JP2009536159A - 部位特異的ドラッグデリバリのためのポリエステルアミドプラットフォーム - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の実施形態に従って使用できるA群薬剤を構成するジオール−ジアミン類は、一般式(III)を有する化合物である:
B群薬剤を構成する有用なジカルボン酸類は、一般式(IV)1を有する化合物である:
コポリマーである、式(VII)のコ−ポリ−{N,N’−セバコイル−ビス−(L−ロイシン)−1,6−ヘキシレンジエステル}を合成して、本発明の実施において使用することができる:
コポリマーである、式(VIII)のコ−ポリ−{N,N’−セバコイル―ビス―(L−ロイシン)−1,4−ブチレンジエステル}を合成して、本発明の実施において使用することができる:
コポリマーである、式(IX)のコ−ポリ−{N,N’−アジポイル―ビス―(L−ロイシン)−1,4−ブチレンジエステル}を合成して、本発明の実施において使用することができる:
コポリマーである、式(X)のコ−ポリ−{N,N’−アジポイル―ビス―(L−アラニン)−1,4−ブチレンジエステル}を合成して、本発明の実施において使用する:
本発明の治療薬類は、PEAにペンダント基として又は鎖内の基として結合するか、あるいはPEAポリマーと物理的に混合する。前記薬剤は、高分子量の薬剤でであり、それをペンダント基として又は鎖内の基として結合させることもできると認識すべきである。
本発明のポリマーは、A部分(A)、B部分(B)、及びAとBをつなぐ任意の結合(L1)を有するポリマー部分を含むことができる。ポリマーの残部は、薬剤(X)、及びXとポリマーとをつなぐ結合(L2)を含む。このPEA−治療薬の組み合わせは一般に式(XI)で表すことができる:
(i)XはTEMPOであり、及びL2は次のもの:
高分子量の薬剤は、PEAにブロックコポリマーとして結合する。PEA類にポリマーブロックとして組み込むことができる薬剤の例としては、ヘパリン、ヒアルロン酸、及びポリ(エチレングリコール)(PEG)が挙げられるが、これらに限定されない。
PEAとヘパリンのブロックコポリマーは、アミノ末端処理されたPEAをヘパリン−アルデヒド付加物と混合することによって調製する。ヘパリン−アルデヒド付加物の例は、式(XXVI)で表される:
PEAとPEGとのブロックコポリマーは、様々な技術を用いて調製する。一実施形態では、アミノ末端処理されたPEAを、カルボキシル末端処理されたPEA(ネクター社(Nektar Corp.))と、例えばEDC又はDCCの存在下で混合して、式(XXVIII)で表される次の構造物を形成する:
式(XXIV)のPEAは、次の手順に従って調製する:
L−ロイシン―ε―L−リシンベンジルエステル−2TosOHの調製方法
乾燥トリエチレンアミン(61.6ml、0.44モル)を、ビス−(L−ロイシン)−1,6−ヘキシレンジエステルのジ−p−トルエンスルホン酸塩(120.4グラム、0.18モル)と、L−ロイシン−ε―L−リシンベンジルエステルのジ−p−トルエンスルホン酸塩(13.863グラム、0.02モル)と、ジ−p−ニトロフェニルセバシネート(88.88グラム、0.2モル)との乾燥DMC(110ml)中の混合物に加える。この混合物を80℃で12時間攪拌して加熱する。この混合物を、次に室温まで冷却し、エタノール(300ml)で希釈して、水1リットルに流し入れる。ポリマーを分離し、水洗いして、真空乾燥させる。遊離カルボキシル基が、パラジウム触媒による水素化分解によって生じる。エタノール(1200ml)とポリマー(100mg)を、2リットルのフラスコに、パラジウム担持炭素触媒(5グラム)(アルドリッチ(Aldrich))と共に加える。水素をバブリングさせて、混合物全体を24時間攪拌して、パラジウム担持炭素触媒を遠心分離法によって分離して溶液を残す。
式(XIX)で表されるコポリマーは、式(XXIV)で表されるコポリマーを調製するのに用いられる方法と類似した方法において、L−ロイシン−ε―L−リシンHClをL−リシンHClと置き換えることで調製する。理論又は作用機序に束縛されたくはないが、本発明の一実施形態に従って式(XIX)のPEAを調製するための推奨される反応機構を図2に示す。
