의 미소입자가 폐색전달 기작을 목적하는 신체 혈관 부위로 인도하고 일정양의 미소입자를 상기 부위에 전달하여, 하나 이상의 목적하는 혈관을 제한하거나, 폐색시키거나, 충전시키거나 충진시키고, 혈관을 통하는 혈류를 감소시키거나 정지시킴으로써, 다양한 색전화 과정에서 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 상기 방법을 특정 색전화 방법에 적용시키는 경우에 고려되고, 조절되고 조정될 수 있는 인자로는 미소입자의 선택된 조성물 (예를 들어, 방사선불투과성 입자 기질의 이미지, 추적 및 검출을 설명함); 목적하는 신체 부위에 전달되는 미소입자의 양; 사용되는 특정 장치(예를 들어 도관)를 포함하는 전달 방법; 및 목적하는 신체 부위에서 도관의 분배 단부를 정위시키는데 사용되는 방법 및 경로가 포함될 수 있다. 이러한 인자 각각은 당업자에게 자명할 것이며 설명된 방법을 수많은 색전화 방법에 용이하게 적용할 수 있을 것이다.
A. 머리 및 목
머리 및 목에는. 색전치료가 매우 자주 비출혈 및 외상 출혈에 대해 수행된다. 이비인후과에서 전비출혈 및 후비출혈은 해부학적 임상적 기초하에 구별된다. 비출혈은 환경적인 요인 예를 들어, 온도 및 습도, 감염, 알레르기, 외상, 종양, 및 화학적 자극원을 포함하는 많은 경우에서 발생한다. 수술 봉합에 대한 색전화의 장점은 보다 적은 가지의 보다 선택적인 봉쇄이다. 출혈 가지를 색전화시켜서 나머지 내부 위턱 분포로의 정상 혈류를 유지한다. 색전화의 합병증은 색전화의 의도된 영역 외부에서 색전화 재료의 환류를 포함할 수 있고, 악화된 경우에는 중풍 또는 실명을 초래할 수 있다. 색전화는 동맥 봉합보다 효과적인 것으로 증명되었다. 색전화가 높은 비율의 경미한 합병증을 나타내지만, 주된 합병증의 비율에서는 어떠한 차이도 없다. 외상 출혈에 대해서는, 색전화 기술은 비출혈에서의 기술과 동일하다. 머리 및 목의 동맥의 크기로 인해, 미소도관이 종종 요구된다.
B. 가슴
가슴에서, 출혈과 관계된 색전화에 대한 2개의 주된 지표가 있다: (1) 폐 동정맥 기형(PAVM) 및 (2) 객혈. PAVM은 수술 또는 외상후에 일어날 수 있지만, 통상 선천적인 상해이다. 선천적인 형태는 전형적으로 유전적인 출혈 모세혈관확장증, 또한 랑뒤-오슬러-웨버증후군 (Rendu-Osler-Weber syndrome)이라고 하는 것과 연관되어 있다. 이러한 병에는 유전적인 소인이 있다. PAVM은 단일 또는 다수일 수 있고, 충분히 큰 경우, 생리학적인 좌우 심단락을 초래할 수 있다. 단락 (shunt)의 임상적인 증후는 청색증 (cyanosis) 및 적혈구증가증 (polycythemia)을 포함한다. 발작 (stroke) 및 뇌농양 (brain abscesses)은 기이색전증 (pradoxical embolism)으로 부터 초래될 수 있다. PAVM은 또한 객혈이 되는 출혈일 수 있다.
PAVM에 대한 치료 선택은 수술 및 경도관 (trnascatheter) 치료를 포함한다. 치료 목적은 호흡곤란 (dyspnea))의 증상 및 좌우 단락 (right-to-left shunt)과 관련된 피로를 경감시키는 것이다. 또한 환자가 기이색전증을 앓는 경우, 치료가 추가 에피소드를 예방한다. 과정의 덜 침윤적인 성질의 결과 및 우수한 기술적인 성공율의 결과로서, 색전화는 현재 단일 또는 다수이건간에, PAVM에 대한 선택 치료로 생각된다. 색전치료는 PAVM에대한 명백한 선택 치료이다.
기관지 동맥 색전화는 24시간 기간 내에 객혈의 500cm3으로 정의되는 대량 객혈을 가진 환자에서 수행된다. 병인은 다양하고 기관지확장증 (bronchiectasis), 낭성 섬유증, 신생물 (neoplasm), 사르코이드증, 결핵 (tuberculosis), 및 다른 감염을 포함한다. 치료되지 않은 대량 객혈은 높은 사망율을 보유한다. 매우 종종 과다출혈 (exsanguination) 보다는 질식으로 인해 사망하게 된다. 대량 객혈에 대한 의학적 및 수술적 치료는 통상 35 내지 100% 범위의 사망율로서 비효율적이다. 색전화는 외과적 절제 보다 적은 이환율 및 사망율을 가지면서 95%의 초기 성공율을 가진다. 결과적으로 경도관 색전화가 대량 객혈에 대한 선택 치료법이 되었으며, 수술 절개는 실패한 색전화 또는 다수의 이전 색전화 후에 재발한 대량 객혈을 위해 유보된다.
C. 복부 및 골반
복부 및 골반에서 색전화에 대한 많은 징후가 존재한다. 출혈의 색전화에 대하여 가장 공통적인 징후는 급성 GI 출혈이다. 고형 기관, 통상 간 및 신장의 상해는 쉽게 색전화로 치료될 수 있다. 다른 징후 예를 들어, 산부인과 (gynecologic/obstetric) 관련 출혈 및 골반 고리 골절이 있다.
일단 출혈원이 확인되면, 적당한 색전화 과정이 계획될 수 있다. 색전화 기술은 상부 GI 출혈 및 하부 GI 출혈에 대해 상이하다. UGI 관에서 혈관 공급이 매우 풍부하게 병립되어 상대적으로 비선택적인 색전화는 내재 기관을 경색시킬 위험없이 수행될 수 있다. 반대로, LGI 관은 보다 적은 측부 공급로 (collateral supply)을 가지고 있어서, 보다 선택적인 색전화를 필요로 한다.
GI 관 외부에서, 복부에서 색전화를 수행하는 경우 기관 특이적 고려사항이 있다. 예를 들어, 간은 간문맥으로부터 총 공급의 75% 및 간동맥으로부터 25%로 이중 혈액 공급을 갖는다. 간 동맥은 간문맥과 비교하여 높은 혈압 때문에 외상으로 인한 출혈에 반드시 기여한다. 그러므로, 간에서 모든 색전화는 간 동맥에서 수행되고 간문맥에서는 수행되지 않는다. 이중 혈액 공급때문에, 간 동맥의 많은 가지의 폐색이 괴사없이 수행될 수 있다.
대조적으로, 비장의 색전화는 가능한 말단에서 항상 수행되어야만 한다. 비장 동맥의 폐색은 색전화후 비장 괴사 및 비장 농양의 가능성을 초래할 수 있다. 외상 출혈에 대해 전체 비장 동맥의 폐색이 고려된다면, 색전화 대신에 전체 비장절제 또는 색전화후 전체 비장절제가 수행되어야 한다.
