MXPA06005464A - Excipientes en vehiculos de suministro de farmaco. - Google Patents

Abstract

Se proveen composiciones de gel de deposito inyectables y estuches que proveen un excipiente para modular una velocidad de liberacion y estabilizar agentes beneficos. Tambien se proveen metodos para administrar y preparar tales sistemas. Las composiciones de gel comprenden polimeros biodegradable, bioerosionable y solventes inmiscibles en cantidades efectivas para plastificar los polimeros y formar geles con los polimeros. Excipientes adecuados incluyen modificadores de pH, agentes de reduccion, y antioxidantes.

Description

EXCIPIENTES EN VEHÍCULOS DE SUMINISTRO DE FÁRMACO Esta solicitud reclama los beneficios de la Solicitud Provisional norteamericana No. 60/519,936 presentada el 14 de noviembre de 2003 y la Solicitud de Patente norteamericana No. 10/...,... presentada el 10 de noviembre de 2004, las cuales se incorporan a la presente a manera de referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere de manera general a composiciones y estuches de depósito de liberación sostenida, los cuales proveen liberación sostenida de un agente benéfico. La presente invención también se refiere a métodos para preparar y administrar las composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los polímeros biodegradables se han utilizado durante muchos años en aplicaciones médicas. Dispositivos ilustrativos compuestos de los polímeros biodegradables incluyen suturas, pinzas quirúrgicas, grapas, implantes, y sistemas de suministro de fármaco. La mayoría de estos polímeros biodegradables se han basado en glicólido, láctido, caprolactona, y copolímeros de los mismos.

Las formulaciones de polímeros biodegradables para implantes inyectables han utilizado solventes/plastificantes que son muy o relativamente solubles en fluidos corporales acuosos para promover la solidificación rápida del polímero en el sitio de implante y promover la difusión del fármaco desde el implante. La migración rápida de agua dentro de tales implantes poliméricos que utilizan solventes solubles en agua cuando los implantes se colocan en el cuerpo y se exponen a fluidos corporales acuosos, presentan un serio problema. La absorción rápida de agua a menudo da como resultado implantes que tienen estructuras porosas que no son homogéneas en tamaño y forma. Típicamente, los poros de superficie tomados sobre una estructura porosa como dedo se extienden tanto como un tercio de un milímetro o más a partir de la superficie de implante dentro del implante, y tales poros como dedo se abren en la superficie del implante hacia el ambiente de uso. Los poros internos tienden a ser más pequeños y menos accesibles a los fluidos presentes en el ambiente de uso. La absorción rápida de agua característica a menudo da como resultado una liberación no controlada del agente benéfico que se manifiesta mediante una liberación rápida, inicial de agente benéfico desde la formulación polimérica, que corresponde a un "estallido" de agente benéfico que es liberado desde ei implante. El estallido a menudo da como resultado una porción sustancial del agente benéfico, si no todo, siendo liberado en un tiempo muy corto, por ejemplo, horas ó 1-2 días. Tal efecto no puede ser aceptable, particularmente en aquellas circunstancias en donde se desea una liberación controlada, es decir, liberación de agente benéfico de manera controlada durante un período mayor a dos semanas o hasta un mes, o inclusive hasta un año, o e donde existe una ventana terapéutica limitada y la liberación de agente benéfico en exceso puede dar como resultado consecuencias adversas al sujeto que será tratado, o en donde es necesario imitar el perfil cotidiano que ocurre naturalmente de agentes benéficos, tales como hormonas y similares, en el cuerpo del sujeto que será tratado. En consecuencia, cuando se implantan tales dispositivos, los poros como dedo permiten una absorción muy rápida de fluidos corporales acuosos dentro del interior del implante con una disolución consecuente inmediata y rápida de cantidades significativas de agente benéfico y una difusión que se mueve libremente de agente benéfico dentro del ambiente de uso, produciendo el efecto explosión discutido anteriormente. Adicionalmente, la absorción rápida de agua puede dar como resultado la precipitación prematura de polímero tal como un implante endurecido o se produce uno con una piel endurecida. Los poros internos y muchos del interior del polímero que contiene el agente benéfico son interrumpidos de hacer contacto con los fluidos corporales y una reducción significativa en la liberación de agente benéfico puede dar como resultado un periodo de tiempo no insignificante ("tiempo de retardo"). Este tiempo de retardo es indeseable desde el punto de vista de presentar una liberación sostenida, controlada de agente benéfico al sujeto que será tratado. Lo que observamos, entonces, es una explosión de agente benéfico que se libera en un periodo de tiempo corto inmediatamente después de la implantación, un tiempo de retardo en el cual no está siendo liberado el agente benéfico o está siendo liberado muy poco de él, y posteriormente el suministro continuo de agente benéfico (suponiendo que el agente benéfico permanece después de la explosión) hasta que se termina el suministro de agente benéfico. Se han descrito varios propuestas para controlar la explosión y modular y estabilizar el suministro de agente benéfico. Las siguientes Patentes norteamericanas Nos. 6,468,961 ; 6,331 ,311 ; 6,130,200; 5,990,194; 5,780,044; 5,733,950; 5,656,297; 5,654,010; 4,985,404 y 4,853,218 y la publicación PCT WO 98/27962 se cree que son representativas y se incorporan en la presente a manera de referencia. No obstante lo que se discutió anteriormente, aquellos métodos no han sido completamente satisfactorios para el gran número de agentes benéficos que deberían suministrarse efectivamente mediante implantes. La liberación de explosión inicial y el perfil de velocidad de liberación pueden ser afectados por muchos factores, tales como la relación de polímero a solvente, el peso molecular del polímero, la miscibilidad del solvente en agua, y propiedades de las partículas del fármaco. Logrando una velocidad de liberación deseada, sin embargo, se puede inhibir por, en algunos casos, el deterioro del agente benéfico. Adicionalmente, cuando las matrices poliméricas atrapan a los agentes benéficos, la liberación de los agentes benéficos desde el interior de las matrices poliméricas podría ser predominantemente controlada por difusión antes de que las matrices poliméricas empiecen a degradarse significativamente, conduciendo a un perfil de velocidad de liberación que no pueda ser deseable. Un problema presentado por el uso de algunos polímeros biodegradables en sistemas de suministro de fármaco es la degradación del polímero dando como resultado la formación de, por ejemplo, subproductos ácidos dentro del sistema de suministro. Los ambientes resultantes que contienen productos de degradación de polímeros pueden ser dañinos para los agentes benéficos, tales como proteínas, péptidos, y fármacos moleculares pequeños. Otro problema presentado por el uso de algunos sistemas implantables es la presencia de radicales libres y/o peróxidos de fluidos corporales. Las reacciones corporales exteriors normales a, por ejemplo, un sistema de suministro de fármaco implantable, también da como resultado la generación de radicales libres y peróxidos. De tal manera que, los radicales libres y los peróxidos se pueden difundir dentro de los sistemas de suministro de fármaco implantados, y posteriormente ser perjudiciales para los agentes benéficos. Como resultado, los agentes benéficos son susceptibles de deterioro a partir de diversas fuentes, con lo cual se reduce la efectividad total de las formas de dosificación debido a que no todos los agentes benéficos propuestos pueden ser disponibles para un sujeto para terapia. Permanece una gran necesidad por sistemas de suministro de fármaco los cuales pueden estabilizar agentes benéficos que son expuestos a microambientes dañinos debido a la degradación del polímero, y/o a la presencia de radicales libres o peróxidos no deseados. Adicionalmente, continua la necesidad de modular la liberación de agentes benéficos de sistemas de suministro de fármaco para obtener velocidades de liberación deseables.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Composiciones de gel de depósito inyectables y estuches que liberan un agente benéfico durante ambas de una duración corta y una duración prolongada son provistos por la presente invención. También se proveen métodos para administrar y preparar tales composiciones. Las composiciones de conformidad con la presente invención incluyen un vehículo de gel, un agente benéfico disuelto o disperso en el vehículo de gel, y un excipiente. El vehículo de gel comprende un polímero biocompatible, bioerosionable y un solvente inmiscible en agua en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el polímero. En algunos casos, un solvente componente se utiliza junto con el solvente inmiscible en agua. Las composiciones de la presente invención utilizan excipientes para modular los perfiles de liberación y estabilizar los agentes benéficos. Por ejemplo, algunos excipientes pueden contrarrestar los efectos de degradación del polímero.

Otros excipientes pueden contrarrestar los efectos de peróxidos y/o radicales libres de fluidos corporales.