式(XXII)のPEAは、次の手順に従って調製する:
コ−ポリ−{[N,N’−セバコイル―ビス―(L−ロイシン)−1,4−ブチレンジエステル]−[N,N’−セバコイル―L−リシン−4−カルボキシ−TEMPO無水物]}の調製方法
式(XXV)のPEAは、次の手順に従って調製する:
エストラジオールと3,9−ジエチリデン−2,4,8,10−テトラオキサスピロ−[5,5]−ウンデカン(DETOSU)との複合物の調製方法
L−ロイシン(32.80グラム、0.25モル)と、p−トルエンスルホン酸(104.6グラム、0.55モル)と、1,3−ジヒドロキシアセトン二量体(22.53グラム、0.125モル)と、ベンゼン200mlとを1リットルフラスコに加える。この溶液を80℃で8時間加熱して、縮合物をディーン・スターク・トラップに回収する。固体を溶媒から回転蒸発により分離して、ブフナー漏斗において水(2回、1回1リットル)ですすぎ、そして真空オーブン内で乾燥させる。
アミノ末端処理されたPEA又はカルボキシル末端処理されたPEAの調製方法
PEAの調製に使用されるモノマー類は、アミノ末端鎖と活性化カルボキシ末端鎖とのおよそ50/50の分布を、重合中のいずれかの点で提供する。アミノ末端処理されたPEA類は、生体適合性を有する低分子量の連鎖停止剤である、1,4−ジアミノブタン(プトレシン)を用いて調製し、前記1,4−ジアミノブタンを大過剰で添加することで、重合終了時、又は重合が所望の分子量に達した時に、鎖を全てアミノ基で末端処理する。カルボキシル末端処理されたPEA類は、幾つかの方法で調製する。一つの方法では、ジカルボン酸化合物、例えば、ジ−p−ニトロフェニルセバシネートを過剰のPEAと化合する。この実施形態は扱い易いが、ポリマーの最終分子量を低くするという、潜在的な欠点を有する。別の方法は、アミノ末端鎖と活性化カルボキシル末端鎖との50/50の分布を含有するPEAを、このPEAを薬剤、例えば無水コハク酸と反応させることで更に誘導体化して、アミノ基をカルボキシル基に変換するものである。
ヘパリンをアミノ末端処理されたPEAと結合することによる、PEA−ヘパリン複合物の調製方法
PEA−ヘパリン複合物は、アミノ末端処理されたPEAを、ヘパリンの酸化解裂によって形成されたヘパリン−アルデヒド付加物と結合することで調製する。アミノ末端処理されたPEA(50g)を、DMAC/水(1リットル、40:1)を入れた反応器に窒素下で加える。ヘパリン−アルデヒド付加物(7.5g)とシアノ水素化ホウ素塩(0.2g;3.2ミリモル)とをこの溶液に加えて、60℃で12時間窒素下で加熱して、室温まで冷却し、そしてメタノールに滴下する。PEA−ヘパリン複合物をろ過して、水(1回250ml)で3回洗浄して、真空乾燥させる。
アミノ末端処理されたPEAを用いたPEA−PEG複合物の調製方法
アミノ末端処理されたPEAは、アルデヒド結合/イミン還元、カルボキシル末端処理されたPEGのカルボジイミド結合、及びPEG−マレイミドとアミン末端処理されたPEAとの結合によってペグ化する。
本発明のポリマーは、活性剤とPEAポリマーとの物理的ブレンドである。活性剤は、PEAを溶解するのに用いられる溶媒(単数又は複数)に完全に溶解されてよい。更に、活性剤は、微粒子の懸濁液又は分散液として存在していてよい。水混和性溶媒を使用して、PEAを溶解させる。その結果、活性剤もまた、PEA相中に存在する別の非混和性溶媒相に溶解又は懸濁してもよい。
Claims (29)
- (i)二塩基酸とジオールと第1アミノ酸との反応生成物を含む第1ポリ(エステルアミド)ポリマー及び(ii)アミドジオールと二塩基酸との反応生成物を塩基性構成成分として含む第2ポリ(エステルアミド)ポリマーとから成る群より選択されるポリマーと、
治療薬と、
少なくとも一部が水混和性の溶媒と
を含む、組成物。 - 前記治療薬が、100グラム/モル〜200,000グラム/モルまでの範囲の低い分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記治療薬が、医薬品、生物製剤、又は画像増強剤のうち少なくとも1つである、請求項1に記載の組成物。
- 前記生物製剤が、細胞、タンパク質、ペプチド、モノクローナル抗体、アミノ酸、又はポリオリゴヌクレオチドのうち1つである、請求項3に記載の組成物。