복부 및 골반에서 출혈 색전화에 대한 추가적인 증후는 산후, 제왕절개후, 및 수술후 출혈을 포함한다. 산후 출혈에 대한 분화된 진단은 질벽의 열상, 비정상적인 태반형성, 임신의 보유 생성물, 및 자궁 파열을 포함한다. 산후 출혈을 치료하는 보수적인 조치는 질 패킹, 보유 생성물을 제거하기 위한 경관확장과 자궁소파술, IV 및 근육내 투약(예를 들어, 옥시토신, 프로스타글란딘) 및 자궁 마사지를 포함한다. 보수적인 방법이 실패한 경우에, 색전화는 골반 출혈을 제어하는 안전하고 효과적인 방법이고, 수술 위험성을 피하고, 출산력을 유지하며, 병원 입원 기간을 단축시킨다.
마지막으로 내부 장골 동맥의 색전화는 혈역학적으로 불안정한 골반 탈골을 가진 환자에게 가치가 있다. 외상에 대한 프로토콜은 먼저, 관련된 연조직 상해의 치료에 이은 골반 고리의 안정화를 포함한다. 지속적인 혈역학적인 불안정성을 가진 환자는 색전화를 위한 후보자이다. 다른 임상적인 환경에서와 같이, 혈관조영술이 출혈원을 확인하는데 사용되고 선택적인 색전화가 수행된다.
약물전달과 색전화
적당한 시기에, 조절된 방법으로, 최소 부작용 및 용량당 보다 높은 효능을 가지는 약물을 전달하는 새로운 방법은 약물 전달 및 약제 산업에 의해 추구된다. 본 발명의 색전화 방법에서 사용되는 가역성 겔와 중합체는, 통상의 소분자 약물뿐만아니라 신규한 거대분자 (예를 들어, 펩타이드) 약물 또는 다른 치료 산물에 적합한 전달 비히클이 되게 하는 물리화학적 특성을 가지고 있다. 그러므로, 열감응성 중합체를 포함하는 조성물은 이전 선택된 약학적인 효과를 제공하기 위하여 선택된 약제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적 효과는 질환 또는 신체적 이상의 기원 또는 증상을 치료하기 위해 추구된다. 약제는 FDA 약학 기준하에 규정에 부합하는 제품뿐만아니라 소비자 제품을 포함한다. 중요하게는 본 발명의 색전화 방법에 이용되는 조성물은 생활성 재료를 용해시키고 방출할 수 있다. 용해는 벌크 수성상에서 분해의 결과로서 또는 폴록사머의 소수성 도메인에 의해 생성된 미포중의 용질의 통합으로 발생되는 것으로 예상된다. 약물의 방출은 확산 또는 네트워크 침식 기작을 통하여 발생할 것이다.
당업자는, 본 발명의 색전화 방법에 사용된 조성물이 광범위하게 다양한 약제학적 및 개인적 치료 응용물을 전달하는데 동시에 사용될 수 있음을 평가할 것이다. 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 바람직한 약제 효과를 전달하는 유효량의 약제 활성제가 본 발명의 색전화 방법에서 사용되 가역성 겔화 조성물에 혼입된다. 바람직하게는, 선택된 제제는 수용성이고, 이는 가역성 겔화 조성물 전반에 용이하게 균질 분산될 것이다. 제제가 조성물과 비반응성인 것이 또한 바람직하다. 수용성이 아닌 재료에 대해서, 조성물 전반에 친지성 재료를 분산 또는 현탁시키는 것 또한 본 발명의 색전화 방법의 범위내이다. 많은 생활성 재료는 본 발명의 방법을 사용하여 전달될 수 있고, 전달된 생활성 재료는 마취제, 항균제(항박테이라, 항균, 항바이러스제), 항염증제, 진단제 및 상처치료제를 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 가역성 겔 조성물이 다양한 생리학적인 조건하에서 응용에 적합하기 때문에, 광범위하게 다양한 약제 활성제가 조성물에 혼입될 수 있고, 조성물로부터 투여될 수 있다. 열감응성 중합체의 중합체 네트워크에 로딩된 약제는 단백질, 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 및 이의 합성 및 생물학적으로 조작된 유사체를 포함하는 생물학적 활성을 가지는 물질일 수 있다.
많은 치료제가 본 발명의 방법에서 사용된 중합체에 혼입될 수 있다. 일반적으로, 본 발명을 통해 투여될 수 있는 치료제는 제한없이 항감염제, 예를 들어, 항생제 및 항바이러스제; 진통제 및 진통 조합제; 무식욕증제 (anorexics); 항구충제; 항관절염제; 항천식제; 항경련제; 항우울제; 항이뇨제; 지사제; 항히스타민제; 항염증제; 항 편두통제; 항구토제; 항종양제; 항파키슨제; 항소양제; 항정신병제; 항발열제, 진경제; 항콜린제; 교감신경성제; 잔틴 유도체; 핀돌롤 및 항부정맥약과 같은 칼슘 채널 차단제 및 베타 차단제를 포함하는 심혈관제; 항고혈압제; 이뇨제; 일반 심장, 말초 및 뇌를 포함하는 혈관확장제; 중추신경계 자극제; 충혈제거제를 포함하는 기침 및 감기 약제; 코르티코스테로이드를 포함하는 에스트라디올 및 다른 스테로이드와 같은 호르몬; 수면제; 면역억제제; 근육이완제; 부교감신경억제제; 정신자극제; 진정제 및 신경안정제; 및 천연 유도성 또는 유전적으로 조작된 단백질, 다당류, 당단백질 또는 지질단백질을 포함한다. 비경구적 투여에 적합한 약제는 문헌[ the Handbook on Injectable Drugs, 6th edition, by Lawrence A. Trissel, American Society of Hospital Pharmacists, Bethesda, Md., 1990]에서 예시하고 있는 바와 같이 공지 되어 있다(참고문헌으로 본원에 의해 통합됨).
약제학적 활성 화합물은 단백질, 폴리펩타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지질단백질, 및 이의 합성 및 생물학적으로 조작된 유사체를 포함하는 생물학적 활성을 가지는 물질일 수 있다. 용어 "단백질"은 당해 분야에서 인지되어 있으며 본 발명의 목적을 위하여, 펩타이드를 또한 포함한다. 단백질 또는 펩타이드는 천연적으로 발생하거나 합성된 생물학적 활성 단백질 또는 펩타이드일 수 있다.