Una modalidad de conformidad con la presente invención incluye composiciones de gel de depósito inyectables para el suministro sostenido de un agente benéfico que comprende: un vehículo de gel que comprende un polímero biocompatible, bioerosionable y un solvente inmiscible en agua en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; un agente benéfico disuelto o disperso en el vehículo de gel; y un excipiente para modular una velocidad de liberación y estabilizar al agente benéfico; en donde el suministro sostenido ocurre durante un periodo de entre aproximadamente veinticuatro horas y aproximadamente doce meses después de la administración. Aunque existen muchos excipientes adecuados, los ejemplos incluyen modificadores de pH, agentes reductores, y antioxidantes. Las modalidades de la presente invención pueden utilizar un solo excipiente o una combinación de excipientes. Excipientes que son modificadores de pH, incluyen, pero no están limitados a, sales inorgánicas, tales como carbonato de zinc, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, hidrógeno fosfato de calcio, acetato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, maleato de calcio, oleato de calcio, oxalato de calcio, fosfato de calcio, acetato de magnesio, hidrógeno fosfato de magnesio, fosfato de magnesio, lactato de magnesio, maleato de magnesio, oleato de magnesio, oxalato de magnesio, acetato de zinc, hidrógeno fosfato de zinc, fosfato de zinc, lactato de zinc, maleato de zinc, oleato de zinc, oxalato de zinc, y combinaciones de los mismos. Excipientes que son agentes reductores pueden ser cisteína o metionina. Antioxidantes utilizados como excipientes se pueden seleccionar del grupo que consiste de: d-alfa tocoferol acetato, d1-alfa tocoferol, palmitato de ascorbilo, hidroxianidol butilado, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxiquinona butilada, butilhidroxianisol, hidroxicomarina, hidroxitolueno butilado, cefalm, galato de etilo, galato de propilo, galato de octilo, galato de laurilo, propilhidroxibenzoato, trihidroxibutilrofenona, dimetilfenol, diterbutilfenol, vitamina E, lecitina, etanolamina, y combinaciones de los mismos. Con referencia al excipiente, las composiciones de la presente invención pueden comprender entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 50% en peso; entre aproximadamente 0.05% y aproximadamente 40% en peso; o entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 30% en peso. Adicionaimente, la relación entre el excipiente y el agente benéfico puede ser de entre aproximadamente 0.1 :99.9 y aproximadamente 99:1, preferentemente la relación es de entre aproximadamente 1 :99 y aproximadamente 60:40. Los solventes inmiscibles en agua de la invención pueden tener miscibilidades en agua de menos de o igual a aproximadamente 7% en peso a 25°C. Adicionalmente, las composiciones pueden estar libres de solventes que tienen una miscibilidad en agua que es mayor de 7% en peso a 25°C. Los solventes se pueden seleccionar del grupo que consiste de: un alcohol aromático, esteres de alquilo inferior de ácidos arílicos, esteres de aralquilo inferior de ácidos arílicos; arilcetonas, aralquilcetonas, cetonas de alquilo inferior, esteres de alquilo inferior de ácido cítrico, y combinaciones de los mismos. Otros solventes útiles en la presente invención son alcohol bencílico, benzoato de bencilo, benzoato de etilo, y triacetina. Algunas modalidades de la presente invención comprenden un solvente componente seleccionado del grupo que consiste de: triacetina, diacetina, tributirina, trietil citrato, tributil citrato, acetil trietil citrato, acetil tributil citrato, trietilglicéridos, trietil fosfato, dietil ftalato, dietil tartrato, aceite mineral, polibuteno, fluido de silicona, glicerina, etilen glicol, polietilen glicol, octanol, etil lactato, propilen glicol, carbonato de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, glicerol formal, acetato de metilo, acetato de etilo, metil etii cetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oléico, y 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona, y combinaciones e los mismos. Los polímeros utilizados de conformidad con la invención se pueden seleccionar del grupo que consiste de: poliláctidos, poliglicólidos, poli(caprolactona), polianhídridos, poliaminas, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliésteres, polibutileno tereftalato, poliortocarbonatos, polifosfazenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), poiivinilpirrolidona, polietilen glicol, polihidroxiceluiosa, polisacáridos, quitín, quitosán, ácido hialurónico, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. Los polímeros a base de ácido láctico, preferentemente copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA), incluyendo poli(D,L-láctido-co-glicólido) y poli(L-láctido-co-glicólido) se pueden utilizar en la presente invención. En algunas modalidades, los polímeros de PLGA tienen un peso molecular promedio que pesa entre aproximadamente 3,000 a aproximadamente 120,000 y relaciones de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico de entre aproximadamente 50:50 a aproximadamente 100:0. Los polímeros a base de caprolactama también se pueden utilizar en la presente invención. Otras modalidades de la presente invención comprenden entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 90% en peso del polímero, entre aproximadamente 25% en peso y aproximadamente 80% en peso, o entre aproximadamente 35% en peso y aproximadamente 75% en peso. En términos de la relación entre el polímero y el solvente, algunas relaciones pueden ser de entre aproximadamente 5:95 y aproximadamente 90:10, otras pueden ser de entr4 aproximadamente 20:80 y aproximadamente 80:20, aún otras pueden ser de aproximadamente 30:70 y aproximadamente 75:25. De conformidad con la presente invención, las composiciones pueden comprender adicionalmente por lo menos uno de los siguientes: un agente emulsionante, un formador de poros, un modulador de solubilidad para el anestésico, y un agente osmótico. Con respecto a los agentes benéficos, las composiciones pueden comprender de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 50% de agente benéfico en peso, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 1% a 30%. Los tamaños de partícula promedio de los agentes benéficos pueden ser menos de aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 5 µm y 250 µm, entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 125 µm, o entre aproximadamente 38 µm y aproximadamente 63 µm. Los agentes benéficos se pueden seleccionar del grupo que consiste de: una proteína, un péptido, un fármaco, y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, cuando el agente benéfico comprende una proteína, la proteína se puede seleccionar del grupo que consiste de: hormona del crecimiento humano, alfa-2a interferón, alfa-2b interferón, EPO, hormona del crecimiento humano con metionina, hormona del crecimiento humano de defenilalanina, interferón consenso, y combinaciones de los mismos. Cuando el agente benéfico comprende un fármaco, el fármaco puede ser bupivacaina o praclitaxil. Los agentes benéficos que son péptidos pueden incluir leuprolida o desmopresina. En una modalidad de la presente invención, se proveen métodos para preparar una composición de gel de depósito inyectable para suministro sostenido de un agente benéfico a un sujeto sobre una duración de entre aproximadamente veinticuatro horas a aproximadamente doce meses, los métodos comprenden: mezclar un polímero biocompatible, bioerosionable y una cantidad plastificante efectiva de un solvente inmiscible en agua para formar un vehículo de gel; mezclar un agente benéfico dentro del vehículo de gel; mezclar un excipiente para modular una velocidad de liberación dentro del vehículo de gel; y estabilizar el agente benéfico en donde la presencia del excipiente contrarresta los efectos de degradación del polímero. Los métodos pueden comprender adicionalmente premezclar el excipiente con el agente benéfico antes de mezclar en excipiente y el agente benéfico dentro del vehículo de gel. Por otra parte, los métodos pueden comprender adicionalmente cargar el excipiente y el agente benéfico de manera separada dentro del vehículo de gel. El excipiente se puede disolver o dispersar en el vehículo de gel. Otros métodos de la presente invención incluyen preparar una composición de gel de depósito inyectable para suministro sostenido de un agente benéfico a un sujeto durante una duración de entre aproximadamente veinticuatro horas y aproximadamente doce meses son provistos, los métodos comprenden: mezclar un polímero biodegradable, bioerosionable y una cantidad plastificante efectiva de un solvente inmiscible en agua para formar un vehículo de gel; mezclar un agente benéfico dentro del vehículo de gel; mezclar un excipiente para modular la velocidad de liberación dentro del vehículo de gel; y estabilizar el agente benéfico en donde la presencia del excipiente contrarresta que los peróxidos o los radicales libres o ambos se encuentren en el fluido corporal Otra modalidad de la invención incluye métodos para administrar una composición de depósito inyectable para liberación sostenida de un agente benéfico sobre una duración de entre aproximadamente veinticuatro horas a aproximadamente doce meses que comprende: administrar una composición que comprende un vehículo de gel que comprende un polímero biocompatible, bioerosionable y una cantidad plastificante efectiva de un solvente inmiscible en agua para formar un vehículo de gel; un agente benéfico disuelto o disperso en el vehículo de gel; y un excipiente para modular una velocidad de liberación y estabilizar al agente benéfico. Las composiciones se pueden administrar una sola vez. Por otra parte, las composiciones se pueden administrar repetidamente. Las composiciones se pueden suministrar localmente o sistemáticamente. Adicionalmente las composiciones se pueden suministrar a múltiples sitios en el sujeto. Aún otra modalidad de la invención incluye estuches para la administración de un suministro sostenido de un agente benéfico durante un periodo de entre aproximadamente veinticuatro horas a aproximadamente 12 meses después de la administración, los estuches comprenden: un vehículo de gel que comprende un polímero biocompatible, bioerosionable y un solvente inmiscible en agua, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; un agente benéfico disuelto o disperso en el vehículo de gel; un excipiente para modular una velocidad de liberación, en donde el excipiente estabiliza al agente benéfico contrarrestando los efectos de degradación del polímero; y opcionalmente, uno o más de los siguientes: un agente emulsionante; un formador de poros; un modulador de solubilidad para el anestésico, opcionalmente asociado con el agente benéfico; y un agente osmótico; en donde por lo menos el agente anestésico, opcionalmente asociado con el modulador de solubilidad, se mantiene separado del solvente hasta el momento de la administración del agente anestésico al sujeto. Todavía otra modalidad de la invención incluye estuches para la administración de un suministro sostenido de un agente benéfico durante un periodo de entre aproximadamente veinticuatro horas a aproximadamente 12 meses después de la administración, los estuches comprenden: un vehículo de gel que comprende un polímero biocompatible, bioerosionable y un solvente inmiscible en agua, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; un agente benéfico disuelto o disperso en el vehículo de gel; un excipiente para modular una velocidad de liberación, en donde el excipiente estabiliza al agente benéfico contrarrestando los efectos de degradación del polímero; y opcionalmente, uno o más de los siguientes: un agente emulsionante; un formador de poros; un modulador de solubilidad para el anestésico, opcionalmente asociado con el agente benéfico; y un agente osmótico; en donde por lo menos el agente anestésico, opcionalmente asociado con el modulador de solubilidad, se mantiene separado del solvente hasta el momento de la administración del agente anestésico al sujeto. Estas y otras modalidades surgirán fácilmente para aquellos expertos con conocimientos medios en la técnica en vista de la divulgación de en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Lo anterior y otros objetivos, características y ventajas de la presente invención serán entendidos más fácilmente al leer la siguiente descripción detallada junto con los dibujos como se describirá adelante en la presente La Figura 1 es una gráfica que ilustra el perfil de liberación in vivo de una base de bupivacaina obtenida de las formulaciones de depósito de la presente ¡nvención (formulaciones 1-2). La Figura 2 es una gráfica que ¡lustra el perfil de liberación in vivo de un hidrocloruro de bupivacaina obtenida de las formulaciones de depósito de la presente invención (formulaciones 3-5). La Figura 3 es una gráfica que ¡lustra el perfil de liberación in vivo de hGH obtenido de una formulación de depósito de la presente invención (formulaciones 6-8).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que en ciertos sistemas, los agentes benéficos de composiciones de depósito inyectables se pueden estabilizar y su liberación se puede modular en presencia de un excipiente. Las composiciones de la presente ¡nvención utilizan excipientes para contrarrestar los efectos de degradación del polímero y modular los perfiles de liberación. Aunque existen muchos excipientes adecuados, ejemplos incluyen modificadores de pH y antioxidantes, tales como agentes reductores y eliminadores de radicales libres. Los modificadores de pH incluyen, pero no están limitados a, sales orgánicas e inorgánicas, tales como carbonato de zinc, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, hidrógeno fosfato de calcio, acetato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, maleato de calcio, oleato de calcio, oxalato de calcio, fosfato de calcio, acetato de magnesio, hidrógeno fosfato de magnesio, fosfato de magnesio, lactato de magnesio, maleato de magnesio, oleato de magnesio, oxalato de magnesio, acetato de zinc, hidrógeno fosfato de zinc, fosfato de zinc, lactato de zinc, maleato de zinc, oleato de zinc, oxalato de zinc, y combinaciones de los mismos. Agentes reductores incluyen, pero no están limitados a cisteína o metionina. Antioxidantes incluyen, pero no están limitados a, d-alfa tocoferol acetato, d1-alfa tocoferol, palmitato de ascorbilo, hidroxianidoi butilado, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxiquinona butilada, butilhidroxianisol, hidroxicomarina, hidroxitolueno butilado, cefalm, galato de etilo, galato de propilo, galato de octilo, galato de laurilo, propilhidroxibenzoato, trihidroxibutilrofenona, dimetilfenol, diterbutilfenol, vitamina E, lecitina, y etanolamina. Las composiciones contempladas por la presente invención incluyen aquellas que incorporan excipientes tales como sales inorgánicas, por ejemplo, carbonato de magnesio o carbonato de zinc, los cuales pueden (1 ) balancear el pH local dentro de la formulación de depósito para proteger al agente benéfico de un pH bajo debido a la degradación del polímero y (2) modular el perfil de velocidad de liberación a través de crear de manera dinámica una estructura de microporosa en el polímero. Debido a la naturaleza débil de la base de algunas de las sales inorgánicas seleccionadas, se puede balancear el pH acídico local en el microambiente de depósito causado por ia degradación del polímero. Los agentes benéficos, especialmente proteínas, péptidos, y fármacos, por lo tanto, se pueden proteger de los efectos dañinos de un pH bajo. Adicionalmente, sin tener la intención de ser atacado por la teoría, se cree que cuando las partículas de excipientes tales como sales orgánicas se salen de las matrices poliméricas mediante la disolución en agua, el espacio vacío ocupado originalmente por la sal crearía de manera dinámica una estructura microporosa. El tamaño y densidad de poro se pueden controlar mediante los materiales de partida y nivel de carga. Un perfil de liberación deseable, de esta manera, puede ser programable. Además, muchos fármacos moleculares pequeños están presentes en formas diferentes dependiendo del pH del ambiente al que son expuestos los fármacos. Por ejemplo, un fármaco molecular pequeño puede poseer una carga positiva a un pH bajo, una carga negativa a un pH relativamente alto, y no tener carga a un pH intermedio. Cambiando el pH local, por lo tanto, la propiedad hidrófila-hidrófoba del fármaco y la solubilidad del fármaco en las matrices podrían ser adaptadas fácilmente. De esta manera, la liberación de explosión inicial y el perfil de velocidad de liberación del agente benéfico del depósito pueden ser modulados. Se conoce que el perfil de velocidad de liberación del agente activo del depósito puede ser altamente dependiente de la propiedad hidrófila-hidrófoba del fármaco. Debido a que la propiedad hidrófila-hidrófoba del fármaco se puede adaptar fácilmente mediante su forma química y en muchos casos mediante el pH local, la propuesta de está invención podría no requerir ningún material de formulación adicional en la formulación de partículas de fármaco para modular la solubilidad del fármaco, de esta manera, haciendo la formulación de fármaco mucho más simple. Además, muchos fármacos moleculares pequeños contienen porciones funcionales tales como un grupo amina o hidroxilo los cuales son susceptibles de oxidación cuando están presentes peróxidos o radicales libres. Cuando se oxidan, los fármacos pueden perder su actividad y/o causar algún efecto secundario no deseado. Incorporando antioxidantes, tales como, pero no limitados a, agentes reductores o eliminadores de radicales libres, la integridad de los fármacos se puede proteger del ataque del peróxido o de los radicales libres o de ambos que se difunden dentro del vehículo de gel del fluido corporal o que resultan de las reacciones corporales exteriors normales a los implantes. Adicionalmente, sin tener la intención de ser atacado por la teoría, se piensa que cuando las partículas de excipientes tales como agentes reductores sólidos, antioxidantes, y eliminadores de radicales libres, o gotas dispersas de excipientes tales como agentes reductores sólidos, antioxidantes, y eliminadores de radicales libres salen de las matrices poiiméricas mediante difusión, el espacio vacío ocupado originalmente por los excipientes crearía de manera dinámica una estructura microporosa. El tamaño y densidad de poro se pueden controlar mediante los materiales de partida y nivel de carga. Un perfil de liberación deseable, de esta manera, puede ser programable. Los agentes activos biológicos tales como proteínas, péptidos, anticuerpos monoclonales, etc. generalmente son susceptibles de oxidación cuando están presentes peróxidos o radicales libres. Cuando se oxidan, los agentes activos biológicos pueden perder sus actividades y/o causar algún efecto secundario no deseado tal como reacciones inmunes. Incorporando agentes reductores, antioxidantes, o eliminadores de radicales libres, la integridad de los agentes se puede proteger del ataque del peróxido y/o de los radicales libres que se difunden en el fluido corporal o que resultan de las reacciones corporales exteriors normales a los implantes. Adicionalmente, sin tener la intención de ser atacado por la teoría, se piensa que cuando las partículas de excipientes tales como agentes reductores sólidos, antioxidantes, y eliminadores de radicales libres, o gotas dispersas de excipientes tales como agentes reductores sólidos, antioxidantes, y eliminadores de radicales libres salen de las matrices poliméricas mediante difusión, el espacio vacío ocupado originalmente por los excipientes crearía de manera dinámica una estructura microporosa. El tamaño y densidad de poro se pueden controlar mediante los materiales de partida y nivel de carga. Un perfil de liberación deseable, de esta manera, puede ser programable. Las composiciones de conformidad con la presente invención incorporan excipientes tales como antioxidantes, agentes reductores, y/o eliminadores de radicales libres los cuales tienen como objetivo, por ejemplo, a radicales libres y peróxidos que se difunden dentro del vehículo de gel del fluido corporal o que resultan de la reacción corporal exterior normal a los implantes. La incorporación de los excipientes dentro del vehículo de gel se puede realizar, por ejemplo, incorporando directamente, o premezclando, el excipiente dentro de las partículas de fármaco durante el proceso de formulación de partículas de fármaco. Por otra parte, el excipiente y el fármaco se pueden cargar de manera separada dentro del vehículo de gel. Excipientes, como agentes benéficos, se pueden disolver o dispersar en el vehículo de gel.