- 前記医薬品が、抗炎症薬、血小板凝集抑制薬、抗凝固薬、抗線溶薬、抗血栓薬、有糸分裂阻害薬、抗菌剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤、抗増殖薬、又は抗遊走剤のうち1つである、請求項3に記載の組成物。
- 前記画像増強剤が、放射線不透過性色素又は磁気共鳴画像形成剤のうち1つである、請求項3に記載の組成物。
- 前記治療薬が、アクチノマイシンD、アクチノマイシンIV、アクチノマイシンI1、アクチノマイシンX1、アクチノマイシンC1、ダクチノマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩 マイトマイシン、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン類、ヘパリノイド類、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスラサイクリン類縁体、デキストラン、D−Phe−Pro−Arg−クロロメチルケトン、ジピリダモール、グリコプロテインIIb/IIIa血小板膜受容体拮抗薬抗体、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤類、アンジオペプチン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬類、シラザプリル、リシノプリル、ニフェジピン、コルヒチン類、繊維芽細胞増殖因子拮抗薬類、魚油、ω3脂肪酸、ヒスタミン拮抗薬類、ロバスタチン、血小板由来増殖因子(PDGF)受容体類特異的抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ抑制剤類、プロスタグランジン抑制剤類、スラミン、セロトニン遮断剤類、ステロイド類、チオプロテアーゼ抑制剤類、トリアゾロピリミジン、一酸化窒素、ペミロラストカリウム、遊離基捕捉剤類、一酸化窒素供与体類、ラパマイシン、タクロリムス;40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン;40−O−(3−ヒドロキシ)プロピル−ラパマイシン;40−O−[2−(2−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン;テトラゾール含有ラパマイシン類縁体類、エストラジオール、クロベタゾール、イドキシフェン、タザロテン、α−インターフェロン、上皮細胞類、遺伝子改変された上皮細胞類、デキサメタゾン、遊離基2,2’,6,6’−テトラメチル−1−ピペリニロキシ、遊離基4−アミノ−2,2’,6,6’−テトラメチル−1−ピペリニロキシ、遊離基、遊離基4−ヒドロキシ−2,2’,6,6’−テトラメチル−ピペリデン−1−オキシ、遊離基2,2’,3,4,5,5’−ヘキサメチル−3−イミダゾリニウム−1−イルオキシメチルサルフェート、遊離基16−ドキシル−ステアリン酸、スーパーオキシドジスムターゼ擬態、S−ニトロソチオール類、亜硝酸塩類、N−オキソ−N−ニトロサミン類、一酸化窒素合成酵素の基質類、ジアゼニウムジオレート類、スペルミンジアゼニウムジオレート、アセトリオゼート、ジアトリオゼート、ヨージミド、イオグリケート、イオタラメート、ヨーキシタラメート、セレクタン、ウロセレクタン、ジオドン、メトリゾエート、メトリザミド、イオヘキソール、イオキサグレート、イオジキサノール、リピジアル、エチオドール、ガドジアミド、ガドペンテト酸塩、ガドテリドール及びガドベルセタミド、並びにプロドラッグ、代謝物、類縁体、同族体、同類物、誘導体、塩、又はこれらの組み合わせのうち1つである、請求項3に記載の組成物。
- 前記治療薬が、トリエンマクロライド抗生物質又はタキサン抗増殖薬である、請求項7に記載の組成物。