단백질의 예는 항체, 효소, 성장 호르몬 및 성장 호르몬 방출 호르몬, 생식샘자극호르몬 방출 호르몬, 및 이의 효능성 및 길항성 유사체, 성장억제호르몬 및 이의 유사체, 생식샘자극호르몬 예를 들어 황체형성호르몬 및 난포자극호르몬, 펩타이드 T, 타이로칼시토닌, 부갑상선호르몬, 글루카곤, 바소프레신, 옥시토신, 안지오텐신 I 및 II, 브래디키닌, 칼리딘, 부신겉질자극호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 인슐린, 글루카곤 및 많은 유사체 및 상기 분자의 동류물을 포함한다. 약제는 인슐린, MMR (볼거리, 홍역 및 풍진) 백신, 장티프스 백신, 간염 A 백신, 간염 B 백신, 단순 포진 바이러스, 박테리아 독소, 콜레라 독성 B-서브유닛, 인플루엔자 백신 바이러스, 보르데텔라 페르투시스 바이러스, 백시니아 바이러스, 아데노바이러스, 카나리아발진병 바이러스, 폴리오 백신 바이러스, 열대열원충, 칼메트-구에린간균(BCG), 폐렴막대균, HIV 외피 당단백질 및 사이토카인으로 구성된 군으로부터 선택된 항원 및 소 소마트로핀(종종 BST라고 함), 에스트로겐, 안드로겐, 인슐린 성장 인자(종종 IGF라고 함), 인터루킨 I, 인터루킨 II 및 사이토카인으로 구성된 군으로부터 선택된 다른 제제를 포함한다. 상기 3개의 사이토카인은 인터페론 베타, 인터페론 감마 및 투푸트신 (tuftsin)이다.
본 발명의 색전화 방법에서 사용되는 조성물에 혼입될 수 있는 박테리아 독소의 예는 파상풍, 디프테리아, 뉴모니아 A, 마이코박테리움 투버큘로시스이다. 본 발명의 색전화 방법에서 사용되는 조성물에 혼입될 수 있는 예는 AIDS 백신에 대한 HIV 외피 당단백질, 예를 들어 gp120 또는 gp160이 있다. 포함될 수 있는 항궤양 H2 수용체 길항제의 예는 라니티딘, 시메티딘 및 파모티딘이고, 다른 항 궤양 약물은 옴파라지드, 세수프라이드 및 미소프로스톨이다. 하이포글글리캐믹제 (hypoglycaemic agent)의 예는 글리지피드 (glizipid)이다.
본 발명의 색전화 방법에서 사용되는 조성물에 혼입될 수 있는, 로딩될 수 있는 약제 활성 화합물의 분류는 이에 한정되지는 않지만, 항 AIDS 물질, 항암물질, 항생제, 면역억제제 (예를 들어 사이클로스포린), 항 바이러스 물질, 효소 저해제, 신경독소, 오피오이드, 수면제, 항히스타민제, 윤활 진정제, 항경련제, 근육 이완제 및 항파키슨 물질, 진경제, 및 근육 수축제, 축동제 및 항콜린제, 항녹내장 화합물 및 항기생충 및/또는 항원충 화합물, 항고혈압제, 진통제, 항발열제 및 항염증제, 예를 들어, NSAID, 국소 마취제, 안제, 프로스타글란딘, 항우울제, 항정신병 물질, 항구토제, 이미지 제제, 특정 표적 제제, 신경전달물질, 단백질, 세포 반응 변형제 및 백신을 포함한다.
본 발명의 색전화 방법에서 사용되는 조성물에 혼입되기 특히 적합하다고 고려되는 예시 약제는 이에 한정되지는 않지만, 이미다졸, 예를 들어, 미코나졸, 에코나졸, 테르코나졸, 사퍼코나졸, 이타모나졸, 메트로니다졸, 플루코나졸, 케토코나졸, 및 클로트리마졸, 황체형성호르몬 방출 호르몬(LHRH) 및 이의 유사체, 비옥시놀-9, GnRH 효능제 또는 길항제, 천연 또는 합성 프로게스트린 예를 들어, 선택된 프로게스테론, 17-하이드록시프로게스테론 유도체 예를 들어, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 19-노르테스토스테론 유사체, 예를 들어, 노르에틴드론, 천연 또는 합성 에스트로겐, 컨쥬게이팅된 에스트로겐, 에스티라디올, 에스트로피페이트 및 에티닐 에스티라디올, 에티드로네이트, 알렌드로네이트, 틸루드로네이트, 레세드로네이트, 클로드로네이트 및 파미드로네이트를 포함하는 비스포스포네이트, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 무수물 카본산 저해제, 예를 들어, 펠바메이트 및 도르졸아미드, 비만 세포 안정화제, 예를 들어, 제스터버그스테롤-A, 로독사민, 및 크로몰린, 프로스타글란딘 저해제 예를 들어, 디클로페낙 및 케토로락, 스테로이드, 예를 들어, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루로메틸론, 리멕솔론 및 로테페드돌, 항히스타민 예를 들어, 안타졸린, 페니라민 및 히스타민아제, 필로카르핀 니트레이트, 베타 블로커, 예를 들어, 레보부놀롤 및 티몰롤 말리에이트를 포함한다. 당해 분야의 당업자에게 이해되는 바와 같이, 2개 이상의 약제가 특정 효과를 위해 조합될 수 있다. 활성 성분의 필수량은 단순 실험으로 결정될 수 있다.
단지 예로서, 많은 항생제 및 항균제중 임의의 항생제 및 항균제가 본 발명의 방법에 사용되는 열감응성 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명의 색전화 방법에 사용되는 조성물에 바람직하게 포함되는 항균제는 락탐 약물, 퀴놀론 약물, 시프로플록사신, 노르플록사신, 테트라사이클린, 에리트로마이신, 아미카신, 트리클로산, 독시사이클린, 카프레오마이신, 클로르헥시딘, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클리다마이신, 에탐부톨, 헥사미딘 이세티오네이트, 메트로니다졸, 펜타미딘, 젠타미신, 카나마이신, 리네오마이신, 메타사이클린, 메텐아민, 미노사이클린, 네오마이신, 네틸미신, 파로모마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 미코나졸 및 아만파딘 등을 포함한다.
단지 예로서, 항염증의 경우에, 비스테로이드 항염증제(NSAIDS)가 본 발명의 방법에 사용되는 조성물에 혼입될 수 있는데, 이에 한정되지는 않지만 아스피린, 아세타미노펜, 이부프로펜, 나프로젠, 베노사프로펜, 플루르바이프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피프로펜, 카르프로펜, 및 부클로산을 포함하여, 예를 들어 프로피온산 유도체, 아세트산, 페남산 유도체, 바이페닐카복시산 유도체, 옥시캠 등이 있다.
색전화 키트
본 발명의 방법은 또한 예를 들어 폴록사머 407을 포함하는 색전화 키트를 사용하여 수행될 수 있다. 상기 키트는 살균된 열감응성 중합체를 함유할 수 있고, 허용되는 재구성액을 가진 살균 용기를 포함할 수 있다. 적합한 재구성액은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences and The United States Pharmacopia-The National Formulary]에 개시되어 있다. 상기 키트는 대안적으로 예를 들어 플록사머 407의 조성물을 가지는 살균 용기를 함유할 수 있다. 상기 키트는 요망되는 경우, 예를 들어, 하나 이상의 담체, 하나 이상의 혼합용 바이얼과 같은 다른 통상 키트 성분을 또한 포함할 수 있다. 색전 조성물 및 담체의 양을 나타내는 삽입물 또는 라벨로서 설명서, 이러한 성분을 혼합하는 지침, 및 투여용 프로토콜이 또한 키트에 포함될 수 있다. 용기 및 키트에 포함되는 재료의 살균 및 색전 조성물의 동결건조(또한 동결-건조라고 함)은 당해 분야의 당업자에게 공지된 통상의 살균법 및 동결건조법을 사용하여 수행될 수 있다.