Definiciones Para describir y reclamar la presente invención, será utilizada la siguiente terminología de conformidad con las definiciones establecidas más adelante. Las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto imponga claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un solvente" incluye un solo solvente así como también de dos o más solventes diferentes, la referencia a "un anestésico" incluye un solo anestésico así como también dos o más anestésicos diferentes en combinación, y similares. La referencia a los "efectos de degradación del polímero" se refiere a, sin limitación, aquellos subproductos que resultan de la descomposición del polímero biodegradable. Tales subproductos pueden incluir subproductos ácidos, tales como ácido láctico y ácido glicólico, por ejemplo, cuando se utiliza PLGA. Adicionalmente, se pueden presentar subproductos tales como óxidos, peróxidos, y radicales libres. Por referencia a "contrarrestar ios efectos de la degradación", por lo tanto, significa que se evita que los subproductos dañen a los agentes benéficos. Por ejemplo, los excipientes que comprenden sales pueden neutralizar subproductos ácidos. Los excipientes que comprenden agentes reductores inhiben peróxidos, y similares, los antioxidantes evitan que los óxidos degraden a los agentes benéficos. La referencia a los "peróxidos o radicales libres o ambos" se refiere a, sin limitación, aquellos peróxidos y/o radicales libres que están presentes en el fluido corporal que pueden ser perjudiciales para los agentes benéficos. Por ejemplo, la reacción corporal exterior normal a, por ejemplo, implantes, genera radicales libres y peróxidos que pueden realizar su camino dentro de un implante y degradar a los agentes benéficos. Otros peróxidos y radicales libres son el resultado de funciones normales del cuerpo y aún así presentan un perjuicio a los agentes benéficos.

El término "excipiente" significa cualquier ingrediente útil en la formulación a parte del agente benéfico o de los materiales utilizados para formar el vehículo de gel. Los excipientes útiles para modular una velocidad de liberación y estabilizar al agente benéfico incluyen modificadores de pH, agentes reductores, antioxidantes, y eliminadores de radicales libres. El término "AUC" significa el área bajo la curva obtenida a partir de un experimento in vivo en un sujeto representando gráficamente la concentración del agente benéfico en el plasma sanguíneo del sujeto contra el tiempo, como se midió desde el momento de la implantación de la composición, a un tiempo "t" después de la implantación. El tiempo t corresponderá al periodo de suministro del agente benéfico a un sujeto. El término "índice de explosión" significa, con respecto a una composición particular propuesta para suministro sistémico de un agente benéfico, el cociente formado dividiendo (i) el AUC calculado para el primer periodo de tiempo después de la implantación de la composición dentro de un sujeto dividido entre el número de horas en el primer periodo de tiempo (ti), (ii) el AUC calculado para el periodo de tiempo del suministro de agente benéfico, dividido entre el número de horas en la duración total del periodo de suministro (t2). Por ejemplo, el índice de explosión a 24 horas es el cociente formado dividiendo (i) el AUC calculado para las primeras veinte horas después de la implantación de la composición dentro del sujeto dividido entre ei número 24, (ii) el AUC calculado para el periodo de tiempo del suministro de agente benéfico, dividido entre el número de horas en la duración total del periodo de suministro. La frase "disuelto o disperso" está pensada en abarcar todos los medios para establecer la presencia de agente benéfico y/o un excipiente en la composición de gel e incluye disolución, dispersión, suspensión y similares. El término "sistémico" significa, con respecto al suministro o administración de un agente benéfico a un sujeto, que el agente benéfico es detectable a un nivel biológicamente significativo en el plasma sanguíneo del sujeto. El término "local" significa, con respecto al suministro o administración de un agente benéfico a un sujeto, que el agente benéfico se suministra a un sitio localizado en el sujeto pero no es detectable a un nivel biológicamente significativo en el plasma sanguíneo del sujeto. El término "vehículo de gel" significa la composición formada mediante la mezcla del polímero y solvente en ausencia del agente benéfico. Los términos "periodo corto" o "duración corta" se utilizan de manera intercambiable y se refieren a un periodo de tiempo durante el cual ocurre la liberación de un agente benéfico de la composición de gel de depósito de la invención, el cual será generalmente igual o menor a dos semanas, preferentemente de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 2 semanas, preferentemente aproximadamente 10 días o más corto; preferentemente aproximadamente 7 días o más corto, de manera más preferible aproximadamente de 3 días a aproximadamente 7 días.

El término "periodo prolongado" o "duración prolongada" significa un periodo de tiempo durante el cual ocurre la liberación de un agente benéfico del implante de la invención, el cual será generalmente aproximadamente una semana o más largo, preferentemente aproximadamente 30 días o más largo, y de manera más preferente un año. El término "explosión inicial" significa, con respecto a una composición particular de esta invención, el cociente obtenido dividiendo (i) la cantidad en peso de agente benéfico liberada de la composición en un periodo de tiempo inicial predeterminado después de la implantación, entre (ii) la cantidad total de agente benéfico que será suministrada de una composición implantada. Se entiende que la explosión inicial puede variar dependiendo de la forma y superficie de área del implante. En consecuencia, los porcentajes e índices de explosión asociados con la explosión inicial descrita en la presente, son propuestos para aplicar composiciones probadas en una forma resultante de la administración de la composición a partir de una jeringa estándar. El término "modulador de solubilidad" significa, con respecto al agente benéfico, un agente que alterará la solubilidad del agente benéfico, con referencia al solvente polimérico o agua, de la solubilidad del agente benéfico en ausencia del modulador. El modulador puede aumentar o retardar la solubilidad del agente benéfico en el solvente o agua. Sin embargo, en el caso de los agentes benéficos que son altamente solubles en agua, el modulador de solubilidad será generalmente un agente que retardará la solubilidad del agente benéfico en agua. Los efectos de los moduladores de solubilidad del agente benéfico pueden dar como resultado la interacción del modulador de solubilidad con el solvente, o con el propio agente benéfico, tal como mediante la formación de complejos, o con ambos. Para propósitos de la presente, cuando el modulador de solubilidad está "asociado" con el agente benéfico, tales interacciones o formaciones a medida que pueden ocurrir se prevén. Los moduladores de solubilidad se pueden mezclar con el agente benéfico antes de su combinación con el gel viscoso o se pueden agregar al gel viscoso antes de la adición del agente benéfico, como sea apropiado. Los términos "sujeto" y "paciente" significan, con respecto a la administración de una composición de la invención, que son un animal o un humano. Debido a que todos los solventes, por lo menos sobre un nivel molecular, serán solubles en agua (es decir, miscibles con agua) para cierta extensión muy limitada, el término "inmiscible" como se utiliza en la presente significa que 7% en peso o menos, preferentemente 5% o menos, del solvente es soluble en o miscible con agua. Para propósitos de esta divulgación, los valores e solubilidad del solvente en agua son considerados a determinarse a 25°C. Debido a que se reconoce de manera general que los valores e solubilidad como se reportan pueden no siempre ser realizados a las mismas condiciones, los límites de solubilidad recitados en la presente como por ciento en peso miscible o soluble con agua como parte de una escala o límite superior pueden no ser absolutos. Por ejemplo, si el límite superior sobre la solubilidad del solvente en agua se recita en la presente como "7% en peso", y no se proveen limitaciones adicionales sobre el solvente, el solvente "triacetina", el cual tiene una solubilidad reportada en agua de 7.17 gramos en 100 mi de agua, es considerado a ser incluido dentro del límite de 7%. Un límite de solubilidad en agua de menos de 7% en peso como se utiliza en la presente no incluye el solvente triacetina o solventes que tengan solubilidades en agua igual a o mayor que la triacetina. El término "bioerosionable" se refiere a un material que se descompone, se disuelve, se hidroliza y/o se erosiona gradualmente in situ.

Generalmente, los polímeros "bioerosionables" en la presente son polímeros que son hidrolizables, y se bioerosionan in situ primordialmente a través de hidrólisis. El polímero, solvente, y otros agentes de la invención deben ser "biocompatibles", es decir, no deben causar irritación, inflamación o necrosis en el ambiente de uso. El ambiente de uso es un ambiente fluido y puede comprender una porción subcutánea, intramuscular, intravascular (flujo alto/bajo), intramiocardial, adventicia, intratumoral, o intracerebral, sitios de heridas, espacios sinoviales apretados, o cavidad corporal de un humano o animal. El término "alquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo hidrocarburo saturado típicamente aunque no necesariamente que contiene de 1 a aproximadamente 30 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, octilo, decilo, y similares, así como también grupos cicloalquilo tales como ciclopentilo, ciciohexilo y similares. Generalmente, aunque de nuevo no necesariamente, los grupos alquilo en la presente contienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" propone un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo sustituido" se refiere a un alquilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y los términos "alquilo que contiene un heteroátomo" y "heteroalquilo" se refieren a un alquilo en el cual por lo menos un átomo de carbono está reemplazado con un heteroátomo. Si de otra manera no se indica, los términos "alquilo" y "alquilo inferior" incluyen lineal, ramificado, cíclico, no sustituido, sustituido, y/o alquilo que contiene un heteroátomo o alquilo inferior. El término "arilo" como se utiliza en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un sustituyente aromático que contiene un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que están fusionados conjuntamente, unidos de manera covalente, o unidos a un grupo común tal como una porción metileno o etileno. Los grupos arilo preferidos contienen un anillo aromático o dos anillos aromáticos unidos o fusionados, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, difeniléter, difenilamina, benzofenona, y similares, y y los grupos arilo más preferidos son monocíclicos. "Arilo sustituido" se refiere a una porción arilo sustituida con uno o más grupos sustituyentes, y los términos "arilo que contiene un heteroátomo" y "heteroarilo" se refieren a un arilo en el cual por lo menos un átomo de carbono está reemplazado con un heteroátomo. A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" incluye heteroarilo, arilo sustituido, y grupos heteroarilo sustituidos.