- 前記医薬品が、シロリムス、エベロリムス、ABT−578、又はパクリタキセルを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物がコロイド状懸濁液又はエマルションを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が均一な溶液である、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1ポリ(エステルアミド)ポリマーの前記二塩基酸が、2〜12個の炭素を有し、そして脂肪族二塩基酸及び不飽和二塩基酸のうち一方を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1ポリ(エステルアミド)ポリマーの前記ジオールが、2〜12個の炭素を有し、そして分枝ジオール及び不飽和ジオールのうち一方を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1ポリ(エステルアミド)ポリマーの前記第1アミノ酸が、グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、又はフェニルアラニンから成る群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1ポリ(エステルアミド)ポリマーの第2アミノ酸が、リシン、チロシン、グルタミン酸、及びシステインから成る群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ジオール及びジアミンのうち一方を更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ジオール又はジアミンが、前記第1ポリ(エステルアミド)ポリマーの主鎖内にあるか又は前記第1ポリ(エステルアミド)ポリマーにペンダントされている、請求項16に記載の組成物。
- 前記第2ポリ(エステルアミド)ポリマーの前記アミドジオールが、ジアミンとヒドロキシ酸との反応生成物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ジアミンが、プトレシン又はカダベリンのうち一方を含む、請求項17に記載の組成物。
- (a)(i)二塩基酸とジオールと第1アミノ酸との反応生成物を含む第1ポリ(エステルアミド)ポリマー、及び(ii)アミドジオールと二塩基酸との反応生成物を含む第2ポリ(エステルアミド)ポリマーから成る群より選択されるポリマーと、
(b)治療薬と、
(c)少なくとも一部が水混和性の溶媒と
を含む組成物を生理学上の環境へデリバリすることと、
前記ポリ(エステルアミド)ポリマーを含む膜を形成するために前記組成物を相分離させることと
を含み、前記治療薬が前記膜内に含有されていることを特徴とする方法。 - 前記治療薬を前記膜から予め決められた期間に亙って前記膜の拡散又は分解のうち一方によって放出することを更に含む、請求項20に記載の方法。
- 前記治療薬を前記膜から予め決められた期間に亙って前記膜の分解によって放出することが、前記膜からの前記治療薬の線形放出を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記治療薬を前記膜から予め決められた期間に亙って前記膜の分解によって放出することが、前記膜からの前記治療薬の間欠的な放出を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記組成物をデリバリすることが、カテーテルを用いた注射を含む、請求項20に記載の方法。
- 前記注射が、不安定プラーク、糖尿病、疼痛管理、関節炎、吻合部の肥厚化、又は冠動脈疾患を処置するためである、請求項20に記載の方法。
- 前記組成物をデリバリすることが、前記組成物をシリンジを用いて皮下又は筋肉内に注射することを含む、請求項20に記載の方法。
- シリンジと、
(a)(i)二塩基酸とジオールと第1アミノ酸とを含む第1ポリ(エステルアミド)ポリマー、及び(ii)アミドジオールと二塩基酸とを含む第2ポリ(エステルアミド)ポリマーから成る群より選択されるポリマーと、(b)治療薬と、(c)溶媒とを含む組成物と
を含み、前記組成物が前記シリンジ内に収容されている、キット。 - カテーテルを更に含む、請求項27に記載のキット。
- 23ゲージ〜27ゲージまでの範囲内のゲージを有する細いゲージ針を更に含む、請求項27に記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
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