색전화 키트에 유용한 동결건조 보조물은 이에 한정하지는 않지만, 마니톨, 락토오스, 소르비톨, 덱스트란, 피콜 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)을 포함한다. 색전화 키트에 유용한 안정화 보조물은 이에 한정하지는 않지만, 아스코르브산, 시스테인, 모노티오글리세롤, 소듐 바이설피트, 소듐 메타바이설피트, 젠티스산 및 이노시톨을 포함한다. 색전화 키트에 유용한 정균제는 이에 한정하지는 않지만, 벤질 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 및 메틸, 프로필, 또는 부틸 파라벤을 포함한다. 색전화 키트의 성분은 또한 하나 이상의 기능을 수행할 수 있다. 환원제는 또한 안정화 보조물로서 사용되고 완충액은 또한 이동액으로 사용되며, 동결건조 보조물은 이동, 보조 또는 동시 리간드 등으로서 사용될 수 있다.
색전화 키트의 각 성분의 절대 및 상대적인 양은 다양한 고려 사항에 의해 결정되는데, 일부 경우에는 그 성분에 특이적이며, 또 다른 경우에는, 다른 성분의 양 및 선택 성분의 존재 및 양에 의존적이다. 일반적으로, 포뮬레이션의 목적하는 효과를 제공하는 각 성분의 최소양이 사용된다. 포뮬레이션의 목적하는 효과는 색전화 키트의 최종 사용자가 피검체가 손상받지 않을 높은 확신으로 본 발명의 색전화 방법을 수행할 수 있는 것이다.
색전화 키트는 또한 최종 수행 사용자용 서면 설명서를 함유한다. 이러한 설명서는 바이얼의 하나 이상 또는 상기 바이얼 또는 바이얼들이 배달을 위해 포장되는 용기에 고정되거나 포장 삽입물이라는 분리된 삽입물일 수 있다.
정의
편의상 예를 들어, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 특정 용어는 여기에서 수집되어 있다.
단수형태는 문법적 대상의 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 말하기 위하여 본원에서 사용된다. 예를 통하여, "엘리먼트"는 하나 또는 하나 이상의 엘리먼트를 의미한다.
용어 "가역적 겔화" 및 "역성 열감응"은 겔화가 온도 저하시가 아니라 온도 증가시 발생하는 중합체의 성향을 나타낸다.
용어 "전이 온도"는 역성 열감응 중합체의 겔화가 발생하는 온도 또는 온도 범위를 말한다.
용어 "조영 증강"은 예를 들어, 이들 재료를 모니터링하고 검출하는 방법, 예를 들어, 라디오그래피 및 플루오로스코피에 의해 포유동물 피검체에 주입되는 동안에 모니터될 수 있는 재료를 말한다. 조영 증강제의 예는 방사선불투과성 재료이다. 방사선불투과성 재료를 포함하는 조영 증강제는 수용성 또는 불용성일 수 있다. 수용성 방사선불투과성 재료의 예는 메트리즈아미드, 아이오파미돌, 아이오탈라메이트 소듐, 아이오도미드 소듐, 및 메글루민을 포함한다. 불수용성 방사선불투과성 재료의 예는 금속 및 산화 금속, 예를 들어, 금, 티타늄, 은, 스테인레스 철, 이의 산화물, 산화 알루미늄, 산화 지코늄 등을 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 "중합체"는 두개 이상의 올리고머 단위체의 화학적 결합으로 형성된 분자를 의미한다. 화학적 단위체는 통상 공유 결합으로 서로 연결되어 있다. 중합체중의 두개 이상의 조합된 단위체는 모두 동일할 수 있고, 이 경우 중합체는 동종중합체로 불린다. 상기 단위체는 또한 상이할 수 있어서, 중합체가 상이한 단위체의 조합일 수 있다. 이러한 중합체는 공중합체라고 한다.
본원에서 사용되는 용어 "생적합성"은 생조직에서 독성, 상해성, 또는 면역성 반응을 발생시키지 않아서 생물학적으로 적합한 특성을 가지는 것을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "분해성"은 특정 조건하에, 예를 들어 중성 또는 염기성 pH에서 파괴 또는 분해되는 특성을 가지는 것을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "생분해성"은 생물학적 시스템과 접촉되는 경우, 예를 들어, 동물에 도입되는 경우에 분해되는 재료를 말한다. 분해는 예를 들어 용해, 해중합, 붕괴 또는 또다른 화학적 또는 물리적 변화에 의하여 명백해질 수 있고, 이로 인해 생물학적 시스템중의 재료의 용적이 시간에 따라 감소된다. 분해는 반드시 필수적이지는 않지만, 생물학적인 시스템의 성분(예를 들어, 효소)에 의해서 촉매될 수 있다.
용어 "폴록사머"는 양쪽 말단 하이드록시 기로 폴리옥시에틸레이션화된 PPG의 중심으로 구성된 대칭적 블록 공중합체를 나타내며, 즉 교환할 수 있는 일반식 (PEG)X-(PPG)Y-(PEG)X 및 (PEO)X-(PPO)Y-(PEO)X이다. 각 폴록사머 이름은 임의의 코드 숫자로 끝나고, 이는 X 및 Y로 표시된 각각의 단량체의 평균숫자 값과 관계된다.
용어 "폴록사민"은 일반식 [(PEG)X-(PPG)Y]2-NCH2CH2N-[(PPG)Y-(PEG)-X]2을 나타내며, 에틸렌 다이아민의 폴리알콕시화된 대칭형 블록 공중합체를 표시한다. 각 폴록사민 이름은 임의의 코드 숫자가 오고, 이는 X 및 Y로 표시된 각각의 단량체의 평균숫자 값과 관계된다.
본원에서 사용되는 용어, "역성 열감응 중합체"는 주변 온도에서 수용성이지만 생리학적인 온도에서는 물에서 적어도 부분적으로 상분리되는 중합체를 말한다. 역성 열감응성 중합체는 폴록사머 407, 폴록사머 188, 플루로닉
Figure 112009013616684-pct00008
F127, 플루로닉
Figure 112009013616684-pct00009
F68, 폴리(N-아이소프로필아크릴아미드), 폴리(메틸 비닐 에테르), 폴리(N-비닐카프로락탐); 및 특정 폴리(올가노포스파젠)을 포함한다. 문헌[Bull. Korean Chem. Soc. 2002, 23, 549-554]을 참조하라.
어구 "다분산 지수"는 특정 중합체에 대한 "중량 평균 분자량" 대 "수 평균 분자량"의 비율을 말하고; 중합체 시료중의 개별적인 분자량의 분포를 반영한다.
어구 "중량 평균 분자량"은 중합체의 분자량의 특정 측정치를 말한다. 중량 평균 분자량은 다음과 같이 계산된다: 많은 중합체 분자의 분자량을 결정하고, 이들의 분자량의 제곱을 더한 후, 분자의 총중량으로 나눈다.