El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo, en donde alquilo y arilo son como se definieron anteriormente. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. A menos que se indique lo contrario, el término "aralquilo" incluye grupos heteroaralquilo y aralquilo sustituido así como también grupos aralquilo no sustituidos. Generalmente, el término "aralquilo" en la presente se refiere a un grupo alquilo inferior sustituido con arilo, preferentemente un grupo alquilo inferior sustituido con fenilo tales como, bencilo, fenetilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, y similares.

I. Composiciones de depósito inyectables En contraste con los depósitos inyectables a base de polímero del arte previo, los depósitos de la presente invención utilizan un excipiente que modula una velocidad de liberación así como también estabiliza al agente benéfico contrarrestando los efectos de degradación del polímero. Las composiciones de depósito inyectables para suministro de agentes benéficos durante un periodo de tiempo prolongado se pueden formar como geles viscosos antes de la inyección del depósito en un sujeto. El gel viscoso ayuda al agente benéfico disperso para proveer perfiles de suministro apropiados, los cuales incluyen aquellos que tienen una explosión inicial baja, del agente benéfico a medida que éste se libera del depósito durante el tiempo. Típicamente, el gel viscoso será inyectado a partir de una jeringa hipodérmica estándar que se ha llenado previamente con la composición de gel viscoso con agente benéfico para formar el depósito. A menudo, se prefiere que las inyecciones tengan lugar utilizando el tamaño de aguja más pequeño (es decir, el diámetro más pequeño) para reducir malestares al sujeto cuando la inyección tiene lugar a través de la piel y dentro de tejido subcutáneo. Es deseable ser capaz de inyectar geles a través de agujas que varían de un calibre 16 y mayores, preferentemente un calibre 20 y mayores, de manera más preferente un calibre 22 y mayores, inclusive de manera más preferente un calibre 24 y mayores. Con geles altamente viscosos, es decir, geles que tienen una viscosidad de aproximadamente 200 poises o mayor, las fuerzas de inyección para administrar el gel a partir de una jeringa que tiene un aguja en la escala de calibre de 20-30 puede ser demasiada alta de manera que provoca que la inyección sea difícil o razonablemente imposible cuando se realiza manualmente. Al mismo tiempo, la alta viscosidad del gel es deseable para mantener la integridad del depósito después de la inyección y durante el periodo de administración y también facilitar las características de suspensión deseadas del agente benéfico en el gel. La composición de gel de depósito descrita en la presente exhibe una viscosidad reducida cuando se somete a un esfuerzo cortante. La extensión de la reducción es en parte una función de la velocidad de corte del gel cuando se somete al esfuerzo cortante, el peso molecular del polímero y la polidispersividad de la matriz polimérica. Cuando el esfuerzo cortante se remueve, la viscosidad de la composición de gel de depósito regresa a una viscosidad en o cerca de aquella que se desplegó antes de ser sujeta al esfuerzo cortante. En consecuencia, la composición de gel de depósito se puede someter a un esfuerzo cortante cuando se inyecta a partir de una jeringa lo cual reduce temporalmente su viscosidad durante el proceso de inyección. Cuando se completa el proceso de inyección, el esfuerzo cortante se remueve y el gel regresa muy cerca de su estado anterior.

Excipientes Como se discutió anteriormente, los excipientes útiles para modular una velocidad de liberación y estabilizar al agente benéfico incluyen cualquier ingrediente útil en la formulación a parte del agente benéfico o de los materiales utilizados para formar el vehículo de gel. Los excipientes útiles para modular una velocidad de liberación y estabilizar al agente benéfico incluyen, por ejemplo, modificadores de pH, agentes reductores, y eliminadores de radicales libres. Los modificadores de pH incluyen, pero no están limitados a, sales orgánicas e inorgánicas que incluyen carbonato de zinc, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, hidrógeno fosfato de calcio, acetato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, maleato de calcio, oleato de calcio, oxalato de calcio, fosfato de calcio, acetato de magnesio, hidrógeno fosfato de magnesio, fosfato de magnesio, lactato de magnesio, maleato de magnesio, oleato de magnesio, oxalato de magnesio, acetato de zinc, hidrógeno fosfato de zinc, fosfato de zinc, lactato de zinc, maleato de zinc, oleato de zinc, oxalato de zinc, y combinaciones de los mismos. Agentes reductores incluyen, pero no están limitados a cisteína o metionina. Antioxidantes incluyen, pero no están limitados a, d-alfa tocoferol acetato, d1-alfa tocoferol, palmitato de ascorbilo, hidroxianidol butilado, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxiquinona butilada, butilhidroxianisol, hidroxicomarina, hidroxitolueno butilado, cefalm, galato de etilo, galato de propilo, galato de octilo, galato de laurilo, propilhidroxibenzoato, trihidroxibutilrofenona, dimetilfenol, diterbutilfenol, vitamina E, lecitina, y etanolamina.

Polímeros biocompatibles, bioerosionables Los polímeros que son útiles en conjunto con los métodos y composiciones de la invención son bioerosionables, es decir, se hidrolizan gradualmente, se disuelven, se erosionan físicamente, o de otra manera se desintegran dentro de los fluidos acuosos del cuerpo de un paciente. Generalmente, los polímeros se bioerosionan como resultado de una hidrólisis o erosión física, aunque el proceso de bioerosión primario es típicamente la hidrólisis. Tales polímeros incluyen, pero no están limitados a, poliláctidos, poliglicólidos, policaprolactonas, polianhídridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, polioxaésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilen glicol, polihidroxicelulosa, quitín, quitosán, ácido hialurónico, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de ios mismos. Los polímeros preferidos actualmente son poliláctidos, es decir, un polímero a base de ácido láctico que pede basarse solamente en ácido láctico o puede ser un copolímero a base de ácido láctico y ácido glicólico, y el cual puede incluir pequeñas cantidades de otros comonómeros que no afecten sustancialmente los resultados ventajosos que se pueden obtener de conformidad con la presente invención. Como se utiliza en la presente, el término "ácido láctico" incluye los isómeros de L-ácido láctico, D-ácido láctico, DL-ácido láctico y láctido, mientras que el término "ácido glicólico" incluye glicólido. Los más preferidos son copolímeros poli(láctido-co-glicólido), comúnmente referidos como "PLGA". El polímero puede tener una relación de monómeros de ácido láctico/ácido glicólico de entre aproximadamente 100:0 a aproximadamente 15:85, preferentemente de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 30:70, de manera más preferente de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 40:60, y un copolímero especialmente útil tiene una relación de monómeros de ácido láctico/ácido glicólico de aproximadamente 50:50. Como se indica en la Patente norteamericana No. 5,242,910, el polímero se puede preparar de conformidad con las enseñanzas de la Patente norteamericana No. 4,443,340. De manera alternativa, el polímero a base de ácido láctico se puede preparar directamente a partir del ácido láctico o a partir de una mezcla de ácido láctico y ácido glicólico (con o sin comonómero adicional) de conformidad con las técnicas establecidas en la Patente norteamericana No. 5,310,865. El contenido de todas estas patentes se incorpora a manera de referencia. Los polímeros a base de ácido láctico son disponibles comercialmente. Por ejemplo, copolímeros de ácido láctico:ácido glicólico 50:50 que tienen pesos moleculares de 8,000, 10,000, 30,000 y 100,000 son disponibles en Boehringer Ingelheim (Petersburg, VA), Medisorb Technologies Internacional L.P. (Cincinatti, OH) y Birmingham Polymers, Inc. (Birmingham, AL) como se describe más adelante. Los polímeros adecuados incluyen, pero no están limitados a, Poly(D,L-láctido-co-glicólido) (PLGA), disponible como DL-PLG 50:50 con una viscosidad de 0.15 (PLGA-BPI, Birmingham Polymers, Inc. Birmingham, AL) y Resomer® 50:50 RG502 (PLGA RG 502), Poli(D,L-láctido) Resomer® L104, PLA-L104, código no. 33007, Poli(D,L-láctido-co-glicólido) Resomer® 50:50 RG502, código no. 0000366, Poli(D,L-láctido-co-glicólido) Resomer® 50:50 RG502H, PLGA-502H, código no. 260187, Poli(D,L-láctido-co-glicólido) Resomer® 50:50 RG503, código no. 0080765, Poli(D,L-láctido-co-glicólido) Resomer® 50:50 RG755, PLGA-755, código no. 95037, Poli L-Láctido MW 2,000 (Resomer® L 206, Resomer® L 207, Resomer® L 209, Resomer® L 214); Poli D,L Láctido (Resomer® R 104, Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R 207, Resomer® R 208); Poli L-Láctido-co-D,L-láctido 90:10 (Resomer® LR 209); Poli D-L-láctido-co-glicólido 75:25 (Resomer® RG 752, Resomer® RG 756); Poli D-L-láctido-co-glicólido 85:15 (Resomer® RG 858); Poli L-láctido-co-trimetilen carbonato 70:30 (Resomer® 706); Poli dioxano (Resomer® X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg.VA); DL-láctido/glicólido 100:0 (MEDISORB® Polímero 100 DL alto, MEDISORB® Polímero 100 DL bajo); DL-láctido/glicólido 85:15 (MEDISORB® Polímero 8515 DL alto, MEDISORB® Polímero 8515 DL bajo); DL-láctido/glicólido 75/25 (MEDISORB® Polímero 7525 DL alto, MEDISORB® Polímero 7525 DL bajo); DL-láctido/glicólido 65/35 (MEDISORB® Polímero 6535 DL alto, MEDISORB® Polímero 6535 DL bajo); DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL alto, MEDISORB® Polímero 5050 DL bajo); y DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL 2A(3), EDISORB® Polímero 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies Internacional L.P., Cincinnati, OH); y Poli D,L-láctido-co-glicólido 50:50; Poli D,L-láctido-co-glicólido 65:35; Poli D,L-láctido-co-glicólido 75:25; Poli D,L-láctido-co-glicólido 85:15; Poli DL-láctido; Poli L-láctido; Poli glicólido; Poly e-caprolactona; Poli DL-láctido-co-caproIactona 25:75; y Poli DL-láctido-co-caprolactona 75:25 (Birmingham Polymers, Inc. Birmingham, AL). Los polímeros biocompatibles están presentes en la composición de gel en una cantidad que varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 90% en peso, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 80% en peso y típicamente de aproximadamente 35 a aproximadamente 75% en peso del gel viscoso, el gel viscoso comprende las cantidades combinadas del polímero biocompatible y un solvente que tiene una miscibilidad en agua que es menor de 7% en peso a 25°C.

El solvente será agregado al polímero en cantidades que se describen más adelante, para proveer geles viscosos implantables o inyectables.

Solventes Las composiciones de depósito inyectables de la invención pueden contener un solvente inmiscible en agua que tiene una miscibilidad en agua menior de 7% en peso a 25°C, además del polímero bioerosionable, el excipiente, y el agente benéfico. El solvente debe de ser biocompatible, deberá formar un gel, preferentemente un gel viscoso con el polímero, y restringir la absorción de agua dentro del implante. Los solventes adecuados restringirán sustancialmente la absorción de agua por el implante y, como se notó anteriormente, se puede caracterizar como inmiscible en agua, es decir, que tiene una solubilidad o miscibilidad en agua de cuando mucho 7% en peso. Preferentemente, la solubilidad en agua del alcohol aromático es de 5% en peso o menos, preferentemente de 3% en peso o menos, e inclusive de manera más preferente 1 % en peso o menos. De manera más preferente, la solubilidad del alcohol aromático en agua es igual a o menor de 0.5 por ciento en peso. En modalidades preferidas, el solvente se selecciona del grupo que consiste de un alcohol aromático, esteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas, y mezclas de los mismos. La miscibilidad en agua se puede determinar experimentalmente como sigue: Agua (1-5 g) se coloca en un contenedor claro tarado a una temperatura controlada, aproximadamente 25°C, y se pesa, y un solvente candidato se agrega gota a gota. La solución se arremolina para observar la separación de fases. Cuando el punto de saturación aparece para ser alcanzado, como se determina mediante la observación de separación de fases, se permite que la solución se quede toda la noche y se vuelva a revisar al siguiente día. Si la solución todavía está saturada, como se determina por la observación de separación de fases, entonces se determina el porcentaje (p/p) de solvente agregado. De otra manera, se agrega más solvente y el procedimiento se repite. La solubilidad o la miscibilidad se determina dividendo el peso total del solvente agregado entre el peso final del solvente/mezcla de agua. Cuando se utilizan mezclas de solventes, se premezclan antes de agregar al agua. La composición también puede incluir, además de lo(s) solvente(s) inmiscible(s) en agua, uno o más solventes miscibles en agua ("solventes componentes"), con tal que cualquier solvente adicional sea diferente de un alcanol inferior. Los solventes componentes son compatibles y miscibles con el solvente(s) primario pueden tener una miscibilidad muy alta con agua y las mezclas resultantes pueden exhibir todavía restricciones significativas de la absorción de agua dentro del implante. Tales mezclas serán referidas "mezclas de solventes componentes". Las mezclas de solvente componente útiles pueden exhibir solubilidades en agua mayores que los propios solventes primarios, típicamente entre 0.1 por ciento en peso y hasta e incluir 50 por ciento en peso, preferentemente hasta e incluir 30 por ciento en peso, y de manera más preferente hasta e incluir 10 por ciento, sin afectar dañinamente la restricción de absorción de agua exhibida por los implantes de la invención. Los solventes componentes útiles en mezclas de solvente componente son aquellos solventes que son miscibles en agua con el solvente primario o mezcla de solventes, e incluyen, pero no están limitados a, triacetina, diacetina, tributirina, trietil citrato, tributil citrato, acetil trietil citrato, acetil tributil citrato, trietilglicéridos, trietil fosfato, dietil ftalato, dietil tartrato, aceite mineral, polibuteno, fluido de silicona, glicerina, etilen glicol, polietilen glicol, octanol, etil lactato, propilen glicol, carbonato de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-metiI-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, glicerol formal, acetato de metilo, acetato de etilo, metii etil cetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oléico, y 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona, y combinaciones e los mismos. El solvente o mezcla de solventes es capaz de disolver al polímero para formar un gel viscoso que pueda mantener partículas del agente benéfico disueltas o dispersas y aisladas del ambiente de uso antes de la liberación. Las composiciones de la presente invención proveen implantes que tienen un índice de explosión bajo. La absorción de agua se controla mediante el uso de un solvente o mezcla de solvente componente que solubiliza o plastifica al polímero pero restringe sustancialmente la absorción de agua dentro del implante.

El solvente o mezcla de solventes típicamente está presente en una cantidad de aproximadamente 95 a aproximadamente 5% en peso, preferentemente de aproximadamente 75 a aproximadamente 15% en peso, y de manera más preferente de aproximadamente 65% a aproximadamente 20% en peso del gel viscoso. En una modalidad especialmente preferida, el solvente se selecciona de un alcohol aromático, esteres de alquilo y aralquilo inferiores de ácido benzoico. Actualmente, los solventes más preferidos son benzoato de bencilo ("BB"), alcohol bencílico ("BA"), benzoato de etilo ("EB"), mezclas de BB y BA, mezclas de BB y etanol, y mezclas de BB y EB. Las relaciones de polímero a solvente incluyen entre aproximadamente 5:95 y aproximadamente 90:10; preferentemente entre aproximadamente 20:80 y aproximadamente 80:20, y de manera más preferente aproximadamente 30:70 y aproximadamente 75:25.

Agentes benéficos El agente benéfico puede ser cualquier sustancia o sustancias activas fisiológica o farmacéuticamente opcionalmente en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables e ingredientes adicionales tales como antioxidantes, agentes estabilizadores, aumentadores de impregnación, etc. que no afecten de manera sustancial y adversa las ventajas que resultan que pueden ser alcanzadas por la presente invención. El agente benéfico puede ser cualquiera de los agentes que son conocidos para suministrarse al cuerpo de un humano o de un animal y que son preferentemente solubles en agua en lugar de en el solvente que disuelve polímeros. Estos agentes incluyen agentes de fármaco, medicamentos, vitaminas, nutrientes, o similares. Entre los tipos de agentes incluidos que cumplan con esta descripción compuestos con un peso molecular bajo, proteínas, péptidos, material genético, nutrientes, vitaminas, complementos alimenticios, esterilizantes sexuales, inhibidores de fertilidad y promotores de fertilidad. Los agentes de fármaco los cuales se pueden suministrar mediante la presente invención incluyen fármacos que actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, músculos suaves, el sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de unión de neuroefectores, sistemas endocrino y hormonal, el sistema ¡nmunológico, el sistema reproductivo, el sistema esquelético, sistemas autocoides, sistemas alimenticio y excretor, el sistema histamínico y el sistema nervioso central. Agentes adecuados se pueden seleccionar de, por ejemplo, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes de quimioterapia, agentes inmunodepresivos, agentes antiinflamatorios que incluyen corticosteroides antiinflamatorios, agentes antiproliferación, agentes antimicóticos, agentes angiogénicos, agentes antipsicóticos, agentes del sistema nervioso central (CNS), anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos oculares, y metabolitos, análogos (incluyendo análogos sintéticos y sustituidos), fragmentos derivados (incluyendo conjugados de agregación/fusión con otras macromoléculas y conjugados covalentes con porciones químicas no relacionadas por medios conocidos en la técnica), versiones de estas especies sintetizadas químicamente y recombinantes, aisladas, purificadas. Ejemplos de fármacos que se pueden suministrar mediante la composición de la presente invención incluyen, pero no están limitados a bupivacaina, buprenorflna, edisilato de proclorperazina, sulfato de fierro, ácido aminocaproico, hidrocloruro de mecamilamina, hidrocloruro de procainamida, sulfato de anfetamina, hidrocloruro de metanfetamina, hidrocloruro de benzafetamina, sulfato de isoproterenol, hidrocloruro de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, hidrocloruro de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de escapolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, hidrocloruro de fenformina, hidrocloruro de metilfenidato, colinabo de teofilina, hidrocloruro de cefalexin, difenidol, hidrocloruro de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperzina, anisindiona, difenadiona eritritil tetranitrato, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, bendroflumetiazida, cloropromaida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aluminio aspirina, metotrexato, acetil sulfisoxazol, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados tales como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, testosterona, 17-S-estradiol, etinil estradiol, etinil estradiol 3-metil éter, prednisolona, acetato de 17a- hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretuederona, progesterona, nosgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofen, suiindaco, ¡ndoprofen, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, propanol, timolol, atenodol, alprenodol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa, dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato de calcio, quetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicin, haloperidol, zomepiraco, lactato de hierro, vincamina, diazepan, nenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ratinidina, flurbiprofeno, fenufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenac, mefenamic, flufenamic, difuinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflazina, lisinolpril, enalapril, enalaprilato, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidilo, clordiazepóxido, diazepam, amitriptilina, imipramina, paliperidona, resperidona, octreótido, alendronato, leucocita antagonista del receptor a-4,ß-7 e infliximab (Remicade). Ejemplos adicionales de agentes benéficos son proteínas y péptidos los cuales incluyen, pero no están limitados a, proteínas morfogénicas óseas, insulina, colchicina, glucagon, hormona de estimulación de tiroides, hormonas paratiroides y pituitaria, calcitonina, renina, prolactina, corticotropina, hormona tirotrópica, hormona de estimulación de folículo, gonadotropina coriónica, hormona de liberación de gonadotropina, somatotropina bovina, somatotropina porcina, oxitocina, vasopresión, GRF, somatostanina, lipresina, pancreozimina, hormona luteinizante, LHRH, agonista y antagonistas de LHRH, leuprolida, interferones tales como aífa-2a interferón, alfa-2b interferón, interferón de consenso, interleucinas, hormonas de crecimiento tales como hormona del crecimiento humano y sus derivados tales como hormona del crecimiento humano con metiona y hormona del crecimiento humano con defenilalanina, hormona paratiroide, hormona del crecimiento bovino y hormona del crecimiento porcino, inhibidores de fertilidad tales como prostaglandinas, promotores de fertilidad, factores de crecimiento tales como factores del crecimiento epidérmico (EGF), factores del crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de fibroplastos (FGF), factores-a(TGF-a) de crecimiento que se transforman, factores-ß(TGF-ß), eritropoietina (EPO), factor-l(IGF-l) de crecimiento como insulina, factor-ll(IGF-ll) de crecimiento como insulina, interleucina 1 , interleucina 2, interleucina 6, interleucina 8, factor-a de necrosis tumorai (TNF-a), factor-ß de necrosis tumoral (TNF-ß), Interferón-a (INF-a), Interferón-ß (INF-ß), lnterferón-? (INF-?), Interferón-? (INF-?), factores de estimulación de colonias (CGF), factor de crecimiento celular vascular (VEGF), trombopoietina (TPO), factores de derivados celulares estromales (SDF), factor de crecimiento de placenta (PIGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de estimulación de colonias macrófagas de granulocitos (GM-CSF), factor de neurotropina derivada glial (GDNF), factor de estimulación de colonias de granuiocitos (GM-CSF), factor de neurotropina derivado glial (GNDF), factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF), factor neurotrópico ciliar (CNTF), factor de crecimientos de huesos, factor de crecimiento de transformación, proteínas morfogeneicas óseas (BMP), factores de coagulación, factor de liberación de hormonas de páncreas humanas, análogos y derivados de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, o sus análogos o derivados. La presente invención también encuentra aplicación con agentes de quimioterapia para la aplicación local de tales agentes para evitar o minimizar efectos secundarios sistémicos. Los geles de la presente invención que contienen agentes de quimioterapia se pueden inyectar directamente dentro del tejido tumoral para el suministro sostenido del agente quimioterapéutico durante el tiempo. En algunos casos, particularmente después de la resección del tumor, el gel se puede implantar directamente dentro de la cavidad resultante o se puede aplicar al tejido restante como un revestimiento. En los casos en los cuales el gel se implanta después de cirugía, es posible utilizar geles que tienen viscosidades muy altas ya que no tienen que pasar a través de una aguja de diámetro pequeño. Agentes quimioterapéuticos representativos que se pueden suministrar conforme a la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, carboplatina, cisplatina, paclitaxel, BCNU, vincristina, camptotecina, etopsida, citocinas, ribozimas, interferones, oligoneocleótidos y secuencias de oligonucleótidos que inhiben la traslación o transcripción de genes tumorales, derivados funcionales de los anteriores, y agentes quimioterapéuticos generalmente conocidos tales como aquellos descritos en la Patente norteamericana No. 5,651,986. La presente solicitud tiene particular utilidad en el suministro sostenido de agentes quimioterapéuticos solubles en agua, tales como por ejemplo cisplatina y carboplatina y los derivados de paclitaxel solubles en agua. Estas características de la invención que minimizan el efecto explosión son particularmente ventajosas en la administración de agentes benéficos de todo tipo, pero particularmente aquellos compuestos que son útiles clínicamente y efectivos pero que pueden tener efectos secundarios adversos. Para la extensión no mencionada anteriormente, también se pueden utilizar los agentes benéficos descritos en la anterior Patente norteamericana No. 5,242,910. Una ventaja particular de la presente invención es que los materiales, tales como proteínas, como se ejemplifica por la lisozima enzimática, y cADN y ADN incorporados dentro de vectores ambos viral y y no viral, los cuales son difíciles de microencapsular o procesar dentro de microesferas que serán incorporadas dentro de las composiciones de la presente invención sin el nivel de degradación causado por la exposición a altas temperaturas y solventes desnaturalizados a menudo están presentes en otras técnicas. El agente benéfico se incorpora preferentemente dentro del gel viscoso formado a partir del polímero y el solvente en la forma de partículas que tienen típicamente un tamaño de partícula promedio de menos de 250 mieras, aproximadamente de 5 a aproximadamente 250 mieras, preferentemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 125 mieras y a menudo de 38 a 68 mieras. Para formar una suspensión o dispersión de partículas del agente benéfico en el gel viscoso formado a partir del polímero y del solvente, cualquier dispositivo de corte bajo convencional se puede utilizar tal como un mezclador planetario doble de Ross a condiciones ambientales. De esta manera, la distribución eficiente del agente benéfico se puede lograr sustancialmente sin degradar al agente benéfico. El agente benéfico se disuelve o se dispersa típicamente en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50% en peso, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1 % y aproximadamente 30%, de manera más preferida en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, y a menudo de 2 a 10% en peso de las cantidades combinadas de la mezcla de polimérica, solvente, y agente benéfico. Dependiendo de la cantidad de agente benéfico presente en la composición, uno puede obtener diferentes perfiles de liberación e índices de explosión. De manera más específica, para un polímero y solvente dados, ajustando las cantidades de estos compuestos y la cantidad del agente benéfico, uno puede obtener un perfil de liberación que dependa más de la degradación del polímero que de la difusión del agente benéfico desde la composición o viceversa. En este respecto, a velocidades de carga de agente benéfico bajas, uno obtiene generalmente un perfil de liberación que refleja la degradación del polímero en donde la velocidad de liberación aumenta con el tiempo. A velocidades de carga muy altas, uno generalmente obtiene un perfil de liberación provocado por la difusión del agente benéfico en donde lia velocidad de liberación disminuye con el tiempo. A velocidades de carga intermedias, uno obtiene perfiles de liberación combinados de manera que si se desea, se puede alcanzar una velocidad de liberación sustancialmente constante. Para minimizar la explosión, la carga del agente benéfico está en el orden de 30% o menos en peso del total de la composición de gel, es decir, polímero, solvente y agente benéfico, se prefieren, y la carga es de 20% o menos es más preferible. Las velocidades de liberación y carga del agente benéfico serán ajustadas para proveer un suministro terapéuticamente efectivo del agente benéfico durante el periodo de suministro sostenido propuesto. Preferentemente el agente benéfico estará presente en el gel de polímero a concentraciones que están arriba de la concentración de saturación del agente benéfico en agua para proveer un depósito de fármaco del cual se administre el agente benéfico. Mientras que la velocidad de liberación del agente benéfico depende de circunstancias particulares, tales como el agente benéfico que será administrado, velocidades de liberación en el orden de aproximadamente 0.1 microg ramos/día a aproximadamente 10 miligramoas/día, preferentemente de aproximadamente 1 microgramo/día a aproximadamente 5 miligramos por día, de manera más preferible de aproximadamente 10 microgramos/día a aproximadamente 1 miligramo/día, durante períodos de aproximadamente 24 horas a aproximadamente 360 días, preferentemente 24 horas a aproximadamente 180 días, de manera más preferida de 24 horas a a aproximadamente 120 días, a menudo 3 días a aproximadamente 90 días puede obtenerse. Además, la dosis de agente benéfico se puede ajustar ajustando la cantidad de gel de depósito inyectado. Se pueden suministrar cantidades mayores si se puede tolerar una explosión mayor. En los casos en donde la composición de gel se implanta quirúrgicamente, o se utiliza como un depósito "de atrás" cuando la cirugía para tratar el estado de enfermedad u otra condición se conduce concurrentemente, es posible proveer dosis mayores que normalmente se administrarían si el implante se inyectara. Además, la dosis de agente benéfico se puede controlar ajustando el volumen del gel implantado o el gel inyectable inyectado. Preferentemente, el sistema libera 40% o menos en peso del agente benéfico presente en el gel viscoso dentro de las primeras 24 horas después de la implantación en el sujeto. De manera más preferible, 30% o menos en peso del agente benéfico se liberará dentro de las primeras 24 horas después de la implantación, y la composición implantada tiene un índice de explosión de 12 ó menos, preferiblemente 8 ó menos.