어구 "수 평균 분자량"은 중합체의 분자 중량의 특정 측정치를 말한다. 수 평균 분자량은 개별적인 중합체 분자의 분자량의 일반적인 평균이다. 이는 n개의 중합체 분자의 분자량을 측정하고, 이들 분자량을 합산하고, n으로 나눔으로써 결정된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 다른 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로 원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄이다.
용어 "알킬"은 포화 지방산 기의 라디칼을 말하고, 직쇄형 알킬기, 분지쇄형 알킬기, 사이클로알킬(지환족)기, 알킬 치환된 사이클로알킬 기 및 사이클로알킬 치환된 알킬 기를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬은 주쇄에 30개 이하의 탄소 원자를 가지며, (예를 들어, 직쇄형에 대하여는 C1-C30이고, 분지쇄형에 대하여는 C3-C30임), 보다 바람직하게는 20개 이하의 탄소원자를 가진다. 유사하게, 바람직한 사이클로알킬은 고리 구조중에 3개 내지 10개의 탄소원자를 가지며, 보다 바람직하게는 고리 구조에서 5, 6, 또는 7개 탄소를 가진다.
탄소 수가 다르게 특정되지 않는다면, 본원에서 사용되는 "저급 알킬"은 상기에서 정의된 바와 같이 알킬기를 의미하지만, 주쇄 구조에 1개 내지 10개의 탄소를 가지고, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진다. 유사하게 "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 쇄길이를 가진다. 바람직한 알킬기는 저급 알킬이다. 바람직한 구체예에서, 본원에서 알킬로 표시된 치환체는 저급 알킬이다.
본원에서 사용되는, 용어 "아르알킬"은 아릴 기(예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족기)로 치환된 알킬 기를 말한다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 길이가 유사한 불포화 지방산기 유사체 및 상기에서 설명하는 알킬에 대한 가능한 치환체이지만, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결함을 각각 함유한다.
용어 오르토, 메타 및 파라는 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 개별적으로 적용된다. 예를 들어, 명칭 1,2-다이메틸벤젠 및 오르토-다이메틸벤젠은 동의어이다.
약자 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플로오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 당해 분야의 유기 화학자에 의하여 사용되는 약자의 포괄적인 명부는 문헌 [the Journal of Organic Chemistry]의 각 볼륨의 첫번째 이슈로 나타나 있고, 이 명부는 전형적으로 약자 표준 명부로 된 표에서 나타냈다. 상기 명부에서 함유된 약자 및 당해 분야에서 당업자인 유기 화학자에서 사용된 모든 약자는 본원에 의하여 참고문헌으로 통합되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 각 표현, 예를 들어 알킬, m, n, 등의 정의는, 임의 구조에서 1회 넘게 발생하는 경우에 동일한 구조에서 다른 구조에서의 정의와는 독립적인 것이다.
본원에서 사용하는 바와 같이, 어구 "보호기"는 요망되지 않는 화학적인 변형으로부터 잠재적인 반응성 작용기를 보호하는 일시적인 치환체를 말한다. 이와 같은 보호기의 예는 카르복시산의 에스테르, 알콜의 실릴 에스테르 및, 각각 알데하이드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 보호기 화학의 분야는 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]에서 검토되었다.
본 발명의 목적으로 위하여, 화학 원소는 원소의 주기율표 [CAS 판, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 내부 커버]에 따라서 확인된다.
발명의 방법
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로서, 포유동물의 혈관계에 역성 열감응(inverse thermosensitive) 중합체를 포함하는 조성물을 도입하는 단계를 포함하며, 상기 역성 열감응 중합체가 상기 혈관계중에서 겔을 형성하여 상기 포유동물의 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 상기 포유동물이 인간인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체의 전이 온도 및 생리학적인 온도 사이에서 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체가 블록 공중합체, 무작위 공중합체, 그래프트 중합체 또는 분지형 공중합체인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 역성 열감응 중합체가 블록 공중합체인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체가 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체가 폴록사머 또는 폴록사민인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체가 폴록사머인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체가 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 폴록사민 1107 또는 폴록사민 1307인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체가 폴록사머 407 또는 폴록사머 338인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도 및 생리학적인 온도 사이에서 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도 및 생리학적인 온도 사이에서 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%이고, 역성 열감응 중합체가 블록 공중합체, 무작위 공중합체, 그래프트 중합체 또는 분지형 공중합체인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로, 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도 및 생리학적인 온도 사이에서 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%이고, 역성 열감응 중합체가 블록 공중합체인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도 및 생리학적인 온도 사이에서 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%이고, 역성 열감응 중합체가 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도 및 생리학적인 온도 사이에서 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%이고, 역성 열감응 중합체가 폴록사머 또는 폴록사민인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로 역성 열감응 중합체의 전이 온도가 약 10℃ 내지 약 40℃이고, 상기 중합체의 전이 온도 및 생리학적인 온도 사이에서 역성 열감응 중합체의 부피가 상기 중합체의 전이 온도 미만에서 역성 열감응 중합체 부피의 약 80% 내지 약 150%이고, 역성 열감응 중합체가 폴록사머인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로, 역성 열감응 중합체가 약 1.5 내지 약 1.0의 다분산 지수를 가지는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로, 역성 열감응 중합체가 약 1.2 내지 약 1.0의 다분산 지수를 가지는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈관부위를 일시적으로 색전화시키는 방법으로, 역성 열감응 중합체가 약 1.1 내지 약 1.0의 다분산 지수를 가지는 방법에 관한 것이다.
예시
본 발명은 지금 일반적으로 설명된 것 처럼, 하기의 실시예를 참고하여 보다 쉽게 이해될 것이고, 상기 실시예는 단지 본 발명의 특정 측면 및 구체예를 예시할 목적이고, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
중합체 포뮬레이션
정제된 폴록사머 407(다분산 지수, 1.06)(Hinsbar Laboratories, Clawson, Mich., USA)를 최종 포뮬레이션에 요망되는 농도의 2배로 교반하에 빙냉 염수에 천천히 첨가하였다. 폴록사머가 용액에 첨가되기 시작하면서, 빙냉 조영제(Omnipaque™ 300, Amersham Health, Princeton, N.J., USA)를 최종 부피가 되도록 첨가하였다. 초기 슬러리를 냉욕조에서 밤새 교반한 후 여과로 살균시켰다. 시험관내 실험에서, 식품 착색제 한방물을 첨가하여 분해의 시각적인 평가를 도왔다.