Componentes adicionales opcionales Otros componentes pueden estar presentes en la composición de gel, a la extensión en la cual se deseen o provean propiedades útiles a la composición, tales como polietilen glicol, agentes hidroscópicos, -agentes estabilizadores, agentes formadores de poros, agentes tixotrópicos y otros.

Cuando la composición incluye un péptido o una proteína que es soluble en o inestable en un ambiente acuoso, es extremadamente deseable incluir un modulador de solubilidad que pueda, por ejemplo, ser un agente estabilizador, en la composición. Varios agentes moduladores se describen en las Patentes norteamericanas Nos. 5,654,010 y 5,656,297, cuyas divulgaciones se incorporan en la presente a manera de referencia. En el caso de hGH, por ejemplo, es preferible incluir una cantidad de una sal de un metal divalente, preferentemente zinc. Ejemplos de tales agentes moduladores y estabilizadores, los cuales pueden formar complejos con el agente benéfico o asociado para proveer el efecto de liberación estabilizado y modulado, incluyen metales catiónicos, preferentemente divalentes, presentes en la composición como carbonato de magnesio, carbonato de zinc, carbonato de calcio, acetato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de zinc, sulfato de zinc, cloruro de zinc, cloruro de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, otros antiácidos, y similares. Las cantidades de tales agentes utilizados dependerán de la naturaleza del complejo formado, si existe, o de la naturaleza de la asociación entre el agente benéfico y el agente. Las relaciones molares del modulador de solubilidad o agente estabilizador a agente benéfico es de aproximadamente 100:1 a 1 :1 , preferentemente 10:1 a 1 :1 , típicamente se pueden utilizar. Los agentes formadores de poros incluyen materiales biocompatibles que cuando hacen contacto con los fluidos corporales se disuelven, se dispersan o se degradan para crear poros o canales en la matriz polimérica. Típicamente, los materiales orgánicos y no orgánicos que son solubles en agua tales como los azúcares (por ejemplo, sacarosa, dextrosa), sales solubles en agua (por ejemplo, cloruro de sodio, fosfato de sodio, cloruro de potasio, y carbonato de sodio), solventes solubles en agua tales como N-metil-2-pirrolidona y poeticen glicol y polímeros solubles en agua (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxipropiicelulosa, y similares) se pueden utilizar de manera conveniente como formadores de poros. Tales materiales pueden estar presentes en cantidades que varían de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 100% del peso del polímero, pero típicamente será menor que 50% y de manera más típica menos de 10-20% del peso de polímero. Los agentes tixotrópicos incluyen agentes que imparten propiedades tixotrópicas al gel de polímero, tales como alcandés inferiores (por ejemplo, etanol, isopropanol), y similares. Se entenderá que el agente tixotrópico de la presente ¡nvención no constituye un mero diluyendo o un solvente de polímero que reduce la viscosidad disminuyendo simplemente la concentración de los componentes de la composición. El uso de diluyentes convencionales puede reducir viscosidad, pero también pueden provocar el efecto explosión mencionado previamente cuando se inyecta la composición diluida. En contraste, la composición de depósito inyectable de la presente invención se puede formular para evitar el efecto explosión seleccionando el agente tixotrópico de manera que una vez que se inyecte dentro del lugar, el agente tixotrópico tiene un impacto pequeño sobre las propiedades de liberación del sistema original. Preferentemente el sistema libera 40% en peso o menos del agente benéfico presente en el gel viscoso dentro de las primeras 24 horas después de la implantación en el sujeto. De manera más preferible, 30% en peso o menos del agente benéfico será liberado dentro de las 24 hora después de la implantación, y la composición implantada tiene un índice de explosión 12 ó menos, preferentemente 8 ó menos.

II Utilidad y administración Los medios de administración de los implantes no están limitados a inyecciones, aunque este modo se suministro a menudo se puede preferir. Cuando el implante será administrado como un producto "de atrás", se puede formar para fijarlo dentro de una cavidad corporal existente después de la finalización de la cirugía o se puede aplicar como un gel que puede fluirbrochando o paletizando el gel sobre tejido o hueso residuales. Tales aplicaciones pueden permitir cargar el agente benéfico en el gel encima de concentraciones típicamente presentes con composiciones inyectables. Para un entendimiento adicional de varios aspectos de.. la presente invención, los resultados que se establecen en las figuras descritas previamente se obtuvieron de conformidad con los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Abajo se presentan varios ejemplos de modalidades específicas para llevar a cabo la presente invención. Los ejemplos se ofrecen solamente con propósitos ilustrativos, y no son propuestos para limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.

EJEMPLO 1 Preparación del gel de depósito Un vehículo de gel para uso en un depósito inyectable de la composición se preparó como sigue. Un recipiente de vidrio se taró en una balanza de carga superior Mettler PJ3000. Poli(D,L-láctido-co-glicólido) (PLGA), disponible como DL-PLG 50:50 con una viscosidad inherente de 0.15 (PLGA-BPI Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL) y Resomer ® 50:50 RG502 (PLGA RG 502), se pesó en el recipiente de vidrio. El recipiente de vidrio que contiene el polímero se taró y se agregó el solvente correspondiente. Las cantidades expresadas como los porcentajes para varias combinaciones polímero/solvente se establecen en el Cuadro 1 de más adelante. La mezcla de polímero/solvente se agitó a 250 ± 50 rpm (agitador eléctrico IKA, IKH-Werke GMBH and Co., Stanfen, Alemania) durante aproximadamente 5-10 minutos, dando como resultado una sustancia como pasta pegajosa que contiene las partículas de polímero. El recipiente que contiene la mezcla de polímero/solvente se selló y se colocó en una incubadora a temperatura controlada equilibrada a 37°C durante 1 a 4 días, con agitación intermitente, dependiendo del tipo de solvente y polímero y de las relaciones de solvente y polímero. La mezcla de polímero/solvente se removió de la incubadora cuando pareció ser una solución homogénea ámbar clara. Posteriormente, la mezcla se colocó en un horno (65°C) durante 30 minutos. Se observó que el PLGA se disolvió en la mezcla al removerse del horno. Adicionalmente los vehículos de gel de depósito se preparan con los siguientes solventes o mezclas de solventes: benzoato de bencilo ("BB"), alcohol bencílico ("BA"), benzoato de etilo ("EB"), BB/BA, BB/etanol, BB/EB y los siguientes polímeros: Poli(D,L-láctido) Resomer® L104, PLA-L104, código no. 33007, Poli(D,L-láctido-co-glicólido) Resomer® 50:50 RG502, código no. 0000366, Poli(D,L-láctido-co-glicólido) Resomer® 50:50 RG502H, PLGA-502H, código no. 260187, Poli(D,L-láctido-co-glicólido) Resomer® 50:50 RG503, código no. 0080765, Poli(D,L-láctido-co-glicólido) Resomer® 50:50 RG755, PLGA-755, código no. 95037, Poli L-Láctido MW 2,000 (Resomer® L 206, Resomer® L 207, Resomer® L 209, Resomer® L 214); Poli D,L Láctido (Resomer® ~R 104, Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R 207, Resomer® R 208); Poli L-Láctido-co-D,L-láctido 90:10 (Resomer® LR 209); Poli D-L-láctido-co-glicólido 75:25 (Resomer® RG 752, Resomer® RG 756); Poli D-L-láctido-co-glicólido 85:15 (Resomer® RG 858); Poli L-láctido-co-trimetilen carbonato 70:30 (Resomer® 706); Poli dioxano (Resomer® X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg.VA); DL-láctido/glicólido 100:0 (MEDISORB® Polímero 100 DL alto, MEDISORB® Polímero 100 DL bajo); DL-láctido/glicólido 85:15 (MEDISORB® Polímero 8515 DL alto, MEDISORB® Polímero 8515 DL bajo); DL-láctido/glicólido 75/25 (MEDISORB® Polímero 7525 DL alto, MEDISORB® Polímero 7525 DL bajo); DL-láctido/glicólido 65/35 (MEDISORB® Polímero 6535 DL alto, MEDISORB® Polímero 6535 DL bajo); DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL alto, MEDISORB® Polímero 5050 DL bajo); y DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL 2A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies Internacional L.P., Cincinnati, OH); y Poli D,L-láctido-co-glicólido 50:50; Poli D,L-láctido-co-glicólido 65:35; Poli D,L-láctido-co-glicólido 75:25; Poli D,L-láctido-co-glic?lido 85:15; Poli DL-láctido; Poli L-!áctido; Poli glicólido; Poly e-caprolactona; Poli DL-láctido-co-caproiactona 25:75; y Poli DL-láctido-co-caprolactona 75:25 (Birmingham Polymers, Inc. Birmingham, AL).

EJEMPLO 2 Preparación a base de bupivacaina Hidrocloruro de bupivacaina (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) se disolvió en agua desionizada (DI) a una concentración de 40 mg/ml (saturación). Una cantidad calculada de hidróxido de sodio (solución 1 N) se agregó a la solución y se ajustó el pH de las mezclas finales a 10 para precipitar la base de BP. El producto precipitado se filtró, y posteriormente se lavó con agua DI por lo menos tres veces. El producto precipitado se secó a aproximadamente 40°C al vacío durante 24 horas.