실시예 2
일시적인 색전화의 시험관 내 모델
시험관내 모델을 사용하여 다양한 농도 (14-24%(w/w))의 폴록사머 407의 겔 분해 시간을 연구하였다. 시험관내 모델을 200 내지 400 마이크론 크기의 유리 비드로 충전된 5mL 컬럼을 구성하였으며, 이는 모세관 베드를 모방한 것이다 (도 1a). 38℃의 가열된 수욕조에서 침지시킨 컬럼을 하버드 펌프 (Harvard pump)를 사용하여 400 mL/분의 유속으로 관류시켰다. 컬럼 주변의 우회로를 폐색 주변의 흐름 다양성을 위하여 사용하였다. 전형적인 실험에서, 중합체 용액 1mL를 유리 컬럼의 상부로부터 동축 도관 2센티미터를 통하여 주입하였다. 분해 시간을 겔의 소멸 및 컬럼을 통한 흐름의 회복에 의해 시각적으로 측정하였다. 농도에 따라서 폴록사머 407의 분해 시간은 도 1b에 도시되어 있다. 통상 시험관내 분해는 생체내 실험과 비교하여 매우 지연되었다. 예를 들어, 22%(w/w) 농도는 10 내지 90분 동안 생체내 동맥을 폐쇄시키는 반면에, 시험관내 패쇄는 8시간 이상을 지속시켰다.
실시예 3
생체내 일시적인 색전화
생체내 관류 폐색
동물 실험용 프로토콜은 동물 보호에 관한 캐나다 의회의 기준에 따라 인스터튜셔널 에니멀 케어 커미티에 의해 승인되었다. 모든 내관류 과정을 전신 마취하에서 수행하였다. 10 내지 15kg 중량의 8마리 비글을 아세프로마진(0.1mg/kg), 글리코피롤레이트(0.01mg/kg) 및 부토르파놀(0.1mg/kg)을 근육내 주사로 진정시키고 티오펜탈(15mg/kg)를 정맥내 주입하여 마취시켰다. 동물에 인공적으로 산소를 공급하고 2% 아이소플루란으로 외과 마취제하에서 유지시켰다. 중간 동안에 폴록사머 407 (22%)는 얼음에 유지시켰다. 염수 함유 주사기를 또한 얼음에 유지시켜서 폴록사머 주입직 후 도관을 냉각시켰다.
대부분의 색전화에 대해 5-F 도관을 통한 신속한 주입을 채택하였다(Balt, Montmorency, France). 도관화를 5F 유도 시스 (introducer sheat) (Cordis Corporation, Miami, Fla., USA)를 사용하여 경피 경대퇴 정맥 및 동맥 접근법으로 수행하였다. 동물에 약 3mL의 폴록사머 407(22%)를 주입하여 우엽사이 폐 동맥 및 우 신동맥을 일시적으로 폐색시켰다. 모든 관폐색을 색전후에 및 재료의 분해후 5, 10, 20 또는 30분에서 수행된 혈관조영술에 의하여 연속적으로 연구하였다. 반대측 신동맥 조영상을 정상 신장에서 폴록사머 407 분해 후에 조영상 동맥 및 실질 기 (parenchymal phases)를 비교하기 위하여 모든 동물에서 수행하였다. 자동화된 응집 시간을 대퇴 시스 (femoral sheath)로부터 유도된 혈액을 사용하여 6마리의 개에서 각 과정 이전 및 직후에 측정하였다. 추적 조사 혈관조영 연구를 일시적으로 폐색된 동맥의 수준에서 신생혈관내막 형성과 같은 지연 효과를 배제하기 위하여 1주 반복하였다. 다양한 다른 혈관 부위의 일시적인 폐색을 희생직전에 탐색하여, 일시적인 폐색과 함께 발생할 수 있는 임상적인 합병증을 피하였다. 이는 허리 및 간통맥, 회선 대퇴부 정맥 및 보다 종종 좌 온 목동맥을 포함한다(n=5). 장골 정맥(n=3) 및 카바 (cava)(n=3)을 포함하는 대정맥의 폐색을 또한 정맥 응용을 위하여 시도하였다.
폴록사머 407 폐색을 또한 2마리의 토끼 및 돼지에서 시험하여 폴록사머로 신뢰할 수 있는 일시적인 폐색이 연구된 종에 따라 특이적인지를 조사하였다. 한 동물에서 돼지 신장, 대퇴부, 내부 장골 및 폐 동맥의 색전을 상기 개에서 설명한 바와 같이 동일한 기술을 사용하여 수행하였다. 중앙 귓바퀴 동맥의 일시적인 폐색을 또한 토끼에서 연구하였다. 2.5 내지 3.0kg 중량의 2마리의 뉴질랜드 토끼를 아세프로마진(0.75mg/kg) 및 글리코피롤레이트(0.01mg/kg)을 근육내 주입하여 진정시켰다. EMLA 크림으로 수술전 진통시켰다 (리도카인 2.5% 및 프리로카인 2.5%, 아스트라제네카 LP). 귀의 중앙 동맥을 도관화시키고 비교 조영법 이후에 폴록시머 407(22%)의 0.05 및 0.1mL로 색전화시켰다. 외형, 혈류 및 동맥 및 귀 상태의 회복을 평가하고 정상 염수만 주입한 반대측 귀와 비교하였다.
모든 폐 엽사이 동맥을 폐색시킬수 있고, 10분 내지 20분 내에 신뢰할만하게 재소통시켰다. 가장 짧은 폐색 시간은 임박폐색에 연루되고 원위 내지 근위의 혈관강의 보다 완전한 충전에는 보다 긴 시간이 연관되었다. 신장 동맥을 모든 경우에서 완전히 폐색시켰다. 재소통이 약 80분에서 발생하였으며, 이는 종종 폐 동맥의 수준에서 관찰된 시간보다 약간 긴 시간의 폐색이다. 색전화는 비정상적인 방사선사진을 유도하지 않았고, 분해 이후 신장 혈관조영상은 대칭되었다(도 3).
폐 및 신장은 부검시 육안 관찰시에 무손상되었다(도 3). 폐 또는 신장 동맥은 조직병리학적인 비정상을 나타내지 않았다. 신생혈관내막 비대의 작은 국소 영역이 폴록사머 407의 주입 측면에서와 같이 반대 측면상에서 종종 발견하였고, 이는 도관 외상때문이었다. 신장 및 폐 실질은 폴록사머 407에 의한 일시적인 동맥 폐색이후에 1주일간 정상이었다.
목 동맥을 희생시키기 직전에 폴록사머 407로 폐색시켰다. 중합체는 부검의 직접 검시에서 발견될 수 있었다. 반대측 동맥과 비교하여 혈관 내피의 어떠한 시각적인 변화가 없었다(도 4).
빠른 흐름의 대동맥 구조(n=3)는 빠른 속력으로 주입된 대량의 폴록사머 407로 폐색시킬 수 있었다. 카바의 부분적인 폐색은 한 경우에는, 응괴 형성을 수반하고, 전체 연구에서 유일한 시각적인 응괴는 폴록사머 407 사용과 관련되었다. 이러한 주입에 의해, 중합체 폐 베드로의 이탈이 직접적인 폐 동맥 주입보다 매우 신속하게 분해되는 폴록사머 색전증을 유도한다는 것이 관찰되었다. 돼지 동맥에서의 폴록사머 407 색전화는 송곳니 모델에서와 동일하게 관찰되었으며, 이는 모든 부위에서 대략 20분 폐색시킨다.