EJEMPLO 3 Preparación de partículas de bupivacaina Las partículas del fármaco bupivacaina que utilizan hidrocloruro de bupivacaina (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) o base de bupivacaina preparada de conformidad con el Ejemplo 2 y la sal hidrocloruro se prepararon como sigue. La bupivacaina se cimentó y se cribó a una escala fija utilizando cribas de acero inoxidable de 3". Las escalas típicas incluyeron 25 µm a 38 µm, 38 µm a 63 µm, y 63 µm a 125 µm.

EJEMPLO 4 Preparación del compejo HGH/Zn Solución de hGH (5 mg/ml) solución en agua (BresaGen Corporation, Adelaida, Australia) se concentró a 10 mg/ml utilizando un aparato de diafiltración selector de diálisis/concentración. La solución de hGH diafiitrada se agregó con 5 veces el volumen de tris (pH 7.6) y se concentró adicionalmente a 40 mg/ml de solución de hGH en un regulador de pH TRIS 5mM. Una parte igual de zinc 27.2 mM (a partir del acetato de zinc) en una solución reguladora de pH TRIS 5mM se agregó para producir una mezcla final con una relación molar zinc:hGH 15:1. Se permitió que está mezcla se complejara durante aproximadamente una hora a 4 °C. Este complejo posteriormente se preenfrió a -70°C y se liofilizó utilizando un Liofilizador Durastop µP de conformidad con los ciclos de congelamiento y secado como se describe abajo.

Ciclo de Rampa abajo a 2.5 C/min a -30°C y se mantuvo durante 30 min congelamiento Rampa abajo a 2.5 C/min a -30°C y se mantuvo durante 30 min Ciclo de secado Rampa arriba a 0.5 C/min a 1Q°C y se mantuvo durante 960 min Rampa arriba a 0.5 C/min a 20°C y se mantuvo durante 480 min Rampa arriba a 0.5 C/min a 25°C y se mantuvo durante 300 min Rampa arriba a 0.5 C/min a 30°C y se mantuvo durante 300 min Rampa arriba a 0.5 C/min a 5°C y se mantuvo durante 5000 min EJEMPLO 5 Preparación de partículas del complejo hGH/ Zn Partículas diferentes del complejo hGH/Zn se prepararon a partir del complejo hGH/Zn liofilizado preparado en el Ejemplo 4, ya sea sin compresión o con compresión: 1 ) el complejo de hGH/Znse cimentó sin compresión utilizando un mezclador Waring. Las partículas se recolectaron entre una criba de malla 120 (125 µm) y una malla 400 (38 µm). El complejo hGH/Zn liofilizado se transfirió a un dado de compresión de 13mm de diámetro y se comprimió a 5 toneladas durante 5 minutos para formar una pella. La pella se cimentó utilizando un mezclador Waring. Las partículas se recolectaron entre una criba de malla 120 (125 µm) y una malla 400 (38 µm).

EJEMPLO 6 Preparación de partículas de carbonato de zinc Partículas de hidrato de hidróxido de carbonato de zinc (ZnCO 2Zn(OH)2 XH2O) (Aldrich, Milwaukee, Wl, USA) con un tamaño de 15- 38 µm se prepararon cribando a través de 38 µm y reteniendo en 15 µm utilizando una criba de acero inoxidable 3".

EJEMPLO 7 Carga de fármaco Las partículas preparadas como se describió anteriormente se agregaron a un vehículo de gel en una cantidad de 10 - 30 % en peso y se mezclaron manualmente hasta que el polvo seco se humedeció completamente. Posteriormente, la mezcla de partículas amarillo claro lechosas/gel se mezclaron completamente mediante mezclado convencional utilizando un agitador mecánico Caframo con una espátula de metal de punta cuadrada unida. Las formulaciones resultantes se ilustran en los Cuadros 1 , 2 y 3.

CUADRO 1 3PLGA RG 502, PM = 16,000 CUADRO 2 aPeso Molecular Bajo (PMB, PM = 10,000) PLGA con un grupo de extremo carboxilo.

EJEMPLO 8 Partículas de bupivacaina co-cargadas con carbonato de zinc Las partículas de fármaco preparadas en el Ejemplo 3 se premezclaron con partículas de carbonato de zinc en el Ejemplo 6 con relaciones predeterminadas y la mezcla de partículas de fármaco y carbonato de zinc se agregaron a un vehículo de gel en un procedimiento como se describe en el Ejemplo 7. Las formulaciones resultantes se ilustran en los Cuadros 1 y 2.

EJEMPLO 9 Partículas del complejo hGH/Zn co-cargadas con carbonato de zinc Las partículas del complejo hGH/Zn preparadas en el Ejemplo 5 y las partículas de carbonato de zinc preparadas en el Ejemplo 6 se agregaron a un vehículo de gel e manera separada con relaciones predeterminadas y partículas del complejo hGH/Zn y de carbonato de zinc se mezclaron en un vehículo de gel en un procedimiento como se describió en el Ejemplo 7. Las formulaciones resultantes se ilustran en el Cuadro 3.

CUADRO 3 aPLGA RG 502, PM = 16,000; bPartícuIas del complejo hGH/Zn se prepararon sin precompresión; cPartículas del complejo hGH/Zn se prepararon con precompresión.

EJEMPLO 10 Estudios de bupivacaina in vivo Estudios in vivo en ratas (4 ó 5 por grupo) se llevaron a cabo siguiendo un protocolo abierto para determinar los niveles de bupivacaina en plasma una vez que se lleva a cabo la administración de bupivacaina por medio de los sistemas de implante de esta ¡nvención. Las formulaciones de bupivacaina de gei de depósito se cargaron dentro de jeringas desechables de 0.5 ce adaptadas. Agujas desechables de calibre 18 se unieron a las jeringas y se calentaron a 37°C utilizando un baño de circulación. Las formulaciones de bupivacaina de gel de depósito se inyectaron en ratas y se sacó la sangre a intervalos de tiempos específicos (1 hora, 4 horas y en 1 , 2, 5, 7, 9, 14, 21 y 28 días) y se analizaron con respecto a la bupivacaina utilizando LC/MS. La Figura 1 ilustra los perfiles de liberación in vivo representativos de base de bupivacaina obtenida en ratas de varias formulaciones de depósito para un sistema de duración prolongada (aproximadamente 1 mes), incluyendo aquellas de la presente invención. La formulación de depósito sin ZnCO3 co-cargada (Formulación 1 ) exhibió un perfil de liberación bifásico, es decir, en la primera etapa (<1 - 2 semanas), la velocidad de liberación disminuyó con el tiempo (primordialmente controlada por difusión) mientras que en la etapa posterior (después de 1 - 2 semanas) la liberación llegó a ser plana o aumentó durante el tiempo (debido a la contribución de la degradación y difusión del polímero). La formulación de depósito con ZnCO3 co-cargada (Formulación 2) no exhibió el perfil de liberación bifásico típico, sino que exhibió perfiles de liberación mucho más planos después de la liberación de la explosión inicial (como al término de una sin ZnC03, Formulación 1) y una duración corta de liberación. Es sorprendente que la velocidad de liberación mostrada por la formulación de depósito con ZnC03 co-cargada (Formulación 2) fue más rápida que aquella de la formulación sin ZnCÜ3 co-cargado (Formulación 1).

De manera típica, en un ambiente básico (pH > 7.0) se espera que la bupivacaina permanezca en su forma básica y exhibiría una liberación lenta debido a su naturaleza hidrófoba. Como se muestra por la Formulación 2, sin embargo, en presencia de una base débil, por ejemplo, ZnCO3, (es decir, pKa > 7), la velocidad de liberación es más rápida que aquella sin una base débil, y es similar a aquella exhibida por la bupivacaina en un estado hidrófilo. La Figura 2 ilustra los perfiles de liberación representativos in vivo del hidrocloruro de bupivacaina en ratas a partir de varias formulaciones de depósito para un sistema de duración muy corto (hasta 2 semanas), incluyendo aquellos de la presente invención. La formulación de depósito sin ZnCO3 co-cargada (Formulación 3) exhibió una liberación del fármaco disminuida durante el tiempo indicando un perfil de liberación controlada por difusión primaria. La formulación de depósito con ZnCO3 co-cargado (Formulaciones 4 y 5), sin embargo, exhiben una liberación de explosión reducida y perfiles de liberación mucho más planos (cerca del orden del cero) al compararse con la formulación sin ZnCO3 cargado (Formulación 3), indicando que la adición de ZnCO3 dentro de la formulación de depósito también puede alterar el perfil de velocidad de liberación para el depósito de corta duración.

EJEMPL0 11 Estudios in vivo de hGH Los estudios in vivo en ratas se llevaron a cabo siguiendo un protocolo abierto para determinar los niéveles de hGH en el suero al llevarse a cabo la administración sistémica de hGH por medio de los sistemas de implante de esta invención. Las formulaciones hGH de gel de depósito se cargaron en jeringas desechables de 0.5 ce adaptadas. Agujas desechables de calibre 18 1" se unieron a las jeringas y se calentaron a 37°C utilizando un baño de circulación. Las formulaciones de hGH de gel de depósito se inyectaron en ratas inmunosupresoras y se recolectaron las muestras de suero después de la inyección a 1 hr, 4 hr, 1 , 2, 4, 7, 10, 14, 21 y 28 días. Todas las muestras de suero se almacenaron a 4°C antes del análisis. Las muestras se analizaron en cuanto al contenido de hGH utilizando un Radioinmuno-ensayo (RÍA). Ai final el estudio las ratas se eutanizaron para una observación clínica amplia y el depósito se volvió a procesar para observaciones incompletas. La figura 3 ilustra perfiles de liberación representativos in vivo de la hormona del crecimiento humano ("hGH")obtenida en ratas de varias composiciones de depósito, incluyendo aquellas de la presente invención. La formualación de depósito con ZnC03 co-cargada (Formulación 8) tendió a tener perfiles de velocidad de liberación muy planos con duración de liberación muy corta como se encuentra en la Figura 1 con bupivacaina, comparado con aquellos sin ZnCO3 co-cargados (Formulaciones 6 y 7). Esto indica adicionalmente que la adición de ZnC03 dentro de la formulación de depósito como se describe en esta ¡nvención también puede alterar los perfiles de velocidad de liberación de proteínas así como también modular la duración de liberación.

EJEMPLO 12 Preparación de partículas de agente reductor Partículas de metionina, un agente reducto (Sigma, St. Louis, MO, USA) con un tamaño de 15- 38 µm se prepararon cribando a través de 38 µm y reteniendo en 15 µm utilizando una criba de acero inoxidable 3".

EJEMPLO 13 Carga de hGH y metionina dentro del depósito y prueba in vivo Agente reductor, metionina, del Ejemplo 12 se agregó a un vehículo de gel en una cantidad de 0.1 - 20% en peso y se mezcló manualmente hasta que el polvo seco se humedeció completamente.

Posteriormente, partículas amarillo claro lechosas/mezcla de gel se mezclaron completamente mediante mezclado convencional utilizando un agitador mecánico Caframo con una espátula de metal con punta cuadrada unida. Un agente terapéutico, tal como una proteína como hGH o una molécula pequeña tal como bupivacaina se cargó dentro el vehículo de gel. La relación de metionina a agente terapéutico está entre aproximadamente 0.1 :99.9 a aproximadamente 70:30. La prueba in vivo se realizó para producir perfiles de velocidad de liberación.

EJEMPL0 14 Preparación de partículas de antioxidante Partículas de succinato ácido de vitamina E, un agente antioxidante (Sigma, St. Louis, MO, USA) como tamaño de 15 - 38 µm se prepararon cribando a través de 38 µm y reteniendo en 15 µm utilizando una criba de acero inoxidable 3".

EJEMPLO 15 Carga de fármaco y prueba in vivo Antioxidante, vitamina E, del Ejemplo 14 se agregó a un vehículo de gel en una cantidad de 0.1 - 20% en peso y se mezcló manualmente hasta qye el polvo seco se humedeció completamente. Posteriormente, partículas amarillo claro lechosas/mezcla de gel se mezclaron completamente mediante mezclado convencional utilizando un agitador mecánico Caframo con una espátula de metal con punta cuadrada unida. Cuando la cantidad de vitamina E es baja (entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso), se disuelve en el vehículo de gel. Un agente terapéutico, tal como una proteína como hGH o un fármaco de molécula pequeña tal como bupivacaina se cargó dentro el vehículo de gel. La relación de vitamina E a agente terapéutico está entre aproximadamente 0.1 :99.9 a aproximadamente 70:30. La prueba in vivo se realizó para producir perfiles de velocidad de liberación.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición de gel de depósito inyectable para el suministro sostenido de un agente benéfico, caracterizada porque comprende: un vehículo de gel que comprende un polímero biodegradable, bioerosionable y un solvente inmiscible en agua en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; un agente benéfico disuelto o disperso en el vehículo de gel; y un excipiente para modular una velocidad de liberación, en donde el excipiente estabiliza al agente benéfico contrarrestando ios efectos de degradación del polímero; en donde el suministro sostenido ocurre durante un periodo de entre aproximadamente veinticuatro horas a aproximadamente doce meses después de la administración. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el excipiente contrarresta los efectos de degradación del polímero y comprende un modificador de pH. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el modificador de pH se selecciona del grupo que consiste de: una sal inorgánica, una sal orgánica, y combinaciones de las mismas. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el modificador de pH se selecciona del grupo que consiste de: carbonato de zinc, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, hidrógeno fosfato de calcio, acetato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, maleato de calcio, oleato de calcio, oxalato de calcio, fosfato de calcio, acetato de magnesio, hidrógeno fosfato de magnesio, fosfato de magnesio, lactato de magnesio, maieato de magnesio, oleato de magnesio, oxalato de magnesio, acetato de zinc, hidrógeno fosfato de zinc, fosfato de zinc, lactato de zinc, maleato de zinc, oleato de zinc, oxalato de zinc, y combinaciones de los mismos. 5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el excipiente contrarresta los efectos de peróxidos o de radicales libres o de ambos. 6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el antioxidante comprende un agente reductor el cual comprende cisteína o metionina. 7.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el antioxidante comprende un eliminador de radicales libres. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el antioxidante se selecciona del grupo que consiste de : d-alfa tocoferol acetato, d1-alfa tocoferol, palmitato de ascorbilo, hidroxianidol butilado, ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, hidroxiquinona butilada, butilhidroxianisol, hidroxicomarina, hidroxitolueno butilado, cefalm, galato de etilo, galato de propilo, galato de octilo, galato de laurilo, propilhidroxibenzoato, trihidroxibutilrofenona, dimetilfenol, diterbutilfenol, vitamina E, lecitina, etanolamina, y combinaciones de los mismos.. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende de entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 50% en peso de excipiente. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque comprende entre aproximadamente 0.05% y aproximadamente 40% en peso de excipiente. 11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque comprende entre aproximadamente 0.1 % y aproximadamente 30% en peso de excipiente. 12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la relación entre el excipiente y el agente benéfico es de entre aproximadamente 0.1 :99.9 y aproximadamente 99:1. 13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la relación es de entre aproximadamente 1 :99 y aproximadamente 60:40. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% en peso a 25°C 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición está libre de solventes que tienen una miscibilidad en agua que es mayor a 7% en peso a 25°C. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de: alcohol aromático, esteres de alquilo inferior de ácidos arílicos, esteres de aralquilo inferior de ácidos arílicos; arilcetonas, aralquilcetonas, cetonas de alquilo inferior, esteres de alquilo inferior de ácido cítrico, y combinaciones de los mismos. 17.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada demás porque el solvente comprende alcohol bencílico. 18.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada demás porque el solvente comprende benzoato de bencilo. 19.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada demás porque el solvente comprende benzoato de etilo. 20.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada demás porque el solvente comprende triacetina. 21.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada demás porque el solvente comprende un solvente componente seleccionado del grupo que consiste de: triacetina, diacetina, tributirina, trietil citrato, tributil citrato, acetil trietil citrato, acetil tributil citrato, trietilglicéridos, trietil fosfato, dietil ftalato, dietil tartrato, aceite mineral, polibuteno, fluido de silicona, glicerina, etilen glicol, polietilen glicol, octanol, etil lactato, propilen glicol, carbonato de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, glicerol formal, acetato de metilo, acetato de etilo, metil etil cetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oléico, y 1-dodecilazacicIo-heptan-2-ona, y combinaciones de los mismos. 22.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada demás porque el polímero comprende un polímero a base de ácido láctico. 23.- La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada demás porque el polímero comprende un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA). 24.- La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada demás porque el polímero tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 3,000 a aproximadamente 120,000 y el copolímero tiene una relación de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico de entre aproximadamente 50:50 a aproximadamente 100:0. 25.- La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada demás porque el polímero comprende poli(D,L-láctido-co-glicólido). 26.- La composición de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada demás porque el polímero comprende poli(L-láctido-co-glicóiido) 27.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada demás porque el polímero comprende un polímero a base de caprolactona. 28.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada demás porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de: poliláctidos, poliglicólidos, polí(caprolactona), polianhídridos, poliaminas, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliésteres, polibutileno tereftalato, poliortocarbonatos, polifosfazenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietilen glicol, polihidroxicelulosa, polisacáridos, quitín, quitosán, ácido hialurónico, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. 29.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 90% en peso del polímero. 30.- La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque comprende entre aproximadamente 25% en peso y aproximadamente 80% en peso del polímero. 31- La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque comprende entre aproximadamente 35% en peso y aproximadamente 75% en peso del polímero. 32.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición comprende de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 50% en peso de agente benéfico. 33.- La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque la composición comprende de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 40% en peso de agente benéfico. 34.- La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada además porque la composición comprende de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 30% en peso de agente benéfico. 35.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación entre el polímero y el solvente es de entre aproximadamente 5:95 y aproximadamente 90:10. 36.- La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada además porque la relación entre el polímero y el solvente es de entre aproximadamente 20:80 y aproximadamente 80:20. 37.- La composición de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque la relación entre el polímero y el solvente es de entre aproximadamente 30:70 y aproximadamente 75:25. 38.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente por lo menos uno de los siguientes: un agente emulsionante, un formador de poros, un modulador de solubilidad para el anestésico, y un agente osmótico. 39.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente benéfico comprende partículas que tienen un tamaño de partícula promedio de menos de aproximadamente 250 µm. 40.- La composición de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque el tamaño de partícula promedio está entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 250 µm. 41.- La composición de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque el tamaño de partícula promedio está entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 125 µm. 42.- La composición de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque el tamaño de partícula promedio está entre aproximadamente 38 µm y aproximadamente 63 µm. 43.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente benéfico se selecciona del grupo que consiste de: una proteína, un péptido, un fármaco, y combinaciones de los mismos. 44.- La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque el agente benéfico comprende una proteína seleccionada del grupo que consiste de: hormona del crecimiento humano, alfa-2a interferón, alfa-2b interferón, EPO, hormona del crecimiento humano con metionina, hormona del crecimiento humano de defenilalanina, interferón consenso, y combinaciones de los mismos. 45.- La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque el agente benéfico comprende un fármaco que comprende bupivacaina o praclitaxil. 46.- La composición de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque el agente benéfico comprende un péptido que comprende leuprolida o desmopresina. 47.- Un método para preparar una composición de gel de depósito inyectable para suministro sostenido de un agente benéfico a un sujeto con una duración de entre aproximadamente veinticuatro horas a aproximadamente veinte meses, caracterizado porque comprende los pasos de: mezclar un polímero biocompatible, bioerosionable y una cantidad plastificante efectiva de un solvente inmiscible en agua para formar un vehículo de gel; disolver o dispersar un agente benéfico dentro del vehículo de gel; mezclar un excipiente que comprende un antioxidante para modular una velocidad de liberación dentro del vehículo de gel; y estabilizar el agente benéfico en donde la presencia del excipiente contrarresta los efectos de degradación del polímero. 48.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque comprende adicionalmente premezclar el excipiente con el agente benéfico antes de mezclar el excipiente y el agente benéfico dentro del vehículo de gel. 49.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque comprende adicionalmente cargar el excipiente y el agente benéfico de manera separada dentro del vehículo de gel. 50.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el excipiente se disuelve o se dispersa en el vehículo de gel. 51.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el antioxidante contrarresta los efectos de degradación del polímero y comprende un modificador de pH. 52.- El método de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el modificador de pH se selecciona del grupo que consiste de: una sal inorgánica, una sal orgánica, y combinaciones de las mismas. 53.- El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque el modificador de pH se selecciona del grupo que consiste de: carbonato de zinc, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, hidrógeno fosfato de calcio, acetato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, maleato de calcio, oleato de calcio, oxalato de calcio, fosfato de calcio, acetato de magnesio, hidrógeno fosfato de magnesio, fosfato de magnesio, lactato de magnesio, maleato de magnesio, oleato de magnesio, oxalato de magnesio, acetato de zinc, hidrógeno fosfato de zinc, fosfato de zinc, lactato de zinc, maleato de zinc, oleato de zinc, oxalato de zinc, y combinaciones de los mismos. 54.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque comprende adicionalmente cargar la composición con entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 50% en peso de excipiente. 55.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque comprende adicionalmente cargar el excipiente y el agente benéfico en una relación de entre aproximadamente 0.1 :99.9 y aproximadamente 99:1. 56.- El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque la relación es e entre aproximadamente 1 :99 y aproximadamente 60:40. 57.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a aproximadamente 7% en peso a 25°C. 58.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque la composición está libre de solventes que tienen una miscibilidad en agua que es mayor de 7% en peso a 25°C. 59.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque el polímero comprende un polímero a base de ácido láctico. 60.- El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el polímero comprende un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico (PLGA). 61.- El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque elpolímero tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 3,000 a aproximadamente 120,000 y el copoiímero tiene una relación de monómeros de ácido láctico a ácido glicólico de entre aproximadamente 1000:0 a aproximadamente 15:85. 62.- El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el polímero comprende poli(D,L-láctido-co-glicólido). 63.- El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque el polímero comprende poli(L-láctido-co-glicólido). 64.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque comprende adicionalmente cargar la composición con entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 90% en peso del polímero. 65.- El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque comprende adicionalmente cargar la composición con entre aproximadamente 0.1% en peso y aproximadamente 50% en peso de agente benéfico. 66.- El uso de una composición que comprende un vehículo de gel que comprende un polímero biodegradable, bioerosionabie y una cantidad plastificante efectiva de un solvente inmiscible en agua para formar un vehículo de gel; un agente benéfico disuelto o disperso en el vehículo de gel; y un excipiente para modular una velocidad de liberación y estabilizar al agente benéfico contrarrestando los efectos de degradación del polímero, para preparar una composición de depósito inyectable para liberación sostenida de un agente benéfico con una duración de entre aproximadamente veinticuatro horas a aproximadamente doce meses. 67.- El uso que se reclama en la reivindicación 66, en donde la composición es administrable una vez. 68.- El uso que se reclama en la reivindicación 66, en donde la composición es administrable localmente. 69.- El uso que se reclama en la reivindicación 66, en donde la composición es administrable sistemáticamente. 70.- El uso que se reclama en la reivindicación 66, en donde la composición es administrable a múltiples sitios. 71.- El uso que se reclama en la reivindicación 66, en donde la composición es administrable repetidamente. 72.- Un estuche para la administración de un suministro sostenido de un agente benéfico durante un periodo de entre aproximadamente veinticuatro horas a aproximadamente doce meses después de la administración, dicho estuche estando caracterizado porque comprende: un vehículo de gel que comprende un polímero biodegradable, bioerosionable y un solvente inmiscible en agua, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; un agente benéfico disuelto o disperso en el vehículo de gel; un excipiente para modular una velocidad de liberación y para estabilizar al agente benéfico; y opcionalmente, uno o más de los siguientes: un agente emulsionante; un formador de poros; un modulador de solubilidad para el anestésico, opcionalmente asociado con el agente benéfico; y un agente osmótico; en donde por lo menos el agente anestésico, opcionalmente asociado con el modulador de solubilidad, se mantiene separado del solvente hasta el momento de la administración del gente anestésico al paciente.