부검
주 동맥 및 말단 기관의 육안 사진촬영을 부검시 수행하였다. 병리학적인 연구를 시각적 비정상을 가진 샘플로부터의 조직 블록 및 비정상을 가지고 있지 않은 기관에서 무작위 샘플링을 수행하였다. 슬라이드를 헤마톡실린-프록신-사프론 및 모밧의 펜타크롬 (Movat's pentachrome) 염색을 사용하여 염색하였다. 각 슬라이드를 동맥, 정맥 또는 폴록사머 주입에 대한 반대 측면으로부터의 말단 기관으로 준비된 대조군 슬라이드와 평행선상에서 연구하였다.
실시예 4
내관류 일시적 색전화
추적 조사 혈관조영시, 잠재적인 내관류 응용을 탐색하였다. 사이노아크릴레이트를 아교가 폴록사머에 침투하거나, 폴록사머와 혈관 벽 사이에 투과할 수 있는지를 시험하기 위하여, 폴록사머 407 폐색부에 근접하여 위치한 2F 마이크로도관(Target Therapeutics Inc., Boston Scientific Corporation, Fremont, Calif., USA)을 통하여 주입하였다(n=4). 하나의 간동맥, 하나의 허리동맥, 하나의 회선 정맥 및 하나의 목 동맥에서 폴록사머 407에 근접하여 주입된 시아노아크릴레이트에 의해 완전하고 영구적인 동맥 폐색이 유도되었다. 시아노아크릴레이트는 폴록사머 겔을 넘어 투과할 수 없고, 폴록사머 407 캐스트 및 혈관 벽 사이로 침투할 수 없었다.
실시예 5
도관 혈관조영술에 이은 대퇴 동맥의 일시적인 색전화
대퇴 동맥을 또한 도관 회수시에 일시적으로 폐색시켜, 혈관조영 이후에 대퇴 폐쇄제로서의 폴록사머 407의 잠재력을 탐색하였다. 폴록사머 407가 대퇴 폐쇄로 사용되는 경우에, 도관을 압력 또는 출혈없이 대퇴 동맥으로부터 회수할 수 있었다. 그러나, 15분 내지 32분 이후에, 모든 경우에 갑자기 상처가 재개방되어, 항상성을 위한 통상의 압력을 필요하게 하였다. 폴록사머 407의 주입은 응결 시간의 변화를 초래하지 않았다. 일상 혈액학 및 생화학적 시험의 결과를 표 1에서 요약하였다.
실시예 6
실험실 조사
일상 혈액학 및 생화학 다중분석은 처리 직전 및 처리후 24시간 및 1주일에서 4마리 개에서 수행하였다. 많은 생리학적 값을 공복, 마취, 혈관조영 및 회복 기간으로 분포되었기 때문에, 일상 실험 시험을 플래티늄 코일 색전화에 제공된 6마리의 다른 개와 비교하였다. 통계학적인 비교를 독립-샘플 T 시험으로 수행하였다. 폴록사머 407을 폴록사머 시험에서 사용하였다.
표 1. 일상 혈액학 및 생화학 시험의 결과
T=0 T=1h T=24h T=1주
크레아티닌
 폴록사머 56.30 55.70 66.20 50.00
대조군 60.00 50.00 55.00 50.00
단백질
 폴록사머 53.00 43.30 55.20 56.00
대조군 47.00 39.00 52.00
트리글리세라이드
 폴록사머 0.33 0.50 1.53* 0.66
대조군 0.25 0.26 0.30*
콜레스테롤
 폴록사머 4.30 3.50 5.30 3.90
대조군 3.50 3.00 3.60
HDL
 폴록사머 4.00 3.20 4.10 3.30
대조군 3.00 3.00 3.20
LDL
 폴록사머 0.56 0.39 0.75 0.36
대조군 0.30 1.00 0.30
백혈구
 폴록사머 6.75 6.40 13.50 5.15
대조군 6.00 6.00 16.00
혈소판
 폴록사머 290.00 271.00 294.00 215.00
대조군 200.00 180.00 300.00
적혈구용적율
 폴록사머 0.34 0.29 0.41 0.32
대조군 0.33 0.28 0.42
*p=0.031 독립-샘플 T 시험에 의함
대조군 시스템- 코일 색전화 처리된 개 -에서, 많은 유사한 생리학적인 변화, 예를 들어, 처리 직후에 혈액희석, 혈액 농도 및 24시간에 상승된 백혈구 수, 본 발명자가 발견한 스트레스 원인이 있다. 트리글리세라이드를 24시간에 증가시켰으며, 코일 색전화시킨 동물에서는 비정상이 관찰되지 않았다(참조 상기 표 1).
실시예 7
송곳니 동맥의 일시적인 색전화-색전의 신속한 분해
개의 폐 동맥을 폴록사머 407로 폐색시켰다. 직후에, 도관을 교환하고 냉 염수를 폐색부 근처에 주입하였다. 폴록사머 407을 용해시키고 동맥에서 폐색을 제거하였다. 이러한 실험은 색전의 요구에 따른(on demand) 가역성을 증명하였다.
실시예 8
토끼에서 일시적인 색전화
2마리 토끼에서, 중앙 귓바퀴 동맥을 도관화시키고 폴록사머 407(22%)로 색전화시켰다. 폐색 시간은 2마리 동물에서 대략 90분이었다. 재소통을 직접 관찰 및 확대 (magnification)에 의해 직접적으로 관찰하였다(도 5). 재료의 분해가 양쪽 가지에서 제공된 동맥 구획 수준에서 시작하여 감소하였다. 혈관강을 우선 구획된 채널을 따라서 재소통시켰다. 한번 이러한 과정이 시작되면, 분해가 촉진되고 추가 30분 내에 완료되었다. 일시적인 허혈 기간 후에, 귀가 정상이 되었다. 일시 연축이 도관의 끝에서 양측상에서 폴록사머 407 폐색보다 길게 유지되었다. 이어서, 토끼는 1주일 동안 귀 또는 중앙 귀바퀴 동맥의 수준에서 시각적인 합병증이 없었다.
실시예 9
가용성 폴록사머의 약동학적 방법
분해 이후에 생체내 폴록사머 407의 반감기를 결정하기 위하여 폴록사머 407(22%) 3mL로 오른쪽 저하엽 폐동맥을 폐색시킨 후 10분 내지 120시간 한마리 개로부터 혈액을 수집하였다. 폴록사머 407의 혈장 농도를 HPLC로 결정하였다. 요약하면, 폴록사머 407을 테트라하이드로푸란으로 반복 추출하여 혈장 분취물로부터 정량적으로 회수하였다. 추출물을 합치고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 기지 부피의 테트라하이드로푸란에 재용해시키고, UV 흡수 발색단을 함유하는 유도체화 시약을 첨가하고, 반응이 완료되게 하였다. 폴록사머 407 유도체를 겔 침투 크로마토 그래피(GPC-HPLC)에 의해 과량의 유도체화 시약 및 혈장 성분으로부터 분리하고, UV 검출에 의해 가시화하였다. 혈장에 존재하는 폴록사머 407의 양을 폴록사머 유도 피크 영역과 외부 기준으로 유사하게 제조된 시리즈를 비교하여 정량하였다. 검출 한계치는 혈장 mL당 대략 2㎍ 폴록사머 407이었다.
3mL로 우폐 동맥의 일시적인 폐색후에 용해된 폴록사머 407의 혈장 농도를 도 2에서 도시하였다. 폴록사머 407는 100시간 후에 플라즈마에서 검출되지 않았다.
실시예 10
폴록사머 338을 사용한 색전화
상기에서 설명한 실험 프로토콜을 사용하여 비글의 간 동맥을 18중량% 중합체를 함유하는 냉 분획 폴록사머 338(다분산 지수, 1.08) 약 6ml 및 옴니파퀴 (Omnipaque™) 방사선불투과성 조영제 50%로 폐색시켰다. 동맥을 45분 동안 폐색된채 유지시키고 냉 염수를 주입하여 재개방시켰다. 우폐 동맥을 약 20분 동안 동일한 폴록사머 338 용액 약 4mL로 폐색시킨 후에 중합체를 용해시키고 동맥을 다시 개방시켰다.
실시예 11
폴록사민 1107을 사용한 색전화
상기에서 설명한 실험 프로토콜을 사용하여 비글의 간 동맥을 20중량% 중합체를 함유하는 냉 분획 폴록사머 1107 약 6ml 및 옴니파퀴™ 방사선불투과성 조영제 50%로 폐색시켰다. 동맥을 20분 동안 폐색된채 유지시키고 중합체를 분해하여 재개방시켰다. 우신장 동맥을 동일한 폴록사머 1107 용액 약 3mL로 폐색시키고 약 5분후에 다시 재개봉시켰다.
실시예 12
폴록사민 1307을 사용한 색전화
상기에서 설명한 실험 프로토콜을 사용하여 비글의 간 동맥을 21중량% 중합체를 함유하는 냉 분획 폴록사머 1307 약 6ml 및 옴니파퀴™ 방사선불투과성 조영제 50%로 폐색시켰다. 혈류를 10분에 부분적으로 재확립시키고 15분에 완전하게 재확립하였다. 어깨 동맥의 일부를 동일한 폴록사머 1307 용액으로 폐색시키고 약 10분 동안 패색된채 유지시킨 후에, 혈류를 재확립하였다.
인용된 추가 특허 및 간행물
1. U.S. patent application Publication No. 2002/0137973 A1.
2. Blood Coagulation and Fibrinolysis, 7, 109-113 (1996).
3. Life Sciences, Vol. 65, No. 21, pp. PL 261-266, (1999).
4. Nonionic Surfactants Polyoxyalkylene Block Copolymers; edited by Vaugh M. Nace; Marcel Dekker, Inc., New York.
5. U.S. Pat. No. 5,834,007
6. International Published Patent Application No. WO 00/45868
7. U.S. Pat. No. 5,525,334
8. J. Biomater. Sci. Polymer Edn. Vol. 7, No. 9, pp. 795-804 (1996).
9. TIBTECH October 2000 (Vol. 18) 412-420.
10. Advanced Drug Delivery Reviews 53 321-339 (2001).
11. Advanced Drug Delivery Reviews 31 197-221 (1998).
12. U.S. Pat. No. 4,268,495.
13. U.S. Pat. No. 6,333,194.
14. U.S. Pat. No. 5,744,163.
15. U.S. Pat. No. 5,605,687.
16. U.S. Pat. No. 5,470,568.
17. U.S. patent application Publication No. 2002/0077461 A1.
18. Schmolka, "A Review of Block Polymer Surfactants" J. Am. Oil Chemists' Soc. 54:110-116 (1977).
19. Matsumaru, Y. et al. "Application of thermosensitive polymers as a new embolic material for intravascular neurosurgery" Journal of Biomaterials Science: Polymer Edition, Vol. 7, No. 9, 795 (1996).
20. U.S. Pat. No. 6,316,011
참고 문헌에 통합
본원에서 모든 특허 및 간행물은 본원에 의하여 참고문헌으로 통합되어 있다.
균등물
당해 분야에서 당업자가 단지 일상 실험을 사용하여 본원에서 설명된 발명의 특정 구체예에 많은 동등물을 인식하거나 확인할 수 있다. 상기 동등물은 하기 청구범위에 의하여 포함하고자 한다.

Claims (33)

  1. 포유동물의 혈관계(vasculature) 내에서 겔화되어 포유동물의 혈관 부위를 일시적으로 색전화시키는,
    폴록사민(poloxamine)을 포함하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 폴록사민의 전이 온도가 10℃ 내지 40℃인, 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 폴록사민의 전이 온도와 생리학적인 온도 사이에서의 상기 폴록사민의 부피가 상기 폴록사민의 전이 온도 미만에서의 상기 폴록사민 부피의 80% 내지 150%인, 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1항에 있어서, 상기 폴록사민의 전이 온도가 10℃ 내지 40℃이고, 상기 폴록사민의 전이 온도와 생리학적인 온도 사이에서의 상기 폴록사민의 부피가 상기 폴록사민의 전이 온도 미만에서의 상기 폴록사민 부피의 80% 내지 150%인, 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 폴록사민을 포함하는 조성물이 도관을 사용하여 상기 포유동물의 혈관계로 도입되는, 조성물.
  19. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 혈관 부위가 외수술 절개(surgical incision), 출혈(hemorrhage), 암 조직(cancerous tissue), 자궁 섬유종(uterine fibroid), 종양 또는 기관 근처에 존재하는, 조성물.
  20. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 폴록사민을 포함하는 조성물이 12 시간 미만 동안 혈관 부위를 색전화시키는, 조성물.
  21. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 폴록사민을 포함하는 조성물이 9 시간 미만 동안 혈관 부위를 색전화시키는, 조성물.
  22. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 혈관 부위가 6 시간 미만 동안 색전화되는, 조성물.
  23. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 혈관 부위가 3 시간 미만 동안 색전화되는, 조성물.
  24. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 혈관 부위가 2 시간 미만 동안 색전화되는, 조성물.
  25. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 혈관 부위가 1 시간 미만 동안 색전화되는, 조성물.
  26. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 혈관 부위가 30분 미만 동안 색전화되는, 조성물.
  27. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 폴록사민이 1.5 내지 1.0의 다분산 지수(polydispersity index)를 가지는, 조성물.
  28. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 폴록사민이 1.2 내지 1.0의 다분산 지수를 가지는, 조성물.
  29. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 폴록사민이 1.1 내지 1.0의 다분산 지수를 가지는, 조성물.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 폴록사민을 포함하는 조성물이 조영 증강제(contrast-enchancing agent)를 추가로 포함하는, 조성물.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 조영 증강제가 방사선불투과성 재료, 상자성(paramagentic) 재료, 중원자, 전이 금속, 란탄족, 악티늄족, 염료(dyes), 및 방사핵 함유 재료로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 폴록사민을 포함하는 조성물이 생물학적 활성제를 추가로 포함하는, 조성물.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 생물학적 활성제가 항염증제, 항생제, 항균제, 항바이러스제, 진통제, 증식억제제 및 화학치료제로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
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